Панграф капсулы 0.5 мг

Одна капсула содержит Содержимое капсулы: твердой дисперсии такролимуса - 2.50 мг, 5.00 мг, 25.00 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, магния стеарат. Состав твердой дисперсии такролимуса: активное вещество - такролимуса 0.51 мг, 1.02 мг, 5.11 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза (E-5), гипромеллоза (E-15), лактоза безводная, натрия кроскармеллоза. Желатиновая капсула (корпус и крышечка): железа оксид желтый (Е 172) (для дозировки 0.5 мг), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172) (для дозировки 5.0 мг), желатин, вода. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с корпусом и крышечкой светло-желтого цвета и надписью красного цвета «PBT» на крышечке и «0.5» на корпусе (для дозировки 0.5 мг). Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с корпусом и крышечкой белого цвета и надписью красного цвета «PBT» на крышечке и «1.0» на корпусе (для дозировки 1.0 мг). Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с корпусом и крышечкой розового цвета и надписью красного цвета «PBT» на крышечке и «5.0» на корпусе (для дозировки 5.0 мг). Содержимое капсул – гранулированный порошок от белого до почти белого цвета.

- Профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата печени, почек или сердца. - Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными препаратами.

Код ATХ L04AD02 Механизм действия и фармакодинамические свойства На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов. Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант и доказал активность в экспериментах in vitro и in vivo. В частности, такролимус ингибирует образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток. Клиническая эффективность и безопасность Результаты клинических исследований трансплантации других органов Такролимус стал применяться в качестве первичного иммуносупрессивного лекарственного средства после трансплантации поджелудочной железы, легких и кишечника. В опубликованных проспективных исследованиях такролимус изучался как первичный иммунодепрессант примерно у 175 пациентов после трансплантации легкого, у 475 пациентов после трансплантации поджелудочной железы и у 630 пациентов после трансплантации кишечника. В целом, профиль безопасности такролимуса в этих опубликованных исследованиях, похоже, был аналогичен тому, о котором сообщалось в крупных исследованиях, где такролимус использовался в качестве первичной терапии при трансплантации печени, почек и сердца. Результаты эффективности крупнейших исследований по каждому из показателей приведены ниже. Трансплантация легких Промежуточный анализ недавнего многоцентрового исследования изучал 110 пациентов, которые прошли рандомизацию 1:1 для приема такролимуса, или циклоспорина. Такролимус вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,01-0,03 мг/кг/сут, и перорально такролимус принимали в дозе 0,05-0,3 мг/кг/сут. В течение первого года после трансплантации сообщалось о более низкой частоте эпизодов острого отторжения у пациентов, принимающих терапию на основе такролимуса, по сравнению с пациентами, принимающими циклоспорин (11,5% против 22,6%), а также о более низкой частоте хронического отторжения, синдроме облитерирующего бронхиолита (2,86% против 8,57%). Выживаемость пациентов за 1 год составляла 80,8% в группе приема такролимуса и 83% в группе приема циклоспорина (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22). В другом рандомизированном исследовании было включено 66 пациентов, принимавших такролимус против 67 пациентов, принимавших циклоспорин. Такролимус вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,025 мг/кг/сут, и перорально такролимус принимали в дозе 0,15 мг/кг/сут с последующими корректировками дозы до целевой терапевтической концентрации