Йонделис лиофилизат 1 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат- 1 мг трабектедин, қосымша заттар: сахароза, калий дигидрофосфаты (бір орын басқан калий фосфаты), 0.1 Н фосфор қышқылы ерітіндісі және 0.1 м калий гидроксиді ерітіндісі (рН 3.6-4.2 дейін). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақтан ақ дерлік түске дейінгі «бәліш», бөлшектелген «бәліш» немесе көрінетін қоспалардан бос дерлік ұнтақ.

- антрациклиндермен және ифосфамидпен ем тиімсіздігінде жұмсақ тіндердің кең таралған саркомасы бар немесе оларды қолдануға қарсы көрсетілімдері бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады. Тиімділігі туралы мәліметтер, ең алдымен, липосаркома және лейомиосаркома бар пациенттер туралы деректерге негізделген. - пегилденген липосомалық доксорубицинмен біріктірілімде аналық без обырының платинаға сезімтал қайталануы болған пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

Әсер ету механизмі Трабектедин спиральді үлкен ойыққа бүге отырып, ДНҚ спираліндегі шағын ойықпен байланысады. ДНҚ-мен осылай байланысу бірнеше транскрипциялық факторларға, ДНҚ байланыстыратын ақуыздарға және ДНҚ репарация тәсілдеріне ықпал ететін оқиғалар тізбегінің әрекетіне түрткі болады, соның салдарынан жасушалық цикл бұзылуы болады. Фармакодинамикалық әсерлері Зертханалық жағдайларда да, организмде де трабектедин ісік жасушаларының бірнеше желісіне және тәжірибелік жаңа түзілімдерге, оның ішінде саркома, өкпенің, кеуденің, аналық бездің ұсақ жасушалы емес обыры мен меланома сияқты қатерлі түрлеріне пролиферацияға қарсы әсерін көрсетеді. ЭКГ зерттеуі Плацебо-бақыланатын QT/QTc зерттеулерінде трабектедин үдемелі тығыз қатерлі ісіктері бар пациенттерде QT аралығын ұзартпады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Жұмсақ тіндер саркомасын емдеу кезіндегі трабектедин тиімділігі мен қауіпсіздігі, кем дегенде, антрациклиндермен немесе ифосфамидтермен емделуден кейін ауруы үдеген немесе өршіген жергілікті таралған немесе метастаздық липосаркома немесе лейомиосаркома бар пациенттердің рандомизацияланған зерттеуіне негізделген. Осы зерттеуде трабектедин 3 апта сайын 24 сағат бойы вена ішіне енгізу арқылы 1,5 мг/м2 дозада немесе 4-апталық циклдың 3 аптасы бойына әр аптада 3 сағат ішінде вена ішіне енгізу арқылы 0,58 мг/м2 дозада қабылданды. Талдау хаттамасына енгізілген аурудың үдеуіне дейінгі уақыт 3 апта сайын 24 сағат бойы вена ішіне енгізу тобында емдеуден өтетін пациенттерде салыстырмалы үдеу қаупінің 26,6% азаюын көрсетті (салыстырмалы қауіп = 0,734, сенім аралығы 0,554-0,974). Аурудың үдеуіне дейінгі уақыттың орташа мәні 3 апта сайын 24 сағат бойы вена ішіне енгізу тобында 3,7 ай (сенім аралығы 2,1-5,4 м), ал апта сайын 3 сағат бойы вена ішіне енгізу тобында 2,3 ай (сенім аралығы 2,0-3,5 м) құрады (р = 0,0302). Жалпы тіршілік қабілетінің айтарлықтай айырмасы анықталмады. Жалпы тіршілік қабілетінің орташа мәні вена ішіне енгізу кезінде 3 апта сайын 24 сағат ішінде 13,9 ай құрады (сенім аралығы 12,5-18,6 м), бұл ретте пациенттердің 60,2%-ы бірінші жыл ішінде тірі болды (сенім аралығы 52,0-68,5 м). Тиімділігі туралы қосымша деректер препаратты қабылдаудың дәл сол сызбасы бар пациенттердің осындай тобының II фазадағы бақыланбайтын зерттеулерінен алынды. Бұл зерттеулерде липосаркома мен лейомиосаркома бар 100 пациент және саркоманың басқа түрлеріне шалдыққан 83 пациент бағаланды. Жұмсақ тіндер саркомасы бар пациенттерге арналған кеңейтілген қолжетімділік бағдарламасының нәтижелері (Серджент 3002 ЕТ-74З зерттеуі) 0S бойынша бағаланатын 903 субъект арасында тіршілік қабілеті медианасының 11,9 айға созылғанын көрсетеді (СА 95%: 11,2, 13,8). Ісіктің гистология типі бойынша тіршілік қабілетінің медианасы лейомиосаркома және липосаркома бар субъектілер үшін 16,2 айға (95% СА: 14,1, 