ВЕЛСОФ таблетки 400 мг/100 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді заттар: 200 мг велпатасвир премиксі 100 мг велпатасвирге баламалы, софосбувир 400 мг қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (Авицел РН 101), натрий кроскармеллозасы (Ас-Ди –Тұз), магний стеараты (Лигамед MF-2-V) үлбірлі жабын: Опадрай II Көк 85F505115: ішінара гидролизденген поливинил спирті, макрогол/ПЭГ, титанның қостотығы Е171, тальк, FD&C Көк № 2/Индигокармин алюминий лагы Е132, FD&C Көк №1/Бриллиантты көк, алюминий лагы Е133), тазартылған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Сопақша пішінді, екі беті дөңес, көгілдір түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында 'S21' және екінші жағында 'Н' нақыштамасы бар таблеткалар.

ВЕЛСОФ вирусқа қарсы біріктірілген емнің бір бөлігі ретінде ересектердегі созылмалы С вирустық гепатитін емдеуге арналған.

ATХ коды J05AР55 Әсер ету механизмі Софосбувир вирус репликациясы үшін қажет С гепатиті вирусының (ВСГ) NS5B РНҚ-тәуелді РНҚ полимеразасының пан-генотиптік тежегіші. Софосбувир жасушаішілік метаболизмге ұшырайтын нуклеотидті препарат, оның барысында фармакологиялық белсенді аналогы уридин трифосфаты (GS-461203) түзіледі, ол қалыптасып жатқан ВСГ РНҚ тізбегіне еніп, тізбекті бұзушы ретінде әрекет ете алады. Бұл белсенді софосбувир метаболиті (GS-461203) адамның ДНҚ және РНҚ полимеразаларын немесе митохондриялық РНҚ полимеразасын тежемейді. Велпатасвир ВСГ NS5A ақуызына бағытталған С гепатиті вирусының тежегіші, ол РНҚ репликациясы үшін де, ВСГ вириондарын құрастыру үшін де қажет. In vitro резистенттілік зерттеулері және айқаспалы резистенттілік зерттеулері велпатасвирдің NS5A нысанасы оның әсер ету механизмі екенін көрсетеді. Вирусқа қарсы белсенділігі Зертханалық штаммдардан NS5B және NS5A тізбегін кодтайтын толық өлшемді немесе химерикалық репликондарға қатысты софосбувир мен велпатасвирдің 50% тиімді концентрациясының (EC50) мәндері 5-кестеде келтірілген. Софосбувир мен велпатасвирдің клиникалық изоляттарға қатысты EC 50 мәндері 6-кестеде келтірілген. 5-кесте: Толық өлшемді немесе химерлі зертханалық репликондарға қатысты софосбувир мен велпатасвирдің белсенділігі ВСГ генотипінің репликондары — Софосбувир EC50, nMa — Велпатасвир EC50, nMa 1a — 40 — 0.014 1b — 110 — 0.016 2a — 50 — 0.005-0.016c 2b — 15b — 0.002-0.006c 3a — 50 — 0.004 4a — 40 — 0.009 4d — NA — 0.004 5a — 15b — 0.021-0.054d 6a — 14b — 0.006-0.009 6e — NA — 0.130d NA = қолжетімді емес • Бір зертханалық репликонның бірнеше эксперименттерінің орташа мәні. • Сынақ үшін 2B, 5a немесе 6a генотипінен NS5B гендерін тасымалдайтын тұрақты 1B химерлік репликондар қолданылды. • L31 немесе M31 полиморфизмдері бар толық өлшемді NS5A гендерін таситын толық өлшемді NS5A репликондарының немесе NS5A химерлік репликондарының әртүрлі штаммдары бойынша деректер. • NS5A 9-184 амин қышқылдарын таситын NS5A химерлік репликоны бойынша деректері. 