Вирдак таблетки 60 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат –даклатасвир гидрохлориді, 66.00 мг (60.00 мг даклатасвирге баламалы), қосымша заттар: сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза (РН101), натрий кроскармеллозасы, коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, қабық құрамы: опадри сары 03B520090 (гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль, темірдің сары тотығы (Е172)), тазартылған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, шеттері қиғашталған, екі беті дөңес, бір жағында 'Н' және екінші жағында 'D19' өрнегі бар, ашық сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

- вирусқа қарсы басқа препараттармен біріктірілімде ересек пациенттерде созылмалы вирустық С гепатитін (СВСГ) емдеу

ATХ коды J05AP07 Әсер ету механизмі Даклатасвир C гепатиті вирусының (CГВ) репликациясы үшін қажетті көп функциялық протеин - 5A (NS5A) құрылымдық емес ақуызының тежегіші болып табылады. Осының есебінен даклатасвир вирустық РНҚ репликациясын және вириондар құралуын бәсеңдетеді. In vitrо вирусқа қарсы белсенділігі In vitro зерттеулерінде (жасушалық өсірінділерге) даклатасвирдің вирустың in vitro репликациясын, тиісінше, 0,003-0,050 нмоль және 0,001-0,009 нмоль шегінде 50% (EC50) тоқтататын препараттың тиімді концентрациясымен 1а және lb генотиптері үшін ВСГ репликациясының тежегіші екені анықталды. 3а, 4а, 5а және 6а генотиптері үшін EC50 0,003-1,25 нмоль, 2а генотипі үшін – 0,034-19 нмоль, ал 2а генотипі үшін (JFH-1 қосалқы типі) 0,020 нмоль шектерінде болды. In vitro зерттеулерінде даклатасвир синергиялық өзара әрекеттесуін және альфа интерферонымен, 3 (NS3) ВСГ құрылымдық емес ақуыз протеазасы тежегіштерімен, 5B (NS5B) құрылымдық емес ақуызының нуклеозидті емес тежегіштерімен, NS5B нуклеозидті аналогтармен антагонизмінің жоқ екенін танытты. Адамның иммундық тапшылық вирусын (АИТВ) қоса, әртүрлі РНҚ және ДНҚ вирустарына қатысты клиникалық мәнді вирусқа қарсы белсенділігі байқалмады, бұл ВСГ-спецификалық нысаналарын тежейтін даклатасвирдің ВСГ үшін жоғары селективті екенін растайды. Жасушалар өсіріндісіндегі төзімділік Даклатасвирге 1-4 генотиптерінің ВСГ төзімділігін туғызатын мутациялар NS5A вирустық репликондардың 100 амин қышқылды қалдығының N-соңғы аймағында байқалды. L31V және Y93H мутациялары 1b генотипінің ВСГ, ал M28T, L31V/M, Q30E/H/R және Y93С/H/N мутациялары 1а генотипінің ВСГ репликондарында жиі байқалды. Амин қышқылдарын бірлі-жарым алмастыру толығымен 1b генотипі үшін төзімділіктің төмен деңгейін (ЕС50 < 1 нмоль) және 1а генотипі үшін төзімділіктің (350 нмоль дейін) өте жоғары деңгейлерін туындатады. 2а және 3а генотиптерінде бір амин қышқылын алмастырумен ең көп тұрақты нұсқалары, тиісінше, F28S (EC 50 > 300 нмоль) және Y93H (EC 50 > 1000 нмоль) болды. 4 генотипі үшін жиі мутация 30 және 93 бөлігінде (EC 50 <16 нмоль) амин қышқылды алмасулар болды. Айқаспалы төзімділігі Даклатасвирмен астасатын мутацияларды экспрессиялайтын ВСГ репликондары және онымен байланысты төзімділік интерферон альфаға және NS3-протеаза және NS5B-полимераза (нуклеозидті және нуклеозидті емес) тежегіштері сияқты әртүрлі әрекеттесу механизмдері бар басқа анти-ВСГ препараттарға толық сезімтал күйде қалады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Софосбувирмен немесе пегинтерферон альфа және рибавиринмен біріктірілген даклатасвирдің клиникалық зерттеулерінде (КЗ) қан сарысуындағы ВСГ РНҚ деңгейлері 25 ХБ/мл сезімталдығымен (сандық анықтаудың төмен шегі - LLOQ) жоғары тазартылған тест-жүйелері пайдаланылатын COBAS TaqMan ВСГ амплификаторының көмегімен анықталды (2.0 нұсқасы). ТВЖ (тұрақты вирусологиялық жауап немесе SVR) вирусқа қарсы емнің (ВҚЕ) тиімділігін бағалау үшін бастапқы соңғы нүкте болып таңдалды және AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 және AI444043 клиникалық зерттеулерінде (SVR12) емдеу аяқталғаннан кейін 12 аптадан соң өлшенген LLOQ-дан кем ВСГ РНҚ деңгейі және AI444010 зерттеуінде (SVR24) емдеу аяқталғаннан кейін 24 аптадан соң өлшенген ВСГ РНҚ анықталмаған деңгейі ретінде айқындалды. Даклатасвир софосбувирмен біріктірілімде Созылмалы вирустық С гепатиті (СВСГ) бар пациенттерді емдеу үшін күніне бір рет 400 мг софосбувирмен біріктірілімде күніне бір рет 60 мг даклатасвирдің тиімділігі мен қауіпсіздігі төрт ашық КЗ (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 и ALLY-3) жүргізілуімен бағаланды. AI444040 КЗ жүргізілгенде бауыр циррозынсыз ВСГ 1, 2 немесе 3 генотипімен 211 ересек (20-дан 70 жасқа дейінгі) пациент даклатасвир мен софосбувирді рибавиринмен немесе онсыз қабылдады. 1 генотипті 167 пациент арасында 126-сы бұрын емделмегендер және 41-і протеаза тежегішімен (ПТ) (боцепривир немесе телапревир) бұрын сәтсіз емделгендер болды. 2 (n = 26) немесе 3 (n = 18) генотипті 44 пациент бұрын емделмегендер болды. Емдеу ұзақтығы 1 генотипті 82 пациент үшін 12 аптаға және барлық басқа пациенттер үшін 24 аптаға созылды. 1 генотипті пациенттердің 99%-ы, 2 генотипті пациенттердің 96%-ы және 3 генотипті пациенттердің 89%-ы SVR12 мәніне жетті. Вирусологиялық жауап жылдам болды (4-ші аптадағы вирустық жүктеме пациенттердің 97%-дан астамының емге жауап бергенін көрсетті) және вирустың қосалқы типіне (1a/1b), IL28B аллель болуына (71%-да CC генотипті емес IL28B rs12979860 болды) немесе рибавиринді қолдануға тәуелденбеді. Бұрын ем алмаған SVR12 және SVR24 бар пациенттер арасында 99,5%-ы емдеу ұзақтығына тәуелді болмады. 24 апта бойы ем қабылдаған пациенттердегі сияқты, 12 апта ем қабылдаған бұрын ем алмаған 1 генотипті пациенттерде жауап бірдей болды. Бауыр циррозы және бауыр трансплантациясынан кейінгі қайталану (ALLY-1) ALLY-1 зерттеуінде Чайлд-Пью шкаласы бойынша А, В немесе С класты бауыр циррозымен (n = 60) немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі қайталануымен ( n = 53) СВСГ (1, 2, 3, 4, 5 немесе 6 генотипімен) бар 113 ересек пациентте 12 апта бойы 60 мг даклатасвир, 400 мг софосбувир және 600 мг (бастапқы доза) рибавирин сызбасы бағаланды. Чайлд-Пью бойынша, С класымен салыстырғанда, A немесе B класты пациенттер арасындағы (пациенттердің 92-94%-ы) айқын айырмамен цирроз тобындағы пациенттердің 83%-ы (50/60) және бауыр трансплантациясынан кейінгі қайталану тобындағы пациенттердің 94%-ы SVR12 мәніне жетті. ТВЖ жасына, нәсіліне, жынысына, IL28B аллель статусына немесе ВСГ РНҚ базалық деңгейіне байланыссыз салыстырмалы болды. Цирроз тобында гепатоцеллюлярлы карциномамен 4 пациентте 1-71 күн емделуден кейін бауыр трансплантациясы жасалды; бауыр трансплантациясынан кейін 4 пациенттің 3-де 12 апта бойы ем қайталанды, ал трансплантацияға дейін 23 күн бойы емдеу курсын алған 1 пациентте трансплантациядан кейін ем қайталанбады. Барлық 4 пациент SVR12 мәніне жетті. СВСГ/АИТВ коинфекциясы (ALLY-2) ALLY-2 КЗ жүргізілгенде даклатасвир мен софосбувир біріктірілімін СВСГ (Чайлд-Пью бойынша А класты компенсацияланған