19,5), ал саркоманың басқа типтері бар субъектілер үшін 8,4 айға (95% СА: 7,1, 10,7) созылды. Липосаркома бар пациенттер үшін тіршілік қабілетінің медианасы 18,1 айға (95% СА: 15,0, 26, 4), ал леймиосаркома бар пациенттер үшін 16,2 айға (95% СА: 11,7, 24,3) созылды. Тиімділігі туралы қосымша деректерді бұрын кемінде антрациклинмен емделген операция жасалмайтын немесе метастаздық липосаркома немесе лейомиосаркома кезінде емделген және құрамында ифосфамид бар режим немесе құрамында антрациклин бар режим мен цитоуытты химиялық емнің бір қосымша режимін қабылдаған пациенттерде жүргізілген, дакарбазинмен салыстырғанда, трабектединнің III фазадағы белсенді бақылаумен рандомизацияланған зерттеуінен (SAR-3007 ЕТ-74З зерттеуі) алуға болады. Пациенттер трабектедин инфузиясына дейін әр емдеудің алдында 20 мг дексаметазон қабылдады. Жалпы, 384 пациент трабектедин тобына (әр 3 аптада бір рет 1,5 мг/м2 (q3wk 24-сағ)) және дакарбазин тобына 193 пациент (әр 3 аптада бір рет 1 г/м2) рандомизацияланды. Пациенттердің орта жасы 56 жас (17-ден 81 дейін) құрап, 30%-ы ерлер, 77%-ы кавказдықтар, 12%-ы афро-америкалықтар және 4%-ы азиялықтар болды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті болды, онда 381 өлім оқиғасы (барлық рандомизацияланған пациенттердің 66%-ы) қамтылды: трабектедин тобындағы 258 (67,2%) өлім жағдайы және дакарбазин тобындағы 123 (63,7%) өлім жағдайы (HR 0,927 (95% СА: 0,748, 1,150; р = 0,4920)). Түпкілікті талдау 21,2 ай тіршілік қабілетін қадағалау медианасымен айтарлықтай айырмасын көрсетпеді, бұл трабектедин үшін 13,7 ай (95% СА: 12 2, 16,0), ал дакарбазин үшін 13,1 ай (95% СА: 9,1 16,2) медианасына алып келді. Негізгі салдарлы соңғы нүктелер төмендегі кестеде келтірілген: ЕТ743-SAR-3007 зерттеуінен алынған тиімділік нәтижелері Соңғы нүктелер / Қауым зерттеуі — Трабектедин — Дакарбазин — Қауіптер қатынасы / мүмкіндіктер қатынасы — Р мәні Бастапқы соңғы нүкте — N = 384 — N = 19З Жалпы тіршілік қабілеті , n (%) — 258 (67.2%) — 123 (63.7%) — 0.927 (0.748-1.150) — 0.4920 Екінші соңғы нүкте — N = 345 — N = 173 Үдеусіз тіршілік қабілеті (PFS) айлар; 95% СА) — 4.2 — 1.5 — 0.55 (0.44, 0.70) — < 0.0001 Объективті жауап жиілігі (ORR), n (%); қауіптер қатынасы (95% СА) — 34 (9.9 %) — 12 (6,9 %) — 1.47 (0.72, 3.2) — 0.33 Жауап ұзақтығы (DOR) (айлар; 95% СА) — 6.5 — 4.2 — 0.47 (0.17, 1.32) — О. 14 Клиникалық тиімділік жиілігі (CBR), n (%); қауіптер қатынасы (95% СА) — 34.2% — 18.5% — 2.3 (1.45, 3.7) — < 0.0002 Қайталамалы аналық без обырын емдеу кезіндегі Йонделис/ПЛД біріктірілімінің тиімділігі 3 апта сайын трабектедин (1,1 мг/м2) және ПЛД (30 мг/м2) немесе 4 апта сайын ПЛД (50 мг/м2) қабылдайтын 672 пациентте ET743-OVA-301 III фазадағы рандомизацияланған зерттеу барысында зерттелді. Үдеусіз тіршілік қабілетінің бастапқы талдауы ауру көріністері бар 645 пациентке жүргізілді және тәуелсіз рентгенологиялық шолу негізінде айқындалды. Біріктірілген емдеу, ПЛД монотерапиясымен емдеумен салыстырғанда, аурудың үдеу қаупінің 21% төмендеуіне әкелді (салыстырмалы қауіп = 0,9, сенім аралығы 0,65-0,96, p = 0,0190). Үдеусіз тіршілік қабілетінің екінші талдауы мен жауап жиілігі біріктірілген емдеу үшін де пайдалы болды. Негізгі тиімділік талдауының нәтижелері төмендегі кестеде мазмұндалған: ЕТ743-OVA-301 зерттеуі негізіндегі тиімділік талдауы Йонделис+ПЛД — ПЛД — Қауіп/мүмкіндікдер қатынасы — Р мәні Үдеусіз тіршілік қабілеті Тәуелсіз рентгенологиялық шолу, аурудың өлшенетін көріністері* — N = 328 — N = 317 Үдеусіз орташа тіршілік қабілеті (сенім аралығы 95%) (ай.) — 7,3 (5,9-7,9) — 5,8 (5,5-7,1) — 0,79 (0,65-0,96) — 0,0190а Үдеусіз тіршілік қабілетінің 12 айы (сенім аралығы 95%) (ай) — 25,8 (19,7-32,3) — 18,5 (12,9-24,9) Тәуелсіз онкологиялық шолу, Барлығы кездейсоқ үлгіде — N = 336 — N = 335 