Илсира раствор 180 мг/мл

Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный, желто-коричневого цвета раствор. Возможно наличие лёгкой опалесценции.

- Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19). - Ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

Фармакологическая группа: Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты. Интерлейкина ингибиторы. Код по АТХ - L04AC. Механизм действия, фармакодинамические эффекты Левилимаб – рекомбинантное моноклональное антитело подкласса IgG1, высокогомологичное нативным человеческим антителам, связывающееся с α субъединицей рецептора к интерлейкину-6 (ИЛ-6). Молекула левилимаба содержит вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей глубокой оптимизации и константные домены с полностью человеческой последовательностью. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов («синдрома цитокинового шторма», гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов («цитокиновый шторм») наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обуславливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гипсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита. Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 7-ми недель) подкожное введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного подкожного введения препарата в дозе 1,6 мг/кг и более. Клиническая эффективность и безопасность Тяжелое течение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Клиническая эффективность и безопасность левилимаба у пациентов с COVID-19 оценивались в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого с адаптивным дизайном клинического исследования III фазы № BCD-089-4/CORONA. В исследование было рандомизировано 206 мужчин и небеременных женщин в возрасте 18 лет и старше, госпитализированных с тяжелой формой новой коронавирусной инфекции (COVID-19), получающих стандартную терапию. Рандомизация осуществлялась в 2 группы: 103 пациента (группа Левилимаб) получили однократное подкожное введение препарата левилимаб в дозе 324 мг (два преднаполненных шприца по 162 мг / 0,9 мл) в сочетании со стандартной терапией и 103 пациента (группа Плацебо) получили однократное подкожное введение плацебо в сочетании со стандартной терапией. В случае если у пациента после введения исследуемого препарата было зарегистрировано ухудшение в течении COVID-19 или не наблюдалось улучшения жизненных показателей, что могло создать угрозу для жизни, по решению врача-исследователя назначалась «терапия спасения» в виде открытого однократного подкожного введения препарата левилимаб в дозе 324 мг (два преднаполненных шприца по 162 мг / 0,9 мл). Первичной конечной точкой явилась доля пациентов с устойчивым клиническим улучшением по 7-категориальной ординальной шкале на 14 день после введения исследуемого препарата. Достигшими устойчивого клинического улучшения считались пациенты с улучшением на ≥2 балла по 7-категориальной шкале и/или достигшие категории 1 («Выписан») или категории 2 («Госпитализирован, не требует оксигенотерапии и не требует другой медицинской помощи») по 7-категориальной ординальной шкале. Разница в частоте достижения устойчивого клинического улучшения между группами Левилимаб и Плацебо составила 20,39% с 97,5% ДИ (7,04–100,0); p = 0,0017 (таблица 4). Таблица 4. Основные результаты оценки эффективности по первичной конечной точке. Параметр — Левилимаб (N = 103) n (%) — Плацебо (N = 103) n (%) — Всего (N=206) n (%) — p-значение Доля пациентов, с устойчивым клиническим улучшением по 7 категориальной ординальной шкале на 14 день после введения исследуемого препарата — 65 (63,11) — 44 (42,72) — 109 (52,91) — 0,0034¹ 0,0017² Примечание: ¹ - двусторонний критерий хи-квадрат Пирсона; ² - односторонний критерий хи-квадрат Пирсона Проведенный анализ ключевой вторичной конечной точки «Доля субъектов с каждым из исходов 7-категориальной ординальной шкалы» показал статистически значимо большее число пациентов категории «Не госпитализирован / выписан» в группе Левилимаб, начиная с 13 дня после введения ИП – в группе Левилимаб 53,92% субъектов были выписаны из стационара, в группе Плацебо – 38,14% (p=0,0257, критерий хи-квадрат Пирсона). Данные различия сохраняли статистическую значимость до конца основного периода исследования – дня 30 (рис.1). Рисунок 1. Динамика 7-категориальной шкалы* в группах Левилимаб и Плацебо. *Категории: 1 – не госпитализирован / выписан; 2 – госпитализирован, не требует оксигенотерапии и не требует другой медицинской помощи; 3 – госпитализирован, не требует оксигенотерапии, требует другой медицинской помощи (связанной или не связанной с COVID-19); 4 – госпитализирован, требует оксигенотерапии; 5 – госпитализирован, требует высокопоточной оксигенации или неинвазивной ИВЛ; 6 – госпитализирован, требует ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации; 7 – умер. В качестве вторичных конечных точек была оценена доля пациентов, потребовавших перевода в отделение реанимации: в группе Левилимаб данный показатель составил 2,91%, а в группе Плацебо практически в 3 раза выше – 9,71% (р=0,0449). Начиная с 3 дня после введения препарата в группе Левилимаб наблюдалось более значимое снижение уровней СОЭ и С-реактивного белка (СРБ), что имело статистические различия с группой плацебо: р=0,0139 для СОЭ, р=0,0241 для СРБ (критерий Манна-Уитни). В группе Левилимаб «терапия спасения» в связи с состояниями, которые по мнению врача-исследователя могли создать угрозу для жизни пациента, назначалась более чем в 3 раза реже по сравнению с пациентами, которые изначально получили инъекцию плацебо (таблица 5). Таблица 5. Доля пациентов, получивших терапию спасения. Параметр — Левилимаб (N = 103) n (%) — Плацебо (N = 103) n (%) — Всего (N=206) n (%) — p-значение Доля пациентов, потребовавших назначения терапии спасения — 13 (12,62) — 42 (40,78) — 55 (26,70) — <0,0001¹ Примечание: ¹ - критерий хи-квадрат Пирсона, ² - точный тест Фишера Результаты исследования показали, что терапия левилимабом в сочетании со стандартной терапией превосходит плацебо в сочетании со стандартной терапией в отношении достижения устойчивого клинического улучшения, предотвращения нарастания тяжести течения COVID-19 и, как следствие, необходимости перевода в ОРИТ, а также сокращает длительность госпитализации, что свидетельствует об эффективности исследуемой терапии. По результатам оценки безопасности препарат левилимаб переносился пациентами удовлетворительно и в целом показал благоприятный профиль безопасности. Спектр наблюдаемых нежелательных явлений был ожидаемым для препарата класса ингибиторов рецепторов ИЛ6 и сопоставимым между исследуемыми группами (таблица 6). Все зарегистрированные нежелательные реакции 3 степени тяжести по CTCAE 5.0 наблюдались как единичные эпизоды у субъектов и были представлены лабораторно-инструментальными отклонениями в виде повышения активности печеночных трансаминаз, уровня билирубина в крови, артериального давления и снижения числа нейтрофилов. Таблица 6. Конечные точки для оценки безопасности, в группах Левилимаб и Плацебо. Параметр — Левилимаб(N = 103)n (%) — Плацебо(N = 101)n (%) — p-значение Доля субъектов с нежелательными реакциями — 28 (27,18) — 24 (23,76) — 0,5750¹ Доля субъектов с нежелательными реакциями 3 и более степени тяжести по СТСАЕ 5.0 — 10 (9,71) — 7 (6,93) — 0,4729¹ Доля субъектов с серьезными нежелательными реакциями — 0 — 0 — 1,0000² Доля субъектов с системными или оппортунистическими инфекциями — 1 (0,97) — 1 (0,99) — 1,0000² Доля субъектов с нейтропенией 4 ст. тяжести по CTCAE 5.0 — 0 — 0 — 1,0000² Доля субъектов с реакциями гиперчувствительности, местными реакциями на введение исследуемого препарата — 0 — 0 — 1,0000² Примечание: ¹ - критерий хи-квадрат Пирсона, ² - точный тест ФишераN: число пациентов по группам терапии; n: число наблюдений; Проценты рассчитаны как [100 x (n / N)] У двух пациентов (по 1 в каждой из групп) были зарегистрированы системные / оппортунистические инфекции. У одного пациента группы Левилимаб наблюдался положительный результат посева крови 1 ст. (исход – разрешение без негативных последствий) и одного пациента группы Плацебо – бактериемия 2 ст. и вульвовагинальный кандидоз 2 ст. (разрешение без негативных последствий). Случаев нейтропении 4 ст. в ходе исследования зарегистрировано не было. Также не было установлено реакций гиперчувствительности и местных реакций на введение исследуемого препарата. Серьезных нежелательных реакций, имеющих связь с исследуемой терапией, не было зарегистрировано ни в одной из групп. Учитывая однократное (двукратное в группе пациентов, получивших терапию спасения) введение левилимаба, случаев отмены и отсрочки лечения по причине безопасности в исследовании не было. Активный ревматоидный артрит Клиническая эффективность и безопасность левилимаба у пациентов с активным ревматоидным артритом (РА) оценивались в ходе многоцентрового сравнительного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы BCD-089-3/SOLAR. В исследование на территории Российской Федерации и Республики Беларусь было включено 154 пациента с РА, установленным в соответствии с критериями ACR2010 и сохраняющим активность несмотря на прием метотрексата. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 102 пациента в группу, получавшую левилимаб в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю (группа Левилимаб) на протяжении первых 24 недель (основной период исследования, неделя 0 – неделя 23); 52 пациента в группу, получавшую плацебо подкожно 1 раз в неделю (группа Плацебо) на протяжении первых 24 недель (неделя 0 – неделя 23). Все пациенты получали метотрексат. На неделе 12 исследования пациентам всех групп, не достигшим 20 % улучшения в числе болезненных и припухших суставов (из 66/68), была назначена терапия спасения. В качестве терапии спасения, на усмотрение исследователя, могло использоваться назначение короткого курса ГК или терапия другими болезнь модифицирующими препаратами в сочетании с возможностью модификации дозы или отмены метотрексата. При этом исследуемая терапия продолжалась по прежней схеме. Начиная с Недели 24 исследования все пациенты начали получать левилимаб 1 раз в неделю в открытом режиме без использования плацебо до 52 недели исследования (открытый период исследования). Пациенты, достигшие DAS28-СРБ ≤ 2,6 на 24-й неделе, были переведены на режим введения левилимаба 1 раз в 2 недели, начиная с 28-й недели. Пациенты, имевшие DAS28-СРБ > 2,6 на 24-й неделе, продолжали получать левилимаб еженедельно. Все пациенты получали метотрексат. Первичными конечными точками для оценки эффективности в данном исследовании являлись доля пациентов, достигших 20%-улучшения согласно критериям ACR на 12 неделе, и доля пациентов c низкой активностью РА по DAS28-CRP(4) (< 3,2) на неделе 24 исследования. При назначении пациенту терапии спасения на неделе 12 или при выбывании из исследования, все последующие оценки эффективности у этого пациента считались отсутствующими (missing data) и замещались на отсутствие ответа на терапию (замещение пропущенных данных - non-responder imputation, NRI). Результаты оценки первичных конечных точек позволили подтвердить превосходство эффективности терапии левилимабом в комбинации с метотрексатом над плацебо в комбинации с метотрексатом при еженедельном использовании (таблица 7). Анализ данных эффективности по первичным конечным точкам показал, что разница в частоте достижения ACR20 на неделе 12 между группами Левилимаб и Плацебо составила 30,7%, а разница в частоте достижения низкой активности РА по DAS28-CRP(4) (< 3,2) на неделе 24 – 46,2%. Таблица 7. Оценка эффективности по первичным конечным точкам, n (%). Результат — Левилимабn/N (%) — Плацебоn/N (%) — p-значение¹ — 97,5% ДИ Доля пациентов, достигших ACR20 на неделе 12 — 70/99 (70,7) — 20/52 (40,0) — 0,0003 — [12,8%; inf) Доля пациентов c низкой активностью РА по DAS28-CRP(4) (< 3,2) на неделе 24 — 53/102 (52,0) — 3/52 (5,8) — < 0,0001 — [31,2%; inf) Примечание: ¹ - критерий хи-квадрат Пирсона; N – число замещенных или непропущенных случаев. Результаты анализа эффективности по вторичным конечным точкам представлены в таблицах 8 и 9. Таблица 8. Оценка эффективности на неделях 12 и 24. Качественные переменные. Популяция ITT, n (%). Левилимаб (N = 102) n (%) — Плацебо (N = 52) n (%) — p-значение Доля пациентов, которым потребовалось назначение терапии спасения на неделе 12 исследования неделя 12 — 9 (8,8) — 9 (17,3) — 0,1212¹ Доля пациентов, достигших ремиссии РА по DAS28-CRP(4) (< 2,6) неделя 12 — 14 (14,9) — 0 — 0,0023² неделя 24 — 23 (22,5) — 1 (1,9) — 0,0008¹ Доля пациентов, достигших ремиссии РА по DAS28-ESR(4) (< 2,6) неделя 12 — 21 (22,6) — 0 — 0,0005¹ неделя 24 — 43 (42,2) — 0 — <0,0001¹ Доля пациентов, достигших ремиссии РА по CDAI (≤ 2,8) неделя 12 — 6 (6,0) — 0 — 0,0950² неделя 24 — 7 (6,9) — 0 — 0,0960² Доля пациентов, достигших