бауыр циррозын қоса, ВСГ 1, 2, 3, 4, 5, 6 генотиптерімен) және АИТВ инфекциясымен 153 ересек пациент 12 апта бойы қабылдады; олардың ішінде бұрын емделмеген 101 пациент және ВСГ инфекциясынан бұрын сәтсіз емделген 52 пациент болды. Даклатасвир дозасы қатарлас антиретровирустық ем есебімен түзетілді. Пациенттердің 97%-да (149/153) SVR12 мәніне жетті. ТВЖ > 94% жиілігі базалық ем ретінде интеграза тежегіші (INSTI) және бустерлік ем ретінде протеаза тежегіші (PI) және КТНЕТ қамтылған режимдерде біріктірілген антиретровирустық еммен біріктірілгенде байқалды. ТВЖ АИТВ режиміне, жасына, нәсіліне, жынысына, IL28B аллель болуына немесе ВСГ РНҚ бастапқы деңгейіне байланыссыз салыстырмалы болды. ALLY-2 КЗ жүргізілгенде емдеудің үшінші тобында даклатасвир мен софосбувирді 8 апта бойы қабылдаған ВСГ инфекциясымен және коинфекция жұқтырған, бірақ АИТВ бойынша емделмеген 50 пациент қосылды. Осы 50 пациенттің демографиялық және бастапқы сипаттамалары жалпы 12 апталық емдеу курсын қабылдаған пациенттердегісімен салыстырмалы болса да, аталған топ пациенттерінде ТВЖ жиілігі төмен (76%) болды. Даклатасвир пегинтерферон альфамен және рибавиринмен біріктірілімде Рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын КЗ жүргізілгенде 4 генотипті (AI444042), 1 немесе 4 генотипті (AI444010) және 1 генотипті және АИТВ ко-инфекциясымен (AI444043) СВСГ (компенсацияланған бауыр циррозын қоса) бар бұрын ем алмаған ересек (20-дан 71 жасқа дейінгі) пациенттерде пегинтерферон альфамен және рибавиринмен (pegIFN/RBV) біріктірілімде даклатасвир тиімділігі мен қауіпсіздігі бағаланды. AI444042 КЗ жүргізілгенде пациенттер 24 апта бойы күніне бір рет 60 мг даклатасвир (n = 82) немесе плацебо (n = 42), оған қоса, PegIFN/RBV қабылдады. 4 және 12 апталарда ВСГ РНҚ анықталмаған деңгейіне жетпеген даклатасвир тобындағы пациенттер және барлық плацебо-алатын пациенттер тағы 24 апта бойы PegIFN/RBV емін жалғастырды. Пациенттердің 10%-да компенсацияланған бауыр циррозы болды және пациенттердің 75%-да ИЛ-28B rs12979860 CC емес генотиптері болды. Вирусологиялық жауап жылдам болды (даклатасвир қабылдаған пациенттердің 91%-да 4-ші аптада ВСГ РНҚ < LLOQ болды). SVR12 жиілігі CC емес генотипті пациенттерге және ВСГ РНҚ бастапқы деңгейі 800 000 ХБ/мл-ден кем пациенттерге қарағанда, IL-28B CC-генотипімен пациенттерде жоғары және тиісінше, плацебо тобындағы пациенттерге қарағанда, даклатасвир қабылдаған пациенттерде жоғары болды. AI444010 КЗ жүргізілгенде пациенттер (18-ден 67 жасқа дейінгі) күніне бір рет 60 мг даклатасвир (n = 158) немесе плацебо (n = 78) және 12 аптадан соң, осыған қоса, PegIFN/RBV қабылдады. 4-ші аптада ВСГ РНҚ < LLOQ деңгейінде және 10-шы аптада анықталмайтын деңгейінде болған даклатасвир тобындағы пациенттер 24 апта жалпы емдеу курсының ішінде 60 мг даклатасвир + PegIFN/RBV немесе плацебо + PegIFN/RBV-мен тағы 12 апта емді жалғастыру үшін 2 топқа рандомизацияланды. 4-ші аптада ВСГ РНҚ <LLOQ деңгейіне және 10-шы аптада анықталмайтын деңгейіне жетпеген бастапқыда плацебо тобындағы және даклатасвир тобындағы пациенттер 48 аптаға дейін PegIFN/RBV сызбасымен емдеуді жалғастырды. Пациенттердің 7%-да компенсацияланған бауыр циррозы болды; 92%-да ВСГ 1-ші генотипі (72%-да 1a және 20%-да 1b) және 8%-да ВСГ 4-ші генотипі болды; пациенттердің 65%-да IL-28B rs12979860 CC емес генотиптері болды. Даклатасвир + PegIFN/RBV қабылдаған 1 генотипті пациенттерде 64%-ы (54% 1a үшін; 84% 1b үшін) SVR12 мәніне, плацебо + PegIFN/RBV қабылдаған пациенттерде 36%-ы SVR12 мәніне жетті. Даклатасвир тобында SVR12 және SVR24 ВСГ 1 генотип үшін 97% және 4 генотип үшін 100% құрады. AI444043 301 КЗ жүргізілгенде ВСГ 1 генотипімен және АИТВ ко-инфекциясымен (10%-ы компенсацияланған циррозбен) бұрын емделмеген пациенттер қатарлас антиретровирустық ем үшін дозасын түзетумен PegIFN/RBV-мен біріктірілімде күніне бір рет 60 мг даклатасвир қабылдады. Вирусологиялық жауапқа [4 және 12 апта өткен соң ВСГ РНҚ анықталмаған деңгейіне] жеткен пациенттер 24 аптадан соң емді аяқтады, ал вирусологиялық жауапқа жетпегендері жалпы жиынтығы 48 апталық емдеу курсын аяқтау үшін PegIFN/RBV-мен емделуді қосымша 24 апта бойы жалғастырды. Пациенттердің 74%-ы (1a генотип - 70%, 1b генотип - 79%) SVR12 мәніне жетті. Тиімділігі бойынша ұзақ мерзімді деректер Даклатасвирмен емдеуден кейін 3 жылға дейін ТВЖ ұзақтығына қатысты ұзаққа созылған клиникалық зерттеудің шектеулі деректері бар. Даклатасвирмен және софосбувирмен (± рибавиринмен) SVR12 мәніне жеткен пациенттер арасында емнен кейін 15 ай ішінде ешқандай қайталанулары болмады. Даклатасвир + PegIFN/RBV-мен SVR12 мәніне жеткен пациенттер арасында емнен кейін 22 ай ішінде пациенттердің 1%-да қайталану тіркелді. Клиникалық зерттеулердегі төзімділігі ВСГ (RAVs) төзімділігімен астасқан нұсқаларының бастапқы NS5A жиілігі Бастапқы NS5A RAVs (NS5A-мутациясын емдеусіз табиғи туындайтын (полиморфизм)) даклатасвирдің клиникалық зерттеулерінде жиі байқалды. Пегинтерферон альфа + рибавиринмен біріктірілімде немесе софосбувирмен және +/- рибавиринмен біріктірілімде даклатасвирмен жүргізілген 9 КЗ 2-3 фазасында бастапқы RAVs: 1a генотипі үшін 7% (M28T, Q30, L31 және/немесе Y93); 1b генотипі үшін 11% (L31 және/немесе Y93H), 2 генотипі үшін 51% (L31M), 3 генотипі үшін 8% (Y93H) және 4 генотипі үшін 64% (L28 және/немесе L30) жиілігі анықталды. Даклатасвир + софосбувирмен емдеп жазу жиілігіне бастапқы NS5A RAVs әсері Жоғарыда сипатталған бастапқы RAVs NS5A мәндерінің, ВСГ 3 генотипіндегі Y93H RAV қосылмағанда, софосбувир + даклатасвир +/- рибавирин қабылдаған пациенттердің (пациенттердің 16/192 [8%]) емделіп жазылу жиілігіне ауқымды ықпалы болмады. RAV инфекциясын жұқтырған 3 генотипті пациенттерде, әсіресе, бауыр циррозы бар пациенттерде SVR12 жиілігі азаяды (практикада емдеу аяқталған соң қайталануларымен көрініс береді). Y93H RAV болуына немесе болмауына қарай, 12 апта бойы софосбувир + даклатасвир (рибавиринсіз) қабылдаған 3 генотипті пациенттерде емделіп жазылу жиілігі, тиісінше, 54% (7/13) және 92% (134/145) болды. Софосбувирмен + даклатасвирмен + рибавиринмен 12 апта бойы ем қабылдаған бастапқы Y93H RAV-сыз 3 генотипті пациенттерде ТВЖ анықталмады. Жүре пайда болған резистенттілік КЗ 2-3 фазасында 12 немесе 24 апта бойы даклатасвир + софосбувир біріктірілімін рибавиринмен/онсыз қабылдаған 629 пациенттен вирусологиялық сәтсіздігімен немесе емді ерте тоқтатумен және 1000 ХБ/мл-ден көп ВСГ РНҚ болатын 34 пациентте тестілерде резистенттілік анықталды. S282T мутациясымен байланысты софосбувирге резистенттілік SVR12 мәніне жетпеген 3 генотипті бір пациентте анықталды. Даклатасвир мен софосбувирді рибавиринмен/онсыз қабылдаған пациенттерде 6 ай бойы даклатасвирге резистенттіліктің сақталу деректері қолжетімсіз. Алайда, даклатасвирмен астасқан басқа режимдерді алған пациенттерде даклатасвирмен астасқан резистенттілік емдеуден кейін 3 жыл бойы сақталады.

