Зиаген® таблетки 300 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 351,0 мг абакавир сульфаты (ол 300 мг абакавирге баламалы) қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий крахмалы гликоляты (А типі), магний стеараты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы қабықтың құрамы: опадрай сары YS-1-12789-A, гидроксиметилпропилцеллюлоза, титанның қостотығы (Е 171), триацетин, темірдің (III) сары тотығы (Е 172), полисорбат 80). Сыртқы түрінің иісінің, дәмінің сипаттамасы Сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, капсула пішінді, екі жақ беті дөңес, таблетканың екі жақ бетінде ойып жазылған «GX 623» белгісі және сызығы бар таблеткалар немесе сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, капсула пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде ойып жазылған «GX 623» белгісі, екінші жағы тегіс таблеткалар.

Зиаген® біріктірілген антиретровирустық терапия құрамында ересектер, жасөспірімдер мен балалардағы адамның иммунтапшылық вирусын (АИТВ инфекциясын) емдеуде көрсетілген. Зиаген® артықшылықтарын көрсету негізінен тәулігіне екі рет біріктірілген терапия алмаған ересектерге жүргізілген зерттеулердің нәтижелеріне негізделген. Абакавирмен емдеу басталғанға дейін АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттердің нәсіліне қарамастан HLA-*B5701 аллелінің болуына скрининг жүргізу қажет. HLA-B*5701 аллелінің тасымалдаушылары болып табылатын пациенттерге абакавир қолдануға болмайды.

Әсер ету механизмі Абакавир кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері (КТНТ) класына жатады. Бұл АИТВ-1 және АИТВ-2 күшті селективті ингибиторы. Абакавир жасуша ішінде белсенді бөлікке, карбовир 5'-трифосфатқа (ТП) метаболизденеді. In vitro зерттеулер оның АИТВ-ға қарсы әсер ету механизмі АИТВ кері транскриптаза ферментін тежеу ​​болып табылатынын көрсетті, бұл тізбектің аяқталуына және вирустың репликация циклінің үзілуіне әкеледі. Жасуша өсіндісі абакавирдің вирусқа қарсы белсенділігі кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен (КТНТ) диданозинмен, эмтрицитабинмен, ламивудинмен, ставудинмен, тенофовирмен немесе зидовудинмен, нуклеозидтік емес кері транскриптаза тежегішімен (НЕКТТ), невирапинмен немесе протеаза тежегішімен (ПТ) ампренавир қарсы белсенділігі төмендеген жоқ. Резистенттілігі In vitro резистенттілігі Абакавирге резистентті АИТВ-1 штаммдары in vitro іріктеліп алынды және кері транскриптазаның (КТ) кодондары (M184V, K65R, L74V және Y115F кодондары) саласындағы спецификалық генотиптік өзгерістермен астасты. Абакавирге вирустың резистенттілігі жабайы типті вирустармен салыстырғанда ЭК50 клиникалық маңызды өсуі үшін көптеген мутацияларды талап ете отырып, салыстырмалы түрде in vitro баяу дамиды. In vivo резистенттілігі (бұрын емделмеген пациенттердегі терапия) Абакавирмен сызба аясында вирусологиялық тиімсіздігі бар пациенттердің көпшілігінің штаммдары негіз қалаушы клиникалық сынақтарда бастапқы деңгеймен (45%) салыстырғанда КТНТ байланысты өзгерістердің болмауын немесе тек M184V немесе M184I (45%) селекциясын көрсетті. M184V немесе M184I селекциясының жалпы жиілігі жоғары болды (54%), L74V (5%), K65R (1%) және Y115F (1%) селекциясы сирек кездеседі. Зидовудинді сызбаға қосу абакавирдің қатысуымен L74V және K65R селекциясының жиілігін төмендететіні анықталды (зидовудинмен: 0/40, зидовудинсіз: 15/192, 8%). Емдеу — Абакавир + Комбивир1 — Абакавир + ламивудин + КТНЕТ — Абакавир + ламивудин + ПТ (немесе ПТ/ ритонавир) — Барлығы Пациенттер саны — 282 — 1094 — 909 — 2285 Вирусологиялық тиімсіздік жағдайларының саны — 43 — 90 — 158 — 291 Емге генотиптер саны — 40 (100%) — 51 (100%)2 — 141 (100%) — 232 (100%) K65R — 0 — 1 (2%) — 2 (1%) — 3 (1%) L74V — 0 — 9 (18%) — 3 (2%) — 12 (5%) Y115F — 0 — 2 (4%) — 0 — 2 (1%) M184V/I — 34 (85%) — 22 (43%) — 70 (50%) — 126 (54%) TAMs3 — 3 (8%) — 2 (4%) — 4 (3%) — 9 (4%) 1. Комбивир ламивудиннің және зидовудиннің тіркелген дозасының біріктірілімі болып табылады. 2. Вирусологиялық тиімсіз үш жағдайды және вирусологиялық тиімсіз төрт расталмаған жағдайды қамтиды. 