Үдеусізорташатіршілік қабілеті (сенім аралығы 95%) (ай) — 7,4 (6,4-9,2) — 5,6 (4,2-6,8) — 0,72 (0,60-0,88) — 0,0008а Жалпы тіршілік қабілеті (түпкілікті талдау — n = 522 жағдай) Барлығы кездейсоқ үлгіде — N = 337 — N = 335 Орташа жалпы тіршілік қабілеті (сенім аралығы 95 %) (ай) — 22,2 (19,3 -25,0) — 18,9 (17,1-21,5) — 0,86 (0,72-1,02) — 0,0835а Платинаға сезімтал аналық без обыры бар пациенттер тобындағы жалпы тіршілік қабілеті (түпкілікті талдау — n = 316 жағдай) N = 218 — N = 212 Орташа жалпы тіршілік қабілеті (сенім аралығы 95%) (ай) — 27,0 (24,1-31,4) — 24,1 (20,9-25,9) — 0,83 (0,67-1,04) — 0,1056а Жиынтық ем тиімділігі Тәуелсіз рентгенологиялық шолу, Барлығы кездейсоқ үлгіде — N = 337 — N = 335 Жиынтық ем тиімділігі — 27,6 (22,9-32,7) — 18,8 (14,8-23,4) — 1,65 (1,14-2,37) — 0,0080в * - Бастапқы тиімділік талдауы а – логарифмдік ранг критерий в – Фишер критерийі Тәуелсіз онкологиялық шолу деректері бойынша платинасыз < 6 ай аралығымен пациенттер (Йонделис + ПДД біріктірілімімен емдеу кезінде 35% және ПЛД емдеуінде 37%) екі зерттеуде бірдей үдеусіз орташа тіршілік қабілетіне ие болды, екі топ үшін де үдеусіз орташа тіршілік қабілеті 3,7 айға созылды (салыстырмалы қауіп = 0,89, сенім аралығы 0,67-1,20). Платинасыз > 6 ай аралығымен пациенттерде (Йонделис + ПЛД біріктірілімімен емдеу кезінде 65% және ПЛД емдеуінде 63%) үдеусіз орташа тіршілік қабілеті, ПЛД монотерапиясынан өткендердің 7,2 айымен салыстырғанда, Йонделис + ПЛД қабылдағандарда 9,7 айға созылды (салыстырмалы қауіп = 0,66, сенім аралығы 0,52-0,85). Түпкілікті талдау кезінде ПЛД монотерапиясын қолдану тиімділігімен салыстырмалы Йонделис + ПЛД біріктірілімін қолданудың жалпы тіршілік қабілетіне әсері платинасыз > 6 ай аралығымен пациенттерде (платинаға сезімтал топ: 21,1 қарсы 27,0 ай, салыстырмалы қауіп = 0,83, сенім аралығы 0,67-1,04), платинасыз аралық < 6 ай құрағандарға қарағанда (платинаға төзімді топ: 12,4 айға қарсы 14,2, салыстырмалы қауіп = 0,92, сенім аралығы 0,70-1, 21) көбірек байқалды. Бірге Йонделис пен ПЛД қолданудың жалпы тіршілік қабілетіне жағымды әсері біріктірілген емнің тиімділігі нәтижесінен көрініс бермеді, ол екі емдеу сызбасымен зерттеулер арасында жақсы теңестірілді. Платинасыз аралық қамтылған көп факторлық талдауда емдеудің жалпы тіршілік қабілетіне әсері ПЛД монотерапиясына қатысты Йонделис + ПДД біріктірілімімен емдеуді ұсынуға ықпал етіп (бәрі кездейсоқ үлгіде: р = 0,0285, платинаға сезімтал топ: р = 0,0319), статистикалық маңызға ие болды. Йонделис + ПЛД сызбасын платинаға сезімтал пациенттерде платинаға негізделген дәрілер қабылдау сызбасымен салыстыратын жеткілікті деректер жоқ. Өмір сапасының жаһандық өлшемдерінде екі емдеу сызбасы арасында айтарлықтай айырмашылық анықталмады. Педиатриялық пациенттер I-II фазадағы SAR-2005 зерттеуіне, жалпы жиынтығы, рабдомиосаркомамен, Юинг саркомасымен немесе рабдомиосаркомасыз жұмсақ тіндер саркомасымен 50 педиатриялық науқас қамтылды. Сегіз пациент 1,3 мг/м2 және 42 с 1,5 мг/м2 дозасымен емделді. Трабектедин 21 күн сайын 24-сағаттық вена ішіне инфузия түрінде енгізілді. Қырық пациент емдеуге толық жауап берді. Орталықтандырылып расталған бір жартылай жауап (РR) алынды: жалпы RR 2,5% CI95 % (0,1% -13,2%). PR альвеолалық рабдомиосаркомасы бар пациентке сәйкес келді. Реакция ұзақтығы 6,5 айға созылды. Юинг саркомасы мен NRSTS үшін берілген жауаптар байқалмады (RR: 0% CI95% (0%-30,9%)). Үш пациент (бірі 15 цикл өткен соң рабдомиосаркомамен, біреуі 2 циклдан кейін жұмсақ тіндер саркомасымен, ал бірі 4 циклдан кейін Юинг саркомасымен) аурудың тұрақтануына қол жеткізді. Бауыр ферменттері белсенділігінің қайтымды жоғартылауын және гематологиялық оқиғаларды қоса, жағымсыз реакциялар; сонымен қатар қызба, инфекция, сусыздану және тромбоз/эмболия туралы хабарламалар болды.