от 10 до 20 нг/мл. Выживаемость пациентов в течение одного года составляла 83% в группе приема такролимуса и 71% в группе приема циклоспорина, 2-х летняя выживаемость составила 76% и 66% соответственно. Эпизоды острого отторжения на 100 пациентов-дней были по количеству меньше в группе приема такролимуса (0,85 эпизодов), чем в группе приема циклоспорина (1,09 эпизодов). Облитерирующий бронхиолит развился у 21,7% пациентов в группе такролимуса по сравнению с 38,0% пациентов в группе циклоспорина (р = 0,025). Значительно большему количеству пациентов, получавших циклоспорин (n = 13), потребовался переход к такролимусу, по сравнению с переходом пациентов с такролимуса нак циклоспорин (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995, 60: 580). Кроме того, в двухцентровом исследовании было рандомизировано 26 пациентов на прием такролимуса против 24 пациентов, рандомизированных на прием циклоспорина. Такролимус вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,05 мг/кг/сут, и перорально такролимус принимали в дозе от 0,1 до 0,3 мг/кг/сут с последующими корректировками дозы до целевых остаточных концентраций от 12 до 15 нг/мл. Выживаемость за 1 год составила 73,1% в группе приема такролимуса, по сравнению с 79,2% в группе приема циклоспорина. Избавление от острого отторжения была выше в группе приема такролимуса через 6 месяцев (57,7% по сравнению с 45,8%) и через 1 год после трансплантации легких (50% по сравнению с 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001, 20: 511). Три исследования показали результаты сходной выживаемости. Частота острого отторжения была численно ниже при приеме такролимуса во всех трех исследованиях, и в одном из исследований сообщалось о значительно более низкой частоте синдрома облитерирующего бронхиолита при приеме такролимуса. Трансплантация поджелудочной железы Многоцентровое исследование включало 205 пациентов, перенесших одновременную трансплантацию поджелудочной железы и почек, которые были рандомизированы для приема такролимуса (n = 103) или циклоспорина (n = 102). Первоначальная пероральная доза такролимуса по протоколу составляла 0,2 мг/кг/сут с последующей корректировкой дозы до целевых остаточных концентраций 8-15 нг/мл до 5-го дня и 5-10 нг/мл после 6 месяца. Выживаемость поджелудочной железы через 1 год была значительно выше в группе приема такролимуса: 91,3% против 74,5% в группе приема циклоспорина (р <0,0005), тогда как выживаемость почечного трансплантата была одинаковой в обеих группах. В общей сложности 34 пациента переключили с циклоспорина на такролимус, тогда как только 6-ти пациентам, принимавшим такролимус, потребовалась альтернативная терапия (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77: 1221). Трансплантация кишечника Опубликованный клинический опыт одного центра по использованию такролимуса для первичной терапии после трансплантации кишечника показал, что уровень актуариальной выживаемости 155 пациентов (только 65 кишечника, 75 печени и кишечника и 25 мультивисцеральных пациентов), получавших такролимус и преднизолон, составлял 75% через 1 год, 54% - через 5 лет и 42% - через 10 лет. В первые годы начальная пероральная доза такролимуса составляла 0,3 мг/кг/сут. Результаты постоянно улучшались с увеличением опыта в течение 11 лет. Считается, что разнообразие нововведений, таких как методы раннего выявления инфекций Эпштейна-Барра и ЦМВ, увеличение костного мозга, дополнительное применение даклизумаба, действующего как антагонист интерлейкина-2, более низкие начальные дозы такролимуса с уровнями целевой остаточной концентрации от 10 до 15 нг/мл, и недавнее облучение аллотрансплантатов - способствовало улучшению результатов в этом показании с течением времени (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001, 234: 404).