3. Пациенттердің саны >1 тимидин-аналогтық мутация (ТАМ). Тимидиннің аналогтары абакавирмен байланысқан кезде ТАМ селекциясы болуы мүмкін. Селекцияның алты клиникалық сынағының мета-талдауында зидовудинсіз абакавирмен (0/127) сызбаларда ТАМ болған жоқ және абакавирмен және тимидин зидовудинмен (22/86, 26%) сызбаларда байқалды. In vivo резистенттілігі (Бұрын емделген пациенттердегі терапия) Абакавирге сезімталдықтың клиникалық маңызды төмендеуі бұрын терапия қабылдаған және басқа нуклеозидті тежегіштерге резистентті болған вирустың бақыланбайтын репликациясы бар пациенттерден клиникалық штаммдарда көрсетілді. Абакавир емді күшейту үшін қосылған бес клиникалық сынақтың мета-талдауында 166 пациенттің 123-інде (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R және 25 (15%) – D67N болды. K65R болмаған, ал L74V және Y115F сирек кездесті (<3%). Генотип үшін болжамды маңыздылықты логистикалық регрессиялық модельдеу (АИТВ-1 бастапқы плазмалық РНҚ түзетумен [вРНҚ], CD4 + жасушаларының саны, алдыңғы ретровирустық терапияның саны мен ұзақтығы) КТНТ-қа резистенттікпен байланысты 3 және одан да көп мутацияның болуы 4 аптада (р = 0,015), 24 аптада 4 және одан да көп мутацияның (медиана, p<0,12) төмендеуімен байланысты екенін көрсетті. Сонымен қатар, 69 инсерциялық кешен немесе Q151M мутациясы, әдетте A62V, V75I, F77L және F116Y біріктіріп, абакавирге төзімділіктің жоғары деңгейін тудырады. Кері транскриптазаның бастапқы мутациясы — 4 апта (n = 166) n — вРНҚ өзгеру медианасы (log10 көшірме/мл) — Пайыз <400 көшірмемен вРНҚ /мл Жоқ — 15 — -0.96 — 40% Тек M184V — 75 — -0.74 — 64% КТНТ кез келген мутациясы — 82 — -0.72 — 65% КТНТ -пен байланысты кез келген екі мутация — 22 — -0.82 — 32% КТНТ -пен байланысты кез келген үш мутация — 19 — -0.30 — 5% КТНТ -пен байланысты төрт немесе одан да көп мутация — 28 — -0.07 — 11% Фенотиптік резистенттілік және айқаспалы резистенттілік Абакавирге фенотиптік резистенттілік M184V кем дегенде тағы бір абакавир-мутация немесе M184V және бірнеше TAM бар болуын талап етеді. M184V бар немесе тек M184I бар басқа КТНТ-қа фенотиптік айқаспалы резистенттілігі шектеулі. Зидовудин, диданозин, ставудин және тенофовир АИТВ-1 осындай нұсқаларына қарсы өзінің антиретровирустық белсенділігін сақтайды. K65R бар M184V болуы абакавир, тенофовир, диданозин және ламивудин арасындағы айқаспалы резистенттілікті тудырады, ал L74V бар M184V – абакавир, диданозин және ламивудин арасындағы айқаспалы резистенттілікті тудырады. Y115F бар M184V болуы абакавир мен ламивудин арасындағы айқаспалы төзімділікті тудырады. Абакавирді тиісті түрде қолдануға қазіргі уақытта ұсынылған резистенттілік алгоритмдерін пайдалана отырып қол жеткізуге болады. Абакавир мен басқа кластардағы антиретровирусқа қарсы препараттар (мысалы, ПТ немесе КТНЕТ) арасындағы айқаспалы төзімділік ықтималдығы аз. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Зиагеннің пайдасын көрсету негізінен зидовудинмен және ламивудинмен бірге тәулігіне екі рет 300 мг Зиагенмен сызбамен ем қабылдамаған ересектерде жүргізілген зерттеулердің нәтижелеріне негізделген. Тәулігіне екі рет тағайындау (300 мг): • Бұрын ем қабылдамаған ересектер Ламивудинмен және зидовудинмен біріктіріп абакавирмен ем қабылдаған ересектер арасында CD4 жасушалары санының тиісті өсуімен айқындалмаған вирустық жүктемесі (<400 көшірме/мл) бар пациенттердің үлесі 70% - ға жуықты (барлық рандомизацияланған пациенттерде 48 аптадан кейін талдау) құрады. Бір рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуде ересектерде абакавир, ламивудин және зидовудин біріктірілімін индинавир, ламивудин және зидовудин біріктірілімімен салыстырған. Мерзімінен бұрын тоқтату үлесінің жоғары болуына байланысты (пациенттердің 42% рандомизацияланған емді 48 аптаға тоқтатты) 48 аптада емдеу сызбаларының теңдігі бойынша бір мәнді қорытынды жасауға болмайды. Абакавир мен индинавир сызбалары арасында вирусқа қарсы ұқсас әсер байқалса да, анықталмаған вирустық жүктемесі бар пациенттердің үлесі бойынша (<400 көшірме / мл; барлық рандомизацияланған пациенттердегі талдау (АВР), 49% – ға қарсы 47%; емделіп шыққан пациенттердегі талдау (АП) абакавир мен индинавирмен біріктірулер үшін 94%-ға қарсы 86%) нәтижелер индинавир біріктірілімінің пайдасына болды, әсіресе вирусты жүктемесі жоғары пациенттердің қосалқы тобында (>100 000 көшірме/мл, тиісінше 55% - ға қарсы 46%; АП-84% - абакавир мен индинавир үшін 93% - ға қарсы). Бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған 654 АИТВ жұқтырған пациенттерде (CNA30024) көп орталықты, салыстырмалы жасырын, бақыланатын зерттеулерде (CNA30024) тәулігіне екі рет 300 мг абакавирді немесе тәулігіне екі рет 300 мг зидовудинді қабылдау үшін рандомизацияланған, екі препарат та тәулігіне екі рет 150 мг ламивудинмен және тәулігіне бір рет 600 мг эфавирензбен біріктірілген. Салыстырмалы жасырын емдеудің ұзақтығы кемінде 48 апта болды. АВР популяциясында абакавир тобындағы пациенттердің 70% зидовудин тобындағы пациенттердің 69% салыстырғанда 48 аптада РНҚ АИТВ-1/мл плазманың ≥50 көшірмесі вирусологиялық жауапқа жетті (емделудегі айырмашылықты нүктелік бағалау: 0,8, 95% СА -6,3, 7,9). АП емдеу топтары арасындағы айырмашылық едәуір айқын болды (зидовудин тобындағы пациенттердің 