Дозалау режимі Йонделис химиялық ем жүргізу тәжірибесін жинақтаған дәрігердің жетекшілігімен қолданылуы тиіс. Оны қолдануды білікті онкологтар немесе цитоуытты агенттерді қолдануға мамандандырылған басқа медициналық қызметкерлер жүзеге асыруы тиіс. Жұмсақ тіндердің кең таралған саркомаларын емдеу үшін ұсынылатын бастапқы доза 3 апта аралықпен 24-сағаттық вена ішіне инфузия түрінде дене беткейі ауданына 1,5 мг/м2 құрайды. Қайталамалы аналық без обырын емдеу үшін Йонделис 3 апта сайын пегилденген липосомалық доксорубицинмен (ПЛД) тағайындалады. Йонделис ПЛД 30 мг/м2 дозада енгізілген соң 3-сағаттық вена ішіне инфузия түрінде 1,1 мг/м2 дозада енгізіледі. ПЛД инфузиялық реакцияларының қаупін барынша азайту үшін бастапқы доза 1 мг/минуттан аспайтын жылдамдықпен енгізіледі. Егер инфузияға реакция байқалмаса, кейінгі ПЛД инфузияларын бір сағат ішінде енгізуге болады (пегилденген липосомалық доксорубициннің жиынтық сипаттамасын да қараңыз). Пациенттердің бәріне глюкокортикостероидтармен, мысалы, ПЛД инфузиясына дейін 30 минут бұрын (біріктірілген ем кезінде) немесе Йонделис (монотерапияда) вена ішіне 20 мг дексаметазонмен; профилактикаға арналған құсуға қарсы дәрі ретінде ғана емес, сондай-ақ ол гепатопротекторлық әсерін көрсететіндіктен премедикация жасалу керек. Қажет болса, құсуға қарсы қосымша дәрілерді қолдануға болады. Йонделисті тек келесі зертханалық көрсеткіштер бойынша енгізуге болады: - нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 1,500/мм3 - тромбоциттер саны ≥ 100 000/мм3 - қалыптың жоғарғы шегінен аспайтын билирубин концентрациясы - егер ұлғаю сүйекке қатысты сипатта болуы мүмкін болса, қалыптың жоғарғы шегінен 2,5 еседен көп аспайтын сілтілік фосфатазаның немесе гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) белсенділігі - альбумин ≥ 25 г/л - қалыптың жоғарғы шегінен 2,5 еседен көп аспайтын аланин-аминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартат-аминотрансфераза (АСТ) - креатинин клиренсі ≥ 30 мл/мин (монотерапия), қан сарысуындағы креатинин ≤ 1,5 мг/дл (≤ 132 6 моль/л) немесе креатинин клиренсі ≥ 60 мл/мин (біріктірілген ем) - қалыптың жоғарғы шегінен ≤ 2,5 есе креатинфосфокиназа - гемоглобин ≥ 9 г/дл. Йонделис препаратының қайталанған инфузиялары да тек жоғарыда аталған критерийлердің қадағалануымен жүргізіледі. Керісінше жағдайда инфузия қанның зертханалық көрсеткіштерінің жоғарыда аталған критерийлерге сәйкестігіне қол жеткізу үшін 3 аптаға дейінгі мерзімге кейін шегеріледі. Билирубин, сілтілік фосфатаза, аминотрансферазалар мен КФК гематологиялық параметрлерін қосымша мониторингтеуді емнің алғашқы екі циклы бойына апта сайын және келесі циклдарда емдеу курстары арасында, кем дегенде, бір рет жүргізген жөн. Барлық циклда 3-4 дәрежелі уыттылық байқалмаған және пациент жоғарыда көрсетілген критерийлерге сәйкес келген жағдайда сол бір ғана дозаны қабылдау қажет. Емдеу барысында дозаны түзету Қайталап емдеу алдында пациенттер жоғарыда аталған критерийлерге сәйкес келуі тиіс. Келесі инфузия кезінде препарат дозасын инфузиялар арасында кез келген уақытта келесі құбылыстардың, ең болмаса, біреуі пайда болғанда бір деңгейге төмендетеді: - 5 күннен артық сақталатын немесе қызбамен немесе инфекциямен қатар жүретін < 500/мм3 нейтропения - < 25,000/мм3 тромбоцитопения - билирубиннің > қалыптың жоғарғы шегінен және/немесе сілтілік фосфатазаның қалыптың жоғарғы шегінен > 2,5 есе жоғарылауы - 21-күндік циклға қарай қалпына түспеген аминотрансферазаның (АЛТ немесе АСТ) қалыптың жоғарғы шегінен > 2,5 есе (монотерапия) немесе қалыптың жоғарғы шегінен > 5 есе (біріктірілген ем) жоғарылауы. - ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі кез келген басқа жағымсыз реакциялар (жүрек айну, құсу, әлсіздік сияқты). Дозаны төмендетуден кейін оны уыттылығына орай кейінгі циклдарда қайта арттыру ұсынылмайды. Егер уытты реакциялардың қандай да бірі келесі циклдарда қайта пайда болса, ал емдеу жағымды клиникалық әсерін берсе, дозаны төмендетуге болады (төменнен қараңыз). Жергілікті стандартты нұсқауларға сәйкес кейінгі циклдарда гематологиялық уыттылығын түзету үшін колония стимуляциялайтын факторларды енгізуге болады. 