Дозалау режимі Вирдак препаратымен емдеуді созылмалы С гепатитін емдеу тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және бақылап отыруы тиіс. Препараттың ұсынылатын дозасы ас ішуге байланыссыз күніне бір рет ішке 60 мг құрайды. Таблеткаларды сумен ішіп, тұтастай жұту қажет. Енгізу жолы және тәсілі Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды белсенді заттың жағымсыз дәмі болғандықтан сындыруға немесе шайнауға болмайды. Вирдак вирусқа қарсы басқа препараттармен біріктірілімде ғана қолданылады. Вирдак препаратымен емдеу басталғанша вирусқа қарсы емнің (ВҚЕ) сызбасына кіретін дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарымен танысып шығу керек. 1-кесте. Вирдак препаратын (даклатасвир) ВҚЕ интерферонсыз сызбаларының құрамында қолдану жөніндегі нұсқаулар Пациенттер санаты* — Режимі (сызба) және ұзақтығы СВСГ 1 немесе 4 генотип Бауыр циррозы жоқ пациенттер — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир 12 апта бойы Бауыр циррозы бар пациенттер Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класы Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир + рибавирин 12 апта бойы немесе Вирдак (даклатасвир) + софосбувир (рибавиринсіз) 24 апта бойы. Вирдак (даклатасвир) + софосбувир +/- рибавирин 24 апта бойы СВСГ 3 генотип Циррозы жоқ пациенттер — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир 12 апта бойы Циррозы бар пациенттер — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир +/- рибавиринмен/онсыз 24 апта бойы Бауыр трансплантациясынан кейін СВСГ қайталануы (1, 3 немесе 4 генотип) Циррозы жоқ пациенттер — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир + рибавирин 12 апта бойы Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класты бауыр циррозы бар пациенттер 1 немесе 4 генотип 3 генотип — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир + рибавирин 12 апта бойы Вирдак (даклатасвир) + софосбувир +/- рибавиринмен/онсыз 24 апта бойы Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класты бауыр циррозы бар пациенттер — Вирдак (даклатасвир) + софосбувир +/- рибавиринмен/онсыз 24 апта бойы * СВСГ және АИТВ ко-инфекциясымен пациенттерді қоса. Антиретровирустық препараттарды дозалау жөніндегі нұсқаулар («Басқа препараттармен өзара әрекеттесуі» бөл. қараңыз) Вирдак (даклатасвир) + пегинтерферон альфа + рибавирин Бұл режим циррозсыз немесе компенсацияланған бауыр циррозы бар 4 генотипті пациенттерге ұсынылған баламалы сызба болып табылады. Вирдак препаратын пегинтерферон альфа және рибавиринмен 24-48 апталық сызба құрамында 24 апта бойы қолданады. Егер 4-ші және 12-ші емдеу апталарында ВСГ РНҚ анықталмаса, сызбаның барлық 3 препаратын қолдануды 24 апта ішінде жалғастыру керек. Егер ВСГ РНҚ анықталмайтын деңгейіне емдеудің екі аптасының біреуінде ғана қол жеткізілсе: 4-ші немесе 12-ші, Вирдак препаратын 24-ші аптада тоқтату керек, ал пегинтерферон альфа мен рибавиринді қолдануды 48 апта бойы жалғастыру керек. Қатар жүретін ем кезінде рибавиринді дозалау бойынша ұсынымдар Рибавирин дозасы Вирдак препаратымен біріктірілімде оны қолдану кезіндегі пациенттің дене салмағына байланысты және 75 кг-ден аз дене салмағында 1000 мг немесе 75 кг-ден көп дене салмағында 1200 мг құрайды. Рибавириннің медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығымен алдын ала танысыңыз. Чайлд-Пью (Child-Pugh) бойынша A, B немесе C класты бауыр циррозы немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі СВСГ қайталануы бар пациенттерге ұсынылған рибавириннің бастапқы дозасы ас ішу кезінде күніне 600 мг құрайды. Бастапқы дозаның жағымдылығы қанағаттанғысыз болған жағдайда рибавирин дозасы 1000-1200 мг/тәулікке дейін біртіндеп арттыруға болады (салмағына қарай - 75 кг-ден аз немесе одан астам). Бастапқы дозаның жағымдылығы қанағаттанғысыз болған жағдайда рибавирин дозасы гемоглобин деңгейіне және креатинин клиренсіне қарай клиникалық көрсетілімдер бойынша азайтылуы тиіс (2-кестені қараңыз). 2-кесте. Бауыр циррозымен немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттерде Вирдак препаратымен бірге қолдану кезінде рибавиринді дозалау қағидалары Зертханалық көрсеткіштер деңгейлері / Клиникалық критерийлер — Ұсынылатын рибавирин дозалары Гемоглобин > 12 г/дл — 600 мг/тәулік > 10 ≤ 12 г/дл дейін — 400 мг/тәулік > 8.5 ≤ 10 г/дл дейін — 200 мг/тәулік ≤ 8.5 г/дл — Рибавиринмен емдеуді үзу Креатинин клиренсі > 50 мл/мин — Гемоглобин үшін жоғарыдағы ұсынымдарды қадағалау > 30 ≤ 50 мл/мин дейін — Күнара 200 мг ≤ 30 мл/мин немесе гемодиализ — Рибавиринмен емдеуді үзу Дозаны түзету, емді үзу және тоқтату Жағымсыз реакцияларды бақылау мақсатында Вирдак препаратының дозасын түзету ұсынылмайды. Егер сызбадағы кез келген препаратпен емдеуді үзу жағымсыз реакциялардың туындау себебі бойынша қажет болған жағдайда монотерапия түрінде Вирдак препаратын қабылдауды жалғастыруға болмайды. Вирдак (даклатасвир) + софосбувир режимі (сызбасы) үшін емді тоқтату бойынша ұсынымдар жоқ. Пегинтерферон альфа, рибавирин және даклатасвир біріктірілімімен үштік емге вирусологиялық жауабы жеткіліксіз пациенттерде емдеуді тоқтату Емдеуге вирусологиялық жауабы жеткіліксіз пациенттердің тұрақты вирусологиялық жауапқа (ТВЖ) жету ықтималдығы аз; ондай пациенттер үшін емді тоқтату ұсынылады. Емді тоқтатуға түрткі болатын СCГ РНҚ деңгейінің мәндері 3 кестеде берілген. 