95% - бен салыстырғанда абакавир тобындағы пациенттердің 88% - ы (емделудегі айырмашылықты нүктелік бағалау: -6,8, СА 95% -11,8; -1,7). Дегенмен, екі талдау емдеудің екі тобындағы салыстырмалы тиімділік туралы қорытындыға әкелді. ACTG5095 рандомизацияланған (1:1:1), салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу 1147 ересектерде, АИТВ-1 жұқтырған және бұрын антиретровирустық препараттарды қабылдамаған, 3 сызбаны салыстыра отырып жүргізілген: зидовудин (ZDV), ламивудин (3ТС), абакавир (ABC), эфавиренц (EFV) ZDV/3TC/EFV қарсы ZDV/3TC/ABC. 32 апта бойы бақылау медианасынан кейін үш ZDV/3TC/ABC нуклеозидтері бар үш терапия бастапқы вирустық жүктемеге қарамастан (<немесе> 100000 көшірме/мл) вирусологиялық жауап бойынша басқа екі топқа жол беретіні көрсетілді: ZDV/3TC/ABC тобындағы пациенттердің 26%-ы, ZDV/3TC/ABC/EFV тобындағы 16% - ы және 4 препарат тобындағы 13%-ы вирусологиялық тиімсіздік санатына жатқызылғандығы көрсетілді (>АИТВ/ мл РНҚ 200 көшірмесі). 48 аптада АИТВ/мл РНҚ <50 көшірмесі бар субъектілердің үлесі тиісінше ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV және ZDV/3TC/ABC/EFV топтары үшін 63%, 80% және 86% - ды құрады. Осы уақытта деректер қауіпсіздігін мониторингілеу жөніндегі комиссия вирусологиялық тиімсіздігі бар пациенттердің көп үлесіне байланысты ZDV/3TC/ABC тобында емдеуді тоқтатты. Қалған топтар салыстырмалы жасырын әдіспен емдеуді жалғастырды. 144 апта ішінде медианадан кейін ZDV/3TC/ABC/EFV тобындағы пациенттердің 25%-да және ZDV/3TC/EFV тобындағы 26% - да вирусологиялық тиімсіздігі байқалды. Екі топ арасында вирусологиялық тиімсіздіктің (р = 0,73, логарифмдік тест) бірінші эпизодына дейінгі уақыт бойынша елеулі айырмашылық болған жоқ. Бұл зерттеуде ZDV/3TC/EFV ABC қосу тиімділігін айтарлықтай арттырмады. ZDV/3TC/ABC — ZDV/3TC/EFV — ZDV/3TC/ABC/EFV Вирусологиялық тиімсіздігі (>200 көшірме РНҚ АИТВ мл) — 32 недели — 26% — 16% — 13% 144 апта — - — 26% — 25% Вирусологиялық тиімділігі (<50 көшірме РНҚ АИТВ мл 48 аптаға) — 63% — 80% — 86% •Бұрын ем қабылдаған ересектер Антиретровирустық терапияның орташа әсері бар ересектерде біріктірілген антиретровирустық терапияға абакавирдің қосылуы вирустық жүктемені төмендетуде қарапайым артықшылықтар берді (16 аптадан кейін 0,44 log10 көшірме/мл өзгеріс медианасы). КТНТ айтарлықтай әсері бар пациенттерде абакавирдің тиімділігі өте төмен. Жаңа біріктірілген сызба шеңберіндегі пайда дәрежесі абакавирге қарсы айқаспалы резистенттілігі бар АИТВ-1 нұсқаларының селекциясы орын алуы мүмкін бұрынғы емнің сипаты мен ұзақтығына байланысты болады. Тәулігіне бір рет тағайындау (600 мг): •Бұрын ем қабылдамаған ересектер Тәулігіне бір рет абакавир режимінің пайдасына бұрын ем қабылдамаған, АИТВ-инфекциясын жұқтырған 770 ересекте 48 апталық көп орталықты, салыстырмалы жасырын, бақыланатын зерттеу (CNA30021) куәландырады. Негізінен бұл ауруларды бақылау және профилактикасы орталығының (АБПО) А сатысындағы симптомсыз АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттер болды. Олар тәулігіне бір рет 600 мг абакавирді немесе тәулігіне екі рет 300 мг эфавиренцбен және ламивудинмен біріктіріп қабылдауға рандомизацияланған. Ұқсас клиникалық жетістік (ем айырмашылығының нүктелік бағасы -1,7, 95% СА -8,4, 4,9) екі сызба үшін де байқалды. Осы нәтижелерді негізге ала отырып, 95% сенімділікпен нақты айырмашылық тәулігіне екі рет сызбаның пайдасына 8,4% - дан аспайды деп жасасуға болады. Бұл әлеуетті айырмашылық тәулігіне екі реттен кем емес абакавир тиімділігі туралы жалпы қорытынды жасауға жеткіліксіз. Екі емдеу тобында да тәулігіне бір рет және екі рет вирусологиялық тиімсіздіктің бірдей жалпы жиілігі (вирустық жүктеме >50 көшірме/мл) (тиісінше 10% және 8%) байқалды. Генотиптік талдау үшін шағын өлшемді таңдауда тәулігіне екі рет сызбамен салыстырғанда тәулігіне бір рет абакавир сызбасында КТНТ-пен байланысты мутацияның жоғары жиілігіне үрдіс байқалады. Осы зерттеуден алынған деректердің шектелуіне байланысты ешқандай нақты тұжырымдар жасауға болмайды. Абакавирді тәулігіне бір рет пайдаланумен ұзақ мерзімді (48 аптадан артық) деректер қазіргі уақытта шектеулі. •Бұрын ем қабылдаған ересектер CAL30001 зерттеуінде бұрын ем қабылдаған вирусологиялық тиімсіздігі бар 182 пациент рандомизацияланған және тәулігіне бір рет абакавир/ ламивудин немесе тәулігіне екі рет 300 мг абакавир плюс тәулігіне бір рет 300 мг ламивудин, барлығы теңофовирмен және ПТ немесе КТНЕТ бірге 48 апта ішінде тіркелген дозалардың (КФД) біріктіруімен ем қабылдаған. Нәтижелер КФД тобы минус бастапқы деңгей қисығымен орташа аудан бойынша өлшенген АИТВ-1 РНҚ ұқсас төмендеуімен (1,65 log10 көшірме/мл -1,83 