1 кесте. Йонделис (жұмсақ тіндер саркомасы кезінде монотерапияда немесе аналық без обырын емдеу үшін біріктірілген емде) және пегилденген липосомалық доксорубицин (ПЛД) дозасын түзету Жұмсақ тіндер саркомасы — Аналық без обыры Йонделис — Йонделис — ПЛД Бастапқы доза — 1,5 мг/м2 — мг/м2 — 30 мг/м2 Бірінші азайту — 1,2 мг/м2 — 0,9 мг/м2 — 25 мг/м2 Екінші азайту — 1 мг/м2 — 0,75 мг/м2 — 20 мг/м2 ПЛД дозалау режимдері туралы толығырақ ақпарат алу үшін ПЛД препаратының жалпы сипаттамасын қараңыз. Дозаны одан әрі төмендету қажет болған жағдайда емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Енгізу жолы және тәсілі Құю үшін орталық вена жүйесі арқылы енгізу ұсынылады. Вена ішіне құюға арналған препарат Вена ішіне енгізуге дейін Йонделис препараты қалпына келтіріледі, ал одан кейін вена ішіне инфузиялау алдында қосымша сұйылтылады. Инфузиялық ерітіндіні дайындау кезінде тиісті асептика техникасын пайдалану қажет (қалпына келтіру және сұйылту жөніндегі нұсқаулықты қараңыз). ПЛД-мен біріктірілген қабылдау кезінде ПЛД енгізуден кейін венаішілік катетер Йонделис препаратын енгізуге дейін инъекцияға арналған 50 мг/мл (5%) глюкоза ерітіндісімен мұқият жуылуы тиіс. Инъекция үшін 50 мг/мл (5%) глюкоза ерітіндісінен өзге, кез келген басқа еріткішті қолдануға рұқсат етілмейді, себебі бұл ПЛД преципитациясын тудыруы мүмкін. ПЛД қолдану кезінде арнайы алдын ала сақтану шараларымен танысу үшін осы препараттың жалпы сипаттамасын қарап шығыңыз. Қалпына келтіру жөніндегі нұсқаулар Құрамында 1 мг трабектедин бар әр құтыда инъекцияға арналған 20 мл стерильді су қалпына келтірілуі тиіс. Алынған ерітіндінің 0,05 мг/мл концентрациясы бар, ол қосымша сұйылтуды қажет етеді және тек бір рет пайдалануға арналған. Құтыға инъекцияға арналған 20 мл стерильді су енгізу үшін шприц пайдаланылады. Құтыны толық еріп кеткенше сілкіңіз. Қалпына келтірілген ерітінді көрінетін бөгде денелерден бос, таза, түссіз немесе сәл сарғыш ерітінді түрінде болады. Қалпына келтірілген ерітіндінің құрамында 0,05 мг/мл трабектедин бар. Ол одан әрі сұйылтуды қажет етеді және тек бір рет пайдалануға арналған. Сұйылту жөніндегі нұсқаулар Қалпына келтірілген ерітінді инъекцияға арналған 9 мг/мл (0,9%) хлорлы натрий ерітіндісімен немесе инъекцияға арналған 50 мг/мл (5%) глюкоза ерітіндісімен сұйылтылуы тиіс. Қажетті көлем келесі үлгіде есептеледі: ДБА (м2) х жеке доза (мг/м2) Көлемі (мл) = ---------------------------------------------------- 0,05 мг/мл онда ДБА — дене беткейі ауданы Егер енгізу вена ішіне құюға арналған орталық жүйе арқылы жүргізілетін болса, қалпына келтірілген ерітіндінің қажетті көлемі құтыдан алынып, ішінде > 50 мл еріткіш (инъекцияға арналған 9 мг/мл (0,9%) хлорлы натрий ерітіндісі немесе инъекцияға арналған 50 мг/мл (5%) глюкоза ерітіндісі) бар инфузиялық қалтаға қосылуы тиіс, бұл ретте инфузиялық ерітіндіде трабектедин концентрациясы < 0,030 мг/мл. Егер вена ішіне құюға арналған орталық жүйені пайдалану мүмкін болмаса және вена ішіне құюға арналған шеткері жүйе пайдаланылса, қалпына келтірілген ерітінді ішінде ≥ 1,000 мл еріткіш (инъекцияға арналған 9 мг/мл (0,9%) хлорлы натрий ерітіндісі немесе инъекцияға арналған 50 мг/мл (5%) глюкоза ерітіндісі) бар инфузиялық қалтаға қосылуы тиіс. Парентеральді енгізуге арналған ерітіндіні қолдануға дейін бөгде денелердің бар-жоғы тұрғысынан көзбен шолып бағалау қажет. Инфузия дайын болған бойда оны дереу пайдалану керек. Сақтау және утилизациялау бойынша нұсқаулар Йонделис – обырға қарсы цитоуытты дәрілік препарат, сондай-ақ басқа да уыттылығы зор дәрілік препараттар сияқты, оны ерекше сақтықпен пайдалану керек. Цитоуытты дәрілік заттардың тиісті айналымы және утилизациялау жөніндегі нұсқауларды қадағалау қажет. Персонал дәрілік препаратты дұрыс еріту және сұйылту техникасын оқып-үйренген болуы тиіс, оларды орындау кезінде бетперде, қорғағыш көзілдірік пен қолғапты қамтитын қорғағыш киім кию қажет. Жүкті әйелдер осы дәрілік затпен жұмыс істеуге жіберілмеуі тиіс. Теріге, көзге немесе шырышты қабыққа кездейсоқ түсіп кетсе, осы бөлікті судың мол мөлшерімен дереу жуып-шаю қажет. Йонделис препараты, 1 типті шыны құты, поливинилхлорид пен полиэтиленнен жасалған ішкі инфузияларға арналған қалталар мен жүйелер, полиизопренді резервуарлар және тамырға енгізу үшін имплантацияланатын титанды жүйе арасында үйлесімсіздік анықталмады. Бүкіл пайдаланылмаған қалған дәрілік зат немесе қалдықтар жергілікті нормативтік талаптарға сәйкес утилизациялауға жатады. Емдеу ұзақтығы Клиникалық сынақтарда енгізілген циклдар санына алдын ала белгіленген шектеулер болмады. Емдеу әзірге клиникалық жақсару болғанша жалғасты. Йонделис пациенттердің 29,5% және 52% бөлігінде 6 немесе одан көп цикл бойы, тиісінше, монотерапияда және біріктірілген ем кезінде қолданылды. Монотерапия және біріктірілген ем, тиісінше, 38 және 21 циклға дейін қолданылды. Бірнеше емдеу циклын алған пациенттерде жинақталған уыттылық байқалмады.