Режим дозирования Терапия препаратом Панграф требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Спонтанный, случайный или бесконтрольный перевод пациентов с обычных капсул на пролонгированные капсулы такролимуса является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациентам следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода на альтернативную лекарственную форму, необходимо проводить тщательный терапевтический лекарственный мониторинг и корректировать дозу препарата для поддержания системного воздействия такролимуса на адекватном уровне. Рекомендованные начальные дозировки, представленные ниже, предназначены исключительно в качестве рекомендаций. Дозирование препарата Панграф должно в первую очередь основываться на клинических оценках отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально с помощью мониторинга уровня в крови (рекомендуемые целевые минимальные концентрации цельной крови см. ниже). Если клинические признаки отторжения очевидны, следует рассмотреть возможность изменения режима иммуносупрессии. Препарат Панграф можно вводить внутривенно или перорально. Обычно дозирование можно начинать перорально, при необходимости путем введения суспендированного в воде содержимого капсулы через назогастральный зонд. Препарат Панграф обычно вводят в сочетании с другими иммунодепрессантами в начальный послеоперационный период. Доза препарата Панграф может варьироваться в зависимости от выбранного режима иммуносупрессии. Дозировка при трансплантации печени Профилактика отторжения трансплантата - взрослые Прием такролимуса перорально следует начать с дозы от 0,10 до 0,20 мг/кг/сутки в два приема (например, утром и вечером). Прием следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. В случае невозможности перорального введения из-за клинического состояния пациента, терапию необходимо проводить путем введения 0,01-0,05 мг/кг/сутки такролимуса в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов. Профилактика отторжения трансплантата - дети Начальная доза 0,30 мг/кг/сутки вводится в два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет пероральное введение, то препарат должен вводиться внутривенно в дозе 0,05 мг/кг/сутки такролимуса в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов. Коррекция дозы в посттрансплантационном периоде у взрослых пациентов и детей Дозу такролимуса, как правило, снижают в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях, можно прекратить сопутствующую иммуносупрессивную терапию другим препаратом и продолжить монотерапию такролимусом. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и может привести к дальнейшей корректировке дозы. Терапия при отторжении - взрослые и дети Высокие дозы такролимуса, сопутствующее лечение кортикостероидами и применение краткосрочных курсов моноклональных/поликлональных антител используется для лечения эпизодов отторжения. При появлении признаков токсичности необходимо уменьшение дозы такролимуса. Для перехода на лечение такролимусом, лечение следует начинать с начальной пероральной дозы для первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переходе с циклоспорина на Панграф см. раздел «Особые группы пациентов». Дозировка при трансплантации почки Профилактика отторжения трансплантата - взрослые Пероральную терапию такролимусом следует начать с дозы от 0,20 до 0,30 мг/кг/сутки в два приема (например, утром и вечером). Прием препарата необходимо начать в течение 24 часов после завершения операции. В случае невозможности перорального приема из-за клинического состояния пациента, терапию необходимо проводить путем введения 0,05-0,10 мг/кг/сутки такролимуса в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов. Профилактика отторжения трансплантата - дети Начальная доза 0,30 мг/кг/сутки вводится в два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат, то необходимо начать с внутривенной дозы от 0,075 до 0,100 мг/кг/сутки такролимуса в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов. Коррекция дозы в посттрансплантационном периоде у взрослых пациентов и детей Доза такролимуса в посттрансплантационном периоде, как правило, снижается. В некоторых случаях, можно отменить сопутствующую иммуносупрессивную терапию, оставив такролимус в качестве базового компонента комбинированной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и может привести к дальнейшей корректировке дозы. Терапия при отторжении - взрослые и дети Высокие дозы такролимуса, сопутствующее лечение кортикостероидами и применение краткосрочных курсов моноклональных/поликлональных антител используется для лечения эпизодов отторжения. При появлении признаков токсичности необходимо уменьшение дозы такролимуса. При переходе на лечение такролимусом, лечение следует начинать с начальной пероральной дозы для первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переходе с циклоспорина на препарат Панграф см. раздел «Особые группы пациентов». Рекомендации по дозировке при пересадке сердца Профилактика отторжения трансплантата - взрослые Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и кортикостероидами. Профилактика отторжения трансплантата – дети Такролимус может применяться как в сочетании с индукционной терапией антителами, так и самостоятельно при трансплантации сердца у детей. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная пероральная доза должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Коррекция дозы в посттрансплантационном периоде у взрослых пациентов и детей Дозу такролимуса, как правило, снижают в посттрансплантационном периоде. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Терапия при отторжении - взрослые и дети Высокие дозы такролимуса, сопутствующее лечение кортикостероидами и применение краткосрочных курсов моноклональных/поликлональных антител используется для лечения эпизодов отторжения. При переводе пациентов на терапию капсулами такролимус исходную суточную дозу для взрослых - 0,15 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). При переводе детей на терапию такролимусом исходная суточная доза составляет 0,20 -0,30 мг/кг/сут, разделенная на два приема (например, утром и вечером). Для получения информации о переходе с циклоспорина на препарат Панграф см. раздел «Особые группы пациентов». Рекомендации по дозировке – терапия при отторжении других аллотрансплантатов Рекомендации по дозированию препарата такролимус для трансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого такролимус используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки, для пациента с трансплантацией поджелудочной железы, начальная доза такролимуса - 0,2 мг/кг/сутки и после трансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сутки. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать остаточные концентрации препарата в крови в рамках рекомендуемых величин. Пациентам с нарушением функции почек Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза). Дети Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых. Пациенты пожилого возраста В настоящее время нет данных, чтобы указать необходимые коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Перевод с циклоспорина на такролимус Необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на такролимус следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. Практика показывает, что такролимус назначают через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови Выбор дозы препарата такролимус основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью полуавтоматического иммуноферментного анализа на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить внимательно и на основании знания и понимания используемого метода определения. В текущей клинической практике, уровни концентрации в цельной крови контролируются с помощью иммунологического метода. В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном введении, необходимо определить уровень концентрации такролимуса в крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Панграф является препаратом с низким значением клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Уровень минимальной концентрации такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы такролимус, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение такролимусом является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл. Метод и путь введения Рекомендуется принимать суточную пероральную дозу в два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Следует предупредить пациентов, не глотать поглотитель влаги, который идет в комплекте с препаратом. Капсулы следует проглатывать с жидкостью (предпочтительно с водой). Капсулы следует принимать на пустой желудок или, по крайней мере, за час до или через 2-3 часа после приема пищи, для достижения максимального всасывания. Продолжительность дозирования Чтобы подавить отторжение трансплантата, необходимо поддерживать иммуносупрессию, следовательно, нельзя указать никаких ограничений по продолжительности пероральной терапии. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае возникновения у вас каких-либо дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата, обратитесь к своему врачу.

- гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам, или к любому из вспомогательных веществ - лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы - период кормления грудью

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Инфекционные и паразитарные заболевания: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Возможны как генерализованные, так и локализованные инфекции. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск возникновения злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Очень часто - гиперкалиемия, гипергликемия, сахарный диабет - бессонница - тремор, головная боль - артериальная гипертензия - тошнота, диарея - нарушение функции почек - увеличение уровня печеночных ферментов крови Часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в анализе эритроцитов - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства - судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз - шум (звон) в ушах - ишемические коронарные нарушения, тахикардия - кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и воспаления - воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта - холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела - повышение щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса - первичная дисфункция трансплантата Нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы и анализа крови, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия - психотические расстройства - кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия - катаракта, снижение слуха - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, ощущение сердцебиения - инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка - дерматит, фотосенсибилизация - суставные заболевания - анурия, гемолитический уремический синдром - дисменорея и маточное кровотечение - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия - повышение уровня амилазы, отклонения ЭКГ, отклонения частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови Редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия - гирсутизм - повышение мышечного тонуса - слепота - нейросенсорная глухота - перикардиальный выпот - острый респираторный дистресс-синдром - субилеус, панкреатические псевдокисты - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) - ограничение движения суставов - жажда, обморок, ощущение скованности в грудной клетке, язва Очень редко - миастения - нарушения слуха - аритмия по типу пируэта - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков - синдром Стивенса-Джонсона - нефропатия, геморрагический цистит - увеличение массы жировой ткани - нарушение эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Неизвестно - истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия - синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) - зрительная невропатия В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена). Описание отдельных побочных реакций Боль в конечностях описана в ряде опубликованных клинических случаев как часть болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Обычно это проявляется в виде двусторонней и симметричной сильной восходящей боли в нижних конечностях и может быть связан с супратерапевтическими уровнями такролимуса. Синдром может реагировать на снижение дозы такролимуса. В некоторых случаях приходилось переходить на альтернативную иммуносупрессию. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. Антидотов к препарату Панграф не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Специальные предупреждения В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это привело к серьезным побочным эффектам, включая отторжение трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного воздействия такролимуса. Пациентов следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования: изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (в особенности калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические параметры и значения коагуляции, концентрация белка в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. Препараты с потенциалом взаимодействия Ингибиторы или индукторы CYP3A4 должны вводиться совместно с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантации, из-за возможности взаимодействия с препаратом, что приводит к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность. Ингибиторы CYP3A4 Одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 может увеличить концентрацию такролимуса в крови, что в свою очередь может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение QT. Рекомендуется избегать сочетания сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если данное сочетание неизбежно, следует часто проводить мониторинг уровня такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантации, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания того же воздействия такролимуса. Следует также тщательно контролировать функции почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента. Коррекция дозы требуется в зависимости от каждого индивидуального случая и пациента. В начале лечения может потребоваться немедленное снижение дозы. Аналогичным образом, прекращение воздействия ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приводит к супратерапевтическому уровню в крови такролимуса, и, следовательно, требует тщательного мониторинга и надзора со стороны специалиста по трансплантации. Р-гликопротеин Следует соблюдать осторожность при одновременном введении такролимуса с р-гликопротеинами поскольку может возникнуть повышение уровня такролимуса в крови. Следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в крови и следить за клиническим состоянием пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Растительные препараты Следует избегать приема растительных препаратов с содержанием зверобоя (Hypericum perforatum) во время терапии препаратом Панграф из-за риска их взаимодействия, что в свою очередь приведет к снижению в крови концентрации такролимуса и снижению его клинической эффективности или к повышению концентрации такролимуса в крови и его токсичности. Другие взаимодействия Следует избегать одновременного введения циклоспорина и такролимуса и проявлять осторожность при введении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин. Следует избегать высокого потребления калия или калийсберегающих диуретиков. Определенные комбинации такролимуса с препаратами, которые потенциально обладают нейротоксическими эффектами, могут повышать риск данных эффектов. Вакцинация Иммуносупрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Проведение вакцинации во время лечения такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать введения живых ослабленных вакцин. Нефротоксичность Такролимус может привести к нарушению функции почек у пациентов после трансплантации. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может перейти в хроническую почечную недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может увеличиваться при одновременном применении такролимуса с препаратами, вызывающими нефротоксичность. Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать их одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а в случае возникновения нефротоксичности следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Желудочно-кишечные расстройства Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших такролимус. Поскольку перфорация желудочно-кишечного тракта является важным с медицинской точки зрения событием, которое может привести к опасному для жизни состоянию, следует рассмотреть адекватное лечение сразу после появления симптомов. Так как уровень концентрации такролимуса в крови может значительно измениться в случае диареи, при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови. Расстройства со стороны сердца Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии межжелудочковой перегородки, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима, наблюдалась в первую очередь у детей с остаточными концентрациями такролимуса в крови, превышающими рекомендованные уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям до и после трансплантации (например, через 3 и затем через 9-12 месяцев) необходимо проводить эхо-кардиографический и электрокардиографический контроль. Если, выявляются отклонения, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или о его замене на другой иммуносупрессант. Такролимус может вызывать удлинение интервала QT, что может вызвать аритмию типа «пируэт» (двунаправленная желудочковая тахикардия). Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, вызывают электролитные нарушения или, как известно, увеличивают воздействие такролимуса. Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Пациенты, перешедшие на терапию такролимусом, не должны одновременно принимать антилимфоцитарную терапию. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (EBV) относятся к группе высокого риска развития лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому перед назначением препарата у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр (EBV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев, и сама по себе не является свидетельством лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы. Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований кожи, поэтому рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты. Как и в случае других сильных иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен. Синдром задней обратимой энцефалопатии Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае применения надлежащих мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов. Офтальмологические заболевания У пациентов, лечившихся такролимусом, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие до потери зрения. В некоторых случаях сообщалось о разрешении после перехода на альтернативную иммуносупрессию. Пациентам следует рекомендовать сообщать об изменениях в остроте зрения, изменениях цветового зрения, помутнении зрения или дефекте поля зрения, и в таких случаях рекомендуется незамедлительная консультация офтальмолога. Инфекции, включая оппортунистические инфекции Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая такролимус, подвергаются повышенному риску инфекций, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и простейшие), такие как нефропатия, ассоциированная с вирусом BK, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC (PML). Пациенты также подвергаются повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивация гепатита В и С, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессией и могут привести к серьезным или смертельным состояниям, которые врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией, ухудшением функции печени или почек или неврологическими симптомами. Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП)) Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, флуктуирующими неврологическими проявлениями, почечной недостаточностью и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, требуется незамедлительное лечение, и по усмотрению лечащего врача следует рассмотреть вопрос о прекращении приема такролимуса. Одновременное применение такролимуса с ингибитором рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Истинная аплазия красных клеток Были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (PRCA) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска для PRCA, такие как наличие парвовирусной В19-инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития PRCA. Вспомогательные вещества Поскольку препарат Панграф содержит лактозу противопоказано применение лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Препарат Панграф содержит натрия кроскармеллозу в количестве 0,250 мг, 0,500 мг, 2.50 мг и осторожно назначается лицам, соблюдающим бессолевую диету.