ремиссии РА по SDAI (≤ 3,3) неделя 12 — 5 (5,3) — 0 — 0,1620² неделя 24 — 10 (9,8) — 0 — 0,0167² Доля пациентов, достигших ремиссии по критерию ACR/EULAR 2011 неделя 12 — 3 (3,2) — 0 — 0,5520² неделя 24 — 7 (6,9) — 0 — 0,0960² Доля пациентов, достигших ACR20 неделя 12 — 70 (70,7) — 20 (40,0) — 0,0003¹ неделя 24 — 75 (73,5) — 22 (42,3) — 0,0001¹ Доля пациентов, достигших ACR50 неделя 12 — 29 (29,6) — 3 (5,8) — 0,0007¹ неделя 24 — 48 (47,1) — 8 (15,4) — 0,0001¹ Доля пациентов, достигших ACR70 неделя 12 — 9 (8,8) — 0 — 0,0289² неделя 24 — 17 (16,7) — 2 (3,8) — 0,0221¹ Доля пациентов с низкой активностью РА по DAS28-CRP(4) (< 3,2) неделя 12 — 21 (22,3) — 1 (2,0) — 0,0011¹ неделя 24 — 53 (52,0) — 3 (5,8) — <0,0001¹ Доля пациентов с низкой активностью РА по DAS28-ESR(4) (< 3,2) неделя 12 — 41 (44,1) — 1 (2,2) — <0,0001¹ неделя 24 — 62 (60,8) — 2 (3,8) — <0,0001¹ Доля пациентов с низкой активностью РА (CDAI ≤ 10) неделя 12 — 16 (16,0) — 2 (3,8) — 0,0278¹ неделя 24 — 36 (35,3) — 3 (5,8) — 0,0001¹ Доля пациентов с низкой активностью РА (SDAI ≤ 11) неделя 12 — 16 (17,0) — 3 (5,9) — 0,0577¹ неделя 24 — 45 (44,1) — 4 (7,7) — <0,0001¹ Доля пациентов с удовлетворительным и хорошим ответом по критериям EULAR, оценка по DAS28-CRP(4) неделя 12 — 88 (93,6) — 30 (58,8) — <0,0001¹ неделя 24 — 86 (84,3) — 33 (63,5) — 0,0035¹ Доля пациентов с удовлетворительным ответом по критериям EULAR, оценка по DAS28-CRP(4) неделя 12 — 66 (70,2) — 29 (56,9) — 0,1063¹ неделя 24 — 29 (28,4) — 30 (57,7) — 0,0004¹ Доля пациентов с хорошим ответом по критериям EULAR, оценка по DAS28-CRP(4) неделя 12 — 22 (23,4) — 1 (2,0) — 0,0007¹ неделя 24 — 57 (55,9) — 3 (5,8) — <0,0001¹ Доля пациентов без увеличения сумм баллов по mTSS на 24 неделе исследования неделя 24 — 18 (17,8) — 14 (26,9) — 0,1898¹ Примечание:¹ - критерий хи-квадрат Пирсона, ² - точный тест Фишера; доли пациентов рассчитаны от числа замещенных или непропущенных случаев. Таблица 9.Оценка эффективности. Количественные переменные. Популяция ITT, среднее±СО. Левилимаб (N = 102) — Плацебо (N = 52) — p-значение Изменение индекса DAS28-CRP(4) относительно исходного уровня неделя 12 — -2,39±1,069 — -1,19±0,842 — <0,0001² неделя 24 — -2,72±1,427 — -1,28±1,111 — <0,0001¹ Изменение индекса DAS28-ESR(4) относительно исходного уровня неделя 12 — -3,08±1,314 — -1,15±0,919 — <0,0001² неделя 24 — -3,39±1,717 — -1,35±1,103 — <0,0001¹ Изменение индекса CDAI относительно исходного уровня неделя 12 — -20,34±10,509 — -15,63±11,320 — 0,0145² неделя 24 — -23,14±13,410 — -16,84±14,045 — 0,0031¹ Изменение индекса SDAI относительно исходного уровня неделя 12 — -22,60±11,077 — -16,44±11,602 — 0,0025² неделя 24 — -25,77±14,517 — -17,74±14,483 — 0,0006¹ Изменение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови относительно исходного уровня неделя 12 — -27,04±23,063 — -5,51±29,946 — <0,0001¹ неделя 24 — -26,26±25,722 — -9,03±33,776 — <0,0001¹ Изменение СОЭ относительно исходного уровня неделя 12 — -35,7±18,91 — -4,8±19,66 — <0,0001² неделя 24 — -33,3±22,13 — -10,5±18,28 — <0,0001¹ SF-36 PH неделя 12 — 6,21±8,901 — 1,64±7,337 — 0,0049¹ неделя 24 — 7,96±9,069 — 2,53±7,300 — 0,0011¹ SF-36 MH неделя 12 — 6,78±11,928 — 5,93±9,333 — 0,6247² неделя 24 — 7,21±11,400 — 5,76±11,367 — 0,3744¹ Изменение балла при оценке качества жизни по опроснику EQ-5D-3L относительно исходного уровня неделя 12 — 16,7±24,72 — 13,9±16,83 — 0,5477¹ неделя 24 — 22,9±23,97 — 16,1±23,03 — 0,0883² Изменения оценки слабости по индексу FACIT-F относительно исходного уровня на неделе 12 и 24 неделя 12 — 6,3±8,41 — 4,7±6,51 — 0,5570¹ неделя 24 — 8,3±9,38 — 5,2±7,700 — 0,1410¹ Изменение оценки функциональной активности по индексу HAQ-DI относительно исходного уровня неделя 12 — -0,373±0,5253 — -0,281±0,4273 — 0,3936¹ неделя 24 — -0,474±0,5357 — -0,279±0,4508 — 0,0275¹ Изменение оценки пораженных суставов относительно исходного уровня на неделе 24 по методу Шарпа в модификации van der Heijde Общая оценка эрозий неделя 24 — 0,1±0,65 — 0,2±0,70 — 0,6208¹ Общая оценка сужения суставной щели неделя 24 — 0,1±0,78 — 0,2±0,99 — 0,9909¹ Общий балл mTSS согласно оценке по методу Sharp в модификации van der Heijde неделя 24 — 0,2±1,42 — 0,3±1,58 — 0,8145¹ Примечание: ¹ критерий Манна-Уитни, ² t-критерий Стьюдента Число пациентов, достигших