- трабектединге немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - қатарлас жүретін немесе бақыланбайтын күрделі инфекциялар. - бала емізу - сары қызбаға қарсы вакцинамен бірге қолдану - балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Қолайсыз жанама реакциялардың туындау жиілігін бағалау ДДҰ жіктеуіне негізделеді: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін); сирек (≥1/10 000-нан <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10 000); жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша жиілігін белгілеу мүмкін емес). Өте жиі - нейтропениямен бірге инфекция - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения - тәбет төмендеуі - бас ауыру - тыныс алудың бұзылуы, жөтел - іштің ауыруы, жүрек айну, құсу, іш қату, іш өту, стоматит - аланин-аминотрансфераза артуы, аспартат-аминотрансфераза артуы, қандағы сілтілік фосфатазаның артуы, билирубин деңгейінің жоғарылауы - алақан-табан эритродизестезиясы синдромы - арқаның ауыруы, қандағы креатин, фосфокиназа деңгейінің жоғарылауы - шаршау, дене температурасының көтерілуі, ісіну, шырышты қабық қабынуы - креатинин деңгейінің жоғарылауы, қанда альбуминнің азаюы Жиі - сепсис - фебрильді нейтропения - сусыздану, гипокалиемия - ұйқысыздық - бас айналу, жұту қабілетінің бұзылуы, шеткері сенсорлық нейропатия, естен тану - жүрек қағу*, сол жақ қарынша функциясының бұзылуы - қысымның төмендеуі, қан кернеу - өкпе эмболиясы* - диспепсия - гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы - бөртпе, алопеция, терінің гиперпигментациясы* - бұлшықеттердің ауыруы, буындар ауыруы - енгізген жердегі реакциялар - салмақ жоғалту Жиі емес - сепсистік шок - капиллярлардың жоғары өткізгіштігі синдромы - өкпе ісінуі - рабдомиолиз - жұмсақ тіндер экстравазациясы, некрозы Сирек: - бүйрек жеткіліксіздігі Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Ең көп жиі кездесетін жағымсыз реакциялар Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Нейтропения Нейтропения - ең көп жиі болатын гематологиялық уыттылық. Нейтропенияның басталуы жылдам және қайтымды, ал ол қызбамен немесе инфекциямен сирек байланысты. Нейтрофилдер деңгейінің барынша төмендеуі, орта есеппен, 15 күн өткенде туындайды және бір апта ішінде қалпына келеді. Монотерапия режимінен өткен пациенттерде жүргізілген циклға талдау тиісінше, шамамен 19% және 8% болатын 3 және 4 сатыдағы нейтропенияны анықтады. Пациенттердің аталған тобында фебрильді нейтропения пациенттердің 2%-да 1% циклда туындады. Тромбоцитопения Тромбоцитопениямен байланысты қан кету монотерапия режимінен өткен пациенттердің <1%-да байқалды. Осы пациенттерде өткізілген цикл ішіндегі талдау 3 және 4 дәрежелі тромбоцитопенияны, тиісінше, циклдардың шамамен 3% және <1%-да көрсетті. Анемия Анемия, тиісінше, монотерапия мен біріктірілген режимді қабылдаған пациенттердің 93% және 94%-да туындады. Анемия бар пациенттердің пайызы бастапқы деңгейде, тиісінше, 46% және 35% құрады. Монотерапия режимін қабылдаған пациенттерде жасалған цикл ішіндегі талдау 3 және 4 дәрежелі анемияны, тиісінше, циклдардың шамамен 3% және 1%-да көрсетті. Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар АЛТ/АСТ деңгейінің жоғарылауы АЛТ үшін де, АСТ үшін де ең жоғары мәнге жетудің орташа уақыты - 5 күн. Көптеген мәндер 1 дәрежеге дейін төмендеді немесе 14-15 күнге қарай жоғалды. Монотерапия режимінен өтетін пациенттерде циклда бір рет жасалатын талдау, тиісінше, циклдардың шамамен 12% және 20%-да 3-дәрежелі АЛТ/АСТ ұлғаюын анықтады. АЛТ/АСТ ұлғаюының 4 дәрежесі, тиісінше, циклдардың 1% және 2%-да байқалды. Трансаминазалар деңгейі жоғарылауының көпшілігі 1 деңгейге дейін немесе пациент емдеу басталуына дейін 15 күн ішінде 2%-дан аз циклдарда болған деңгейге дейін төмендеді, бұл 25 күннен көп уақытты алды және жинақталған сипатқа ие болмады, бірақ уақыт өте келе маңызы аз жоғарылау үрдісін көрсетті. Гипербилирубинемия Билирубин ем басталуынан кейін шамамен бір апта өткенде ең жоғары мәніне жетті және басталған соң шамамен екі апта өткенде жоғалады. Ауыр уыттылықты болжауға мүмкіндік беретін бауырдың функционалдық тестілері (Hy's law бауырдың ауыр дәрілік зақымдануының болжамдық индикаторына сай) және бауырдың күрделі зақымдануының клиникалық көріністері сарғаю, гепатомегалия немесе бауырдағы ауыруды қоса, жеке белгілер мен симптомдардың 1%-дан аз жағдайларымен жиі емес көрінісін берді. Бауыр зақымдануы болғанда өлімге ұшырау екі режимдегі пациенттердің 1%-дан азында болды. Басқа жағымсыз реакциялар Бауыр жеткіліксіздігі Трабектединмен емделген күрделі қатарлас аурулары бар пациенттерде клиникалық сынақтарда да, маркетингтен кейінгі жағдайларда да бауыр жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары (өліммен аяқталған оқиғаларды қоса) хабарланды. Бұл жағдайларда байқалған трабектедин уыттылығының күшеюіне, болжамды түрде, ықпал еткен кейбір ықтималды қауіп факторлары: сәйкес келмейтін дозалау, бірнеше бәсекелес СYРЗА4 субстраттары немесе СYРЗА4 тежегіштері салдарынан СYРЗА4 ықтималды өзара әрекеттесуі немесе дексаметазонмен профилактиканың болмауы болды. Тамыр өткізгіштігінің жоғарылау синдромы (ТӨЖС): трабектединмен ем кезінде ТӨЖС жағдайлары (өліммен аяқталған оқиғаларды қоса) хабарланды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Трабектединнің артық дозалану әсерлері туралы деректер шектеулі. Көбірек күтілетін уыттылық құбылыстарына гастроэнтерологиялық бұзылулар, сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуі мен гепатоуыттылықты жатқызуға болады. Қазіргі уақытта трабектедин үшін арнайы антидот жоқ. Артық дозалану жағдайларында пациентті мұқият тексеруден өткізу және симптоматикалық демеуші емді бастау қажет.

