Депакин® Хроносфера™ гранулы 250 мг

Одно саше 250 мг или 500 мг содержит активные вещества: натрия вальпроат 166,76 мг или 333,10 мг, кислота вальпроевая 72,61 мг или 145,14 мг (в пересчете на натрия вальпроат – 250,00 или 500,00 мг соответственно). вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерина дибегенат. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Воскообразные микрогранулы от почти белого до слегка желтоватого цвета. Гранулы должны быть свободнотекучими, без образования агломератов.

-лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами как при генерализованной (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические приступы; синдром Леннокса – Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные приступы с вторичной генерализацией или без нее). - профилактика рецидива приступов у детей после одной или нескольких фебрильных судорог, соответствующих критериям осложненных фебрильных судорог, если прерывистая профилактика бензодиазепинами не эффективна.

Код ATХ N03AG01 Механизм действия Вальпроат действует преимущественно на центральную нервную систему. Фармакодинамические эффекты Противосудорожное действие вальпроата проявляется в отношении разнообразных типов приступов эпилепсии у человека. Вальпроат обладает двумя типами противосудорожного действия: первый тип является непосредственным фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями вальпроата в плазме и тканях головного мозга. Второй тип действия непрямой и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же с изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с концентрацией гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая повышается после применения вальпроата. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением ее медленно-волнового компонента.

Девочки и женщины с репродуктивным потенциалом Лечение вальпроатом должно быть начато и контролироваться врачом-специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии. Вальпроат не следует применять у девочек и женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. В этом случае вальпроат назначается и отпускается в соответствии с Программой по предупреждению беременности среди пациенток, принимающих вальпроат. Подростки и мужчины с репродуктивным потенциалом Рекомендуется, чтобы лечение вальпроатом начиналось и контролировалось специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии. Препарат Депакин® Хроносфера™ представляет собой лекарственную форму, которая особенно хорошо подходит для применения у детей (если они могут глотать мягкую пищу) или у взрослых, которые испытывают трудности с глотанием. Препарат Депакин® Хроносфера™ представляет собой лекарственную форму вальпроата с пролонгированным высвобождением, которая приводит к снижению пиковых плазменных концентраций и обеспечивает более равномерные концентрации в течение 24-часового периода. Для детей в возрасте младше 11 лет из пероральных лекарственных форм больше подходят сироп, пероральный раствор и гранулы с пролонгированным высвобождением. Режим дозирования Начальная суточная доза составляет обычно 10–15 мг/кг массы тела, затем ее повышают до оптимальной дозы. Средняя доза составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки. Тем не менее, если эпилептические приступы не поддаются контролю при таких дозах, их можно повышать, при этом пациенты должны находиться под тщательным мониторингом. Для младенцев и детей обычная доза составляет 30 мг/кг массы тела в сутки. Для взрослых обычная доза составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки. Для пожилых пациентов дозу следует устанавливать на основании контроля эпилептических приступов. Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; тем не менее, необходимо принимать во внимание значительную индивидуальную чувствительность к вальпроату. Четкая взаимосвязь между суточной дозой, концентрациями препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом установлена не была: дозировка определяется, главным образом, на основании клинического ответа пациента на лечение. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме следует рассматривать наряду с клиническим наблюдением, если эпилептические приступы не поддаются контролю или есть подозрение на нежелательные реакции. Эффективный терапевтический диапазон обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, а для пациентов, находящихся на гемодиализе, может быть необходимо увеличение дозы. Вальпроат выводится при диализе. Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за пациентом. Метод и путь введения Для приема внутрь. Препарат Депакин® Хроносфера™ необходимо принимать, посыпав на мягкую пищу или напиток, холодной или комнатной температуры, (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т. д.). Препарат Депакин® Хроносфера™ нельзя принимать с горячей пищей или напитками (суп, кофе, чай и т. д). Препарат Депакин® Хроносфера™ нельзя принимать в детской бутылочке, так как гранулы могут закупорить соску. При применении препарата Депакин® Хроносфера™ с жидкостями, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, так как гранулы могут прилипнуть к стенкам стакана. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее нельзя хранить и принимать позже. Ввиду процесса пролонгированного высвобождения и типа вспомогательных веществ в составе, инертная матрица гранул не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; она выводится со стулом после высвобождения действующего вещества. Частота применения с указанием времени приема Данный лекарственный препарат принимается каждый день в виде 1 или 2 разделенных доз, предпочтительно во время еды. При хорошо контролируемой эпилепсии возможно применение в качестве однократной суточной дозы. Начало лечения: • пациентам, у которых соответствующий контроль достигается при помощи лекарственных форм препарата Депакин® с немедленным или пролонгированным высвобождением, следует поддерживать суточную дозу при переходе на препарат Депакин® Хроносфера™. • если пациент уже проходит лечение и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение вальпроатом натрия следует начинать постепенно для достижения оптимальной дозы примерно в течение 2 недель, после чего, при необходимости, дозу одновременно принимаемых препаратов снижают, исходя из эффективности лечения. • для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозу следует увеличивать поэтапно через каждые 2–3 дня, с целью достижения оптимальной дозы примерно в течение 1 недели. • при необходимости комбинированную терапию с другими противоэпилептическими препаратами следует начинать постепенно. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае возникновения каких-либо вопросов касательно применения данного препарата свяжитесь со своим лечащим врачом.