6-кесте: Клиникалық изоляттардың NS5A немесе NS5B бар жеке репликондарға қатысты софосбувир мен велпатасвирдің белсенділігі Репликон генотипі — Клиникалық изоляттардың NS5B бар репликондар — Клиникалық изоляттардың NS5A бар репликондар Клиникалық изоляттар саны — Орташа мәні Софосбувир EC50, nM (диапазон) — Клиникалық изоляттар саны — Орташа мәні Велпатасвир EC50, nM (диапазон) 1a — 67 — 62 (29-128) — 23 — 0.019 (0.011-0.078) 1b — 29 — 102 (45-170) — 34 — 0.012 (0.005-0.500) 2a — 15 — 29 (14-81) — 8 — 0.011 (0.006-0.364) 2b — NA — NA — 16 — 0.002 (0.0003-0.007) 3a — 106 — 81(24-181) — 38 — 0.005 (0.002-1.871) 4a — NA — NA — 5 — 0.002 (0.001-0.004) 4d — NA — NA — 10 — 0.007 (0.004-0.011) 4r — NA — NA — 7 — 0.003 (0.002-0.006) 5a — NA — NA — 42 — 0.005 (0.001-0.019) 6a — NA — NA — 26 — 0.007 (0.0005-0.113) 6e — NA — NA — 15 — 0.024 (0.005-0.433) NA = қолжетімді емес Адам қан сарысуының 40% болуы софосбувирдің ВСГ қарсы белсенділігіне әсер етпеді, бірақ велпатасвирдің ВСГ белсенділігін 1А генотипінің ВСГ репликондарымен салыстырғанда 13 есе азайтты. Софосбувирді велпатасвирмен бірге бағалау репликон жасушаларында ВСГ РНҚ деңгейін төмендетуде антагонистік әсер көрсетпеді. Резистенттілік Жасушалар өсіріндісінде Софосбувирге сезімталдығы төмен ВСГ репликондары 1B, 2a, 2B, 3a, 4a, 5a және 6a қоса, көптеген генотиптер үшін жасуша өсіріндісінде таңдалды. Софосбувирге сезімталдықтың төмендеуі барлық зерттелген ВСГ репликон генотиптерінің NS5B-де бастапқы S282T мутациясымен астасты. Сайтқа бағытталған мутагенез 8 генотиптің репликондарындағы Ѕ282Т мутациясы софосбувирге сезімталдықтың 2-18 есе төмендеуіне және вирустың репликация қабілетінің тиісті жабайы типтегі вируспен салыстырғанда 89-99% төмендеуіне жауапты екенін растады. Биохимиялық талдауларда Ѕ282Т алмастыруды білдіретін 1B, 2а, 3а және 4а генотиптерінен алынған рекомбинантты NS5B полимераза ұқсас жабайы типті полимеразалармен салыстырғанда белсенді софосбувир метаболитіне (GS-461203) сезімталдықтың төмендегенін көрсетті, бұл тежегіш концентрациясының 50% (IC) 8,5-тен 24 есеге дейін өсуімен көрсетілген 50). In vitro велпатасвирге сезімталдығы төмен ВСГ репликондары селекциясын 1а, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a және 6a сияқты көптеген генотиптер үшін жасуша өсіріндісінде жүргізілді. Нұсқалар NS5A резистенттілігімен байланысты 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 және 93 позицияларда таңдалды. 2 немесе одан артық генотиптермен таңдалған резистенттілікпен астасқан (RAV) нұсқалар F28S, L31I/V және Y93H болды. Белгілі RAV NS5A сайт-спецификалық мутагенезі, 1а генотипіндегі M28G, A92K және Y93H/N/R/W, 1b генотипінде A92K, 2b генотипінде C92T және Y93H/N, 3 генотипінде Y93H, және 6 генотиптегі L31V және P32A/L/Q/R велпатасвирге сезімталдықтың >100 есе төмендеуін қамтамасыз ететін алмастырулар болып табылды. 2а, 4a немесе 5a генотиптерінде тексерілген ешқандай жеке алмастырулар велпатасвирге сезімталдықтың >100 есе төмендеуіне әкелмеді. Бұл нұсқалардың біріктірілімі көбінесе жеке RAV қарағанда велпатасвирге сезімталдықтың төмендеуін көрсетті. Клиникалық зерттеулерде Циррозы жоқ пациенттердегі және компенсацияланған циррозы бар пациенттердегі зерттеулер Компенсацияланған циррозы немесе циррозы жоқ бар пациенттерде жүргізілген біріккен талдауында софосбувир және велпатасвир препараты, таблеткаларымен 12 апта бойы емделген 3 фазадағы үш зерттеудегі 12 пациент (1 генотипі бар 2 және 3 генотипі бар 10 пациент) вирусологиялық сәтсіздікке байланысты резистенттілікті талдау үшін таңдалды. 