log10 көшірме / мл - ге, 95% СА-0,13, 0,38) абакавир тобына тәулігіне екі рет кем түспегенін көрсетті. АИТВ-1/мл РНҚ 50 көшірмесі (50% қарсы 47%) және <400 көшірме/мл (54% қарсы 57%) арақатынасы сондай-ақ әр топта бірдей болды (АВР популяциясы). Дегенмен, зерттеуге орташа емдеу тәжірибесі бар және топтарда бастапқы вирустық жүктемесі біркелкі емес пациенттер ғана енгізілгендіктен, бұл нәтижелерді сақтықпен түсіндіру керек. Әрқайсысы тәулігіне екі рет құрамында 300 мг абакавир плюс 150 мг ламивудин бар бірінші желілік емдеу сызбасы бойынша вирусологиялық супрессиямен 260 пациенттің ESS30008 зерттеуінде және ПТ немесе КТНЕТ осы режимді жалғастыру немесе абакавир/ламивудин КФД плюс ПТ немесе КТНЕТ 48 апта ішінде ауысу үшін рандомизацияланған. Нәтижелер КФД тобы АИТВ-1/мл РНҚ <50 көшірмесі (90% және 85% тиісінше, 95% СА-2,7, 13,5) пациенттер арақатынасына сүйене отырып, абакавир плюс ламивудин тобымен салыстырғанда ұқсас вирусологиялық нәтижемен (кем түспейді) байланысты болды. Қосымша ақпарат: Зиагеннің қауіпсіздігі мен тиімділігі бірнеше дәрілердің үйлесімділігінің әртүрлі сызбаларында әлі күнге дейін толық бағаланбаған (әсіресе КТНЕТ-пен үйлесімде). Абакавир жұлын сұйықтығына (ЖС) өтеді (5.2-бөлімді қараңыз); ол ЖС-да АИТВ-1 РНҚ деңгейін төмендететіні көрсетілген. Алайда, оны ЖИТС -пен астасқан деменциясы бар пациенттерге тағайындаған кезде нейропсихологиялық функцияға ешқандай әсері байқалған жоқ. Балалар: Абакавир мен ламивудиннің тәулігіне бір және екі рет режимдерін рандомизацияланған салыстыру, рандомизацияланған, көп орталықты, бақыланатын зерттеу шеңберінде АИТВ жұқтырған балаларда жүргізілді. 3 айдан 17 жасқа дейінгі 1206 бала ARROW (COL105677) зерттеуіне енгізілді, дозалар Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының емдеу жөніндегі нұсқаулығына (Сәбилер мен балалардағы АИТВ-инфекциясын антиретровирустық емдеу, 2006 ж.) сәйкес дене салмағына байланысты тағайындалған. Тәулігіне екі рет абакавир мен ламивудинді қамтитын сызбаны қабылдағаннан кейін 36 аптадан соң 669 бала тәулігіне екі рет сызбаны жалғастыру үшін немесе кемінде 96 апта ішінде тәулігіне бір рет сызбаға ауыстыру үшін рандомизацияланған. Бұл зерттеуде бір жасқа дейінгі балалар үшін клиникалық деректер жоқ екенін атап өткен жөн. Нәтижелер төмендегі кестеде жинақталған: Қан плазмасында АИТВ-1 РНҚ 80 көшірме/мл негізделген 48-ші және 96-шы аптадағы, тәулігіне бір рет немесе тәулігіне екі рет абакавир-ламивудинді қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде вирусологиялық жауап (обсервациялық талдау) Тәулігіне 2 рет n/N (%) — Тәулігіне 1 рет n/N (%) 0 апта (≥36 апта емдегеннен кейін) <80 көшірме РНҚ АИТВ-1 1 мл плазмада — 250/331 (76) — 237/335 (71) Қауіптің айырмашылығы (1 р/тәул. – 2 р/тәул.) — -4.8% (95% СА -11.5% -дан +1.9% дейін), p=0.16 48 апта <80 көшірме РНҚ АИТВ-1 1 мл плазмада — 242/331 (73) — 236/330 (72) Қауіптің айырмашылығы (1 р/тәуіл – 2 р/тәул) — -1.6% (95% СА -8.4%-дан +5.2% дейін), p=0.65 96 апта <80 көшірме РНҚ АИТВ-1 1 мл плазмада — 234/326 (72) — 230/331 (69) Қауіптің айырмашылығы (1 р/тәуіл – 2 р/тәул) — -2.3% (95% СА -9.3% -дан +4.7% дейін), p=0.52 Абакавир + ламивудин тәулігіне 1 рет 48 және 96 апталарда бастапқы түпкілікті нүкте <80 көшірме/мл үшін (екінші соңғы нүкте), сондай-ақ аз емес тиімділік диапазоны шегінде болатын басқа да шекті мәндер үшін (<200, <400 және <1000 көшірме/мл) белгіленген төмендетілмейтін нәтижеге сәйкес тәулігіне 2 рет сызбадан кем түспейді. Тәулігіне бір және екі рет сызбалардың гетерогендігін тестілейтін қосалқы топтардың талдаулары рандомизация кезінде жынысының, жасының немесе вирустық жүктеменің айтарлықтай әсерін анықтамады. Қорытындылар талдау әдісіне қарамастан біршама тиімділікті растайды. Балаларда КТНТ (жасырын әдіспен нелфинавирмен немесе онсыз) жасырын біріктірілімдерді салыстыратын жеке зерттеуде абакавир мен ламивудин (71%) немесе абакавир мен зидовудин (60%) қабылдаған пациенттердің үлесі ламивудин және зидовудинді (47%) қабылдағандармен салыстырғанда 48 аптада <400 көшірме АИТВ-1/мл РНҚ болды [р = 0,09, барлық рандомизацияланған пациенттердегі талдау]. Осыған ұқсас, абакавирмен біріктірілімді қабылдаған балалардың үлесі 48 аптада (53%, 42% және 28%, сәйкесінше, р = 0,07) АИТВ-1/мл РНҚ<50 көшірме болған. Фармакокинетикалық зерттеуде (PENTA 15) жасы 12 айдан кіші вирусологиялық бақыланатын төрт пациент абакавир плюс ламивудин оральді ерітіндісін тәулігіне екі реттен тәулігіне бір ретке ауыстырылды. Үш пациентте белгісіз вирустық жүктеме, ал бір пациентте – 48-ші аптада АИТВ/мл РНҚ 900 көшірмесі болды. Бұл пациенттерде препараттың қауіпсіздігіне қатысты проблемалар байқалған жоқ.

