Бортеро лиофилизат 3.5 мг

Один флакон содержит активное вещество - бортезомиб 3.5 мг, вспомогательные вещества: маннитол (Перлитол ПФ), мон-трет-бутиловый спирт, вода очищенная Описание внешнего вида, запаха, вкуса Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Бортеро в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили по крайней мере один курс лечения и которым уже проведена или не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток. Бортеро в сочетании с мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которые не подходят для высокодозной химиотерапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Бортеро в комбинации с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, показан для индукционной терапии взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которые не подходят для высокодозной химиотерапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Бортеро в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой, которым не подходит трансплантация кроветворных стволовых клеток.

Механизм действия Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для ингибирования химотрипсиноподобной активности протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, вызывающий распад убиквитиновых белков. Убиквитиново-протеасомный путь играет важную роль в регуляции межклеточной концентрации определенных белков, таким образом поддерживая гомеостаз внутри клеток. Ингибирование протеасомы 26S предотвращает данный направленный протеолиз, что может влиять на многие каскады передачи сигналов внутри клеток. Данное нарушение механизмов нормального гомеостаза может вызывать гибель клеток. Бортезомиб обладает высокой избирательностью к протеасомам. В концентрации 10 микромоль, бортезомиб не ингибирует ни один из широкого спектра экранированных рецепторов и протеаз и более чем 1500-кратно селективнее к протеасоме, чем к его следующему предпочтительному ферменту. Кинетика ингибирования протеасом оценивалась in vitro, и бортезомиб отделялся от протеасом с Т½ 20 минут, тем самым демонстрируя, что протеасомное ингибирование бортезомибом является обратимым. Обусловленное бортезомибом ингибирование протеасом влияет на раковые клетки несколькими способами, включая, но не ограничиваясь этим, изменением регуляторных белков, которые контролируют прогрессирование клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа В (NF-kВ). Ингибирование протеасом приводит к угнетению клеточного цикла и апоптозу. NF-kВ является фактором транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов онкогенеза, в том числе для роста и жизнедеятельности клеток, ангиогенез, межклеточных взаимодействий и метастазирования. В миеломе, бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб оказывает цитотоксическое действие на различные типы раковых клеток и раковые клетки более чувствительны к про-апоптотическим эффектам ингибирования протеасом, по сравнению с нормальными клетками. В многочисленных доклинических моделях опухолей, в том числе множественной миеломы, in vitro бортезомиб вызывал уменьшение роста опухоли. Данные исследований бортезомиба in vitro, ex vivo и в моделях на животных позволяют предположить, что он повышает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Данные эффекты отмечались у пациентов с множественной миеломой при распространенном остеолитическом заболевании, получавших бортезомиб. • Фармакокинетические свойства Абсорбция После внутривенного болюсного введения дозы 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 у 11 пациентов с множественной миеломой, средние максимальные плазменные концентрации бортезомиба после первой дозы составили 57 и 112 нг/мл, соответственно. При последующих введениях препарата, средние максимальные наблюдавшиеся плазменные концентрации составляли от 67 до 106 нг/мл при дозе 1.0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1.3 мг/м2. Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составлял от 40 до 193 часов. Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы в сравнении с последующими дозами. Медиана общего клиренса организма составила 102 и 112 л/ч после первого введения при дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2, соответственно, и составляла от 15 до 32 л/ч после последующих введения препарата в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2, соответственно. Распределение Средний объем распределения бортезомиба составлял от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении препарата в дозах 1.0 мг/м2 или 1.3 мг/м2 у пациентов с множественной миеломой. Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределеяется в периферические ткани. Связывание бортезомиба с белками плазмы, in vitro составляет в среднем 82.9% в диапазоне концентраций от 0.01 до 1.0 мкг/мл. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы не зависела от концентрации. Биотрансформация Исследования in vitro в микросомах печени человека и с изоферментами цитохрома Р450, экспрессированными человеческой кДНК, показали, что бортезомиб преимущественно подвергается окислительному метаболизму изоферментами 3A4, 2С19 и 1А2 цитохрома Р450. Метаболиз бортезомиба изоферментами 2D6 и 2C9 цитохрома Р450 минимален. Основным путем метаболизма является деборирование с формированием 2 деборированнных метаболитов, которые в последующем подвергаются гидроксилированию с образованием нескольких метаболитов. Деборированные метаболиты бортезомиба не активны как ингибиторы протеасомы 26S. Совокупные данные в плазме 8 пациентов через 10 минут и 30 минут после в/в введения показали, что плазменные уровни метаболитов были низкими в сравнении с исходным препаратом. Элиминация Средний период полувыведения (t1/2) бортезомиба после многократного введения был в диапазоне от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после введения первой дозы для доз 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2, соответственно, и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после введения последующих доз для доз 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 соответственно. Особые группы пациентов Печеночная недостаточность Эффекты нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивались в исследовании фазы I во время первого цикла лечения, в которое был включен 61 пациент, в основном, с солидными опухолями и различными степенями печеночного нарушения при следующих режимах дозирования бортезомиба от 0.5 до 1.3 мг/м2 При сравнении пациентов с нормальной функции печени, легкое нарушение функции печени не изменяло нормализованную по дозе ППК бортезомиба. Тем не менее, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью средние показатели нормализованной по дозе ППК были выше примерно на 60%. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется применять белее низкие начальные дозы, и осуществлять за ними тщательный контроль (см. раздел 4.2, таблица 6). Почечная недостаточность Было проведено фармакокинетическое исследование у больных с различной степенью почечной недостаточности, которые были классифицированы в соответствии со значениями клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальная (CrCL≥60 мл/мин/1.73 м2, n=12), легкая (CrCL = 40-59 мл/мин/1.73 м2, n = 10), умеренная (CrCL=20-39 мл/мин/1.73 м2, n=9), и тяжелая (CrCL<20 мл/мин/1.73 м2, n=3). Группа пациентов на диализе, которым вводили препарат после диализа также была включена в исследование (N=8). Пациентам вводились внутривенные дозы от 0.7 до 1.3 мг/м2 препарата Бентеро два раза в неделю. Воздействие препарата Бентеро (нормализованное по дозе ППК и Cmax) было сопоставимо среди всех групп (см. раздел 4.2). Возраст Фармакокинетические параметры бортезомиба оценивались после внутривенного болюсного введения бортезомиба в дозировке 1.3 мг/м2, 104 пациентам детского возраста (2-16 лет) с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, клиренс бортезомиба увеличивался с увеличением площади поверхности тела (ППТ). Среднее геометрическое (%CV) клиренса составляло 7.79 (25%) л/час/м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39%) л/м2, а период полувыведения составлял 100 (44%) часов. После коррекции на эффект ППТ, другие демографические данные, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Нормализованный по ППТ клиренс бортезомиба у пациентов детского возраста был аналогичен таковому у взрослых • Данные доклинической безопасности Бортезомиб обладал кластогенной активностью (структурные хромосомные абберации) в исследовании хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомяка в концентрации менее 3 125 мкг/мл, которая наименьшей исследованной концентрацией. Бортезомиб не обладал генной токсичностью в анализе мутагенности in vitro (тест Эймса) и в анализе микроядрышек у мыши in vivo. Развивающие исследования токсичности у крыс и кроликов показали летальность эмбриона и плода при использовании материнских токсических доз, при этом отсутствует прямая токсичность эмбриона и плода при применении токсических доз ниже материнских. Исследования фертильности бортезомиба не выполнялись, но оценка репродуктивных тканей выполнялась в общих исследованиях токсичности. В исследовании токсичности у крыс длительностью 6 месяцев, наблюдались дегенеративные эффекты в отношении тестикул и яичников. Бортезомиб может обладать потенциальным эффектом в отношении фертильности у мужчин или женщин. Исследования пери- и постнатального развития не проводились. В основном многоцикловом исследовании токсичности, проводившемся на крысах и обезьянах, главные органы-мишени включали желудочно-кишечный тракт, результатом токсичности стали рвота и/или диарея; кроветворную и лимфатическую ткани, приведшие к периферической цитопении крови, атрофии лимфоидной ткани и бедности ткани кроветворными клетками костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдавшаяся у обезьян, мышей и собак) с участием сенсорных нервных аксонов; и умеренные изменения в почках. Все эти органы-мишени продемонстрировали полное или частичное выздоровление после прекращения лечения. Основываясь на исследованиях на животных, предполагается ограниченное проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер, если таковое имеется и ее значимость для людей неизвестна. Сердечно-сосудистые фармакологические исследования безопасности у обезьян и собак показывают, что внутривенные дозы примерно 2-3-кратные от рекомендуемых клинических доз из расчета мг/м2 связаны с повышением частоты сердечных сокращений, снижением сократимости, гипотонией и смертностью. У собак, в ответ на острое вмешательство положительных инотропных или прессорных агентов снизилась сократимость сердца и гипотония. Кроме того, в исследованиях на собаках, наблюдалось небольшое увеличение скорректированного интервала QT.

Режим дозирования Лечение препаратом Бортеро должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении пациентов со злокачественными опухолями, в то же время, препарат Бортеро может вводиться медицинским работником, имеющим опыт применения химиотерапевтических средств. Разведение препарата Бортеро должно осуществляться медицинским персоналом. . Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили, как минимум, одну предшествующую терапию) Монотерапия Рекомендуемая доза препарата Бортеро3.5 мг, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение двух недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 21-дневного цикла лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется, чтобы пациенты получили 2 цикла лечения препаратом Бортеро после подтверждения полного клинического ответа. Пациентам, с подтвержденным клиническим ответом, но не достигшим полной ремиссии рекомендуется получить, в общей сложности, до 8 циклов терапии препаратом Бортеро. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов. Корректировка дозы во время лечения и возобновление лечения при монотерапии Лечение препаратом Бортеро должно быть отложено при появлении любой негематологической реакции токсичности 3 степени или любой гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатии, в соответствии с описанным ниже. После устранения симптомов токсических реакций, терапия препаратом Бортеро может быть возобновлена с дозой, сниженной на 25% (доза 1.3 мг/м2 должна быть снижена до 1.0 мг/м2; доза 1.0 мг/м2 должна быть снижена до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устраняются или повторяются при применении сниженных доз, необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Бортеро за исключением случаев, когда преимущества от лечения значительно превосходят риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия В таблице 1 представлены рекомендации по коррекции дозы при лечении пациентов, у которых развилась нейропатическая боль или периферическая нейропатия в связи с применением бортезомиба. Пациенты с исходной тяжелой нейропатией должны получать лечение препаратом Бортеро только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможного риска. Таблица 1: Рекомендации* по коррекции доз при нейропатии, ассоциированой с применением бортезомиба Степень тяжести нейропатии — Коррекция дозы Степень 1 (бессимптомное течение; утрата глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без развития боли или утраты функции. — Без изменений Степень 1 сопровождающаяся болью или Степень 2 (умеренно выраженные симптомы; ограничение инструментальной активности в повседневной жизни**) — Снижение дозы препарата Бортеро до 1.0 мг/м2 ИЛИ Изменение схемы введения препарата Бортеро до 1 раза в неделю при дозе 1.3 мг/м2 Степень 2 сопровождающаяся болью или Степень 3 (тяжелые симптомы; ограничение активности по самообслуживанию в повседневной жизни***) — Приостановить применение препарата Бортеро до устранения токсических реакций. При устранении токсических реакций, возобновить терапию со сниженной дозой препарата Бортеро 0.7 мг/м2 один раз в неделю. Степень 4 (жизнеугрожающие последствия; требуется экстренное вмешательство) и/или тяжелая автономная нейропатия — Отменить препарат Бортеро * На основании модификации доз из исследований множественной миеломы фазы II и III и пострегистрационного опыта. Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Бортеро 3,5 мг, вводится путем внутривенных или подкожных инъекций в следующих рекомендуемых дозах: 1.3 мг/м2 поверхности тела дважды в неделю в течение 2 недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 21-дневного цикла лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин вводится в дозе 30 мг/м2 на 4-ый день цикла лечения препаратом Бортеро в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Бортеро. Может применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты переносят лечение. Пациенты, достигшие полного клинического ответа могут продолжить лечение и получить, как минимум, еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, уровни парапротеина которых продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока оно переносится пациентами и у них отмечается клинический ответ. Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина, обратитесь к соответствующей общей характеристике лекарственного препарата. Комбинация с дексаметазоном Бортеро 3.5 мг вводится путем внутривенных или подкожных инъекций в следующих рекомендуемых дозах: 1.3 мг/м2 поверхности тела дважды в неделю в течение 2 недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 21-дневного цикла лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов. Дексаметазон принимается перорально в дозе 20 мг на 1-, 2-, 4-, 5-, 8-, 9-, 11- и 12-ый дни цикла лечения препаратом Бортеро. Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении, максимум, 4 дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации касательно дексаметазона, обратитесь к соответствующей общей характеристике лекарственного препарата. Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой Для коррекции дозы препарата Бортеро при комбинированной терапии следуйте руководству по модификации доз в соответствии с описанным выше для монотерапии. Режим дозирования для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой и которым не подходит для трансплантация кроветворных стволовых клеток Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном Препарат Бортеро 3.5 мг вводят внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с описанным в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В циклах с 1-го по 4-ый препарат Бортеро применяют 2 раза в неделю на 1-, 4-, 8-, 11-, 22-, 25-, 29- и 32-ой дни. В циклах с 5-го по 9-ый препарат Бортеро применяют 1 раз в неделю на 1-, 8-, 22- и 29-ый дни. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1-, 2-, 3- и 4-ый дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Бортеро. Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии. Таблица 2:Рекомендуемый режим дозирования препарата Бортеро при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном Бортеро два раза в неделю (циклы 1-4) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бортеро (1.3 мг/м2) — день 1 — -- — -- — день 4 — день 8 — день 11 — период отдыха — день 22 — день 25 — день 29 — день 32 — период отдыха Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — -- — период отдыха — -- — -- — -- — -- — период отдыха Бортеро один раз в неделю (циклы 5-9) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бортеро (1.3 мг/м2) — день 1 — -- — -- — -- — день 8 — период отдыха — день 22 — день 29 — период отдыха Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — период отдыха — -- — -- — период отдыха Коррекция дозы во время лечения и при возобновлении лечения при применении комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном До начала нового цикла лечения: • Количество тромбоцитов должно составлять ≥ 70 х 109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1.0 х 109/л • Негематологические токсические реакции должны снизиться до 1 степени или до исходного уровня. Таблица 3:Коррекция дозы при последующих циклах терапии препаратом Бортеро в комбинации с мелфаланом и преднизоном: Токсичность — Коррекция дозы или отсрочка дозы Гематологические токсические реакции в течение цикла лечения: При длительной нейтропении или тромбоцитопении 4 степени или тромбоцитопении с кровотечением в предыдущем цикле — Учесть необходимость в снижении дозы мелфалана на 25% в следующем цикле. При количестве тромбоцитов ≤30 х 109/л или абсолютном количестве нейтрофилов ≤0.75 х 109/л в день приема препарата Бортеро (кроме 1 дня) — Введение препарата Бортеро следует отложить. Если в течение цикла отложено несколько доз препарата Бортеро (≥3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) — Доза препарата Бортеро должна быть снижена на 1 уровень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). Негематологическая токсичность ≥3 степени — Применение препарата Бортеро откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Бортеро можно возобновить с дозой, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортеро, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 Для получения дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона, прочитайте соответствующие краткие характеристики этих препаратов. Рекомендуемая дозировка у ранее нелеченных пациентов с множественной миеломой, которым подходит трансплантация стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Бортеро 3.5 мг вводится путем внутривенных инъекций в следующих рекомендуемых дозах: 1.3 мг/м2 поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 21-дневного цикла лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов. Дексаметазон принимается перорально в дозе 40 мг на 1-, 2-, 3-, 4-, 8-, 9-, 10- и 11-ый дни цикла лечения препаратом Бортеро. Принимается четыре цикла данной комбинированной терапии. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом Бортеро 3.5 мг вводится путем внутривенных инъекций в следующих рекомендуемых дозах 1.3 мг/м2 поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый дни 28-дневного цикла лечения. Данный 4-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов. Дексаметазон принимается перорально в дозе 40 мг на 1-, 2-, 3-, 4-, 8-, 9-, 10- и 11-ый дни цикла лечения препаратом Бортеро. Талидомид принимается перорально в дозе 50 мг ежедневно на дни 1-14 и в случае переносимости, доза увеличивается до 100 мг в день на дни 15-28, и далее может быть увеличена до 200 мг в день со 2-го цикла (смотри таблицу 4). Принимается четыре цикла лечения данной комбинации. Рекомендуется, чтобы пациенты, как минимум, с частичным ответом получили 2 дополнительных цикла. Таблица 4: Режим дозирования комбинированной терапии препаратом Бортеро у пациентов, не получавших ранее лечения множественной миеломы и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Циклы с 1 по 4 Vc + Dx — Неделя — 1 — 2 — 3 Vc (1.3 мг/м2) — День 1, 4 — День 8, 11 — период отдыха Dx 40 мг — День 1, 2, 3, 4 — День 8, 9, 10, 11 — - Vc + Dx + T — Цикл 1 Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 Vc (1.3 мг/м2) — День 1, 4 — День 8, 11 — период отдыха — период отдыха Т 50 мг — Ежедневно — Ежедневно — - — - Т 100 мга — - — - — Ежедневно — Ежедневно Dx 40мг — День 1, 2, 3, 4 — День 8, 9, 10, 11 — - — - Циклы со 2 по 4b Vc (1.3 мг/м2) — День 1, 4 — Сутки 8, 11 — период отдыха — период отдыха Т 200 мга — Ежедневно — Ежедневно — Ежедневно — Ежедневно Dx 40 мг — День 1, 2, 3, 4 — День 8, 9, 10, 11 — - — - Vc = Бортеро; Dx= дексаметазон; T=талидомид а доза талидомида увеличивается до 100 мг с третьей недели 1-го цикла только в случае переносимости дозы 50 мг и далее до 200 мг со 2-го цикла при переносимости дозы 100 мг b пациенту может назначаться до 6 циклов в случае, если пациентом достигнут, как минимум, частичный ответ после 4 циклов. Корректировка дозы для пациентов, которым подходит трансплантация Для корректировки дозы препарата Бортеро следуйте руководству по коррекции доз описанному для монотерапии. Кроме того, при применении препарата Бортеро в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, в случае развития токсических реакций, следует также учесть необходимость в снижении дозы данных химиотерапевтических препаратов согласно рекомендациям, которые приведены в краткой характеристике совместноприменяемого химиотерапевтического препарата. Режим дозирования препарата Бортеро для пациентов с ранее нелеченной лимфомой из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP) Рекомендуемая доза препарата Бортеро 3.5мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1-, 4-, 8- и 11-ый день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Бортеро, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Бортеро. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов. Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортеро путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1-, 2-, 3-, 4- и 5-ый день каждого цикла лечения препаратом Бортеро. Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной лимфомой из клеток мантийной зоны До начала нового цикла лечения: • Количество тромбоцитов должно составлять ≥100 000 клеток/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1 500 клеток/мкл • Количество тромбоцитов должно составлять ≥75 000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки • Гемоглобин ≥8 г/дл • Негематологическая токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного уровня. Лечение препаратом Бортеро следует отложить при возникновении негематологической токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата Бортеро (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3 степени (см. также раздел 4.4). Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже. Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных отсрочек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями. Таблица 5.Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной лимфомой из клеток мантийной зоны. Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой, нейтропения 4 степени продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов <10 000 клеток/мкл — Отложить применение препарата Бортеро до 2-х недель до установления у пациента содержания нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥25 000 клеток/мкл. Если после приостановки применения препарата Бортеро токсичность не снижается, до указанных выше уровней, следует прекратить прием препарата Бортеро. Если токсичность устраняется, т.е. у пациента наблюдается уровень нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25 000 клеток/мкл, то прием препарата Бортеро может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). Если количество тромбоцитов <25 000 клеток/мкл или содержание нейтрофилов <750 клеток/мкл в день приема препарата Бортеро (за исключением 1-го дня каждого цикла) — Необходимо отложить лечение препаратом Бортеро. Негематологическая токсичность ≥3 степени, связанная с приемом препарата Бортеро — Терапию препаратом Бортеро следует отложить до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 2 степени или ниже. Затем, прием препарата Бортеро может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень дозы (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортеро, приостановите и/или скорректируйте дозу препарата Бортеро в соответствии с таблицей 1. Кроме того, если препарат Бортеро применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Особые группы пациентов Дети Эффективность и безопасность применения препарата Бортеро у пациентов младше 18 лет не установлена (смотрите разделы 5.1 и 5.2). Имеющиеся на текущий момент данные описаны в разделе 5.1, но они не позволяют дать рекомендации по режиму дозирования. Пациенты пожилого возраста Нет оснований полагать, что необходима корректировка дозы для пациентов старше 65 лет. Не проводилось исследований по использованию препарата Бортеро у пожилых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым подходит высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. В этой связи, рекомендации касательно режима дозирования для данной группы пациентов не могут быть даны. В исследовании, проведенном у ранее не принимавших лечения пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, 42.9% и 10.4% пациентов, подвергшихся лечению препратом Бортеро, были в возрате 65-74 года и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет обе схемы лечения, как VcR-CAP так и R-CHOP, переносились хуже (см. раздел 4.8). Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с легким нарушением функции печени не требуется коррекции доз, лечение проводится с применением рекомендованных доз. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется начинать со сниженной дозой препарата Бортеро, составляющей 0.7 мг/м2 на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2 или снижения дозы до 0.5 мг/м2 в зависимости от переносимости лечения (см. таблицу 6 ниже, а также, разделы 4.4 и 5.2). Таблица 6: Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Бортеро у пациентов с нарушением функции печени Степень нарушения функции печени* — Уровень билирубина — Уровень SGOT (АСТ) — Коррекция начальной дозы Легкая — ≤1.0 х ВГН — > ВГН — Нет >1.0 x - 1.5 x ВГН — Любые — Нет Средняя — >1.5 x - 3 x ВГН — Любые — Снижение дозы Бортеро до 0.7 мг/м2 в первом цикле лечения. В зависимости от переносимости у пациента, решить вопрос о повышении дозы до 1.0 мг/м или снижении дозы до 0.5 мг/м. Тяжелая — >3 х ВГН — Любые Сокращения: SGOT=сывороточная глутамат оксалоацетат трансаминаза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВГН - верхняя граница нормы. * Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый) Пациенты с почечной недостаточностью Нет влияния на фармакокинетику бортезомиба у пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина >20 мл/мин/1.73м2); в этой связи, не требуется коррекции дозы у данной группы пациентов. Нет достоверных данных изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым не проводится диализ (клиренс креатинина <20 мл/мин/1.73м2). Так как диализ может приводить к снижению концентраций бортезомиба, препарат Бортеро следует вводить после процедуры диализа (см. раздел 5.2). Способ применения Порошок бортезомиба 3.5 мг для раствора для инъекций доступен только для внутривенного или подкожного введения. Бортезомиб не следует применять другим способом. Интратекальное введение приводит к летальному исходу. Внутривенно Восстановленный раствор вводится в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием 0.9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Интервал между последовательными введениями препарата Бортеро должен составлять не менее 72 часов. Подкожно Восстановленный раствор бортезомиба 3,5 мг вводят подкожно через бедро (правое или левое) или брюшную полость (с правой или с левой стороны). Раствор вводят подкожно под углом 45-90°. При последующем применении места для инъекций следует менять. Если после подкожной инъекции бортезомиба возникают реакции в месте инъекции, можно вводить подкожно либо менее концентрированный раствор бортезомиба (бортезомиб 3,5 мг, чтобы восстановить его до 1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл), либо рекомендуется перейти на внутривенное введение. При назначении препарата Бортеро в сочетании с другими лекарственными средствами, см. инструкцию по применению в общей характеристике данных препаратов. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу, бору или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 • острые диффузные инфильтративные заболевания легких и поражения перикарда • беременность и период лактации • детский и подростковый возраст до 18 лет При применении препарата Бортеро в комбинации с другими лекарственными средствами до начала терапии следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, принимавших бортезомиб в клинических исследованиях и все пострегистрационные нежелательные реакции независимо от показания: Очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия - снижение аппетита - нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, расстройство чувствительности, невралгия - симптомы тошноты и рвоты, понос, запор - скелетно-мышечная боль - гипертермия, усталость, астения Часто - герпес zoster (включая распространенный и офтальмологический), пневмония, простой герпес, грибковые заболевания - лейкопения, лимфопения - обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение концентраций глюкозы в крови, гипокальциемия, ферментные аномалии - расстройства и нарушения настроения, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна - двигательная нейропатия, потеря сознания (включая обмороки), головокружение, нарушение вкуса, летаргия, головная боль - отек глаз, нарушение зрения, конъюнктивит - вертиго - гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертензия - одышка, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей, кашель - желудочно-кишечные кровотечения (вкл. слизистой), диспепсия, стоматит, вздутие живота, орофарингеальная боль, боль в животе (вкл. желудочно-кишечную и боль селезенки), нарушения в ротовой полости, метеоризм - аномальность печеночных ферментов - сыпь, зуд, эритема, сухость кожи - мышечный спазм, боль в конечностях, мышечная слабость - нарушения со стороны почек - отеки (вкл. периферической), озноб, боль, недомогание - снижение веса Нечасто - инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, инфекция вируса герпеса, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, инфекции, связанные с изделием, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции - панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия - ангионевротический отек (отек Квинке), гиперчувствительность - синдром Кушинга, гипертиреоидизм, несоответствующая выработка антидиуретического гормона - синдром лизиса опухоли, задержка физического развития, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение концентраций мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости - психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, замешательство, беспокойство - тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение церебеллярной координации и равновесия, потеря памяти (за искл. деменции), энцефалопатия, задняя реверсивный энцефалопатический синдром, нейротоксичность, эпилептические нарушения, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром усталых ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы, нарушение обоняния - глазное кровотечение, инфекции век, халазион, блефарит, воспаление глаз, диплопия, сухость глаза, раздражение глаз, глазная боль, увеличение слезотечения, выделения из глаз - дизакузия (вкл. шум в ушах), нарушение слуха (плоть до и включая глухоту), дискомфорт в ухе - сердечная тампонада, остановка дыхания и сердечной деятельности, мерцательная аритмия (вкл. аритмию предсердий), сердечная недостаточность (вкл. левого и правого желудочков), аритмии, тахикардия, учащенное сердцебиение, стенокардия, перикардит (вкл перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочка, брадикардия - острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, кровоизлияние, тромбофлебит (вкл. поверхностный), сосудистый коллапс (вкл. гиповолемический шок), флебит, гиперемия, гематома (вкл. периренальную), недостаточность периферического кровообращения, воспаление кровеносных сосудов, гиперемия (включая глазную) - легочная эмболия, экссудативный плеврит, отек легких (вкл. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, синдром заболачивания дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция - панкреатит (включая хронический), рвота кровью, отечность губ, желудочно-кишечная обструкция (вкл. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, язвы полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (вкл. clostridium difficile), ишемический колит, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства БДУ, синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, нарушение функции слюнных желез - гепатотоксичность (включая нарушения печени), гепатит, холестаз - многоформная эритема, крапивница, острый фибрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, нарушения со стороны волос, точечные кровоизлияния, кровоподтек, поражение кожи, геморрагическая сыпь, кожные новообразования, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, акне, образование волдырей, нарушение пигментации - мышечная судорога, опухание сустава, артрит, тугоподвижность суставов, миопатии, чувство тяжести - острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, расстройство мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия - вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дифункция - общее физическое ухудшение здоровья, отек лица, реакция в месте инъекции, нарушения со стороны слизистой оболочки, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, кровоизлияние, осложнение, связанное с катетером, изменения в ощущении жажды, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела, боль в месте инъекции - гипербилирубинемия, аномальный анализ белка, увеличение веса, аномальный анализ крови, увеличение С-реактивного белка - падение, контузия Редко - менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром пост-вирусной усталости - новообразование злокачественное, плазмоклеточная лейкемия, карцинома клеток почек, опухолевидное образование, микоз, доброкачественное новообразование - диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости, нарушение со стороны тромбоцитов БДУ, тромботическая микроангиопатия (включая, тромбоцитопеническую пурпуру), заболевание крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация - анафилактический шок, амилоидная дистрофия, реакция, опосредованная иммунным комплексом типа III - гипотиреоидизм - гипермагниемия, ацидоз, электролитный дисбаланс, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витамина группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя - суицидальные мысли, нарушение адаптации, бред, снижение либидо - кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровотечение (вкл. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения мозгового ствола, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство БДУ, двигательная дисфункция, расстройства нервной системы БДУ, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре, демиелинизирующая полинейропатия - поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушения глаз (включая нарушения век) БДУ, приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, нарушения зрения различной степени (вплоть до слепоты) - ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения уха БДУ - трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (вкл. кардиогенный шок), двухнаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия, нестабильная стенокардия, нарушения сердечного клапана, коронарная недостаточность, прекращение активности синусового узла - периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения, гипокапния, интерстициальная легочная болезнь, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей - острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, каловый конкремент, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гингивальная гипертрофия, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области, боль губ, пародонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь - реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожные кровотечения, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, расстройство кожи БДУ эритродермия, изъязвление кожи, расстройство ногтей - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста - раздражение мочевого пузыря - расстройство яичек, простатит, нарушения молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы - аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, диффузная кератома - смерть (вкл. внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции, грыжа (вкл. грыжу пищеводного отверстия), нарушение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность, язва, чувствительность, не кардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела - аномальные газы крови, аномалии электрокардиограммы (вкл. удлинение интервала QT), аномалии международного нормализованного отношения, снижение рН желудка, увеличение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология, аномалии анализа мочи - реакции переливания, переломы, ригидность, травмы лица, повреждения сустава, ожоги, рваные раны, процедурная боль, радиационное поражение - активация макрофагов. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших лечение VcR-CAP в клинических исследованиях: Очень часто - пневмония - тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения - снижение аппетита - периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия - симптомы тошноты и рвоты, диарея, стоматит, запор - заболевания волос - гипертермия, усталость, астения Часто - сепсис (включая септический шок), Herpes zoster (включая диссеминирующий и офтальмологический), герпевирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, Herpes simplex - повышенная чувствительность - гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости - расстройства и нарушения сна - нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (включая обморок), энцефалопатия, периферическая сенсорная двигательная нейропатия, головокружение, извращение вкуса, вегетативная нейропатия - нарушения зрения - дизакузия (включая шум в ушах) - сердечная фибрилляция (включая фибрилляцию предсердия), аритмия, сердечная недостаточность (включая недостаточность левого и правого желудочка), миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция - гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия - одышка, кашель, икота - желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки), вздутие живота, диспепсия, ларингофарингеальная боль, гастрит, язвы полости рта, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечные боли и селезенки), расстройства полости рта - гепатотоксичность (включая нарушения со стороны печени) - зуд, дерматит, сыпь - мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях - инфекция мочевыводящих путей - отеки (включая периферический), озноб, реакция в месте введения препарата, недомогание - гипербилирубинемия, атипичный анализ белков, снижение веса, увеличение веса Нечасто - инфекция гепатита В, бронхопневмония - панцитопения - анафилактические реакции - синдром лизиса опухоли - дисбаланс вегетативной нервной системы - вертиго, нарушение слуха (вплоть до и включая глухоту) - сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок) - острый респираторный дистресс-синдром, эмболия легочной артерии, пневмония, гипертензия легочной артерии, отек легких (включая острый отек) - колит (включая clostridium difficile) - печеночная недостаточность БДУ = без дополнительных уточнений При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля МЗ РК http://www.ndda.kz

Применение доз, в два раза превышающих рекомендованную, сопровождалось острым развитием симптоматической гипотензии и тромбоцитопенией с летальным исходом. Специфический антидот при передозировке бортезомибом отсутствует. В случае передозировки, следует контролировать показатели жизненно важных функций пациента и принять соответствующие меры для поддержания артериального давления (введение жидкостей, вазопрессорных препаратов и/или инотропных препаратов).