3 генотипімен ВСГ инфекциясы бар тағы бір пациент вирусологиялық сәтсіздік кезінде ВСГ 1A генотипімен қайта инфекцияланды және вирусологиялық талдаудан шығарылды. ВСГ 2, 4, 5 немесе 6 генотиптімен пациенттердің ешқайсысы вирусологиялық сәтсіздікті көрсеткен жоқ. 1 генотипті және вирусологиялық сәтсіздігі бар 2 пациенттің бірінде резистенттілікпен (RAV) астасқан нұсқалары бар вирус, NS5A тізбегіндегі Y93N, ал екінші пациентте NS5A тізбегіндегі RAV L31I/V және Y93H пайда болатын вирус байқалды. Екі пациентте де NS5A-да бастапқы RAV мутациялары байқалды. Бұл екі пациентте вирусологиялық сәтсіздік кезінде NS5B нуклеозидті тежегішінің (NI) ешқандай RAV байқалмады. ВСГ 3 генотипі және вирусологиялық сәтсіздігі бар 10 пациенттің Y93H мутациясы вирусологиялық сәтсіздігі бар барлық 10 пациентте байқалды (6 пациентте Y93H мутациясы емдеуден кейін байқалды, ал 4 пациентте Y93H мутациясы емдеудің басында және одан кейін байқалды). Вирусологиялық сәтсіздікке ұшыраған 10 пациенттің ешқайсысында NS5B нуклеозидті тежегіштеріне (НТ) RAV анықталған жоқ. Декомпенсацияланған циррозы бар пациенттердегі зерттеулер 12 апта ішінде софосбувирмен және велпатасвирмен + RBV емделген декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттерде 3-фазадағы бір зерттеуде 3 пациент (1 генотипі бар 1 пациент және 3 генотипі бар 2 пациент) вирусологиялық сәтсіздікке байланысты резистенттілік талдауына енгізілді. 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир + рибаверин (RBV) алатын топта ВСГ 2 немесе 4 генотипті бар бірде-бір пациентте вирусологиялық жеткіліксіздік анықталған жоқ. ВСГ 1 генотипі бар вирусологиялық сәтсіздігі бар 1 пациентте вирусологиялық сәтсіздік кезінде NS5A немесе NS5B резистенттілікпен астасқан мутациялар анықталмады. 3 генотипімен вирусологиялық сәтсіздігі бар 2 пациенттің бірінде NS5A тізбегінде RAV Y93H байқалды. Басқа пациентте емдеудің басында және одан кейін бастапқы Y93H мутацияларын көрсетті және вирусологиялық сәтсіздікте N142T және E237G қатысты NS5B нуклеозидті тежегіштеріне RAV (<5%) төмен деңгейін дамытты. Осы пациент бойынша алынған фармакокинетикалық деректер пациенттің емдеу режимін сақтамағанын растайды. Бұл зерттеуде рибавиринсіз 12 немесе 24 апта ішінде софосбувир мен велпатасвирмен емделген 2 пациентте L159F-пен бірге NS5B-де S282Т мутацияларының төмен деңгейде (<5%) пайда болуы байқалды. ВСГ резистенттілігіне байланысты бастапқы нұсқаларға ықпалы, емдеу нәтижесіне әсері Циррозы жоқ пациенттердегі және компенсацияланған циррозы бар пациенттердегі зерттеулер Талдау NS5A-да бұрын болған бастапқы RAV мен циррозсыз немесе компенсацияланған циррозы бар пациенттерді емдеу нәтижелері арасындағы байланысты зерттеу мақсатында 3-фазадағы үш клиникалық зерттеулерде (ASTRAL-1, ASTRAL-2 және ASTRAL-3) жүргізілді. 3 фазадағы үш клиникалық зерттеуінде софосбувир және велпатасвир біріктірілген препаратымен емделген 1035 пациенттің 1,023-і RAV NS5A талдауына енгізілді; 7 пациент алынып тасталды, өйткені олар тұрақты вирусологиялық жауапқа (UVO12) қол жеткізе алмады және вирусологиялық сәтсіздікке ұшырады, ал NS5A гені секвенирлеу сәтсіздігіне байланысты тағы 5 пациент алынып тасталды. 3 фазадағы зерттеулердің біріктірілген талдауындағы 380/1,023 (37%) пациенттерде NS5A-ға бастапқы RAV болды. ВСГ жұқтырған 2, 4 және 6 генотипі бар пациенттерде 1 генотипі (23%), 3 генотипі (16%) және 5 генотипі (18%) бар пациенттермен салыстырғанда NS5A-ға RAV-тың таралуы (тиісінше 70%, 63% және 52%) анағұрлым жоғары болды. RAV бастапқы көрсеткіштері 7-кестеде көрсетілгендей ВСГ 1, 2, 4, 5 және 6 генотиптін жұқтырған пациенттердегі UVO12 көрсеткіштеріне елеулі әсер еткен жоқ. NS5A тізбегінде RAV Y93H бар 3 генотипімен инфекцияланған пациенттерде зерттеудің басында 8-кестеде көрсетілгендей 12 апта бойы софосбувир және велпатасвир препаратымен емдеуден кейін Y93H мутациясы жоқ пациенттерге қарағанда УВО12 жиілігі төмен болды. ASTRAL-3, RAV Y93H зерттеуінде софосбувир және велпатасвир таблеткаларын қабылдаған 9% пациентте зерттеудің басында байқалды. 