Дозалау режимі Зиагенді® АИТВ-инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Зиаген® тамақпен немесе онсыз қабылдауға болады. Енгізу әдісі мен жолы Бүкіл дозаны енгізуді қамтамасыз ету үшін таблетканы (-ларды) ұнтақтамай жұту керек. Зиаген® сондай-ақ, дене салмағы 14 кг-дан кем үш айдан асқан балалар үшін және таблеткалар қолайсыз болып келетін пациенттер үшін ішуге арналған ерітінді түрінде шығарылады. Балама ретінде таблеткаларды жұта алмайтын пациенттер таблетканы (-ларды) ұнтақтап, жартылай сұйық тағамның аздаған мөлшеріне немесе сұйықтыққа қосып, дереу бәрін бірге жұтуына болады. Ересектер, жасөспірімдер және балалар (дене салмағы кемінде 25 кг): Зиаген® ұсынылатын дозасы тәулігіне 600 мг құрайды. Бұл дозаны тәулігіне екі рет 300 мг (бір таблетка) немесе тәулігіне бір рет 600 мг (екі таблетка) қабылдауға болады. Балалар (дене салмағы 25 кг кем): Зиаген® таблеткаларының дозасын баланың дене салмағына байланысты таңдау ұсынылады. Дене салмағы ≥20 кг <25 кг дейінгі балалар: ұсынылатын доза тәулігіне 450 мг құрайды. Бұл дозаны таңертең 150 мг (жарты таблетка) және кешке 300 мг (бір тұтас таблетка) бөлуге немесе тәулігіне бір рет 450 мг (бір жарым таблетка) қабылдауға болады. Дене салмағы 14-тен <20 кг дейінгі балалар: ұсынылатын доза тәулігіне 300 мг құрайды. Бұл дозаны тәулігіне екі рет 150 мг (жарты таблетка) бөлуге немесе тәулігіне бір рет 300 мг (бір тұтас таблетка) қабылдауға болады. Үш айға дейінгі балалар: үш айдан кіші балаларда клиникалық тәжірибесі шектеулі және дозалау бойынша нақты ұсыныстар ұсыну үшін жеткіліксіз. Тәулігіне екі рет қабылдау режимінен тәулігіне бір рет қабылдау режиміне ауысатын пациенттер тәулігіне бір рет (жоғарыда сипатталғандай) режимі үшін ұсынылған дозаны тәулігіне екі рет қабылдау режимінің соңғы дозасынан кейін шамамен 12 сағаттан соң қабылдауы тиіс және содан кейін тәулігіне бір рет ұсынылған дозаны (жоғарыда сипатталғандай) шамамен әр 24 сағат сайын қабылдауды жалғастыруы тиіс. Тәулігіне екі рет қабылдау режиміне қайта ауысқан кезде пациенттер тәулігіне екі рет режимі үшін ұсынылатын дозаны тәулігіне бір рет соңғы дозадан кейін шамамен 24 сағаттан соң қабылдауы тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек дисфункциясы бар пациенттерде Зиаген® дозасын түзету қажет емес. Алайда Зиаген® бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы бар пациенттер үшін ұсынылмайды. Бауыр жеткіліксіздігі Абакавир негізінен бауырда метаболизденеді. Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл пациенттер үшін (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5-6 балл) доза бойынша нақты ұсынымдар жоқ. Орташа немесе ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін клиникалық деректер жоқ, сондықтан қажет болған жағдайлардан басқа уақытта абакавирді қолдану ұсынылмайды. Егер абакавир жеңіл бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде пайдаланылса, онда плазмадағы абакавир деңгейінің мониторингін қоса, мұқият мониторинг қажет, егер бұл орындалымды болса. Егде жастағылар 65 жастан асқан пациенттер үшін фармакокинетикалық деректер жоқ.