Данные, полученные у людей, показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Ограниченные данные у реципиентов трансплантации органов не показали доказательств повышения риска неблагоприятного влияния на течение и исход беременности, при лечении такролимусом по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако, имеются сообщения о случаях самопроизвольного выкидыша. На сегодняшний день прочие эпидемиологические данные не доступны. При необходимости лечения, такролимус можно рассматривать у беременных женщин, когда нет более безопасной альтернативы, и когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которые во время беременности принимали такролимус, на наличие потенциальных неблагоприятных реакций (в частности, необходимо обратить внимание на функцию почек). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), а также гиперкалиемии у новорожденных, которая, однако, нормализуется самостоятельно. Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Панграф, следует прекратить грудное вскармливание. Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Такролимус незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно этот эффект может быть усилен, если Панграф принимают в сочетании с алкоголем.

Метаболические взаимодействия Системно доступный такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. Также имеются данные о желудочно-кишечном метаболизме цитохромом CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровня такролимуса в крови при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 в основном является результатом увеличения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие ингибирования метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс менее выражено. Настоятельно рекомендуется тщательно контролировать уровень такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, а также контролировать функцию трансплантата, удлинение интервала QT (с ЭКГ), функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность, всякий раз, когда вещества, которые могут изменить метаболизм CYP3A4 используются одновременно и для корректировки или прерывания дозы такролимуса, если это необходимо, для поддержания аналогичной экспозиции такролимуса. Точно так же пациенты должны находиться под пристальным наблюдением при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку воздействие такролимуса может усиливаться или нейтрализоваться. Лекарственные препараты, влияющие на такролимус, перечислены в таблице ниже. Примеры межлекарственных взаимодействий не претендуют на то, чтобы быть всеохватывающими или исчерпывающими, поэтому следует обращаться к этикетке каждого лекарственного средства, вводимого совместно с такролимусом, для получения информации, касающейся пути метаболизма, путей взаимодействия, потенциальных рисков и конкретных действий и должны быть приняты конкретные меры, которые необходимо принять в отношении их совместного введения. Лекарственные препараты, влияющие на такролимус Класс препарата/субстанции или название — Эффект взаимодействия — Рекомендации по совместному введению Грейпфрут или грейпфрутовый сок — Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT). — Избегать совместного приема с грейпфрутом и грейпфрутовым соком. Циклоспорин — Может увеличить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты. — Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса. Продукты с известными нефротоксическими и нейротоксическими эффектами: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет — Может усиливать нефротоксический и нейротоксический эффект такролимуса. — Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, контролируйте функцию почек и другие побочные эффекты и при необходимости корректируйте дозу такролимуса. Сильные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром при использовании с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Сильное взаимодействие также наблюдалось с макролидным антибиотиком эритромицином. — Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что требует тщательного наблюдения. Быстрое и резкое повышение уровня такролимуса может происходить уже через 1-3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении комбинаций ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз. Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса, а также может потребоваться временное прекращение приема такролимуса. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения. — Рекомендуется избегать одновременного применения. Если одновременного применения сильного ингибитора CYP3A4 избежать нельзя, рассмотрите возможность отмены дозы такролимуса в день начала приема сильного ингибитора CYP3A4. Повторно начните прием такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Изменения как дозы такролимуса, так и/или частоты дозирования должны быть индивидуальными и корректироваться по мере необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и переоценивать по завершении и после завершения лечения. ингибитор CYP3A4. По завершению, соответствующую дозу и частоту приема такролимуса следует определять в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Внимательно следите за функцией почек, ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и других побочных эффектов. Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые препараты (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, ВГС противовирусные препараты элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусный летермовир против ЦМВ и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) растительные лекарственные средства, содержащие экстракты лимонника сфенантера — Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT). Возможно быстрое повышение уровня такролимуса. — Часто контролируйте минимальные концентрации такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости уменьшите дозу такролимуса. Внимательно следите за функцией почек, ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и других побочных эффектов. In vitro было показано, что следующие вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. — Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT). — Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости уменьшите дозу такролимуса. Внимательно следите за функцией почек, ЭКГ на предмет удлинения интервала QT и других побочных эффектов. Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. Максимальный эффект на концентрацию такролимуса в крови может быть достигнут через 1-2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться 1-2 недели после завершения лечения. — Рекомендуется избегать одновременного использования. Если это неизбежно, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменения в дозе такролимуса должны быть индивидуальными и корректироваться по мере необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и переоценивать по завершении и после завершения введения индуктора CYP3A4. После окончания применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная коррекция дозы такролимуса. Внимательно следите за функцией трансплантата. Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин — Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. — Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости увеличьте дозу такролимуса. Внимательно следите за функцией трансплантата. Каспофунгин — Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтвержден. — Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости увеличьте дозу такролимуса. Внимательно следите за функцией трансплантата. Каннабидиол (ингибитор P-гликопротеина) — Сообщалось о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с ингибированием кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. — Такролимус и каннабидиол следует назначать одновременно с осторожностью, внимательно следя за побочными эффектами. Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозу такролимуса. Продукты с известным высоким сродством к белкам плазмы, например: НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства. — Такролимус активно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими активными веществами с известным высоким сродством к белкам плазмы. — Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости скорректируйте дозу такролимуса. Прокинетические агенты: метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния-алюминия. — Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT). — Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости уменьшите дозу такролимуса. Внимательно следите за функцией почек, удлинением интервала QT с помощью ЭКГ и другими побочными эффектами. Поддерживающие дозы кортикостероидов — Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения. — Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости увеличьте дозу такролимуса. Внимательно следите за функцией трансплантата. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона — Может влиять на уровень такролимуса в крови (увеличивать или уменьшать) при терапии острого отторжения. — Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректируйте дозу такролимуса. Противовирусная терапия прямого действия — Может оказывать влияние на фармакокинетику такролимуса путем изменения функции печени во время терапии ПТПД, связанного с клиренсом вируса гепатита. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако способность некоторых ПТПД ингибировать CYP3A4 может противодействовать этому эффекту или приводить к повышению уровня такролимуса в крови. — Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости скорректируйте дозу такролимуса, чтобы обеспечить постоянную эффективность и безопасность. Одновременное введение такролимуса с ингибитором рапамицина у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усилить уже существующую гиперкалиемию, следует избегать высокого потребления калия или калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус является ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное его применение с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, может влиять на метаболизм таких препаратов. Период полувыведения циклоспорина повышается при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса и необходимо соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин. Отмечено, что прием такролимуса повышает уровень фенитоина в крови. Так как такролимус может снижать клиренс стероидных контрацептивов, приводящий к увеличению экспозиции гормонов, особое внимание следует уделить решению по выбору контрацепции. В настоящее время недостаточно сведений о взаимодействии между такролимусом и статинами. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов не меняется при одновременном применении с такролимусом. Есть данные, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения фенобарбитала и феназона. Микофеноловая кислота Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который мешает кишечно-печеночной рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, поскольку это может привести к изменениям концентрации микофеноловой кислоты. Препараты, которые влияют на кишечно-печеночный цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразен при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!