7-кесте: ВСГ генотипі бойынша NS5A-ға бастапқы RAV бар немесе жоқ пациенттерде UVO12 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 және ASTRAL-3 зерттеулері) Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта ішінде 1 генотип — 3 генотип — 2, 4, 5 немесе 6 генотиптер — Барлығы NS5A-ға кез-келген бастапқы RAV-мен — 97% (73/75) — 88% (38/43) — 100% (262/262) — 98% (373/380) NS5A-ға бастапқы RAVs жоқ — 100% (251/251) — 97% (225/231) — 100% (161/161) — 99% (637/643) 8-кесте: UVO12 бастапқы Y93H бар немесе онсыз пациенттерде, 1% шекті мәндер (Популяциялар арасындағы резистенттілік талдауы) ASTRAL 3 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир таблеткалары Барлық пациенттер — Циррозы бар пациенттер — Циррозы жоқ пациенттер (n=274) — (n=80) — (n=197) Жалпы — 95.3% (263/274) — 91.3% (73/80) — 97.9% (190/194) 95% СА — 92.9%-дан 98.0% дейін — 82.8%-дан 96.4% дейін — 92.8%-дан 98.6% дейін Y93H-мен УВО — 84.0% (21/25) — 50.0% (2/4) — 90.5% (19/21) 95% СА — 63.9%-дан 95.5% дейін — 6.8%-дан 93.2% дейін — 69.6%-дан 98.8% дейін Y93H жоқ SVR — 96.4% (242/249) — 93.4% (71/76) — 98.8% (171/173) 95% СА — 94.3%-дан 98.9% дейін — 85.3%-дан 97.8% дейін — 95.9%-дан 99.9% дейін NS5B тізбегіндегі резистентілікпен байланысты S282T нұсқалары зерттеудің 3 фазадағы пациенттердің ешқайсысында NS5B тізбегінде бастапқы деңгейде табылған жоқ. NS5B-де RAV бастапқы деңгейде болған, оған N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I және S282G + V321I қоса, барлық 77 пациентте УВО12 қол жеткізілді. Декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттердегі зерттеулер (Чайлд-Пью-Туркотт шкаласы бойынша В класы) NS5A-да бұрын болған бастапқы RAV және 3 фазадағы (ASTRAL-4) бір зерттеуде декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттердің нәтижелері арасындағы байланысты зерттеу үшін талдаулар жүргізілді. Софосбувир және велпатасвир + RBV таблеткаларын қабылдаған 87 пациенттің 85-і NS5A тізбегіндегі резистенттілікпен астасқан мутацияларды талдауға енгізілді; 2 пациент талдаудан шығарылды, өйткені олар УВО12-ге жете алмады және вирусологиялық сәтсіздікке ұшырады. 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир + RBV таблеткаларымен ем алған пациенттер арасында пациенттердің 29% (25/85) NS5A тізбегінде резистенттілікпен астасқан бастапқы нұсқаларға ие болды: 29% (19/66), 75% (3/4), 15 % (2/13) және сәйкесінше ВСГ 1, 2, 3 және 4 генотипіндегі пациенттер үшін 50% (1/2) құрады. 12 апта ішінде софосбувир мен велпатасвир + рибавирин қабылдайтын топта NS5A-да бастапқы RAV бар немесе жоқ пациенттерде УВО12 бұл зерттеу 9-кестеде көрсетілген. 9-кесте: ВСГ генотипі бойынша бастапқы RAV NS5A бар немесе жоқ пациенттерде УВО12 (ASTRAL-4 зерттеуі) Софосбувир және велпатасвир + RBV таблеткалары 12 1 генотип — 3 генотип — 2 немесе 4 генотиптер — Барлығы NS5A-да кез-келген бастапқы RAV-мен — 100% (19/19) — 50% (1/2) — 100% (4/4) — 96% (24/25) NS5A-да бастапқы RAV жоқ — 98% (46/47) — 91% (10/11) — 100% (2/2) — 98% (58/60) NS5A-да резистенттілікпен байланысты вирустың бастапқы нұсқалары бар және УВО12-ге жете алмаған 3 генотиппен жалғыз пациентте зерттеудің басында Y93H NS5A орын алмасуы байқалды. Бұл пациенттің фармакокинетикалық деректері емдеуді дұрыс жүргізбеген жағдайда байқалған деректерге сәйкес келді. 