3-кесте. Вирдак (даклатасвир), пегинтерферон альфа және рибавирин қабылдап жүрген, емдеуге вирусологиялық жауабы жеткіліксіз пациенттерде емді тоқтату ережелері ВСГ РНҚ — Әсері 4-ші емдеу аптасы: > 1000 ХБ/мл — Даклатасвир, пегинтерферон альфа және рибавирин қабылдауды тоқтату 12-ші емдеу аптасы: ≥ 25 ХБ/мл — Даклатасвир, пегинтерферон альфа және рибавирин қабылдауды тоқтату 24-ші емдеу аптасы: ≥ 25 ХБ/мл — Пегинтерферон альфа және рибавирин қабылдауды тоқтату (даклатасвирмен ем 24-ші аптада аяқталады) Қатар жүретін ем кезінде дозалау бойынша ұсынымдар P450 цитохромы 3A4 (CYP3A4) изоферментінің күшті тежегіштері Вирдак препаратының дозасын CYP3A4 күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдану жағдайында күніне бір рет 30 мг дейін төмендету керек. CYP3A4 орташа индукторлары Вирдак препаратының дозасын CYP3A4 орташа индукторларымен бір мезгілде қолдану кезінде күніне бір рет 90 мг дейін арттыру керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер 65 жастағы және одан асқан егде пациенттерде дозаны өзгерту қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігінің кез келген дәрежесіндегі пациенттерде Вирдак препаратының дозасын түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауырлығы жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы – 5-6 балл), орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы – 7-9 балл) немесе ауыр дәрежедегі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы – ≥ 10 балл) бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде Вирдак препаратының дозасын түзету қажет емес. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Дозаны жіберіп алған жағдайда, егер препаратты қабылдаудың әдеттегі уақытынан кейін 20 сағаттан аспаса, пациенттерге таблетканы мүмкіндігінше тезірек қабылдауға, содан кейін келесі дозаны қалыпты уақытта қабылдауға нұсқау беру керек. Егер соңғы дозаны қабылдағаннан кейін 20 сағаттан астам уақыт өтсе, пациенттер күтуі керек және келесі дозаны қалыпты уақытта қабылдауы керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Осы дәрілік препаратты қолдану бойынша қосымша сұрақтар туындаған жағдайда кеңесу алу үшін дәрігерге жүгіну керек.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • Р450 цитохромы CYP3A4 изоферментінің және Р-гликопротеин тасымалдағышының күшті индукторларымен біріктірілімде (қанда даклатасвир концентрациясының төмендеуі және оның тиімділігінің төмендеуі салдарынан): фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин, бактерияға қарсы дәрілер: рифампицин, рифабутин, рифапентин, жүйелі әсер ететін дексаметазон, шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) негізіндегі өсімдік тектес препараттар сияқты эпилепсияға қарсы дәрілер • Lapp(ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, галактоза жақпаушылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы • контрацепцияны дұрыс қолданбау • жүктілік және лактация кезеңі • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Барлық дәрілік сияқты, даклатасвир де жағымсыз реакцияларды тудыруы мүмкін, бірақ олар бәрінде бірдей дамымайды. Құрамында даклатасвир бар дәрілер софосбувирмен бірге қолданылған кезде (рибавиринсіз) келесі жағымсыз реакциялар дамыды: Өте жиі - бас ауыруы, шаршау; Жиі - ұйқы проблемалары; - бас айналуы; - бас сақинасы; - жүрек айнуы, диарея, іштің ауыруы; - дене жаттығуларынан туындамаған буын ауыруы, бұлшықет әлсіздігі немесе ауырғыштығы; Құрамында даклатасвир бар дәрілер софосбувирмен және рибавиринмен бірге қолданылған кезде келесі жағымсыз реакциялар дамыды: Өте жиі - бас ауыруы, жүрек айнуы, шаршау; - анемия; Жиі - тәбеттің төмендеуі; - ұйқы проблемалары, ашушаңдық; - бас айналуы; - бас сақинасы; - диспноэ, дене жаттығуы кезінде ентігу, жөтел, мұрын бітелуі; - терінің ысынуы; - бөртпе, шаштың ерекше түсуі немесе жұқаруы, терінің қышуы, құрғауы; - диарея, құсу, іштің ауыруы, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, іш қату, ауыз кеберсуі, метеоризм; - дене жаттығуларынан туындамаған буын ауыруы, бұлшықет әлсіздігі немесе ауырғыштығы. Даклатасвир пегинтерферон альфамен және рибавиринмен біріктірілімде Хабарланған ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар шаршау, бас ауыруы, қышыну, анемия, тұмау тәрізді күй, жүрек айнуы, ұйқысыздық, нейтропения, астения, бөртпе, тәбет төмендеуі, терінің құрғауы, алопеция, гипертермия, миалгия, ашушаңдық, жөтел, диарея, ентігу және артралгия болды. 1% немесе одан көп жиілікпен ауырлығы 3 дәрежедегі ең көп жиі жағымсыз реакциялар: нейтропения, анемия, лимфопения және тромбоцитопения болды. Үштік емнің (пегинтерферон альфамен және рибавиринмен біріктірілімде даклатасвир) қауіпсіздік бейіні пегинтерферон альфа және рибавирин біріктірілімінің режиміндегі, соның ішінде бауыр циррозымен пациенттердегі сияқты болды. Зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен ауытқуы Даклатасвир + софосбувир+/- рибавирин біріктірілімінің клиникалық зерттеулерінде пациенттердің 2%-да 3-ші дәрежедегі гемоглобин деңгейінің төмендеуі байқалды, осы пациенттердің бәрі даклатасвир + софосбувир + рибавирин сызбасын қабылдады. 3/4 дәрежедегі жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы пациенттердің 5%-да байқалды (атазанавирді бір мезгілде қабылдаған немесе Чайлд-Пью бойынша A, B немесе C класты бауыр циррозы бар немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттердің бәрі АИТВ ко-инфекциясымен болды). Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Жүрек ырғағының бұзылулары Даклатасвирдің софосбувирмен біріктірілімімен емдеу әрі амиодарон және/немесе жүректің жиырылу жиілігін сирететін басқа препараттарды бір мезгілде қабылдау кезінде ауыр брадикардия және жүрек блокадасы жағдайлары аталды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық қызметті бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РММ http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулерде даклатасвирмен кездейсоқ артық дозаланудың шектеулі тәжірибесі бар. Зерттеулерде препаратты қабылдаған дені сау еріктілерде күтпеген жағымсыз әсерлер анықталған жоқ. Даклатасвирмен артық дозаланғанда белгілі антидот жоқ. Даклатасвирмен артық дозалануды емдеу жалпы қабылданған демеуші шараларды, оған қоса өмірлік маңызды белгілерді бақылауды және пациенттің клиникалық жағдайын бақылауды қамтуы керек. Даклатасвир ақуыздармен жоғары байланысатындықтан (99%) және молекулалық салмағы >500 болғандықтан, диализ плазмадағы даклатасвир концентрациясын айтарлықтай төмендетуі екіталай.