к 12 и 24 неделям терапии ACR20/50/70, было значимо больше в группе Левилимаб по сравнению с группой Плацебо (PBO). После 24-й недели исследования все пациенты продолжали открытый прием левилимаба в комбинации с метотрексатом. Пациенты, достигшие DAS28-CRP ≤ 2,6 на 24-й неделе, были переведены на режим приема левилимаба (LVL) каждые две недели (Q2W) начиная с 28-й недели: группа LVL QW/Q2W (n=27) и группа PBO/LVL Q2W (n=1). Пациенты, имевшие DAS28-CRP > 2,6, на 28-й неделе продолжали принимать левилимаб каждую неделю (QW): группа LVL QW/QW (n=75) и группа PBO/LVL QW (n=51). После перехода на LVL Q2W показатели ACR70 и DAS28-CRP < 2,6 существенно не изменились до 52-й недели и составляли 17/27 (63,0%) и 21/27 (77,8%) пациентов, соответственно, при этом доля пациентов с ремиссией по критериям ACR/EULAR В 2011 г. увеличилась и достигла 12/27 (44,4%) пациентов. В группа LVL QW/QW не вошли пациенты, достигшие высокого ответа на лечение (DAS28-СРБ ≤ 2,6 на 24 неделе) и перешедшие в группу LVL QW/Q2W. Таким образом, ACR70 и частота ремиссии в этой группе были близки к нулю на 24-й неделе. Однако продолжение терапии левилимабом 1 раз в неделю индуцировало достижение ответа ACR70 у 37/75 (36,0%) пациентов, ремиссии по DAS28-CRP и ACR/EULAR 2011 у 35/75 (46,7%) и 8/75 (10,7%) пациентов на 52 неделе соответственно. Таблица 10. Доля пациентов, сохранивших ремиссию и низкую активность ревматоидного артрита с Недели 24 до Недели 52. Популяция ITT Результат — LVL QW n/N (%) — LVL QW /Q2W n/N (%) — PBO/LVL QW n/N (%) Низкая активность РА по DAS28-CRP (4) < 3,2 Неделя 52 — 23/27 (85,2) — 23/27 (85,2) — 3/3 (100) Ремиссия РА по DAS28-CRP (4) < 2,6 Неделя 52 — 0/1 — 19/23 (82,6) — 0/0 Низкая активность РА по DAS28-ESR (4) < 3,2 Неделя 52 — 32/38 (84,2) — 23/26 (88,5) — 1/1 (100) Ремиссия РА по DAS28-ESR (4) < 2,6 Неделя 52 — 15/20 (75,0) — 19/24 (79,2) — 0/0 Низкая активность РА по CDAI ≤ 10 Неделя 52 — 6/10 (60,0) — 22/27 (81,5) — 2/3 (66,7) Ремиссия РА по CDAI ≤ 2,8 Неделя 52 — 0/0 — 7/7 (100) — 0/0 Низкая активность РА по SDAI ≤ 11 Неделя 52 — 12/19 (63,2) — 23/27 (85,2) — 2/4 (50,0) Ремиссия РА по SDAI ≤ 3,3 Неделя 52 — 0/0 — 8/10 (80,0) — 0/0 Ремиссия РА по ACR/EULAR 2011 Неделя 52 — 0/0 — 7/7 (100) — 0/0 N –число пациентов в группе, достигших соответствующего ответа (complete cases) на неделе 24. У пациентов, получивших левилимаб, со значимо более высокой частотой регистрировались достижение низкой активности и ремиссии РА по индексам DAS28-CRP(4) и DAS28-ESR(4) на неделях 12 и 24, ремиссии РА по индексу SDAI на неделе 24, а также значимо более выраженная положительная динамика индексов активности РА, маркеров воспаления и показателя физического компонента качества жизни (SF-36) и улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI по сравнению с пациентами из группы плацебо. Численное превосходство левилимаба отмечено по доле пациентов с ремиссией РА по индексу CDAI и критериям ACR/EULAR2011, по динамике изменений психического компонента (MH) качества жизни по SF-36, качества жизни по шкале EQ-5D-3L и общей слабости по FACIT-F. Оценка динамики рентгенологических признаков деструкции суставов также показала признаки замедления деструкции у пациентов, получавших левилимаб, по сравнению с группой Плацебо, однако эти различия не достигали статистической значимости на неделе 24, что связано с ранним сроком оценки, не позволяющим оценить динамику медленно изменяющихся проявлений РА. На 52 неделе у 24/27 (88,9%) пациентов в группе LVL QW/Q2W, у 67/75 (89,3%) пациентов в группе LVL QW и у 43/51 (84,3%) пациента в группе LVL QW не было прогрессирование структурных повреждений. Полученные результаты подтверждают эффективность препарата левилимаб в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным РА, устойчивым к монотерапии метотрексатом и позволяют сделать вывод о возможности перехода на поддерживающий режим левилимаба 162 мг подкожно 1 раз в 2 недели у пациентов достигших ремиссии РА на 24-й неделе терапии. Препарат левилимаб в дозе 162 мг, вводимый подкожно 1 раз в неделю в комбинации с метотрексатом, продемонстрировал благоприятный профиль безопасности для лечения пациентов с активным РА. Частота и спектр наблюдаемых нежелательных явлений (НЯ) были ожидаемы для препарата класса ингибиторов