Золедроновая кислота-Келун-Казфарм концентрат 4 мг/5 мл

Один флакон содержит активное вещество – золедроновая кислота, 4мг (в виде золедроновой кислоты моногидрата 4.264 мг) вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный раствор

ЛП показан к применению у взрослых, подростков в возрасте от 18 лет. - гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью (при концентрации кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л); - профилактика симптомов, связанных с патологией костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств на костях и лучевой терапии, опухоль-индуцированная гиперкальциемия), у пациентов со злокачественными новообразованиями, сопровождающимися метастазами в кости.

Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов и действует преимущественно на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В долгосрочных исследованиях на животных золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Помимо того, что золедроновая кислота является мощным ингибитором резорбции кости, она также обладает рядом противоопухолевых свойств, которые могут способствовать ее общей эффективности при лечении метастатического поражения костей. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства. -In vivo: Ингибирование остеокластической резорбции кости, которая изменяет микроокружение костного мозга, делая его менее благоприятным для роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность и противоболевая активность. -In vitro: Ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптотическая активность в отношении опухолевых клеток, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезионная/инвазионная активность. Результаты клинических исследований при профилактике явлений со стороны костной ткани у пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновую кислоту в дозе 4 мг сравнивали с плацебо для предотвращения событий со стороны скелета (ССС) у пациентов с раком предстательной железы. Золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно снижала долю пациентов, перенесших по крайней мере одно событие, связанное со скелетом (ССС), замедляла среднее время до развития первого ССС на> 5 месяцев и снижала годовую частоту событий на одного пациента — показатель заболеваемости скелета. Анализ многочисленных явлений показал снижение риска развития SRE в группе, получавшей 4 мг золедроновой кислоты, на 36 % по сравнению с группой плацебо. Пациенты, получавшими 4 мг золедроновой кислоты, сообщали о меньшем нарастании болевого синдрома по сравнению с теми, кто получал плацебо, и разница достигала значимости на 3-й, 9-й, 21-й и 24-й месяцы. У меньшего числа пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, наблюдались патологические переломы. Терапевтические эффекты были менее выраженными у пациентов с бластными очагами. Результаты по эффективности представлены в таблице 2. Во втором исследовании, включавшем солидные опухоли, помимо рака молочной железы и предстательной железы, золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно снижала процент пациентов с ССС, увеличивала средний период времени до возникновения первого ССС на > 2 месяцев и снижала индекс скелетных осложнений. Анализ множественных событий показал снижение риска развития ССС на 30,7 % в группе, получавшей 4 мг золедроновой кислоты, по сравнению с плацебо. Результаты по эффективности представлены в таблице 3. Таблица 2 Результаты по эффективности (пациенты с раком предстательной железы, получающие гормональную терапию) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — золедроновая кислота 4 мг — Плацебо N — 214 — 208 — 214 — 208 — 214 — 208 Процент пациентов с SRE (%) — 38 — 49 — 17 — 25 — 26 — 33 p-значение — 0,028 — 0,052 — 0,11 — 9 Среднее время до SRE (дни) — 488 — 321 — НД — НД — НД — 640 p-значение — 0,009 — 0,020 — 0,055 Индекс скелетных осложнений — 0,77 — 1,47 — 0,20 — 0,45 — 0,42 — 0,89 p-значение — 0,005 — 0,023 — 0,060 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 36 — — — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,002 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто. Н/Пнеприменимо. Таблица 3. Результаты по эффективности (солидные опухоли помимо рака молочной железы и предстательной железы) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — золедроновая кислота 4 мг — Плацебо N — 257 — 250 — 257 — 250 — 257 — 250 Процент пациентов с SRE (%) — 39 — 48 — 16 — 22 — 29 — 34 p-значение — 0,039 — 0,064 — 0,173 Среднее время до SRE (дни) — 236 — 155 — НД — НД — 424 — 307 p-значение — 0,009 — 0,020 — 0,079 Индекс скелетных осложнений — 1,74 — 2,71 — 0,39 — 0,63 — 1,24 — 1,89 