Арнайы ескертулер Даклатасвир монотерапия түрінде қолданылмауы тиіс, тек созылмалы ВCГ инфекциясын емдеуге ұсынылған басқа дәрілік заттармен біріктірілімде қолданылады. Қант диабеті Вирустық С гепатитін тікелей әсер ететін вирусқа қарсы дәрілік заттармен емдеу басталған соң қант диабеті бар пациенттер глюкоза деңгейін бақылаудың жеңілдеуін сезінуі мүмкін, бұл симптоматикалық гипогликемияға әкелуі мүмкін. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттарды қабылдауды бастайтын қант диабеті бар пациенттерде қандағы глюкоза мөлшерінің деңгейін, әсіресе, алғашқы үш ай ішінде аса мұқият бақылау, сондай-ақ қажет болғанда диабетті емдеуді түзету қажет. Қант диабеті бар пациентке ем тағайындайтын дәрігерді тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттардың тағайындалуынан хабардар ету қажет. Айқын брадикардия және жүрек блокадасы Даклатасвирмен софосбувирмен біріктірілімде бір мезгілде жүректің жиырылу жиілігін сирететін басқа препараттармен немесе онсыз амиодарон қолданылғанда ауыр брадикардия және жүрек блокадасы жағдайлары байқалды. Әсер ету механизмі анықталмаған. Амиодаронды софосбувирмен қоса тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттармен (ТВҚП) бір мезгілде тағайындау клиникалық практикамен шектелді. Жағдайлар өмір үшін қауіптілігі зор болып табылады, сондықтан аритмияға қарсы басқа баламалы емдеу әдістерінің жақпаушылығы немесе қарсы көрсетілімді болғанда амиодаронды даклатасвир мен софосбувир қабылдап жүрген пациенттерде ғана қолдану керек. Егер амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болып саналса, даклатасвирді софосбувирмен біріктірілімде қабылдауды бастаған пациенттерге тиісті қадағалау жүргізген жөн. Брадиаритмия қаупі жоғары пациенттер тиісті клиникалық жағдайларда 48 сағат бойы үздіксіз қадағалауда болуы тиіс. Амиодаронның жартылай шығарылу кезеңінің ұзаққа созылуына байланысты соңғы бірнеше ай ішінде амиодарон қолдануды тоқтатқан және софосбувирмен біріктірілімде даклатасвир қабылдауды бастағалы жүрген пациенттерге тиісті қадағалау жүргізген жөн. Жүректің жиырылу жиілігін (ЖЖЖ) төмендететін басқа препараттармен немесе онсыз амиодаронды бір мезгілде қабылдаумен даклатасвир мен софосбувир біріктірілімін алып жүрген пациенттердің бәрі брадикардия мен жүрек блокадасының болжамды симптомдары туралы ескертілуі тиіс, ал осы симптомдар туындаған жағдайда пациенттер шұғыл дәрігерге қаралуы тиіс. Генотип-спецификалық белсенділік Әр түрлі генотиптер үшін ұсынылатын емдеу режимдері туралы «Дозалау режимі» бөлімінен білуге болады; Даклатасвир+софосбувир біріктірілімімен 2 генотипті ВСГ инфекциясын емдеу жөнінде деректер шектеулі. ALLY-3 (AI444218) зерттеуінен алынған деректер бауыр циррозынсыз 3 генотиппен бұрын ем алмаған және бұрын емделген пациенттерде пациенттерде даклатасвир + софосбувир біріктірілімімен 12 апталық курс қажеттілігін растайды. Барынша төмен ТВЖ көрсеткіштері бауыр циррозына шалдыққан пациенттерде байқалды. 3 генотип және бауыр циррозы бар пациенттер қатысқан пациенттерге қолдау көрсететін қайырымдылық бағдарламаларының деректері осы пациенттерде 24 апта бойы даклатасвир +софосбувир біріктірілімін қолдану қажеттілігін растады. Бұл сызбаға рибавиринді қосу қажеттілігі анық емес. 4 және 6 генотиптерімен ВСГ инфекциясын жұқтырған пациенттерде даклатасвир және софосбувир біріктірілімін қолдану жөніндегі клиникалық деректер шектеулі . 5 генотипті пациенттерді емдеу жөніндегі клиникалық деректер жоқ. Чайлд-Пью бойынша С класты бауыр циррозы бар пациенттер Чайлд-Пью бойынша С класты бауыр циррозы бар пациенттерде ВСГ инфекциясын емдеудегі даклатасвир қауіпсіздігі мен тиімділігі ALLY-1 клиникалық зерттеуінде (AI 444215, 12 апта бойы даклатасвир + софосбувир + рибавирин) зерттелді; алайда ТВЖ (SVR) көрсеткіштері Чайлд-Пью бойынша А және В класты бауыр циррозы бар пациенттердегіден төмен болды. Сондықтан С класты бауыр циррозы бар пациенттер үшін 24 апта бойы даклатасвир + софосбувир +/- рибавиринмен емдеу сызбасын абайлап қолдану ұсынылады. Рибавиринді пациенттің клиникалық жай-күйін жеке бағалаудан кейін қосуға болады. ВСГ/ВГВ (вирустық В гепатиті) ко-инфекциясы Кейбірі өліммен аяқталған В гепатиті вирусының ( BГВ) қайта белсенділену жағдайлары жөнінде тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттармен емдеу уақытында немесе емдеуден кейін хабарланды. Осыған байланысты, емдеудің басталуына дейін пациенттердің бәрінде BГВ-инфекциясының бар-жоғына скрининг өткізу қажет. ВГВ қайта белсенділену қаупіне ұшыраған ВСГ/ВГВ ко-инфекциясы бар пациенттер мұқият қадағалануы және қазіргі замандық клиникалық нұсқауларға сәйкес оларды емдеу бақыланып отыруы тиіс. Даклатасвирмен қайталап емдеу Осының алдында NS5A тежегішімен емделген пациенттерде даклатасвирдің қайталап емдеу режимінің бір бөлігі ретінде тиімділігі анықталмаған. Жүктілік және контрацепцияға қатысты талаптар Даклатасвирді жүктілік кезінде немесе контрацепцияны қадағаламаған бала туу жасындағы әйелдерде қолдануға болмайды. Даклатасвирмен ем аяқталған соң 5 апта бойы тиімділігі жоғары контрацепция әдістерін пайдалану қажет. Даклатасвирді рибавиринмен біріктіріп қабылдағанда, емделіп жатқан әйелдер мен еркектің партнер-әйелдерінде жүктіліктің алдын алу үшін барлық шараларды қабылдау қажет. Рибавириннің әсеріне ұшыраған жануарлардың барлық түрлерінде айқын тератогендік және/немесе эмбриоуытты әсерлер көрсетілді. Бала туу жасындағы әйелдер немесе олардың еркек-партнерлері емдеу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейінгі уақыт аралығында контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек. Балалар Даклатасвир балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдануға ұсынылмайды, себебі пациенттердің осы санаты үшін қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препараттағы кейбір қосымша заттар туралы маңызды ақпарат Вирдак құрамында лактоза бар. Галактоза жақпаушылығы, лактаза ферментінің тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы сияқты сирек тұқым қуалайтын патологиялар бар пациенттерге бұл препаратты қабылдауға болмайды. Препарат құрамында бір реттік дозасында 1 ммоль мөлшерінен аз (23 мг) натрий бар, яғни натрийден бос препарат болып саналады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Софосбувирмен біріктірілімде даклатасвирмен емдеу кезінде бас айналуы пайда болуы, сондай-ақ пегинтерферон альфамен және рибавиринмен біріктірілімде даклатасвирмен емдеу кезінде бас айналуы, зейін қоюдың бұзылуы, көрудің бұлыңғырлануы және көру өткірлігінің төмендеуі туралы хабарланды. Егер пациент зейін қою қабілетіне әсер етуі мүмкін бас айналуын, зейін қоюдың бұзылуын, анық көрмеу/көру өткірлігінің төмендеуін сезінсе, ол көлік құралдарын және механизмдерді басқарудан бас тарту керек.