рецепторов ИЛ6 (таблица 11). Таблица 11. Общие данные о безопасности. Доля пациентов с НЯ, зарегистрированными у более 5% от общего числа пациентов и связанными (по мнению исследователей) с исследуемой терапией, n=154. Параметр — Левилимаб(N = 102)n (%) — Плацебо(N = 52)n (%) — p-значение Доля пациентов с нежелательными явлениями, в том числе серьезными — 68 (66,7) — 28 (53,8) — 0,1205¹ Доля пациентов с серьезными нежелательными явлениями — 1 (1,0) — 1 (1,9) — 1,0000² Доля пациентов с нежелательными явлениями 3-5 степени по CTCAE v.5.0 — 15 (14,7) — 1 (1,9) — 0,0139¹ Доля пациентов с нейтропенией 3-4 степени по CTCAE v.5.0 — 0 — 0 — 1,0000² Доля пациентов в каждой группе с нежелательными явлениями, характерными для использования ингибиторов рецептора ИЛ-6 — 49 (48,0) — 15 (28,8) — 0,0223¹ Доля пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании в связи с развитием НЯ/СНЯ, в каждой группе — 2 (2,0) — 1 (1,9) — 1,0000² Доля пациентов с местными реакциями — 7 (6,9) — 0 — 0,0960² Повышение активности АЛТ — 7 (6,9) — 3 (5,8) — 1,0000² Повышение активности АСТ — 7 (6,9) — 1 (1,9) — 0,2676² Лимфопения — 5 (4,9) — 4 (7,7) — 0,4873² Повышение уровня холестерина в крови — 7 (6,9) — 2 (3,8) — 0,7187² Примечание: ¹ - критерий хи-квадрат Пирсона, ² - точный тест Фишера В течение 56 недель исследования нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 79,5% (124/152) пациентов, получавших левилимаб. Наиболее частыми НЯ (наблюдались у ≥5% пациентов) были отклонения от нормы лабораторных показателей, зарегистрированные у 74,3% (113/152), инфекции у 13,2% (20/152), общие нарушения и реакции в месте инъекции у 6,6. % (10/152) пациентов. Нежелательные явления, характерные для ингибиторов ИЛ-6Р, отмечены у 66,4% (101/152) пациентов и были представлены повышением уровня лабораторных показателей крови: АЛТ и АСТ, холестерина, триглицеридов и общего билирубина. Летальных случаев в ходе анализируемого периода зарегистрировано не было. На 24 и 56 неделях всем пациентам проводили обследование на туберкулез, которое включало тест высвобождения интерферона гамма (с антигеном M.tuberculosis). Положительные результаты тестов были получены у 9,2% (14/152) пациентов, получавших левилимаб. У 2 пациентов положительные результаты теста высвобождения интерферона гамма послужили поводом для прекращения исследования после 24-й недели (в одном случае связь с препаратом оценена исследователем как определенная, в другом - как отсутствующая). У одного пациента был диагностирован туберкулез легких (вероятная связь с препаратом), что также стало причиной исключения пациента из исследования в открытом периоде после 24-й недели. Реакции в месте введения были зарегистрированы у 5,9% (9/152) пациентов, получавших левилимаб, и были представлены преимущественно гиперемией 1 и 2 степени, в ряде случаев сопровождавшейся зудом. Тяжелая реакция в месте инъекции (изъязвление кожи в месте инъекции) возникла у 1 пациента, потребовала дополнительной медикаментозной терапии и разрешилась без последствий. У двух пациентов реакции в месте инъекции привели к досрочному исключению из исследования. По причинам безопасности из исследования были исключены 7/152 (4,6%) пациентов. Причинами исключения из исследования были следующие НЯ/СНЯ: положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма 1 ст. (2 случая), повышение уровня билирубина крови 2 ст. (1 случай), реакция в месте инъекции 2 ст. (2 случая), злокачественное новообразование легкого 3 ст. (1 случай), туберкулез легких 2 ст. (1 случай). Зарегистрированные в ходе анализируемого периода исследования нежелательные явления, связанные с терапией, были преимущественно ожидаемыми, а случаи досрочного выбывания по причинам безопасности – единичными. Анализ данных, полученных в ходе проведения исследования № BCD-089-3/SOLAR, показал, что применение левилимаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю подкожно является эффективным методом терапии пациентов с активным РА с благоприятным профилем безопасности, соответствующим известным данным о препаратах группы ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Анализ иммуногенности в ходе клинических исследований не выявил формирования связывающих антител к левилимабу, препарат продемонстрировал низкую иммуногенность.