-абакавирге немесе препараттың кез келген басқа компонентіне белгілі аса жоғары сезімталдық

Сипатталған жағымсыз реакциялардың көбі үшін олардың Зиаген® препаратын қабылдаумен, АИТВ–инфекциясын емдеуде пайдаланылатын әртүрлі дәрілік заттар қабылдаумен немесе ауру механизмімен байланыстылығы түсініксіз. Келесі келтірілген симптомдардың көпшілігі (жүрек айнуы, құсу, диарея, қызба, летаргия, бөртпе) әдетте абакавирге аса жоғары сезімталдығы бар пациенттерде болады. Осылайша, осы белгілердің кез келгені бар пациенттер аса жоғары сезімталдықтың реакциялары болуына мұқият зерттелуі тиіс. Өте сирек мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы немесе уытты эпидермальды некролиз жағдайлары хабарланды, оларда абакавирге жоғары сезімталдықты жоққа шығаруға болмайды. Мұндай жағдайларда құрамында абакавир бар препараттарды қабылдауды толығымен тоқтату керек. Келесі келтірілген жағымсыз реакциялардың көпшілігі емдеуді шектемеген. Кездесу жиілігі келесі түрде анықталады: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 және <1/10), жиі емес (≥1/1 000 және <1/100), сирек (≥1/10 000 және <1/1 000), өте сирек (<1/10 000, жеке-дара жағдайларды қоса). Жиі: • Анорексия • бас ауруы • жүрек айну, құсу, диарея • бөртпе (жүйелік симптомдар жоқ) • қызба, ұйқышылдық, шаршау Сирек: • панкреатит Өте сирек: • лактоацидоз • мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальды некролиз Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулерде пациенттерге 1200 мг дейін бір реттік дозалар және Зиаген® препаратының 1800 мг дейінгі тәуліктік дозалары тағайындалды. Жағымсыз реакциялар ретінде тізімделген белгілерден басқа жағымсыз реакциялар байқалмады. Жоғары дозалардың әсері белгісіз. Артық дозаланғанда пациентті уыттылық белгілеріне тексеру және қажет болған жағдайда стандартты демеуші ем тағайындау керек. . Қазіргі уақытта перитонеальді диализ немесе гемодиализ кезінде абакавирді организмнен шығаруға болатындығы белгісіз.

- абакавирмен емдеу басталғанға дейін АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттердің нәсіліне қарамастан HLA-*B5701 аллелінің болуына скрининг жүргізу қажет. HLA-B*5701 аллелінің тасымалдаушылары болып табылатын пациенттерге абакавир қолдануға болмайды.

Жүктілік Жүкті әйелдерде АИТВ-инфекциясын емдеу үшін антиретровирустық препараттарды пайдалану туралы шешім қабылдаған кезде АИТВ-инфекциясының вертикальді берілу қаупін төмендету үшін жүкті әйелдерде абакавирді қолдану жөніндегі клиникалық зерттеулер барысында алынған деректерді назарға алған жөн. Жануарларға жүргізілген зерттеулер үй қояндарында емес, егеуқұйрықтарда дамушы эмбрион мен ұрыққа уыттылықтың әсерін көрсетті. Абакавир жануарларға канцерогендік әсер ететіні дәлелденді. Бұл деректердің адам үшін клиникалық маңыздылығы белгісіз. Адамда абакавир және/немесе оның тектес метаболиттері плацента арқылы өтетіні дәлелденді. Бірінші триместрде препаратты қолдана отырып, жүкті әйелдердің 800-ден астам жағдайы және жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде препаратты қолдана отырып, жүктіліктің 1000-нан астам жағдайы абакавирдің шарананың/жаңа туған нәрестенің дамуына әсерінің жоқтығын көрсетеді. Осы деректер негізінде мальформативті қауіптің ықтималдығы аз. Лактация Абакавир және оның метаболиттері емізетін егеуқұйрықтардың сүтімен шығарылады. Абакавир емшек сүтімен де бөлінеді. Үш айдан кіші балаларға тағайындалған кезде абакавирдің қауіпсіздігі туралы деректер жоқ. АИТВ-ның балаларға берілуіне жол бермеу үшін АИТВ-инфекциясын жұқтырған әйелдерге ешқандай жағдайда оларды емшек сүтімен қоректендірмеу ұсынылады.

Егер in vitro эксперименттері нәтижелеріне және абакавир метаболизмінің белгілі негізгі жолдарына негізделсе, абакавирді қамтитын P450 байланысты басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесулер ықтималдығы төмен. P450 абакавир метаболизмінде басты рөл атқармайды, ал абакавир CYP 3A4 байланысты метаболизмін тежемейді. Сондай-ақ, in vitro абакавир клиникалық маңызды концентрацияларда CYP 3A4, CYP2C9 немесе CYP2D6 ферменттерін тежемейді. Клиникалық зерттеулерде бауырда метаболизм индукциялары байқалмаған. Демек, антиретровирустық ПТ және Р450 негізгі ферменттерімен метаболизденетін басқа да дәрілік препараттармен өзара әрекеттесудің ықтималдығы төмен. Клиникалық зерттеулерде абакавир, зидовудин және ламивудин арасындағы клиникалық маңызды өзара әрекеттесулердің жоқтығы көрсетілген. Рифампицин, фенобарбитал және фенитоин сияқты ферменттердің күшті индукторлары уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазаға әсер ету арқылы абакавирдің плазмадағы концентрациясын біршама төмендетеді. Этанол: абакавирдің метаболизмі этанолды қатар қабылдаумен өзгереді, бұл абакавирдің ПККВ шамамен 41% - ға ұлғаюына әкеледі. Бұл деректер клиникалық маңызды болып саналмайды. Абакавир этанол метаболизміне әсер етпейді. Метадон: фармакокинетикалық зерттеулерде 600 мг абакавирді тәулігіне екі рет метадонмен бірге қабылдау абакавирдің Cмакс 35% - ға төмендегенін және tмакс бір сағатқа кідіргенін көрсетті, бірақ ПККВ өзгерген жоқ. Абакавирдің фармакокинетикасындағы өзгерістер клиникалық маңызды болып саналмайды. Бұл зерттеуде абакавир метадонның