p-значение — 0,012 — 0,066 — 0,099 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 30,7 — — — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,003 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто. Н/Пнеприменимо. В третьем рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы проводили сравнение золедроновой кислоты в дозе 4 мг или памидроната в дозе 90 мг каждые 3–4 недели у пациентов с множественной миеломой или раком молочной железы с минимум одним очагом поражением костной ткани. Результаты показали, что золедроновая кислота в дозе 4 мг продемонстрировала эффективность в профилактике ССС, сопоставимую с памидронатом в дозе 90 мг. Анализ множественных событий выявил значительное снижение риска на 16 % у пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, по сравнению с пациентами, получавшими памидронат. Результаты по эффективности представлены в таблице 4. Таблица 4 Результаты по эффективности (пациенты с раком молочной железы и множественной миеломой) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани золедроновая кислота 4 мг — 90 мг Пам — золедроновая кислота 4 мг — Пам 90 мг — золедроновая кислота 4 мг — Пам 90 мг N — 561 — 555 — 561 — 555 — 561 — 555 Процент пациентов с SRE (%) — 48 — 52 — 37 — 39 — 19 — 24 p-значение — 0,198 — 0,653 — 0,037 Среднее время до SRE (дни) — 376 — 356 — НД — 714 — НД — НД p-значение — 0,151 — 0,672 — 0,026 Индекс скелетных осложнений — 1,04 — 1,39 — 0,53 — 0,60 — 0,47 — 0,71 p-значение — 0,084 — 0,6 — 14 — 0,0 — 15 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 16 — — — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,030 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто. Н/Пнеприменимо. Золедроновая кислота в дозе 4 мг также изучалась в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 228 пациентов с документально подтвержденными метастазами рака молочной железы в кости с целью оценки влияния 4 мг золедроновой кислоты на отношение рисков событий со стороны скелета (ССС), рассчитанное как общее количество событий ССС (за исключением гиперкальциемии и скорректированное с учетом предшествующего перелома), деленное на общий период риска. Пациенты получали 4 мг золедроновой кислоты или плацебо каждые четыре недели в течение одного года. Пациенты были равномерно распределены между группами, получавшими лечение золедроновой кислотой и плацебо. Частота SRE (явления/человеко-год) составила 0,628 для золедроновой кислоты и 1,096 для плацебо. Процент пациентов с минимум одним SRE (исключая гиперкальциемию) составил 29,8 % в группе, получавшей золедроновую кислоту, по сравнению с 49,6 % в группе плацебо (p = 0,003). В конце исследования среднее время до начала первого SRE не было достигнуто в группе, получавшей золедроновую кислоту, и было значительно увеличено по сравнению с плацебо (p = 0,007). Золедроновая кислота в дозе 4 мг снижала риск ССС на 41 % при анализе множественных событий (отношение рисков = 0,59, p = 0,019) по сравнению с плацебо. В группе, получавшей золедроновую кислоту, статистически значимое улучшение показателей боли (с использованием Краткой оценки боли, BPI) наблюдалось через 4 недели и в каждую последующую временную точку в ходе исследования по сравнению с плацебо (рисунок 1). Оценка по шкале выраженности боли для золедроновой кислоты была значительно ниже исходного уровня, а уменьшение болевого синдрома сопровождалось тенденцией снижения оценки анальгетиков. Рисунок 1Средние изменения оценки по BPI от исходного уровня. Статистически значимые различия отмечались (* p < 0,05) для сравнений видов лечения (4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо) Золедрон.кислотаЗоледрон.кислотаСреднее изменение BPI от исходного уровняСреднее изменение BPI от исходного уровняВремя в исследовании (недели)Время в исследовании (недели) Исследование CZOL446EUS122/SWOG Первичной целью данного обсервационного исследования была оценка накопительной частоты остеонекроза челюсти (ОНЧ) за 3 года у онкологических пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту. По клиническим показаниям были применены терапия ингибиторами остеокласта, другие раковые терапии и стоматологическая помощь, чтобы наилучшим образом представить помощь иностранным студентам и детям-сиротам. Профилактический осмотр у стоматолога рекомендован, но не обязателен. Из 3491 пациента, подлежащего оценке, было установлено 87 случаев заболевания ОНЧ. Общая предполагаемая кумулятивная частота подтвержденных случаев ОНЧ за 3 года составила 2,8 % (95 % ДИ: 2,3–3,5 %). Наблюдалась частота 0,8 % за первый год и 2,0 % за второй. Частота подтвержденного ОНЧ за третий год была наивысшей