Для подкожного введения. Препарат Илсира предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат. Режим дозирования Препарат Илсира вводится подкожно с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча. Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности). С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19) рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 324 мг однократно в виде двух подкожных инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48–96 часов в дозе 324 мг в виде двух подкожных инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом. Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 162 мг один раз в неделю. При достижении ремиссии заболевания возможно применение в режиме 162 мг подкожно 1 раз в 2 недели. Пациентам, не достигшим ремиссии, рекомендовано продолжить применение препарата в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю. Пациентам, имеющим нарастание активности заболевания после снижения кратности введений, рекомендовано возобновить применение препарата в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю. При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3. Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности «печеночных» ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Значение показателя АЛТ или АСТ — Рекомендации Превышение ВГН* ˃ 1–3 раза — При необходимости провести коррекцию дозы одновременно принимаемых препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом (базисных противовоспалительных препаратов, антибактериальных средств, иммуномодулирующих препаратов). При устойчивом повышении активности трансаминаз в данном диапазоне снизить частоту инъекций препарата Илсира до 1 раза в 2 недели или прервать терапию препаратом Илсира до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Возобновить терапию препаратом в дозе 162 мг с частотой введения 1 раз в 2 недели или 1 раз в неделю в соответствии с клинической необходимостью. Превышение ВГН ˃ 3 до 5 раз — Следует отменить лечение препаратом Илсира до снижения уровня показателя менее чем в 3 раза превышающего ВГН. Далее следовать вышеуказанным рекомендациям для превышения ВГН ˃ 1 до 3 раз. При сохранении уровня показателя более чем в 3 раза превышающего ВГН, отменить терапию препаратом Илсира. Превышение более чем в 5 раз от ВГН — Следует прекратить лечение препаратом Илсира. * Верхняя граница нормы. Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) Значение показателя (число клеток х 109/л) — Рекомендации АЧН> 1 — Дозу препарата Илсира оставить без изменений. АЧН 0,5 – 1 — Следует прервать лечение препаратом Илсира. При повышении АЧН до 1 х 109/л и выше рассмотреть возобновление терапии препаратом в рекомендуемой дозе в соответствии с клинической необходимостью. АЧН <0,5 — Следует прекратить лечение препаратом Илсира. Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов Значение показателя (число клеток х 109/л) — Рекомендации 50-100 — Следует прервать лечение препаратом Илсира. При увеличении количества тромбоцитов до 100 х 109/л и выше рассмотреть возобновление терапии препаратом Илсира в дозе 162 мг с частотой введения 1 раз в 2 недели и увеличить частоту введений до 1 раза в неделю в соответствии с клинической необходимостью. <50 — Следует прекратить лечение препаратом Илсира. Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата Илсира должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата Илсира. Метод и путь введения Подготовка к проведению подкожной инъекции - Тщательно вымойте руки. - Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае: - помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц; • изменения цвета; • повреждения любых частей шприца; • истечения срока годности (годен до указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца). - Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25–30 минут. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом. - Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон. На данном этапе не следует снимать колпачок шприца Техника выполнения подкожной инъекции препарата Илсира в преднаполненном шприце 1. Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)). 2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов. 3. Место инъекции необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями. 4. Шприц не встряхивать. 5. Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям. 6. Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу. 7. В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1,5 см допустимо введение под углом 90 градусов). 8. Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку. 9. После введения иглы отпустите складку кожи. 10. Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2–5 секунд. 11. Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом. 12. Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 секунд, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем. 13. После инъекции шприц повторно не использовать. 14. Вторую инъекцию препарата Илсира для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом. 15. При последующих инъекциях следует менять место введения. Утилизация расходного материала Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла. Не допускайте хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

• гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата; • клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез; • сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19; • вирусный гепатит В; • нейтропения менее 0,5*109/л; • тромбоцитопения менее 50* 109/л; • повышение активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз; • печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью); • почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ менее 30 мл/мин); • детский и подростковый возраст до 18 лет; • беременность, грудное вскармливание; • комбинированное применение с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНО-альфа.