орташа жүйелік клиренсін 22% - ға арттырды. Сондықтан метаболиздейтін препараттардың ферменттері индукциясын жоққа шығаруға болмайды. Метадон мен абакавир алатын пациенттерге жеткіліксіз дозаны куәландыратын абстиненция симптомдарының бар-жоғына мониторинг жүргізген жөн, себебі кейде метадонды қайта титрлеу қажет болуы мүмкін. Ретиноидтар: ретиноидты қосылыстар алкогольдегидрогеназа арқылы шығарылады. Абакавирмен өзара әрекеттесуі мүмкін, бірақ зерттелмеген. Риоцигуат: in vitro абакавир CYP1A1 тежейді. Абакавир/долутегравир/ламивудин (тәулігіне бір рет 600 мг/50 мг/300 мг) біріктірілімін алатын АИТВ-мен ауыратын пациенттерге риоцигуаттың бір дозасын (0,5 мг) бір мезгілде қолдану риоцигуаттың AUC (0–∞) жоғарылауына әкелді. Дені сау еріктілерде тіркелген риоцигуаттың AUC (0–∞) шамамен үш есе артқан. Риоцигуат дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Дозалау бойынша ұсыныстарды риоцигуат қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Айрықша нұсқаулар Аса жоғары сезімталдық реакциялары Абакавир қызбамен және/немесе бөртпемен және мультиағзалық зақымданудың басқа симптомдарымен сипатталатын аса жоғары сезімталдық реакцияларының (АЖСР) туындау қаупімен астасқан. Абакавир аясында АЖСР байқалды, олардың кейбіреулері өмірге қауіпті болды және сирек жағдайларда талапқа сай тәсіл болмаған кезде өлімге әкелді. HLA-B*5701 аллеліне оң нәтижесі бар пациенттерде абакавирге АЖСР туындау қаупі жоғары. Дегенмен, абакавирге АЖСР осы аллельсіз пациенттерде сирек кездеседі. Сондықтан келесі шараларды әрқашан орындау керек: • Әрқашан ем басталғанға дейін HLA-B*5701 бойынша статусты құжаттау керек. • Ешқашан Зиаген® HLA-B*5701 бойынша оң статусы бар пациенттерге, HLA-B* 5701 бойынша теріс статусы бар пациенттерге және абакавирді (мысалы, Тризивир®, Кивекса®, Триумек®) қосу арқылы алдыңғы сызба аясында абакавирге АЖСР күдігі бар пациенттерге тағайындауға болмайды. • HLA-B*5701 аллелі болмаған кезде де, АЖСР күдіктенген кезде Зиаген® дереу тоқтату керек. Аса жоғары сезімталдық реакциясы басталғаннан кейін Зиаген® тоқтатудың кідіруі өмірге қауіп төндіретін реакцияға әкелуі мүмкін. • Зиаген® препаратымен немесе құрамында абакавир бар кез келген басқа дәрілік препаратпен (мысалы, Тризивир®, Кивекса®, Триумек®) емдеуді, АЖСР күдіктенуге байланысты Зиаген® препаратын қабылдауды тоқтатқаннан кейін, ешқашан қайта бастауға болмайды. • АЖСР күдіктенуіне байланысты абакавирді қабылдауды тоқтатқаннан кейін құрамында абакавир бар препаратпен емдеуді қайта жалғастыру, симптомдардың бірнеше сағат ішінде тез қайта жаңғыруына әкелуі мүмкін. Бұл қайталану әдетте, алғашқы ретке қарағанда ауыр, және өмірге қауіпті гипотензия мен өліммен бірге жүруі мүмкін. Абакавирге АЖСР клиникалық сипаттамасы Абакавирге АЖСР клиникалық зерттеулерде және тіркеуден кейінгі бақылау кезінде жақсы сипатталған. Симптомдар, әдетте, абакавирмен емдеуді бастағаннан кейін алғашқы алты аптада (басталғанға дейінгі медиана 11 күн) пайда болды, бірақ бұл реакциялар кез келген уақытта емдеу аясында пайда болуы мүмкін. Абакавирге барлық дерлік АЖСР қызбаны және/немесе бөртпені қамтиды. Абакавирдегі АЖСР бөлігі ретінде байқалған басқа белгілер мен симптомдар егжей-тегжейлі сипатталған және тыныс алу жүйесі мен асқазан-ішек жолдары тарапынан симптомдарды қамтиды. Мұндай симптомдар респираторлық аурудың (пневмония, бронхит, фарингит) немесе АЖСР орнына гастроэнтериттің дұрыс диагностикаланбауына әкелуі мүмкін екендігін айта кету керек. Емдеуді жалғастырған кезде АЖСРға байланысты симптомдардың ауырлығы артады және олар өмірге қауіп төндіруі мүмкін. Бұл симптомдар әдетте абакавирді тоқтатқаннан кейін жойылады. АЖСР байланысты симптомдар емді жалғастыру кезінде ауырлайды және өмірге қауіпті болуы мүмкін. Бұл симптомдар әдетте абакавирді тоқтатқаннан кейін қайтады. Сирек жағдайларда абакавирді қабылдауды АЖСР басқа себептермен тоқтатқан пациенттер, абакавирмен емді қайта бастағаннан кейін бірнеше сағат бойы өмірге қауіпті реакцияларға тап болды. Мұндай пациенттерде абакавирді жаңарту медициналық көмекке тікелей қолжетімділік жағдайында жүргізілуі керек. Құрсақішілік әсерден кейін митохондриялық дисфункция Нуклеозидті және нуклеотидті аналогтары митохондрий функциясына әртүрлі дәрежеде әсер етуі мүмкін, ең үлкен дәрежеде – ставудин, диданозин және зидовудин. Нуклеозидтердің аналогтарының құрсақішілік және/немесе постнаталды әсеріне ұшыраған АИТВ - теріс балаларда митохондриялық дисфункция туралы; негізінен зидовудин бар сызбаларға қатысты хабарламалар болды. Негізгі жағымсыз реакциялар гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және зат алмасуының бұзылуы (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болып табылады. Бұл құбылыстар жиі өтпелі сипатта болды. Кешеуілдеген неврологиялық бұзылулар сирек кездеседі (гипертония, құрысулар, мінез-құлықтың бұзылуы). Мұндай неврологиялық бұзылулар уақытша немесе тұрақты болып табыла ма, қазіргі уақытта белгісіз. Бұл жағдайларды этиологиясы белгісіз, атап айтқанда нуклеозидті және нуклеотидті аналогтардың құрсақішілік әсеріне ұшыраған неврологиялық күрделі клиникалық белгілері бар кез келген балада ескеру қажет. Бұл деректер АИТВ-ның вертикальді