у пациентов с миеломой (4,3 %) и наиболее низкой у пациентов с раком молочной железы (2,4 %). Случаи подтвержденного ОНЧ статистически были значительно выше у пациентов с множественной миеломой (p = 0,03), чем у больных другими онкологическими заболеваниями. Результаты клинических исследований лечения ГОГ Клинические исследования гиперкальциемии опухолевого генеза (ГОГ) показали, что эффект золедроновой кислоты характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке и экскреции кальция с мочой. В исследовании фазы I с подбором доз у пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ) легкой или средней степени тяжести эффективные исследуемые дозы были в диапазоне 1,2–2,5 мг. Для оценки эффектов золедроновой кислоты в дозе 4 мг по сравнению с 90 мг памидроната результаты двух опорных многоцентровых исследований у пациентов с ГОГ были объединены в предварительно запланированном анализе. Отмечалась более быстрая нормализация корректированного уровня кальция в сыворотке на 4-й день для золедроновой кислоты в дозе 8 мг и на 7-й день для золедроновой кислоты в дозе 4 мг и 8 мг. Наблюдалась следующая частота ответа. Таблица 5. Частота пациентов с полным ответом на терапию по дням в комбинированных исследованиях ГОГ День 4 — День 7 — День 10 4 мг золедроновой кислоты (N = 86) — 45,3 % (p = 0,104) — 82,6 % (p = 0,005) * — 88,4 % (p = 0,002) * 8 мг золедроновой кислоты (N = 90) — 55,6 % (p = 0,021) * — 83,3 % (p = 0,010) * — 86,7 % (p = 0,015) * 90 мг памидроната (N = 99) — 33,3 % — 63,6 % — 69,7 % * p-показатели по сравнению с памидронатом. Среднее время до достижения нормокальциемии составило 4 дня. Медианное время до рецидива (повторное повышение скорректированного по альбумину уровня кальция в сыворотке крови ≥ 2,9 ммоль/л) составляло от 30 до 40 дней для пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 17 днями для пациентов, получавших памидронат в дозе 90 мг (p-значения: 0,001 для 4 мг и 0,007 для 8 мг золедроновой кислоты). Статистически значимые различия между двумя дозами золедроновой кислоты отсутствовали. В клинических испытаниях 69 пациентов с рецидивом или рефрактерностью к первоначальному лечению (золедроновая кислота в дозе 4 мг, 8 мг или памидронат в дозе 90 мг) повторно получали золедроновую кислоту в дозе 8 мг. Частота ответа у этих пациентов составляла около 52 %. Поскольку эти пациенты повторно получали золедроновую кислоту только в дозе 8 мг, данные, позволяющие провести сравнение с золедроновой кислотой в дозе 4 мг, отсутствуют. В клинических исследованиях, проводившихся у пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ), общий профиль безопасности среди всех трех лечебных групп (4 мг и 8 мг золедроновой кислоты и 90 мг памидроната) был схожим по типам и тяжести реакций. Дети Результаты клинических исследований при лечении несовершенного остеогенеза тяжелой степени у детей в возрасте от 1 до 17 лет Эффекты внутривенного введения золедроновой кислоты при лечении пациентов детского возраста (от 1 до 17 лет) с тяжелым несовершенным остеогенезом (типы I, III и IV) сравнивали с внутривенным введением памидроната в одном международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании с участием 74 и 76 пациентов в каждой группе лечения соответственно. Период лечения в исследовании составлял 12 месяцев, которому предшествовал период скрининга от 4 до 9 недель, в течение которого принимались добавки с витамином D и элементарным кальцием в течение не менее 2 недель. В программе клинических исследований пациенты в возрасте от 1 до < 3 лет получали 0,025 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной однократной дозы 0,35 мг) каждые 3 месяца, а пациенты в возрасте 3–17 лет получали 0,05 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной однократной дозы 0,83 мг) каждые 3 месяца. Расширенное исследование было проведено для изучения долгосрочной общей и почечной безопасности введения золедроновой кислоты один раз или два раза в год в течение 12-месячного периода дополнительного лечения у детей, завершивших один год терапии золедроновой кислотой или памидронатом в основном исследовании. Первичной конечной точкой исследования было процентное изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев лечения. Установленные терапевтические эффекты на BMD были сходными, но дизайн исследования не был достаточно робастным для установления неменьшей эффективности для золедроновой кислоты. В частности, отсутствовали явные доказательства эффективности в отношении частоты переломов или болевого синдрома. Нежелательные явления в виде переломов длинных костей нижних конечностей зарегистрированы