Жүктілік Даклатасвирді жүкті әйелдерде қолдану жөнінде ешқандай деректер жоқ. Даклатасвирдің клиникаға дейінгі зерттеулері оның эмбриоуытты және тератогенді әсері көрсетілді. Адам үшін ықтималды қаупі анықталмаған. Даклатасвирді жүктілік кезінде немесе контрацепция қадағаламаған бала туу жасындағы әйелдерде қолдануға болмайды. Тиімділігі жоғары контрацепция әдістерін пайдалану даклатасвирмен ем аяқталған соң 5 апта бойы жалғастырылуы тиіс. Лактация кезеңі Даклатасвирдің ана сүтіне бөліну- бөлінбеуі белгісіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулердің қолжетімді фармакокинетикалық және токсикологиялық деректері даклатасвир мен оның метаболиттерінің ұрғашы жануарлар сүтіне экскрециялануын көрсетті. Сондықтан жаңа туған нәрестелер мен сәбилер үшін қаупі жоққа шығарылмайды. Пациент-аналарға даклатасвирмен емделу кезінде бала емізуді тоқтату туралы нұсқау берілуі тиіс.

Даклатасвир CYP3A4 изоферментінің, P-gp және 1 органикалық катиондарды (ОСТ1) тасымалдаушы ақуыздың субстраты болып табылады. CYP3A4 күшті немесе орташа индукторлары және P-gp даклатасвирдің плазмалық деңгейлерін және оның емдік әсерін арттыруы мүмкін. Даклатасвирді CYP3A4 күшті индукторларымен және P-gp-мен бірге қолдану қарсы көрсетілімді, ал CYP3A4 орташа индукторларымен және P-gp-мен (1 кесте) бірге қолданғанда даклатасвир дозасын түзету ұсынылады. Даклатасвир P-gp, органикалық аниондарды тасымалдаушы полипептидтің (OATP) 1B1, OCT1 және сүт безі обырына төзімді ақуыздың (BCRP) тежегіші болып табылады. Даклатасвирді бірге қолдану P-gp, OATP 1B1, OCT1 немесе BCRP субстраттары болып табылатын дәрілік заттардың жүйелі экспозициясын ұлғайтуы мүмкін, бұл олардың емдік әсері мен жағымсыз реакцияларын арттыруы немесе ұзаққа созуы мүмкін. Егер дәрілік заттың емдік диапазоны тар болмаса, бірге қолдану кезінде сақ болу керек. Даклатасвир CYP3A4 өте әлсіз индукторы болып табылады және бірге қолданғанда мидазолам экспозициясын 13% төмендетеді. Алайда, бұл шектеулі әсер, сондықтан CYP3A4 субстраттарын бір мезгілде тағайындағанда дозаны түзету қажет емес. Вирусқа қарсы емдеу сызбасына кіретін препараттар арасында дәрілік өзара әрекеттесулері жөнінде ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтармен танысып алу керек. К дәрумені антагонистерін қабылдап жүрген пациенттер Даклатасвирмен емделу кезінде бауыр функциясының бұзылуы мүмкін екендіктен, халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) көрсеткіштеріне мұқият мониторинг өткізу ұсынылады. Дәрілік өзара әрекеттесуі бойынша топтастырылған кесте деректері 1 кестеде белгіленген немесе ықтималды маңызды дәрілік өзара әрекеттесулер бойынша клиникалық нұсқауларды қоса, клиникалық зерттеулерден алынған даклатасвирмен препараттардың дәрілік өзара әрекеттесуі жөнінде ақпарат баяндалған. Концентрацияларының клиникалық мәнді жоғарылауы «↑», клиникалық мәнді төмендеуі «↓», ешқандай клиникалық маңызды өзгерістері болмаса, «↔» болып белгіленеді. Орташа геометриялық мәндер арақатынасы 90% сенім аралықтарымен (CI) жақшаларда көрсетілген. 1-кесте. Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесулер және дозалау жөніндегі нұсқаулар Емдік саласы бойынша дәрілік препарат — Өзара әрекеттесуі — Бірге қолдану жөніндегі нұсқаулар СГВ, ВИРУСҚА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Полимеразаның нуклеотидті аналогы тежегіштері Софосбувир 400 мг күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) Зерттеу СВСГ бар пациенттерде жүргізілді — ↔ Даклатасвир * AUC: 0,95 (0,82, 1,10) С макс: 0,88 (0,78, 0,99) С мин: 0,91 (0,71, 1,16) ↔ GS-331007 ** AUC: 1,0 (0,95, 1,08) С макс: 0,8 (0,77, 0,90) С мин: 1,4 (1,35, 1,53) * Даклатасвир үшін салыстыру күніне бір рет 60 мг даклатасвир + пегинтерферон альфа + рибавирин біріктірілімінің 3 зерттеуінің деректерімен расталды. ** GS-331007 софосбувир ізашар дәрісінің негізгі айналымдағы метаболиті болып табылады. — Даклатасвир немесе софосбувир дозасын түзету қажет емес. Протеаза тежегіштері (ПТ) Боцепревир — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Боцепревирмен CYP3A4 тежелісіне байланысты күтілетіні: ↑ даклатасвир — Боцепревирмен* және CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда даклатасвир дозасы күніне бір рет 30 мг дейін төмендетілуі тиіс. * Даклатасвирді боцепревирмен біріктіру СВСГ емдеуге ұсынылмайды Симепревир 150 мг күніне бір рет (даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↑ Даклатасвир AUC: 1,96 (1,84, 2,10) С макс: 1,50 (1,39, 1,62) С мин: 2,68 (2,42, 2,98) ↑ Симепревир AUC: 1.44 (1.32, 1.56) С макс: 1,39 (1,27, 1,52) С мин: 1.49 (1.33, 1.67) — Даклатасвир немесе симепревир* дозасын түзету қажет емес. * Даклатасвир мен симепревир біріктірілімі СВСГ емдеуге ұсынылмайды Телапревир 500 мг 12 сағаттан соң (даклатасвир 20 мг күніне бір рет) Телапревир 750 мг 8 сағаттан соң (даклатасвир 20 мг күніне бір рет) — ↑ Даклатасвир AUC: 2,32 (2,06, 2,62) С макс: 1.46 (1.28, 1.66) ↔ Телапревир AUC: 0,94 (0,84, 1,04) С макс: 1.01 (0.89, 1.14) ↑ Даклатасвир AUC: 2,15 (1,87, 2,48) С макс: 1,22 (1,04, 1,44) ↔ Телапревир AUC: 0,99 (0,95, 1,03) С макс: 1,02 (0,95, 1,09) Телапревирмен CYP3A4 тежелуі — Даклатасвир дозасы телапревирмен* және CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда күніне бір рет 30 мг дейін төмендетілуі тиіс. *Даклатасвирді телапревирмен біріктіру ССВГ емдеуге ұсынылмайды ВCГ қарсы басқа вирусқа қарсы дәрілер Пегинтерферон альфа 180 мкг аптасына бір рет және күніне рибавирин 1000 мг немесе 1200 мг екі бөлек дозада (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) Зерттеу СВСГ бар пациенттерде жүргізілген — ↔ Даклатасвир AUC: ↔ * C макс: ↔ * C мин: ↔ * ↔ Peginterferon альфа C мин: ↔ * ↔ Рибавирин AUC: 0,94 (0,80, 1,11) С макс: 0.94 (0.79, 1.11) С мин: 0,98 (0,82, 1,17*) * Осы зерттеуде пегинтерферон альфамен және рибавиринмен қолдану кезіндегі даклатасвир үшін фармакокинетикалық (ФК) параметрлері даклатасвирді 14 күн бойы монотерапия түрінде қабылдаған СГВ-инфекциясын жұқтырған субъектілерді зерттеу кезінде байқалғанына ұқсас болды. Пегинтерферон альфа, рибавирин және даклатасвир қабылдаған пациенттерде пегинтерферон альфа үшін ФК параметрлері пегинтерферон альфа, рибавирин және плацебо қолдану кезіндегісіне ұқсас болды. — Даклатасвир, пэгинтерферон альфа немесе рибавирин дозасын түзету қажет емес. ВСГ НЕМЕСЕ АИТВ, ВИРУСҚА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Протеаза тежегіштері (ПТ) Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг күніне бір рет (Даклатасвир 20 мг күніне бір рет) — ↑ Даклатасвир AUC *: 2,10 (1,95, 2,26) С макс *: 1,35 (1,24, 1,47) С мин *: 3.65 (3.25, 4.11) Ритонавирмен CYP3A4 тежелуі * Доза нәтижелері - 60 мг дозаға нормаланды (есептелді). — Даклатасвир дозасы атазанавир / ритонавирмен, атазанавир / кобицистатпен немесе CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда күніне бір рет 30 мг дейін төмендетілуі тиіс. Атазанавир / кобицистат — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. CYP3A4 атазанавирмен / кобицистатпен тежелуімен байланысты күтілетіні: ↑ Даклатасвир Дарунавир 800 мг / ритонавир 100 мг күніне бір рет (Даклатасвир 30 мг күніне бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 1,41 (1,32, 1,50) С макс: 0,77 (0,70, 0,85) ↔ Дарунавир AUC: 0,90 (0,73, 1,11) С макс: 0.97 (0.80, 1.17) С мин: 0,98 (0,67, 1,44) — . Күніне бір рет 60 мг даклатасвир, дарунавир / ритонавир (800/100 мг күніне бір рет немесе 600/100 мг күніне екі рет) немесе дарунавир/ кобицистат дозасын түзету қажет емес. Дарунавир / кобицистат — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг күніне екі рет (Даклатасвир 30 мг күніне бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 1,15 (1,07, 1,24) С макс: 0.67 (0.61, 0.74) ↔ Лопинавир * AUC: 1,15 (0,77, 1,72) С макс: 1,22 (1,06, 1,41) С мин: 1,54 (0,46, 5,07) * 60 мг Даклатасвирдің лопинавирге әсері жоғары болуы мүмкін. — . Күніне бір рет 60 мг даклатасвир немесе лопинавир/ ритонавир дозасын түзету қажет емес. Кері транскриптазаның нуклеозидті / нуклеотидті тежегіштері (КТННТ) Тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 1.10 (1.01, 1.21) C макс: 1,06 (0,98, 1,15) С мин: 1,15 (1,02, 1,30) ↔ Тенофовир AUC: 1,10 (1,05, 1,15) С макс: 0,95 (0,89, 1,02) С мин: 1.17 (1.10, 1.24) — . Даклатасвир немесе тенофовир дозасын түзету қажет емес. Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир ↔ КТНТ — . Даклатасвир немесе КТНТ дозасын түзету қажет емес. Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері (КТНЕТ) Эфавиренз 600 мг күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет / 120 мг күніне бір рет) — ↓ Даклатасвир AUC *: 0.68 (0.60, 0.78) C макс *: 0,83 (0,76, 0,92) С мин *: 0,41 (0,34, 0,50) Эфавирензбен CYP3A4 индукциясы * Доза нәтижелері - 60 мг дозаға нормаланған. — Даклатасвир дозасы Эфавирензбен бірге қолданғанда күніне бір рет 90 мг дейін арттырылуы тиіс. Этравирин Невирапин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Этравиринмен немесе невирапинмен CYP3A4 индукциясына орай күтілетіні: ↓ Даклатасвир — Деректер болмауына орай, даклатасвир және этравирин немесе невирапинді бірге қолдану ұсынылмайды. Рилпивирин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир ↔ Рилпивирин — . Даклатасвир немесе рилпивирин дозасын түзету қажет емес. Интеграза тежегіштері Долутегравир 50 мг күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 0,98 (0,83, 1,15) С макс: 1.03 (0.84, 1.25) С мин: 1,06 (0,88, 1,29) ↑ Долутегравир AUC: 1,33 (1,11, 1,59) С макс: 1,29 (1,07, 1,57) С мин: 1,45 (1,25, 1,68) P-gp және BCRP l даклатасвирмен тежелуі — . Даклатасвир немесе долутегравир дозасын түзету қажет емес. Ралтегравир — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир ↔ Ралтегравир — . Даклатасвир немесе ралтегравир дозасын түзету қажет емес. Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумараты — Таблетка түріндегі біріктірілімнің осы бекітілген дозасы үшін өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Кобицистатпен CYP3A4 тежелуіне байланысты күтілетіні: ↑ Даклатасвир — Даклатасвир дозасы кобицистатпен немесе CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда күніне бір рет 30 мг дейін төмендету керек. Бірігу тежегіші Энфувиртид (Фузеон) — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир ↔ Энфувиртид — . Даклатасвир немесе энфувиртид дозасын түзету қажет емес. CCR5 рецепторы антагонисі Маравирок — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир ↔ Маравирок — . Даклатасвир немесе маравирок дозасын түзету қажет емес. ҚЫШҚЫЛДЫЛЫҚТЫ ТӨМЕНДЕТЕТІН ПРЕПАРАТТАР Н2-рецепторлар антагонистері Фамотидин 40 мг бір рет (Даклатасвир 60 мг бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 0,82 (0,70, 0,96) С макс: 0.56 (0.46, 0.67) С мин: 0,89 (0,75, 1,06) Асқазанда рН артуы — . Даклатасвир дозасын түзету қажет емес. Протонды сорғы тежегіштері Омепразол 40 мг күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 0.84 (0.73, 0.96) С макс: 0.64 (0.54, 0.77) С мин: 0,92 (0,80, 1,05) Асқазанда рН артуы — . Даклатасвир дозасын түзету қажет емес. БАКТЕРИЯҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Кларитромицин Телитромицин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Антибиотикпен CYP3A4 тежелуіне байланысты күтілетіні: ↑ Даклатасвир — Даклатасвир дозасы кларитромицинмен, телитромицин немесе CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда күніне бір рет 30 мг дейін төмендетілуі тиіс. Эритромицин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Антибиотикпен CYP3A4 тежелуіне байланысты күтілетіні: ↑ Даклатасвир — , Даклатасвирді эритромицинмен тағайындау даклатасвир концентрациясының артуына әкелуі мүмкін. Сақ болуға кеңес беріледі. Азитромицин Ципрофлоксацин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир ↔ Азитромицин немесе ципрофлоксацин — . Даклатасвир немесе азитромицин немесе ципрофлоксацин дозасын түзету қажет емес. АНТИКОАГУЛЯНТТАР Дабигатран этексилаты — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. P-gp даклатасвирмен тежелуі салдарынан күтілетіні: ↑ Дабигатран этексилаты — Дабигатран этексилатын немесе емдік диапазоны тар болатын басқа ішектік Р-gp субстраттарын қабылдап жүрген пациенттерде даклатасвирмен емдеуге кірісу кезінде қауіпсіздік мониторингін өткізуге кеңес беріледі. Варфарин немесе К дәруменінің басқа антагонистері — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир ↔ Варфарин — Даклатасвир немесе варфарин дозасын түзету қажет емес. Даклатасвирмен емдеу кезінде бауыр функциясының өзгеруіне орай, К дәруменінің барлық антагонистерімен тағайындағанда ХҚҚ мұқият мониторинг өткізу ұсынылады. ҚҰРЫСУҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Құрысуға қарсы препараттармен CYP3A4 индукциялануына орай күтілетіні: ↓ Даклатасвир — + Даклатасвирді карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин немесе CYP3A4 басқа күшті индукторларымен біріктіріп қолдану қарсы көрсетілімді АНТИДЕПРЕССАНТТАР Серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер Эсциталопрам 10 мг күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 1.12 (1.01, 1.26) С макс: 1.14 (0.98, 1.32) С мин: 1,23 (1,09, 1,38) ↔Эсциталопрам AUC: 1,05 (1,02, 1,08) С макс: 1,00 (0,92, 1,08) С мин: 1.10 (1.04, 1.16) — . Даклатасвир немесе эсциталопрам дозасын түзету қажет емес. ЗЕҢГЕ ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР. Имидазолдар Кетоконазол 400 мг күніне бір рет (Даклатасвир 10 мг бір рет) — ↑ Даклатасвир AUC: 3,00 (2,62, 3,44) С макс: 1.57 (1.31, 