берілуінің алдын алу үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық терапияны қолдану жөніндегі қазіргі ұлттық ұсыныстарға әсер етпейді. Дене салмағы және метаболизмдік параметрлер Антиретровирустық терапия кезінде дене салмағының және қандағы липидтер мен глюкоза деңгейінің артуы байқалуы мүмкін. Мұндай өзгерістер аурудың бақылауымен және өмір салтымен ішінара байланысты болуы мүмкін. Липидтерге қатысты, кейбір жағдайларда емдеу тиімділігіне дәлелдер бар, ал дене салмағын арттыру үшін қандай да бір нақты емдеуге байланысты сенімді дәлелдер жоқ. Қандағы липидтер мен глюкоза мөлшерін мониторингілеу үшін АИТВ емдеу жөніндегі белгіленген нұсқаулықтарға сілтеме жасалады. Липидті бұзылулар кезіндегі тәсіл клиникалық мақсатқа негізделуі тиіс. Панкреатит Панкреатит туралы хабарланған, бірақ абакавирмен емдеумен себеп-салдарлы байланыс белгісіз. Үштік нуклеозидті терапия Вирустық жүктемесі жоғары пациенттерде (>100 000 көшірме/мл) абакавирдің ламивудинмен және зидовудинмен үштік терапиясын таңдау ерекше қарауды талап етеді. Абакавир тенофовир дизопроксил фумаратымен және ламивудинмен тәулігіне бір рет қабылдау схемасында үйлескен кезде, вирусологиялық тиімсіздіктің жоғары жиілігі және ерте сатыда резистенттіліктің пайда болуы туралы хабарламалар келіп түсті. Бауыр аурулары Зиаген® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі бауыр тарапынан айқын бұзылулары бар пациенттерде анықталған жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр пациенттерде Зиаген® препараты ұсынылмайды. Созылмалы белсенді гепатитті қоса, алдыңғы бауыр дисфункциясы бар пациенттерде біріктірілген антиретровирустық терапия кезінде бауыр функциясының бұзылу жиілігі жоғарылайды және оларды стандартты практикаға сәйкес бақылау қажет. Егер мұндай пациенттерде бауыр ауруының асқыну белгілері болса, емдеуді үзуді немесе тоқтатуды қарастырған жөн. В немесе С гепатиті вирустарымен қатар жүретін инфекциялары бар пациенттер Біріктірілген антиретровирустық терапия алатын созылмалы В немесе С гепатиті бар пациенттер бауыр тарапынан ауыр және әлеуетті өлімге әкелетін жағымсыз әсерлердің жоғары қаупіне ұшырайды. B немесе C гепатитінің вирусқа қарсы қатар жүретін емі жағдайында осы дәрілік препараттар үшін тиісті ақпаратқа жүгініңіз. Бүйрек аурулары Зиаген® препаратын бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы бар пациенттерге тағайындауға болмайды. Бұл препараттың бір доза бірлігінде 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни натрий іс жүзінде жоқ. Иммундық реактивация синдромы Ауыр иммун тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирусқа қарсы терапия (БАРТ) басталған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін, олар күрделі клиникалық жай-күй немесе симптомдардың асқынуын тудыруы мүмкін. Әдетте, мұндай реакциялар БАРТ басталғаннан кейін алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде байқалды. Цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақты микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis carinii тудырған пневмония тиісті мысалдар болып табылады. Қабынудың барлық симптомдарын бағалау және қажет болған жағдайда ем тағайындау керек. Сондай-ақ, иммундық реактивация жағдайында аутоиммундық бұзылулар (Грейвс ауруы және аутоиммундық гепатит сияқты) кездеседі; алайда олардың басталу уақыты барынша құбылмалы және олар ем басталғаннан кейін көп айдан кейін пайда болуы мүмкін. Остеонекроз Этиология көпфакторлы болып саналса да (кортикостероидтарды пайдалануды, алкогольді тұтынуды, айқын иммуносупрессияны, дене салмағының неғұрлым жоғары индексін қоса), әсіресе АИТВ өршіген ауруы бар пациенттерде және/немесе ұзақ біріктірілген антиретровирустық терапияда (БАРТ) остеонекроз жағдайлары тіркелген. Пациенттерге ауырсыну, буындардың қозғалмай қалуы немесе қозғалу қиындықтары кезінде дәрігерге қаралуды ұсыну керек. Оппортунистік инфекциялар Зиаген® немесе кез келген басқа ретровирусқа қарсы терапияны қабылдайтын пациенттерде оппортунистік инфекциялардың және АИТВ инфекциясының басқа да асқынуларының дамуы жалғасуы мүмкін. Сондықтан пациенттер АИТВ-мен байланысты осы ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің жедел клиникалық бақылауында болуы тиіс. Миокард инфарктісі Бақылау зерттеулері миокард инфарктісі мен абакавирді пайдалану арасындағы байланысты көрсетті. Негізінен бұл бұрын антиретровирустық препараттарды қабылдаған пациенттер болды. Клиникалық сынақтар деректері миокард инфарктісі жағдайларының шектеулі санын көрсетті және қауіптің азғана ұлғаюын жоққа шығара алмады. Жалпы, бақылау когорттары мен рандомизацияланған зерттеулерден алынған деректер кейбір үйлесімсіздікті көрсетеді, сондықтан абакавирмен емдеу мен миокард инфарктісінің қаупі арасындағы себеп-салдарлық байланысты растау да, теріске шығару да мүмкін емес. Бүгінгі күні қауіп-қатердің әлеуетті ұлғаюын түсіндіретін белгіленген биологиялық механизм жоқ. Зиаген® тағайындау кезінде қауіптің барлық модификациялайтын факторларын (мысалы, темекі шегу, гипертония және гиперлипидемия) азайтуға тырысу үшін шаралар қабылдау қажет.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30 ºС - ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!