примерно у 24 % (бедренная кость) и 14 % (большеберцовая кость) пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 12 % и 5 % пациентов, получавших лечение памидронатом, с незавершенным остеогенезом тяжелой степени независимо от типа и причинно-следственной связи, но общая частота переломов была сопоставима для пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой и памидронатом: 43 % (32/74) по сравнению 41 % (31/76). Интерпретация риска перелома затрудняется тем фактом, что переломы являются распространенными явлениями у пациентов с незавершенным остеогенезом тяжелой степени как часть процесса заболевания. Тип нежелательных реакций, наблюдаемых в этой популяции, был аналогичен тем, которые ранее наблюдались у взрослых с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей (см. раздел 4.8). Нежелательные лекарственные реакции, приведенные по частоте, представлены в таблице 6. Использовалась следующая общепринятая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя установить на основании доступных данных). Таблица 6Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у детей с незавершенным остеогенезом тяжелой степени1 Нарушения со стороны нервной системы Часто — Головная боль Нарушения со стороны сердца Часто — Тахикардия Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто — Назофарингит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто — Рвота, тошнота Часто — Боль в животе Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто — Боль в конечностях, артралгия, мышечно-скелетная боль Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто — Пирексия, утомляемость Часто — Реакция острой фазы, боль Лабораторные и инструментальные данные Очень часто — Гипокальциемия Часто — Гипофосфатемия У детей с незавершенным остеогенезом тяжелой степени золедроновая кислота, по-видимому, связана с более выраженными рисками развития реакции острой фазы, гипокальциемии и необъяснимой тахикардии по сравнению с памидронатом, но данное различие уменьшалось после последующих инфузий. Европейское агентство по лекарственным средствам отказывается от обязательства предоставлять результаты исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах детской популяции при лечении гиперкальциемии опухолевого генеза и профилактике явлений со стороны скелета у взрослых пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей (информацию по применению у детей см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью Взрослые и пациенты пожилого возраста При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина > 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг разведенного раствором для инфузии (100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствор глюкозы), который назначается в виде одноразовой не менее 15-минутной внутривенной инфузии. До введения препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм следует оценить степень гидратации пациента. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Профилактика симптомов, связанных с патологией костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств на костях и лучевой терапии, опухоль-индуцированная гиперкальциемия), у пациентов со злокачественными новообразованиями, сопровождающимися метастазами в кости. При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в костях с целью профилактики осложнений со стороны скелета следует учитывать, что эффект лечения наступает через 2-3 месяца. Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза – 4 мг препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм Концентрат должен быть разведен в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Назначается в виде не менее 15-минутной внутривенной инфузии каждые 3-4 недели. Препарат следует вводить в виде отдельного раствора с помощью отдельной инфузионной системы, через которую не вводятся другие лекарственные препараты. Пациенты, у которых нет гиперкальциемии, должны получать адекватную заместительную терапию, включающую ежедневный прием 500 мг кальция и 400-500 МЕ витамина D. Применение у пациентов с нарушением функции почек Почечная недостаточность при гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью Лечение препаратом Золедроновая кислота-Келун-Казфармгиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженной почечной недостаточностью следует назначать только после оценки риска и пользы данного лечения. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, у которых уровень креатинина в сыворотке < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл. Почечная недостаточность при профилактике симптомов, связанных с патологией костной ткани, у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями с поражением костей и профилактике переломов и резорбции костей у женщин в постменопаузный период на ранней стадии рака молочной железы, получающих терапию ингибиторами ароматазы. Перед началом терапии пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей при солидных опухолях, а также женщин в постменопаузный период на ранней стадии рака молочной железы, получающих терапию ингибиторами ароматазы, следует определять уровень креатинина в сыворотке и клиренс креатинина. Клиренс креатинина вычисляют на основании уровня креатинина в сыворотке по формуле Кокрофта-Голта. Золедроновая кислота-Келун-Казфарм не рекомендована пациентам, имеющим до начала терапии выраженную почечную недостаточность, при которой клиренс креатинина< 30 мл/мин. Пациентам с метастазами в кости и женщинам в постменопаузный период на ранней стадии рака молочной железы, получающих терапию ингибиторами ароматазы, с легкой или умеренной почечной недостаточностью до начала лечения золедроновой кислотой (определяемый клиренс креатинина 30-60 мл/мин), рекомендованы следующие дозы препарата: Исходный клиренс креатинина (мл/мин) — Рекомендуемая доза препарата* > 60 — 4,0 мг 50-60 — 3,5 мг 40-49 — 3,3 мг 30-39 — 3,0 мг После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм. При развитии клинически значимого ухудшения функции почек лечение следует отменить. Терапию препаратом следует возобновлять только после нормализации функции почек на усмотрение лечащего врача. Инструкции по приготовлению уменьшенных доз препарата Возьмите соответствующий объем необходимого жидкого концентрата: 4,4 мл - для дозы 3,5 мг 4,1 мл - для дозы 3,3 мг 3,8 мл - для дозы 3,0 мг Набранное количество концентрата необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузии следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут. Перед применением охлажденного раствора необходимо предварительно отстоять его до достижения комнатной температуры. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Назначение и контроль терапии золедроновой кислотой должны проводить только врачи, имеющие опыт применения бифосфонатов внутривенно.

- гиперчувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ - тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мг/мин) - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Обзор профиля безопасности В течение трех дней после применения препарата могут развиваться симптомы реакции острой фазы, включая боль в костях, лихорадку, общее недомогание, артралгию, миалгию, озноб и артрит с последующим опуханием суставов; обычно эти симптомы разрешаются в течение нескольких дней. Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) Очень часто: гипофосфатемия Часто: анемия; головная боль; конъюнктивит; тошнота; рвота; снижение аппетита; боль в костях; миалгия; артралгия; нарушение функции почек; повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови; гипокальциемия Нечасто: тромбоцитопения; лейкопения; реакции гиперчувствительности; беспокойство; нарушение сна; головокружение; парестезия; дисгевзия; гипестезия; гиперестезия; тремор; сонливость; «размытость» зрения; артериальная гипертензия; артериальная гипотензия; фибрилляция предсердий, приводящая к обморокам или коллапсу; одышка; кашель; бронхоспазм; диарея; запор; боль в животе; диспепсия; стоматит; сухость во рту; зуд; сыпь (включая эритематозную и макулезную); повышенное потоотделение; некроз челюсти; мышечные судороги; острая почечная недостаточность; гематурия; протеинурия; астения; периферические отеки; реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение); боль в грудной клетке; увеличение массы тела; анафилактическая реакция/шок,крапивница; гипомагниемия; гипокалиемия; склерит, воспаление орбиты Редко: панцитопения; ангионевротический отек; спутанность сознания; увеит; брадикардия; сердечная аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии); интерстициальная болезнь легких; приобретенный синдром Фанкони; артрит; отек суставов ; гиперкалиемия; гипернатриемия Очень редко: судороги; гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии); эписклерит; остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция класса бисфосфонатов) и других анатомических областей, включая бедренную кость и тазобедренный сустав. Неизвестно: воспаление почек (тубулоинтерстициальный нефрит): признаки и симптомы могут включать уменьшение объема мочи, кровь в моче, тошноту, общее недомогание. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Клинический опыт острой передозировки золедроновой кислоты ограничен. Поступали сообщения о назначении золедроновой кислоты в дозах выше 48 мг по ошибке. Пациенты, которые получили дозы выше рекомендованных, должны тщательно контролироваться, поскольку наблюдаются нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) и электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови). В случае гипокальциемии инфузии глюконата кальция следует назначать в соответствии с клиническими показаниями.