Нейтропения және тромбоцитопения Йондилисті қолданумен байланысты З және 4 дәрежелі нейропения мен тромбоцитопения жағдайлары жиі хабарланды. Емдеудің басында, алғашқы екі цикл кезінде апта сайын, ал одан кейін циклдар арасында бір рет лейкоциттік формуланы айқындау мен тромбоциттер санын есептеуді қамтитын бастапқы деңгейінің толық қан талдауын жасау қажет. Температура көтерілуі байқалатын пациенттер кідіріссіз медициналық жәрдемге жүгінуі тиіс. Бұл жағдайда белсенді демеуші емді дереу бастау қажет. Йонделисті нейтрофилдер санының бастапқы деңгейі 1,500 жасуша/мм3 мөлшерінен аз және тромбоциттер саны 100,000 жасуша/мм3 мөлшерінен аз пациенттерге қабылдау керек емес. Егер күрделі нейтропения (НАС < 500 жасуша/мм3) 5 күннен артық созылса немесе қызудың немесе инфекцияның пайда болуымен қатар жүрсе, дозаны азайту ұсынылады. Жүрек айну және құсу Пациенттердің бәріне жүрек айну мен құсу профилактикасы үшін кортикостероидтар, мысалы, дексаметазон тағайындалуы тиіс. Рабдомиолиз және креатинфосфокиназаның күрделі жоғарылауы (қалыптың жоғарғы шегінен >5 есе) Трабектедин креатинфосфокиназа деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен > 2.5 есе пациенттерде қолданылмауы тиіс. Рабдомиолиз көрінісінің, әдетте, миелоуыттылықпен байланысты жиі емес жағдайлары, бауырдың және/немесе бүйректің функционалдық сынамаларының күрделі ауытқу жағдайлары немесе көп ағзалық жеткіліксіздік болды. Сондықтан, егер пациентте осы уыттылық көріністерінің кез келгені немесе бұлшықет әлсіздігі немесе бұлшықеттердің ауыруы байқалса, креатинфосфокиназа деңгейін мұқият бақылап отыру қажет. Рабдомиолиз пайда болғанда парентеральді гидрация, несеп алкалинденуі және диализ сияқты демеу шараларын мүмкіндігінше тезірек қабылдау қажет. Йонделисті қолдануды пациенттің толық сауығуына дейін тоқтату керек. Рабдомиолизбен байланысты дәрілік заттарды (мысалы, статиндер) трабектединмен бірге қолданғанда сақ болу қажет, өйткені рабдомиолиздің пайда болу қаупі артуы мүмкін. Бауырдың функционалдық сынамаларындағы бұзылулар Пациенттердің көпшілігінде аспартатаминотрансфераза (АСТ) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейлерінің қайтымды жедел жоғарылауы білінді. Йонделис препараты билирубин деңгейі жоғары пациенттерде қолданылмауы тиіс. Циклдар арасында АСТ, АЛТ немесе сілтілік фосфатаза деңгейі жоғары болған пациенттер үшін дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Енгізген жердегі реакциялар Тегеурінді түрде орталық вена желісі арқылы енгізу ұсынылады. Трабектедин вена ішіне құюға арналған шеткері жүйе арқылы енгізілгенде пациенттерде енгізген жердегі күрделі реакциялар ықтималды дамуы мүмкін. Трабектедин экстравазациясы жара қуысына санация жасау қажет болатын тіндер некрозын тудыруы мүмкін. Трабектединді экстравазациялау кезінде арнайы антидот жоқ, онымен жергілікті стандартты тәжірибелер арқылы күресу керек. Аллергиялық реакциялар Маркетингтен кейінгі тәжірибе кезінде трабектединді монотерапияда немесе ПЛД-мен біріктірілімде қолданумен байланысты аса жоғары сезімталдық реакциялары өліммен аяқталған оқиғалар туындаған өте сирек жағдайларымен бірге тіркелді. Жүрек дисфункциясы Пациенттерде жүрек қызметімен немесе миокард дисфункциясымен байланысты жағымсыз әсерлер бар-жоғын бақылап отыру ұсынылады. Трабектедин қабылдаудың басталуына дейін және одан кейін 2-3 ай аралықпен трабектединмен емді тоқтатуға дейін эхокардиограмма немесе көп қабатты сканерлеу (MUGA) көмегімен сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясын анықтауды қоса, жүрек жұмысын мұқият тексеруден өткізу керек. Антрациклиндердің > 300 мг/м2 жоғары дозаларын қабылдаған, > 65 жас шамасындағы немесе анамнезінде жүрек-қантамыр аурулары бар СҚЛФ қалыптың төменгі шегінен төмен (СҚЛФ < ҚТШ) пациенттерде (әсіресе, кардиологиялық препараттар қабылдап жүрген тұлғаларда) трабектинмен монотерапия ретінде немесе доксорубицинмен біріктірілімде емдеу кезінде жүрек дисфункциясының қаупі жоғары болуы мүмкін. Кардиомиопатияны көрсететін 3 немесе 4 дәрежелі жағымсыз әсерлері бар пациенттер үшін немесе СҚЛФ ҚТШ-нен төмен түсіп кеткен (СҚЛФ абсолютті төмендеуі ≥ 15% немесе < ҚТШ абсолютті төмендеуі ≥ 5% дейін болып бағаланатын) пациенттер үшін трабетединді тоқтату керек. Капиллярлардың