1.88) Кетоконазолмен CYP3A4 тежелуі — Даклатасвир дозасы кетоконазолмен немесе CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда күніне бір рет 30 мг дейін төмендетілуі тиіс. Итраконазол Позаконазол Вориконазол — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Зеңге қарсы дәрімен CYP3A4 тежелуіне байланысты күтілетіні: ↑ Даклатасвир Флуконазол — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Зеңге қарсы препаратпен CYP3A4 тежелуіне байланысты күтілетіні: ↑ Даклатасвир ↔ Флуконазол — Даклатасвир концентрациясының орташа жоғарылауы күтіледі, бірақ даклатасвир немесе флуконазол дозасын ешқандай түзету қажет емес. МИКОБАКТЕРИЯҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Рифампицин 600 мг күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг бір рет) — ↓ Даклатасвир AUC: 0.21 (0.19, 0.23) С макс: 0,44 (0,40, 0,48) Рифампицинмен CYP3A4 индукциясы — ++ Даклатасвирді рифампицин, рифабутин, рифапентин немесе CYP3A4 басқа күшті индукторларымен бірге қолдану қарсы көрсетілімді. Рифабутин Рифапентин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Микобактерияға қарсы препаратпен CYP3A4 индукциялануына орай күтілетіні: ↓ Даклатасвир ЖҮРЕК -ҚАНТАМЫР ПРЕПАРАТТАРЫ Аритмияға қарсы препараттар Дигоксин 0,125 мг күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↑ Дигоксин AUC: 1,27 (1,20, 1,34) С макс: 1.65 (1.52, 1.80) С мин: 1,18 (1,09, 1,28) Даклатасвирмен Р-gp тежелуі — Дигоксинді даклатасвирмен біріктіріп сақтықпен тағайындау керек. Дигоксиннің төмен дозасы тағайындалады. Қажетті клиникалық әсер алу үшін дигоксин дозасын титрлеу мақсатында қан сарысуында дигоксин концентрациясын бақылау ұсынылады. Амиодарон — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. — Егер басқа баламасы болмаса ғана пайдаланыңыз. Егер амиодаронды софосбувирмен біріктірілген даклатасвирмен тағайындаса, мұқият бақылау ұсынылады. Кальций өзекшелерінің блокаторлары Дилтиазем Нифедипин Амлодипин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Кальций өзекшелері блокаторларымен CYP3A4 тежелуі салдарынан күтілетіні: ↑ Даклатасвир — Даклатасвирді кальций өзекшелерінің осы блокаторларының кез келгенімен тағайындау даклатасвир концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сақ болуға кеңес беріледі. Верапамил — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. CYP3A4 және Р-gp верапамилмен тежелуіне байланысты күтілетіні: ↑ Даклатасвир — , Даклатасвирді верапамилмен тағайындау даклатасвир концентрациясының артуына әкелуі мүмкін. Сақ болуға кеңес беріледі. КОРТИКОСТЕРОИДТАР Жүйелі әсер ететін дексаметазон — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Дексаметазонмен CYP3A4 индукциясына байланысты күтілетіні: ↓ Даклатасвир — ++ Даклатасвирді жүйелі әсер ететін дексаметазонмен немесе CYP3A4 басқа күшті индукторларымен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді ӨСІМДІК ТЕКТЕС ПРЕПАРАТТАР Шайқурай (Hypericum perforatum) — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Шайқурай препараттарымен CYP3A4 индукциялануына орай күтілетіні: ↓ Даклатасвир — +++ Даклатасвирді шайқурай препараттарымен немесе CYP3A4 басқа күшті индукторларымен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді ГОРМОНАЛЬДІ ПЕРОРАЛЬДІ КОНТРАЦЕПТИВTЕР Этинилэстрадиол 35 мкг 21 күн бойы күніне бір рет + норгестимат 0,180 / 0,215 / 0,250 мг 7/7/7 күн бойы күніне бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↔ Этинилэстрадиол AUC: 1.01 (0.95, 1.07) С макс: 1.11 (1.02, 1.20) ↔ Норелгестромин AUC: 1,12 (1,06, 1,17) C макс: 1,06 (0,99, 1,14) ↔ Норгестрел: AUC: 1.12 (1.02, 1.23) С макс: 1,07 (0,99, 1,16) — Құрамында 35 мкг этинилэстрадиол және 0,180 / 0,215 / 0,250 мг норгестимат бар ішуге арналған контрацептив даклатасвирмен бірге ұсынылады. Басқа пероральді контрацептивтер зерттелмеген. ИММУНОДЕПРЕССАНТТАР Циклоспорин 400 мг бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 1.40 (1.29, 1.53) C макс: 1,04 (0,94, 1,15) С мин: 1,56 (1,41, 1,71) ↔ Циклоспорин AUC: 1.03 (0.97, 1.09) С макс: 0.96 (0.91, 1.02) — Даклатасвирді циклоспорин, такролимус, сиролимус немесе микофенолят мофетилімен бірге қолданғанда кез келген дәрілік заттың дозасын түзету қажет емес. Такролимус 5 мг бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↔ Даклатасвир AUC: 1,05 (1,03, 1,07) С макс: 1.07 (1.02, 1.12) С мин: 1.10 (1.03, 1.19) ↔ Такролимус AUC: 1.00 (0.88, 1.13) С макс: 1,05 (0,90, 1,23) Сиролимус Микофенолат мофетилі — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Даклатасвир ↔ иммунодепрессант ГИПОЛИПИДЕМИЯЛЫҚ ПРЕПАРАТТАР HMG-CoA-редуктаза тежегіштері Розувастатин 10 мг бір реттік доза (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↑ Розувастатин AUC: 1.58 (1.44, 1.74) С макс: 2,04 (1,83, 2,26) Даклатасвирмен OATP 1B1 және BCRP тежелуі. — Даклатасвирді розувастатинмен немесе OATP 1B1 немесе BCRP басқа субстраттарымен бірге тағайындағанда сақ болу керек. Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Даклатасвирмен OATP 1B1 және/немесе BCRP тежелуі салдарынан күтілетіні: ↑ Статин концентрациясы ЕСІРТКІЛІК АНАЛЬГЕТИКТЕР Бупренорфин / налоксон, 8/2 мг күніне бір рет 24/6 мг дейінгі жеке белгіленген доза* (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) * Демеуші емнің тұрақты бупренорфин / налоксонға апиынға тәуелділігі бар ересектерде бағаланды. — ↔ Даклатасвир AUC: ↔ * C макс: ↔ * C мин: ↔ * ↑ Бупренорфин AUC: 1,37 (1,24, 1,52) С макс: 1.30 (1.03, 1.64) С мин: 1,17 (1,03, 1,32) ↑ Норбупренорфин AUC: 1.62 (1.30, 2.02) С макс: 1.65 (1.38, 1.99) С мин: 1.46 (1.12, 1.89) * бастапқы деректермен салыстыру. — Даклатасвир немесе бупренорфин дозасын түзету қажет емес, бірақ пациенттердің апиынмен уыттану белгілерін қадағалауға кеңес беріледі. Метадон, 40-120 мг күніне бір рет жеке белгіленген доза* (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) * Метадонмен тұрақты демеуші ем кезінде апиынға тәуелділігі бар ересектерде бағаланды. — ↔ Даклатасвир AUC: ↔ * C макс: ↔ * C мин: ↔ * ↔ R-метадон AUC: 1,08 (0,94, 1,24) С макс: 1,07 (0,97, 1,18) С мин: 1,08 (0,93, 1,26) * бастапқы деректермен салыстыру. — . Даклатасвир немесе метадон дозасын түзету қажет емес. СЕДАТИВТІ ПРЕПАРАТТАР Бензодиазепиндер Мидазолам 5 мг бір рет (Даклатасвир 60 мг күніне бір рет) — ↔ Мидазолам AUC: 0.87 (0.83, 0.92) С макс: 0,95 (0,88, 1,04) — Даклатасвирмен бірге қолданғанда мидазолам, басқа бензодиазепиндер немесе CYP3A4 басқа субстраттары дозасын түзету қажет емес. Триазолам Алпразолам — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілетіні: ↔ Триазолам ↔ Алпразолам Балалар Дәрілік өзара әрекеттесу зерттеулері тек ересектерде жүргізілді.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 30С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!