- перед началом лечения и на протяжении всего курса лечения необходимо проводить коррекцию симптомов дегидратации и гиповолемии - рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего курса лечения. Специальные предупреждения После начала терапии необходим тщательный мониторинг концентрации кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. Золедроновая кислота не применяется у пациентов с исходной гипокальциемией. Нарушение электролитного баланса (гипокальциемия, гипомагниемия или гипофосфате-мия) требует проведения кратковременной восполняющей терапии. Перед введением каждой дозы необходимо определение концентрации креатинина для определения функции почек. Почечная недостаточность Пациенты с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и признаками ухудшения функции почек должны быть тщательно обследованы до оценки врачом потенциальной пользы от лечения над возможным риском. Имели место сообщения об ухудшении почечной функции при применении бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных средств или проведение инфузии в более короткое время, чем в настоящее время рекомендуется. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Сообщалось об ухудшении почечной функции, прогрессировании до почечной недостаточности и диализа у пациентов после введения начальной или однократной дозы золедроновой кислоты. Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с поражением костной ткани, хотя это происходит довольно редко. Перед введением каждой дозы золедроновой кислоты необходимо оценивать у пациентов уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с незначительным или умеренным нарушением функции почек, за исключением пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, рекомендуются более низкие дозы золедроной кислоты. У пациентов с признаками ухудшения почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к значению в пределах 10 % от исходной величины. Не рекомендуется применение золедроновой кислоты у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек из-за потенциального воздействия бисфосфонатов на почечную функцию, отсутствия обширных клинических данных по безопасности и фармакокинетических данных. Остеонекроз челюсти Об остеонекрозе челюсти преимущественно сообщалось у онкологических пациентов, лечение которых включало бисфосфонаты, в том числе золедроновая кислота. Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей во рту, за исключением чрезвычайных медицинских ситуаций. Перед лечением бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологическое обследование с соответствующей профилактикой и индивидуальной оценкой соотношения польза/риск. Следующие факторы риска следует учитывать при оценке риска развития остеонекроза челюсти: - эффективность бисфосфоната (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ введения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза бисфосфоната; - рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение; - сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия шеи и головы, кортикостероиды; - заболевания зубов в анамнезе, плохая гигиена полости рта, заболевания парадонта, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов) и плохо подогнанные протезы. Пациенты должны поддерживать гигиену полости рта и пройти осмотр полости рта с соответствующей профилактической санацией до начала терапии бисфосфонатами. Во время лечения эти пациенты должны, по возможности, избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанным на индивидуальной оценке пользы и риска. Остеонекроз иной локализации Остеонекроз наружного слухового прохода был зарегистрирован при применении бисфосфонатов, главным образом при длительной терапии. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию и / или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты, которые имеют симптомы, включая хронические инфекции слухового прохода. Атипичные переломы бедренной кости При терапии бисфосфонатами сообщалось о случаях атипичных подвертельных переломов и переломов диафиза бедренной кости, преимущественно у пациентов, получавших длительную терапию при остеопорозе. Поперечные или короткие косые переломы могут возникнуть в любом участке бедренной кости, начиная с точки непосредственно ниже малого вертела и заканчивая точкой непосредственно выше надмыщелкового расширения. Эти переломы могут возникать в результате минимального травматического воздействия или без него, и у некоторых пациентов еще за несколько недель или месяцев до развития полного перелома бедренной кости может возникать чувство боли в области тазобедренного сустава или в паховой области. Переломы обычно являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих терапию препаратом золедроновой кислоты и у которых возник перелом диафиза бедренной кости, необходимо проводить оценку также бедренной кости второй конечности. Также сообщалось, что такие переломы плохо срастаются. У пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости, ориентируясь на индивидуальную оценку риска и пользы, следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом золедроновой кислоты. Сообщалось об атипичных переломах бедра у пациентов, получавших препарат золедроновой кислоты. Хотя большинство случаев зарегистрировано при длительной терапии остеопороза, данное осложнение наблюдалось и у онкологических пациентов. Несмотря на то, что патогенез до конца не изучен, совокупность имеющихся данных указывает на возможную связь атипичных переломов с терапией бисфосфонатами. Пациентам необходимо рекомендовать сообщать о любых болях в бедре, тазобедренном суставе или паху во время терапии препаратом. Пациентов с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости. Мышечная боль В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о тяжелой, иногда инвалидизирующий боли в костях, суставах и/или мышечной боли у пациентов, которые принимали препарат золедроновой кислоты. Время до начала симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения происходило уменьшение выраженности симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом. Гипокальциемия Имеются сообщения о гипокальциемии у пациентов, получавших препарат золедроновой кислоты. Гипокальциемия может проявляться парестезией, мышечными спазмами, судорогами, тетанией и нарушением сердечного ритма. Сообщалось о вторичных по отношению к тяжелой гипокальциемии сердечных аритмиях и неврологических побочных реакциях (судороги, тетания, гипостезия). В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата с другими препаратами, вызывающими гипокальциемию, т.к. возможен синергический эффект, приводящий к тяжелой гипокальциемии (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Перед началом применения препарата следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациентам следует принимать адекватные дозы препаратов кальция и витамина D. Препарат содержит натрийЭтот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически является «безнатриевым» средством. Однако, если для разбавления препарата перед введением используется раствор поваренной соли (0,9 % раствор хлорида натрия м/об), то полученная доза натрия будет выше. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 года до 17 лет не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились, однако следует соблюдать осторожность при развитии побочных действий со стороны нервной системы (головокружение, сонливость), способных вызвать снижение концентрации внимания и психомоторных реакций.

Применение препарата во время беременности и лактации противопоказано.

При одновременном применении золедроновой кислоты с противо-опухолевыми препаратами, диуретиками (за исключением петлевых диуретиков), антибиотиками и анальгетиками не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота, параллельно с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку одновременное применение препаратов может приводить к более длительному, чем необходимо, снижению уровня кальция в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислотыи других потенциально нефротоксичных препаратов. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и антиангиогенных препаратов, т.к. при одновременном применении этих препаратов у пациентов наблюдалось увеличение частоты остеонекроза челюсти. При совместном применении с талидомидом коррекция дозы золедроновой кислотыне требуется, за исключением пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности до начала лечения. Одновременное назначение талидомида (100 или 200 мг в сутки) с золедроновой кислотойне оказывает значительного влияния на фармакокинетикузоледроновой кислоты и клиренс креатинина у пациентов с множественной миеломой. Однако у пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при введении золедроновой кислоты в комбинации с талидомидом.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30С. Хранить в недоступном для детей месте!