В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) препарат Илсира показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира, в ходе клинических исследований не было. В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<10000). Очень часто - повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT). Часто - нейтропения, лейкопения, лимфопения; - реакции в месте введения (в клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда); - повышение уровня холестерина и триглицеридов крови, повышение уровня билирубина крови, положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма; - повышение артериального давления, в том числе изолированное повышение систолического и диастолического артериального давления. Нечасто - инфекции дыхательных путей, пневмония, латентный туберкулез, туберкулез легких, опоясывающий герпес (Herpes Zoster); - тромбоцитопения; - головная боль; - гиперчувствительность в месте инъекции; - токсический гепатит (данное HP проявлялось повышением ACT и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии); - крапивница; - положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез, увеличение веса, повышение уровня глюкозы крови. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства Здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Клинические данные о передозировке препарата Илсира отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при подкожном введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двухкратно с интервалом 48–96 часов новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов: • с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с анамнестическими указаниями на них; • с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; • в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; • после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами; • с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); • с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и >30 мл/мин); • с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ; • с демиелинизирующими заболеваниями; • у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов. В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии. В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы. Специальные предупреждения Инфекции Наличие таких потенциально тяжелых инфекций как ВИЧ, гепатит В, сифилис, туберкулез в активной фазе относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования. При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапия левилимабом должна быть прекращена и назначена соответствующая этиотропная терапия. Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии. С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат Илсира. При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба, пациенту следует немедленно обратиться к врачу для своевременной диагностики и назначения терапии. Туберкулез Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом Илсира противопоказана. Перед назначением препарата Илсира и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Илсира. Пациенту следует обратиться за медицинской помощью в случае, если во время или после завершения терапии препаратом Илсира развиваются характерные для туберкулеза признаки/симптомы (например, непрекращающийся кашель, истощение/потеря веса, субфебрильная температура тела). Лабораторные показатели Нейтропения В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в том числе серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Илсира пациентов с АЧН <2х109/л. При снижении АЧН <0,5х109/л терапию препаратом Илсира следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Тромбоцитопения В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира при числе тромбоцитов ниже 100х103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50х103/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Ферменты печени В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение активности «печеночных» трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом, антибактериальными препаратами и др.). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Изменение показателей липидного обмена В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин общий и(или) триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4–8 недель после начала терапии левилимабом, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации. Реакции гиперчувствительности При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата Илсира анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. В ходе пострегистрационного периода оценки препарата Илсира описаны единичные случаи анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности. При возникновении анафилактических или других серьёзных аллергических реакций применение препарата Илсира следует немедленно прекратить и не возобновлять введение, а также начать соответствующую симптоматическую терапию. Злокачественные новообразования У пациентов с РА наблюдается повышенный риск злокачественных новообразований, который может усугубляться при длительном применении иммуносупрессивных лекарственных средств. Объем клинических данных по препаратам класса ингибиторов рецептора ИЛ-6 в целом и левилимабу в частности недостаточен для установления частоты развития злокачественных образований и подтверждение наличия причинно-следственной связи с терапией. Продолжается изучение безопасности левилимаба в ходе долгосрочного применения. Наличие алкогольной или наркотической зависимости Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий. Иммуногенность В ходе клинических исследований препарата Илсира, в том числе при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было. Пациенты с нарушениями функции почек и печени Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались. Вакцинация Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом Илсира, так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом Илсира, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям по иммунизации при терапии иммуносупрессивными препаратами. Демиелинизирующие заболевания С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы (ЦНС), несмотря на то что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена. Пациенты в возрасте старше 65 лет Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг): на один шприц (0,066 мг натрия) и на два шприца (0,132 мг натрия), то есть, по сути, не содержит натрия. Применение в педиатрии Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Отсутствуют данные о влиянии препарата Илсира на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата Илсира, не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат Илсира противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом и на протяжении 2 месяцев после окончания лечения. Применение при грудном вскармливании Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат Илсира противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Влияние на фертильность Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Сведений о наличии неблагоприятных лекарственных взаимодействий левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено. Введение в виде инфузии не изучалось. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!