• беременность, за исключением случаев отсутствия подходящего альтернативного лечения • применение у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности • гиперчувствительность в анамнезе к вальпроату, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата или к любому из вспомогательных веществ • острый гепатит • хронический гепатит • случаи тяжелого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами • печеночная порфирия • диагностированные митохондриальные нарушения, вызванные мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса – Гуттенлохера, и дети в возрасте до 2 лет с подозрением на наличие нарушения, связанного с POLG • комбинированный прием с препаратами, содержащими зверобой • диагностированные нарушения цикла образования мочевины • установленный первичный системный дефицит карнитина с нескорректированной гипокарнитинемией

Очень часто • тремор • тошнота Часто • экстрапирамидные расстройства (может быть связано с атрофией головного мозга, обнаруженной по результатам нейровизуализации) - ступор и судороги, иногда ведущие к преходящей коме (энцефалопатии) с регрессией при отмене лечения или снижении дозы (часто во время комбинированной терапии, особенно с фенобарбиталом или топираматом или после резкого повышения доз вальпроата) -седация, нарушения памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение -потеря слуха -рвота -нарушения со стороны десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области • диарея, которая может возникнуть в начале лечения, но, как правило, разрешается через несколько дней без отмены лечения • недержание мочи • временное и/или дозозависимое выпадение волос -нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа • гипонатриемия • кровотечение • увеличение массы тела (ввиду того, что увеличение массы тела представляет собой фактор риска развития синдрома поликистоза яичников, масса тела пациента должна тщательно контролироваться) - анемия, тромбоцитопения, дозозависимая тромбоцитопения, которая обычно выявляется при систематических обследованиях и без каких-либо клинических последствий; у пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией следует контролировать количество тромбоцитов и течение заболевания. В этом случае простое снижение дозы препарата обычно ведет к разрешению тромбоцитопении - спутанность сознания, галлюцинации • агрессия, ажитация, расстройство внимания (главным образом у детей) • поражение печени • нерегулярные менструации Нечасто • лейкопения, панцитопения - кома, энцефалопатия, летаргия (иногда ведущие к преходящей коме (энцефалопатии)) с регрессией при отмене лечения или снижении дозы (часто во время комбинированной терапии, особенно с фенобарбиталом или топираматом или после резкого повышения доз вальпроата) - обратимый синдром Паркинсона (может быть связано с атрофией головного мозга, обнаруженной по результатам нейровизуализации), атаксия, парестезия - плевральный выпот (эозинофильный) • панкреатит, течение которого может привести к летальному исходу и который требует досрочного прекращения лечения • почечная недостаточность • ангионевротический отек, кожные реакции, нарушения со стороны волос (например, аномальная структура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос) • синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение концентрации андрогенных гормонов) - кожный васкулит, в основном лейкоцитокластический васкулит • гипотермия, нетяжелая форма периферического отека • аменорея • снижение минеральной плотности кости, остеопения, остеопороз и переломы (при длительном лечении препаратом Депакин® Хроносфера™). Механизм действия препарата Депакин® Хроносфера™ на костный метаболизм неизвестен. Редко - аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз - снижение, по крайней мере, одного фактора коагуляции, аномальные результаты тестов коагуляции (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение МНО), дефицит витамина В8 (биотина)/дефицит биотинидазы - диплопия - когнитивные нарушения с бессимптомным и прогрессирующим началом (могут прогрессировать до полной деменции), которые могут быть обратимыми в течение нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения (может быть связано с атрофией головного мозга, обнаруженной по результатам нейровизуализации) - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит - синдром Фанкони - гипотиреоз • гипераммониемия (случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения функциональных печеночных проб, особенно при комбинированной терапии, обычно являются преходящими и не должны приводить к прекращению лечения. Тем не менее, сообщалось также о гипераммониемии, связанной с неврологическими симптомами (вплоть до развития до комы). В таких случаях следует рассмотреть возможность проведения дальнейших исследований) - миелодиспластический синдром - ожирение - нарушения мужской фертильности, поликистоз яичников - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами) или синдром лекарственной гиперчувствительности - острая системная красная волчанка, рабдомиолиз - нарушение поведения, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению (главным образом у детей) Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - врожденные пороки развития и нарушения нервно-психического развития - гипокарнитинемия - приобретенная аномалия Пельгера-Хьюита с миелодиспластическим синдромом или без него - гиперпигментация. Дети Профиль безопасности вальпроата в педиатрической популяции сравним со взрослыми, но некоторые нежелательные реакции более серьезны или в основном наблюдаются в педиатрической популяции. Существует особый риск серьезного поражения печени у младенцев и детей младшего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Дети младшего возраста также подвержены особому риску панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом. Психические расстройства, такие как агрессия, ажитация, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и нарушение обучаемости, в основном, наблюдаются в педиатрической популяции. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Клинические признаки массивной острой передозировки как правило включают кому, которая может быть более или менее глубокой, с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, нарушением дыхательной функции и метаболическим ацидозом, гипотензией и циркуляторным коллапсом/кардиоваскулярным шоком. Описано несколько случаев внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга. Лечение пациентов в стационаре включает следующее: промывание желудка, при наличии клинических показаний, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях, при необходимости, можно провести экстраренальный диализ. Как правило, прогноз при такой передозировке благоприятный. Несмотря на это, зарегистрировано несколько случаев летального исхода. Содержание натрия в лекарственных средствах, содержащих вальпроат, может привести к гипернатриемии в случае передозировки. Лечение В случае передозировки вальпроата и развития гипераммониемии показано внутривенное введение карнитина (для нормализации концентрации аммиака).

Предупреждения Программа по предупреждению беременности Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентками. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предупреждению беременности, представленной ниже. Препарат Депакин® Хроносфера™ противопоказан в следующих ситуациях: при беременности, за исключением случаев отсутствия подходящего альтернативного лечения; у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности. Условия Программы по предупреждению беременности Лечащий врач, назначающий препарат, должен убедиться, что: индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков; вероятность беременности оценивается для всех пациенток; пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно; пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости; пациентка проконсультирована по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию, без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом; пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии; пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции; пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности; пациентка получила руководство для пациента; пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (ежегодная форма ознакомления с рисками). Эти условия также применимы к женщинам, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лечащий врач, назначающий лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности. Девочки Лечащий врач, назначающий препарат, должен убедиться, что: родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, наступает менархе; родители/опекуны девочек, у которых наступило менархе, получили полную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно; у пациенток, у которых наступило менархе, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечения, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предупреждению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия. Тест на беременность Беременность должна быть исключена до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не должно начинаться у женщин с репродуктивным потенциалом без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником системы здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренный прием при беременности. Этот тест на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени во время лечения. Контрацепция Женщины с репродуктивным потенциалом, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена полная информация по предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или два дополнительных метода контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее понимание и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее, пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции. Эстрогенсодержащие препараты Одновременный прием с эстрогенсодержащими препаратами, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль эпилепсии) при инициации или прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Тем не менее, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Ежегодные пересмотры лечения врачом Лечащий врач должен, по крайней мере, 1 раз в год проверять, является ли вальпроат наиболее подходящим препаратом для лечения пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла ее содержание. Ежегодная форма ознакомления с рисками должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем). Планирование беременности Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков применения вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи. В случае беременности Если у женщины, принимающей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для повторной оценки необходимости лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, принимающих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата. Образовательные материалы Чтобы помочь специалистам системы здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для усиления предупредительных мер о тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения нервно-психического развития) вальпроата и дает указания относительно приема вальпроата у женщин с репродуктивным потенциалом и подробные сведения о Программе по предупреждению беременности. Руководство для пациента и карту пациента следует предоставить всем женщинам с репродуктивным потенциалом, принимающим вальпроат. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом. Применение вальпроатов у подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом Имеются данные, указывающие на повышенный риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроатами в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рожденными от мужчин, получавших лечение ламотриджином или леветирацетамом. В качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен информировать подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом об этом потенциально повышенном риске и обсудить с пациентом следующее: необходимость эффективной контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения, включая их партнерш; недопустимость донорства спермы во время лечения вальпроатом и в течение как минимум 3 месяцев после его прекращения. Лечение вальпроатом подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом должно регулярно оцениваться врачом, назначающим препарат, чтобы определить, остается ли вальпроат наиболее подходящим лечением. Для пациентов мужского пола, планирующих зачать ребенка, врач должен рассмотреть и обсудить с пациентами альтернативные варианты лечения. Отдельные ситуации должны оцениваться в индивидуальном порядке. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, специализирующемуся в лечении эпилепсии. Документы по снижению риска доступны для медицинских работников, а также для подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациентом (или его законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом. Подросткам и мужчинам с репродуктивным потенциалом, получающим вальпроат, должно быть предоставлено руководство для пациента. Возобновление приступов Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому возобновлению частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появлению новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом. Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (поражение печени или энцефалопатия) или передозировки. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, во избежание передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид). Тяжелое поражение печени Предрасполагающие факторы Отмечены единичные случаи тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в том числе эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими нарушениями (включая митохондриальные нарушения, такие как первичная гипокарнитинемия, нарушения цикла мочевины, мутации в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG)), или генетическими дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В большинстве случаев поражение печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении. Предупреждающие признаки Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, должны быть приняты во внимание два типа симптомов, особенно в отношении пациентов группы риска, которые могут предшествовать желтухе: - во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, вялость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе; - во-вторых, возобновление эпилептических приступов, несмотря на соблюдение режима лечения. Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении любых подобных признаков следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить лабораторные анализы функции печени. Выявление Мониторинг функции печени необходимо проводить до начала терапии и регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска. При изменении сопутствующей терапии, известной своей гепатотоксичностью (повышение дозы или новое лечение), необходимо повторно провести биологический мониторинг функции печени. Среди классических тестов наиболее информативны тесты, отражающие синтез белка, и, в частности, уровень протромбина. В случае подтверждения аномально низкой концентрации протромбина, особенно если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение концентрации фибриногена и факторов свертывания, повышение концентрации билирубина и активности печеночных трансаминаз, лечение должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма). Панкреатит В очень редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в особую группу риска. Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелыми приступами, с неврологическими нарушениями или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами. Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается. В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенной активностью ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные терапевтические меры. Суицидальные мысли и поведение Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных, полученных из рандомизированных, плацебо контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, а доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата. Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения. Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу POLG. В частности, случаи острой печеночной недостаточности, вызванной вальпроатом, и связанные с ними летальные исходы чаще регистрировались у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса – Гуттенлохера. Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предполагаемыми симптомами нарушений, связанных с POLG, включая среди прочего необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус на момент первичного осмотра, задержку развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Проведение тестов на мутации POLG должно выполняться в соответствии с текущей клинической практикой для диагностической оценки таких нарушений. Тяжелые кожные нежелательные реакции и ангионевротический отек В связи с лечением вальпроатом, сообщалось о случаях тяжелых кожных нежелательных реакций (SCARs), таких как синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), мультиформная эритема, а также о развитии ангионевротического отека. Пациенты должны быть осведомлены о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений и должны находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков тяжелых кожных нежелательных реакций или ангионевротического отека необходимо срочно пройти обследование и прекратить лечение, если диагноз тяжелых кожных нежелательных реакций или ангионевротического отека подтвердится. Специальные предупреждения Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять их периодически в течение первых 6 месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска. Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное, преходящее и умеренное повышение активности трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения. В этом случае рекомендуются более обширные биологические исследования (включая протромбиновое время); в случае необходимости может быть рассмотрена коррекция дозировки, и при необходимости следует повторить анализы. Перед началом лечения, затем через 15 дней и в конце лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания). У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом. Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины) и риск развития гипераммониемии Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов цикла образования мочевины. При подозрении на дефицит ферментов цикла образования мочевины перед лечением следует провести метаболические исследования из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии, связанных со ступором или комой. Риск развития гипокарнитинемии Применение вальпроатов может инициировать возникновение или ухудшать симптомы гипокарнитинемии, что может привести к развитию гипераммониемии и, как следствие, гипераммониемической энцефалопатии. Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, гипогликемия, миопатия (в том числе кардиомиопатия), рабдомиолиз, синдром Фанкони, наблюдались, в основном, у пациентов с факторами риска развития гипокарнитинемии или ранее существовавшей гипокарнитинемией. Риск развития симптоматической гипокарнитинемии при лечении вальпроатами повышен при: • метаболических нарушениях, включая митохондриальные нарушения, связанные с карнитином; • нарушениях поступления карнитина с пищей; • возрасте младше 10 лет; • одновременном применении препаратов, конъюгированных с пивалатом, или других противоэпилептических средств. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах гипераммониемии, таких как атаксия, нарушение сознания, рвота. При появлении симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении карнитина. Применение вальпроатов у пациентов с установленным первичным системным дефицитом карнитина и скорректированной гипокарнитинемией возможно только в том случае, если польза терапии вальпроатами превышает риск для этих пациентов и отсутствует альтернативная терапия. У этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет рецидива гипокарнитинемии. Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитинпальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроатов. Для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении карнитина. Хотя иммунные нарушения были отмечены только в исключительных случаях во время применения этого лекарственного средства, у пациентов с диссеминированной красной волчанкой следует оценить соотношение пользы и риска. Пациенты должны быть предупреждены о риске увеличения массы тела в начале терапии, и должны быть приняты соответствующие меры для минимизации риска. Поскольку вальпроат выводится из организма в основном с мочой, частично в виде кетоновых тел, тест на экскрецию кетоновых тел может дать ложноположительные результаты у пациентов с сахарным диабетом. На протяжении всего лечения препаратом Депакин® Хроносфера™ не рекомендуется употреблять алкоголь. Дети Детям младше 3 лет рекомендуется монотерапия вальпроатом, после оценки потенциальной пользы по отношению к риску развития поражения печени или панкреатита до начала терапии у пациентов данной группы. Детям младше 3 лет следует избегать одновременного назначения салицилатов ввиду риска гепатотоксичности и риска кровотечения. Детям, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, умственная отсталость, или в случае семейного анамнеза неонатальной или детской смертности, до начала любого лечения вальпроатом необходимо провести метаболические исследования, включая анализы для определения концентрации аммиака в крови натощак и после приема пищи. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов, особенно тех, кто управляет транспортными средствами и механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной противосудорожной терапии или комбинации препарата Депакин® Хроносфера™ с другими препаратами, способными усиливать сонливость.