При применении препарата Бортеро в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии следует изучить общие характеристики совместно применяемых препаратов. При применении совместно с талидомидом, особое внимание следует уделить требованиям для определения и предупреждения беременности (см. раздел 4.6). Интратекальное введение Наблюдались случаи с летальным исходом при непреднамеренном интратекальном введении бортезомиба. Бортезомиб в дозировке 1.0 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций предназначен только для внутривенного введения, в то время как бортезомиб 3.5 мг лиофилизат для приготовления раствора для инъекций вводится внутривенно или подкожно. Бортеро НЕ должен вводиться интратекально! Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Применение бортезомиба очень часто сопровождается токсическими реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнотой, диареей, рвотой и запором. Кишечная непроходимость отмечалась нечасто (см. раздел 4.8). В связи с этим, следует установить тщательное наблюдение за пациентами, испытывающими запор. Реакции гематологической токсичности Терапия бортезомибом очень часто сопровождалась реакциями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Среди пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших бортезомиб и пациентов с ранее нелеченной МКЛ, получавших лечение бортезомибом в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP), одним из наиболее частых проявлений гематологической токсичности была транзиторная тромбоцитопения. Уровни тромбоцитов достигали низких порогов на 11ый день каждого цикла лечения бортезомибом и восстанавливались до исходного значения к началу следующего цикла. Не отмечалось признаков кумулятивной тромбоцитопении. Среднее измеренное максимальное снижение уровня тромбоцитов составило примерно 40% от исходного уровня при монотерапии при множественной миеломе и 50% при МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении зависела от количества тромбоцитов до начала лечения: при исходном количестве тромбоцитов <75 000/мкл, у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов во время исследования составило ≤ 25 000/мкл, в том числе у 14% количество тромбоцитов во время исследования составило < 10 000/мкл; напротив, при исходном количестве тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов во время исследования составило ≤ 25 000/мкл во время исследования. У пациентов с МКЛ (исследование LYM 3002) более высокая частота (56.7% против 5.8%) тромбоцитопении степени ≥ 3 отмечалась в группе лечения бортезомибом (VcR CAP) по сравнению с остальной группой (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP]). Обе группы лечения были схожими в отношении общей частоты случаев кровотечений всех степеней тяжести (6.3% в группе VcR-CAP и 5.0% в группе R-CHOP), а также при кровотечениях 3 степени и выше (VcR-CAP: 4 пациента [1.7%]; R-CHOP: 3 пациента [1.2%]). В группе VcR-CAP переливание тромбоцитов получили 22.5% пациентов по сравнению с 2.9% пациентов в группе R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, связанных с терапией бортезомибом. В этой связи следует контролировать количество тромбоцитов перед каждым введением дозы бортезомиба. Терапию препаратом Бортеро необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25 000/мкл, или в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном – если количество тромбоцитов составляет ≤ 30 000/мкл (см. раздел 4.2). Необходимо проводить тщательную оценку соотношения польза-риск, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения. Во время терапии препаратом Бортеро необходимо провести полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть вопрос о необходимости переливания тромбоцитов по клиническим показаниям (см. раздел 4.2). У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой без признаков кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11ый день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. В исследовании LYM-3002 введение колониестимулирующего фактора понадобилось 78% пациентов в группе VcR-CAP и 61% пациентов в группе R-CHOP. Поскольку пациенты с нейтропенией подвергаются повышенному риску инфекций, у таких пациентов следует контролировать появление признаков и симптомов инфекции и своевременно проводить лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть вопрос о необходимости профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (см. раздел 4.2). Реактивация вируса Herpes zoster Рекомендуется проведение противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортеро. В исследовании 3 фазы с участием пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, общая частота реактивации вируса Herpes zoster была выше у пациентов, получавших лечение по схеме бортезомиб + мелфалан + преднизон по сравнению с пациентами, получавшими терапию по схеме мелфалан + преднизон (14% против 4%, соответственно). У пациентов с МКЛ (исследование LYM3002), частота возникновения инфекции herpes zoster составляла 6.7% в группе VcRCAP и 1.2% в группе RCHOP (см. раздел 4.8). Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (HBV) При применении препарата Бортеро в сочетании с ритуксимабом, у пациентов с риском инфицирования HBV необходимо проводить скрининг на выявление гепатита В до начала терапии. Носители гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет выявления клинических и лабораторных признаков активной инфекции гепатита В во время и после комбинированной терапии ритуксимабом с препаратом Бортеро. Необходимо рассмотреть вопрос о необходимости проведения противовирусной профилактики. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) У пациентов, принимавших бортезомиб, в очень редких случаях отмечалось инфицирование вирусом Джона Каннингема (JC) неизвестной этиологии, приводящее к ПМЛ и смерти. Пациенты с диагностированной ПМЛ получали предварительную или конкурентную иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ диагностировалась в течение 12 месяцев с момента получения первой дозы бортезомиба. Пациентам необходимо регулярно проходить диагностику на предмет выявления новых или угнетении существующих неврологических симптомов или признаков, которые свидетельствуют о ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики проблем ЦНС. Если имеются подозрения о ПМЛ, пациентов следует направить к специалисту в данной области и начать соответствующие диагностические мероприятия. Следует прекратить терапию препаратом Бортеро в случае подтверждения ПМЛ. Периферическая нейропатия Терапия бортезомибом очень часто сопровождалась периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако, также отмечались случаи тяжелой моторной нейропатии с наличием или без сенсорной периферической нейропатии. Частота периферической нейропатии повышается в начале терапии с наблюдающимся пиком в 5 цикле. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет возникновения симптомов нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парастезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость. Пациенты, у которых развивается впервые или ухудшается существующая периферическая нейропатия, должны пройти неврологическую оценку, также может потребоваться коррекция дозы или режима введения препарата (см. раздел 4.2). Нейропатия устранялась поддерживающим лечением или другими видами лечения. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Бортеро с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (например, талидомид) необходимо проводить ранний и регулярный мониторинг симптомов связанной с лечением нейропатии, с проведением неврологической оценки, и также учесть необходимость в соответствующем снижении дозы или прекращении лечения. При развитии некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотония и запор тяжелой степени с непроходимостью, дополнительно с периферической нейропатией возможно участие вегетативной нейропатии. Информация относительно вегетативной нейропатии и ее участие в развитии этих нежелательных реакций ограничена. Судороги Отмечались нечастые случаи развития судорог у пациентов с отсутствием в анамнезе судорог и эпилепсии. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог. Гипотензия Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической/постуральной гипотензией. В большинстве случаев нежелательные реакции варьировались от легкой до умеренной степени и наблюдались на протяжении всего периода лечения. У пациентов с развивающейся ортостатической гипотензией на фоне лечения бортезомибом (при внутривенном введении) не отмечалось симптомов ортостатической гипотензии до терапии бортезомибом. Большинству пациентов потребовалось лечение ортостатической гипотензии. У небольшой части пациентов с ортостатической гипотензией отмечались обморочные состояния. Фактической взаимосвязи между ортостатической/постуральной гипотензией и болюсной инфузией бортезомибом не установлено. Механизм этого симптома неизвестен, однако в некоторой степени это может быть связано с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может развиться вследствие применения бортезомиба или бортезомиб может усугубить исходные состояния, такие как диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе случаи обморока и принимающие антигипотензивные средства; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанным с рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациенты должны быть уведомлены о необходимости обращения к врачу, при наблюдении у себя симптомов головокружения, бреда или обмороков. Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) У пациентов, получавших бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии. Синдром задней обратимой энцефалопатии представляет собой редкое обратимое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорогами, гипертензией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и прочими зрительными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используются средства визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография). При развитии у пациента синдрома задней обратимой энцефалопатии, применение препарата Бортеро следует отменить. Нарушения функции сердца Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или развитие снижения фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с факторами риска или имеющимися заболеваниями сердца. Исследования электрокардиограммы Отмечались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причинно-следственная связь не установлена. Нарушения со стороны легких Отмечались редкие случаи острого диффузного инфильтративного заболевания легких неизвестной этиологии, включая пневмонию, интерстициальную пневмонию, инфильтрацию легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) у пациентов, получавших бортезомиб (см. раздел 4.8). Некоторые из этих случаев приводили к летальному исходу. До начала терапии рекомендуется провести рентгенограмму грудной клетки и использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, которые могут появиться после терапии. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), следует незамедлительно провести диагностическое обследование и соответствующее лечение. Прежде чем продолжить терапию препаратом Бортеро, необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск. В клиническом исследовании у двух пациентов (из 2), прием цитарабина в высокой дозе (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов совместно с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующем остром миелогенном лейкозе, привело к летальному исходу от ОРДС на начальных этапах терапии, после чего исследование было завершено. В этой связи, не рекомендуется данный специфический режим с комбинированным приемом цитарабина в высокой дозе (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов. Почечная недостаточность У пациентов с множественной миеломой часто возникают осложнения со стороны почек. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы 4.2 и 5.2). Печеночная недостаточность Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Концентрация бортезомиба повышается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, у данных пациентов начальные дозы препарата Бортеро должны быть снижены и требуется тщательный контроль для выявления токсических реакций (см. раздел 4.2 и 5.2). Реакции со стороны печени Отмечались редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб совместно с другими лекарственными препаратами, имевшие тяжелые исходные клинические состояния. Другие отмечавшиеся реакции со стороны печени включали повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимыми при отмене бортезомиба (см. раздел 4.8). Синдром лизиса опухоли Поскольку препарат Бортеро является цитотоксичным агентом, способный вызывать стремительную гибель злокачественных клеток плазмы и клеток МКЛ, возможно развитие осложнений синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли повышен у пациентов с исходной большой опухолевой массой. При лечении данных пациентов необходимо соблюдать тщательный контроль и принять соответствующие меры предосторожности. Сопутствующие лекарственные средства Необходим тщательный мониторинг пациентов, принимающих бортезомиб в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность, при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19 (см. раздел 4.5). Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства и убедиться в нормализации функции печени. Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции Наблюдались нечастые случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как реакции по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение бортезомиба в случае возникновения серьезных реакций. Специальные предупреждения Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Беременность Клинические данные о влиянии бортезомиба на течение беременности отсутствуют. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен. Бортезомиб не оказывал эффекта на развитие эмбриона/плода в доклинических исследованиях у крыс и кроликов при применении максимальных переносимых материнским организмом доз. Исследований у животных с целью определения воздействия бортезомиба на роды и послеродовое развитие не проводилось (см. раздел 5.3). Препарат Бортеро не следует применять во время беременности, кроме случаев острой необходимости. Если препарат Бортеро применяется при беременности или у пациентки наступает беременность на фоне применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о возможном тератогенном воздействии на плод. Талидомид является известным активным компонентом, оказывающий тератогенный эффект на организм человека, вызывающий серьезные опасные для жизни врожденные дефекты. Талидомид противопоказан к применению во время беременности, а также у женщин с детородным потенциалом при невыполнении всех условий программы по предупреждению беременности. Пациентки, получающие препарат Бортеро в сочетании с талидомидом, должны придерживаться программы по предупреждению беременности при применении талидомида. Для получения дополнительной информации касаемо талидомида, необходимо обратиться к общей характеристике лекарственного средства. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли бортезомиб с грудным молоком. Из-за риска возникновения тяжелых побочных реакций у ребенка, грудное вскармливание следует отменить во время терапии. Фертильность Исследований, выявлявших воздействие на фертильность, не проводилось (см. раздел 5.3).

В инструкции не указано.

В инструкции не указано.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С. Восстановленный раствор хранить не более 8 часов при температуре 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!