жоғары өткізгіштігі синдромы (КЖӨС) Трабектидинді қолдану кезінде КЖӨС жағдайлары білінді. Артериялық гипотензияның болуымен немесе болмауымен этиологиясы белгісіз ісіну сияқты КЖӨС симптомдары (өліммен аяқталған жағдайларды қоса) туындағанда альбумин концентрациясын өлшеу керек. Альбумин концентрациясының тез төмендеуі КЖӨС көрсеткіші болуы мүмкін. КЖӨС диагнозы расталғанда және жоғарыда сипатталған симптомдардың басқа болжамды себептері жоққа шығарылғанда трабектедин емін тоқтата тұру және КЖӨС тиісті емін кідіріссіз бастау керек. Арнайы сақтандырулар Бауыр жеткіліксіздігі Йонделис препаратымен емдеуді бастар алдында пациенттердің бауыр функциясының көрсеткіштері белгілі бір критерийлерге жауап беруі тиіс. Бауыр жеткіліксіздігінде трабектединнің жүйелі әсер етуі, орта есеппен, екі есе артып, бұл уыттылық қаупінің артуына алып келуі мүмкін екендіктен, белсенді созылмалы гепатит сияқты клиникалық маңызды бауыр аурулары бар пациенттерде мұқият қадағалауды жүзеге асыру және қажет болса, дозаны түзету керек. Қан сарысуында билирубин деңгейі жоғары пациенттерге трабектединді қолдану қарсы көрсетілімді. Бүйрек жеткіліксіздігі Емдеу басталуына дейін және оны жүргізу үдерісінде креатинин клиренсін бақылап отыру қажет. Йонделис препаратымен монотерапия және оны басқа дәрілік заттармен қабылдау креатинин клиренсі, тиісінше, < 30 мл/мин және < 60 мл/мин пациенттерді емдеу үшін қолданылмауы тиіс. Қосымша заттар Калий Аталған дәрілік препараттың құрамында құтысына 1 ммоль мөлшерінен аз (39 мг) калий бар, яғни шын мәнінде «құрамында калий жоқ». Педиатрияда қолдану Препарат балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Трабектединнің автокөлік пен механизмдерді басқару мүмкіндігіне әсерін анықтау тұрғысынан зерттеулер жүргізілмеді. Трабектедин қабылдап жүрген пациенттерде қажу және/немесе әлсіздік туындады. Трабектединмен емдеу кезінде аталған симптомдарды сезінетін пациенттер автокөлік пен тасымалдау механизмдерін басқармауы тиіс.

Жүктілікке әсер етуі туралы клиникалық деректер жеткіліксіз. Дегенмен де, әсер ету механизмі туралы белгілі деректерді негізге ала отырып, жүктілік кезінде трабектединді қабылдау күрделі даму ақауларына себеп болуы мүмкін. Буаз егеуқұйрықтарда қабылданғанда трабектедин плаценталық бөгеттен өтті. Трабектедин жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс. Емдеу кезінде жүкті болып қалғанда пациент әйел шаранаға төнетін зор қауіптен хабардар болуы тиіс және оның денсаулық жағдайын мұқият бақылап отыру қажет. Трабектединді жүктіліктің кешірек мерзімдерінде қабылдағанда жаңа туған нәрестедегі ықтималды жағымсыз әсерлерін мұқият бақылап отыру қажет. Трабектединнің адамның емшек сүтімен бөліну-бөлінбеуі белгісіз. Жануарларда да емшек сүтімен бөлінуі зерттелмеген. Бала емізу трабектединді қабылдау кезінде және ол аяқталған соң 3 ай бойы қарсы көрсетілімді.

Йонделис препаратын СYР3А4 ферментінің потенциалды тежегіштерімен бірге қабылдамаған дұрыс. Егер бұл мүмкін болмаса, уыттылық симптомдарының пайда болуын мұқият бақылап отыру және трабектедин дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру қажет. Гепатоуыттылықпен байланысты дәрілік заттарды трабектединмен бірге қолданғанда сақ болу қажет, өйткені гепатоуыттылықтың пайда болу қаупі артуы мүмкін. Трабектединді фенитоинмен бірге қолдану фенитоин сіңірілуінің төмендеуіне әкелуі мүмкін, бұл құрысулардың өршуін тудыруы мүмкін. Трабектединді фенитоинмен немесе тірі әлсіретілген вакциналармен бірге қолдану ұсынылмайды және сары қызбаға қарсы вакцинамен қарсы көрсетілімді. Басқа Трабектединмен емдеу кезінде алкоголь тұтыну жоққа шығарылу қажет. Бала туу жасындағы әйелдер емдеу кезінде және емдеу аяқталған соң 8 ай бойы тиімді контрацепция әдістерін пайдалануы, ал жүкті болып қалса, бұл жөнінде емдеуші дәрігерге дереу баяндауы тиіс. Фертильді жастағы ерлер емдеу кезінде және емдеу аяқталған соң 5 ай бойы тиімді контрацепция әдістерін де пайдалануы тиіс.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Ерітілген соң химиялық және физикалық тұрақтылығы 25 оС температурада 30 сағат бойы сақталады. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 2°С-ден 8°С-ге дейінгі температурада. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!