Вальпроат противопоказан: - при беременности, за исключением случаев отсутствия подходящего альтернативного лечения; - женщинам с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности. Применение вальпроатов у подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом: см. параграф «Беременность – Подростки и мужчины с репродуктивным потенциалом» ниже. Беременность и женщины с репродуктивным потенциалом Тератогенность и влияние на нервно-психическое развитие после внутриутробного воздействия вальпроатов Как монотерапия вальпроатом, так и комбинированная терапия вальпроатом с другими противоэпилептическими препаратами часто ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. Имеющиеся данные показывают повышенный риск тяжелых врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития как при монотерапии вальпроатом, так и при комбинированной терапии, по сравнению с популяцией, не получавшей вальпроат внутриутробно. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей. У животных тератогенный эффект наблюдался у мышей, крыс и кроликов. Врожденные пороки развития после внутриутробного воздействия вальпроатов Имеющиеся данные продемонстрировали, что около 11% детей женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, имели тяжелые врожденные пороки развития, что больше, чем риск тяжелых пороков развития, обнаруженный в общей популяции (около 2–3%). Риск тяжелых врожденных пороков развития у детей, матери которых получали во время беременности противоэпилептическую комбинированную терапию, включающую вальпроат, выше, чем при противоэпилептической комбинированной терапии без вальпроата. Такой риск является дозозависимым при монотерапии вальпроатом, а имеющиеся данные позволяют предположить, что он также является дозозависимым при комбинированной терапии с вальпроатом. Однако пороговую дозу, ниже которой не существует никакого риска, установить невозможно. Имеющиеся данные продемонстрировали увеличение частоты возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врожденная расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также множественные аномалии, связанные с различными системами организма. Воздействие вальпроата внутриутробно может также привести к ухудшению/потере слуха вследствие пороков развития уха и / или носа (побочный эффект) и / или прямого токсического воздействия на слух. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушение слуха. Последствия не были сообщены для всех описанных случаев. На момент получения результатов в большинстве случаев изменений не наблюдалось, выздоровления не наступало. Внутриутробное влияние вальпроата может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение. Нарушения нервно-психического развития после внутриутробного воздействия вальпроатов Внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений нервно-психического развития у детей. Риск нарушений нервно-психического развития (включая аутизм), по-видимому, зависит от дозы, когда вальпроат принимается в качестве монотерапии, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных. При назначении вальпроата в составе комбинированной терапии совместно с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности, риск нарушений нервно-психического развития у ребенка также значительно возрастает по сравнению с таковым в общей популяции или у матерей с эпилепсией, не получавшими терапию. Период беременности, в течение которого имеется риск развития данных эффектов, неизвестен, и нельзя исключать возможность риска на протяжении всей беременности. При назначении вальпроата в качестве монотерапии, исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития, показывают, что до 30–40% детей испытывают задержки в раннем развитии, такие как более позднее появление речи и самостоятельной ходьбы, сниженные интеллектуальные способности, плохие языковые навыки (речь и понимание) и проблемы с памятью. Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя нельзя исключать роль отягощающих факторов, у детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно, есть доказательства того, что снижение IQ может быть независимым от IQ матери. Данные о долгосрочных результатах ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу того, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, демонстрируют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией. Согласно ограниченным данным, полученным из другого исследования, у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, чаще могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (увеличение риска приблизительно в 1,5 раза), по сравнению с общей популяцией. Женщины с репродуктивным потенциалом Препарат Депакин® Хроносфера™ не следует применять у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. Если никакое другое лечение не представляется возможным, лечение препаратом Депакин® Хроносфера™ можно начать только в том случае, если выполняются условия Программы по предупреждению беременности, в частности: - пациентка не беременна (тест на беременность с использованием плазмы с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения); - пациентка использует, по крайней мере, один эффективный метод контрацепции; - пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности. У женщин с репродуктивным потенциалом необходимо тщательно переоценивать соотношение пользы и риска через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже 1 раза в год). Эстрогенсодержащие препараты Эстрогенсодержащие препараты, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Если женщина планирует беременность Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить необходимость терапии вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков применения вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи. Применение добавок фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск развития дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития или мальформации в результате воздействия вальпроата. Беременные женщины Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев отсутствия подходящего альтернативного лечения. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременела, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения. Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус у матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти и для матери, и для плода. Если, несмотря на известные риски применения вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, то: - необходимо назначать минимальную эффективную дозу; - следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько меньших доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме. Всех пациенток, применяющих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата - следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций. До родов До родов у матери должны быть проведены коагуляционные тесты, включая определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания крови (активированного частичного тромбопластинового времени: АЧТВ). Риск у новорожденных - Сообщалось о развитии очень редких случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или обусловлен снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако, этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита фактора витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами ферментов. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагуляционные тесты. - Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместре беременности. - Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. - Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместре беременности. Постнатальный мониторинг/мониторинг детей Необходимо осуществлять тщательный мониторинг нервно-психического развития детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время беременности, и начать подходящее лечение как можно раньше, при необходимости. Подростки и мужчины с репродуктивным потенциалом Риски для детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроатом Потенциальный риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, которые получали лечение вальпроатом в течение 3 месяцев до зачатия Ретроспективное обсервационное исследование, проведенное в 3 скандинавских странах, указывает на повышенный риск нарушений нервно-психического развития у детей (в возрасте от 0 до 11 лет), рожденных от мужчин, получавших монотерапию вальпроатом в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рожденными от мужчин, получавших монотерапию ламотриджином или леветирацетамом, с скорректированным отношением рисков (ОР) 1,50 (95% ДИ: 1,09–2,07). Скорректированный совокупный риск нарушений нервно-психического развития составлял от 4,0% до 5,6% в группе вальпроата по сравнению с 2,3–3,2% в комбинированной группе ламотриджина/леветирацетама. Количество пациентов, включенных в исследование, было недостаточным для изучения связи с конкретными подтипами нарушений нервно-психического развития. Пределы исследования включали потенциальный искажающий фактор, связанный с показанием и различиями в продолжительности последующего наблюдения за группами воздействия. Среднее время последующего наблюдения у детей в группе вальпроата составляло от 5 до 9,2 лет по сравнению с от 4,8 до 6,6 лет у детей в группе ламотриджина/леветирацетама. Возможен повышенный риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроатом в течение 3 месяцев до зачатия, однако причинно-следственная связь с вальпроатом не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивали риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, прекративших прием вальпроата в течение более 3 месяцев до зачатия (т. е. допускающих новый сперматогенез без воздействия вальпроата). В качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен информировать подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом об этом потенциальном риске и обсудить с пациентом следующее: • необходимость применения эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения, в том числе для их партнерш; • недопустимость донорства спермы во время лечения вальпроатом и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом у подростков и мужчин с репродуктивным потенциалом, должно регулярно пересматриваться врачом, назначающим препарат, чтобы определить, остается ли вальпроат наиболее подходящим лечением. Для пациентов мужского пола, планирующих зачать ребенка, следует рассмотреть и обсудить с пациентами альтернативные варианты лечения. В каждом случае необходимо оценивать индивидуальные ситуации. При необходимости рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, специализирующемуся в лечении эпилепсии. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациентом (или его законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом. Кормление грудью Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьирует от 1 до 10% от содержания в сыворотке крови матери. Гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, матери которых получали вальпроат. Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Депакин® Хроносфера™ с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины. Фертильность Аменорея, поликистоз яичников и повышение концентрации тестостерона были зарегистрированы у женщин, принимающих вальпроат. Применение вальпроата также может влиять на фертильность мужчин (в частности, в виде снижения подвижности сперматозоидов). Расстройства фертильности в некоторых случаях обратимы по крайней мере через 3 месяца после отмены лечения. Кроме того, в незначительном количестве случаев сообщалось, что значительное снижение дозы может улучшить фертильность. Однако в иных случаях обратимость нарушений мужской фертильности неизвестна.

Не рекомендуется одновременно применять данный лекарственный препарат с ламотриджином и/или пенемами (карбапенемами). Когнитивные или экстрапирамидные расстройства Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут быть связаны с атрофией головного мозга, обнаруженной по результатам нейровизуализации. Таким образом, этот тип клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения. Информация, связанная с содержанием натрия Данный лекарственный препарат содержит 23 мг (для дозировки 250 мг) и 46 мг (для дозировки 500 мг) натрия в саше, что эквивалентно, соответственно, 1,2% и 2,3% от рекомендованной ВОЗ суточной нормы (2 г натрия для взрослых). Это должно учитываться в отношении пациентов, которые придерживаются строгой диеты с низким содержанием натрия. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Противопоказанные комбинации В комбинации с препаратами, содержащими зверобой Существует риск снижения концентрации в плазме и снижения эффективности противоэпилептического средства. Нерекомендуемые комбинации В комбинации с ламотриджином Существует более высокий риск развития тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Помимо этого, может произойти повышение концентрации ламотриджина в плазме (снижение печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия). В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить тщательный клинический мониторинг. В комбинации с пенемами (карбапенемами) Существует риск появления приступов на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными. Совместное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме приблизительно на 60–100% примерно за 2 дня. В связи с быстрым началом и степенью снижения концентрации в плазме следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов, состояние которых стабилизировалось на фоне применения вальпроевой кислоты, контроль за которыми невозможен. Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении В комбинации с ацетазоламидом Может увеличиться риск возникновения гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров. В комбинации с азтреонамом Существует риск появления приступов в результате снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме. Требуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены. В комбинации с карбамазепином Может возникнуть повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, может наблюдаться снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина. Требуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и коррекция доз обоих противосудорожных средств. В комбинации с клозапином Совместное применение вальпроата и клозапина может увеличить риск развития нейтропении и клозапин-индуцированного миокардита. Если одновременное применение вальпроата и клозапина необходимо, следует проводить тщательный мониторинг этих двух эффектов. В комбинации с фелбаматом Может возникнуть повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. Требуется клиническое наблюдение, мониторинг лабораторных параметров и, возможно, коррекция дозы вальпроата в ходе лечения фелбаматом и после его отмены. Эстрогенсодержащие препараты, эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы Эстрогены индуцируют изоформы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), вовлеченные в глюкуронизацию вальпроата, и могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Рекомендуется мониторинг концентрации вальпроата в сыворотке крови. С другой стороны, вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом; как следствие вальпроат не снижает эффективность эстрогенсодержащих препаратов у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. В комбинации с метамизолом Метамизол может снижать концентрацию вальпроата в сыворотке крови при совместном применении, что может привести к потенциальному снижению эффективности применения вальпроата. Врачи, назначающие препарат, должны следить за клиническим эффектом (контроль судорог или контроль настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови. В комбинации с метотрексатом В некоторых случаях после применения метотрексата описано значительное снижение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови и возникновение судорог. При одновременном применении этих препаратов следует контролировать клинический ответ (контроль судорог или настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. В комбинации с нимодипином (перорально, путем экстраполяции на инъекционный путь введения) Существует риск повышения плазменной концентрации нимодипина на 50%. Необходимо снижение дозы нимодипина у пациентов со сниженным артериальным давлением. В комбинации с фенобарбиталом и путем экстраполяции на примидон Может увеличиться риск возникновения гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров. В комбинации с фенитоином (и с экстраполяцией на фосфенитоин) Может увеличиться риск возникновения гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров. В комбинации с пропофолом Может возникнуть увеличение плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроатом. В комбинации с рифампицином Существует риск появления приступов в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина. Требуется клиническое наблюдение, контроль лабораторных параметров и, при необходимости, коррекция дозы противосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены. В комбинации с руфинамидом Может привести к увеличению плазменной концентрации руфинамида, в частности, у детей с массой тела менее 30 кг. У детей с массой тела менее 30 кг: общая доза 600 мг/сутки после титрования дозы не должна быть превышена. В комбинации с топираматом Может увеличиться риск возникновения гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров. В комбинации с зидовудином Существует риск повышения частоты появления нежелательных реакций зидовудина, особенно гематологических эффектов, на фоне снижения метаболизма зидовудина за счет вальпроевой кислоты. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных показателей. Рекомендуется провести анализ крови для выявления анемии во время первых 2 месяцев комбинированного лечения. В комбинации с зонисамидом Может увеличиться риск возникновения гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров. Другие формы взаимодействия В комбинации с литием Препарат Депакин® Хроносфера™ не влияет на концентрацию лития в сыворотке крови. Риск поражения печени Следует избегать одновременного применения салицилатов у детей младше 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности. Одновременное применение вальпроата и других противосудорожных препаратов повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста. Одновременное применение с каннабидиолом увеличивает частоту повышения активности трансаминаз. У пациентов всех возрастов, одновременно получавших каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг массы тела и вальпроат, в клинических исследованиях сообщалось о повышении активности АЛТ более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы у 19% пациентов. При одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая каннабидиол, следует проводить соответствующий мониторинг функции печени. В случае значимых отклонений от нормы показателей функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии. В комбинации с пивалат-конъюгированными средствами Следует избегать одновременного применения вальпроатов и пивалат-конъюгированных лекарственных средств (таких как цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециллинам и пивампициллин) из-за риска развития гипокарнитинемии. Пациенты, у которых нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!