12 апта ішінде софосбувир мен велпатасвир + рибавиринмен ем алған топтағы үш пациентте NS5B (N142T және L159F) бастапқы RAV байқалды және барлық үш пациентте УВО12 қол жеткізілді. Айқаспалы резистенттілік In vitro деректер ледипасвир мен даклатасвирге резистентті NS5A-дағы резистенттілікпен астасқан вирус нұсқаларының көпшілігі велпатасвирге сезімтал болып қалатынын болжауға мүмкіндік береді. Велпатасвир софосбувирге резистенттілікпен астасқан NS5B-де S282T орын алмасуға қатысты толығымен белсенді болды, ал NS5A тізбегіндегі велпатасвирге төзімділікпен астасқан барлық орын алмстырулар толығымен софосбувирге сезімтал болды. Софосбувир де, велпатасвир де нуклеозидті емес NS5B тежегіштері және NS3 протеаза тежегіштері сияқты әртүрлі әсер ету механизмдері бар тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттардың басқа кластарына төзімділікпен байланысты орын алмасуға қатысты толығымен белсенді болды. Софосбувир және велпатасвир таблеткаларының тиімділігі бұрын NS5A тежегішін қамтитын басқа емдеу схемаларымен емделмеген пациенттерде зерттелмеген. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Софосбувир және велпатасвир таблеткаларының тиімділігі компенсацияланған циррозы бар немесе онсыз ВСГ 1-6 генотиптері бар пациенттерде 3 фазадағы үш зерттеулерде және декомпенсацияланған бауыр циррозы бар ВСГ 1-6 генотиптері бар пациенттерде 3 фазадағы бір зерттеуде және 10-кестеде көрсетілгендей диализді қажет ететін ВСГ және БЖТС бар пациенттерде 2 фазадағы бір зерттеуде бағаланды. 10-кесте: 1, 2, 3, 4, 5 немесе 6 генотипті ВСГ бар пациенттерде софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен жүргізілген зерттеулер Зерттеулер — Популяция — Зерттеу топтары (ем қабылдаған пациенттер саны) ASTRAL-1 — Циррозсыз немесе компенсацияланған циррозы бар TN және TЕ 1, 2, 4, 5 және 6 генотипі — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта ішінде (624) Плацебо 12 апта ішінде (116) ASTRAL-2 — TN және TЕ 2 генотипі, циррозсыз немесе компенсацияланған циррозбен — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта ішінде (134) SOF + RBV 12 апта ішінде (132) ASTRAL-3 — TN және TЕ 3 генотипі, циррозсыз немесе компенсацияланған циррозбен — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта ішінде (277), SOF + RBV 24 апта ішінде (275) ASTRAL-4 — TN және TЕ-де 1, 2, 3, 4, 5 және 6 генотипі, СРТ шкаласы бойынша В класындағы декомпенсацияланған бауыр циррозы — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта ішінде (90) софосбувир және велпатасвир + RBV таблеткалары 12 апта ішінде (87) 24 апта ішінде софосбувир және велпатасвир таблеткалары (90) ASTRAL-5 — TN және TЕ-де 1, 2, 3, 4, 5 және 6 генотипі, циррозсыз немесе ВСГ/АИТВ-1 коинфекциясы бар компенсацияланған циррозбен — Софосбувир және велпатасвир 12 апта ішінде (106) GS-US-342-4062 — Бұрын ем алмаған пациенттер (TN) және бұрын циррозбен немесе онсыз ем алған пациенттер, диализді қажет ететін БЖТС — Софосбувир және велпатасвир 12 апта ішінде (59) TN = бұрын ем алмаған пациенттер; TE = бұрын ем алған пациенттер (оған қоса ВСГ протеаза тежегіші бар немесе онсыз пагинтерферон альфа + рибавирин негізіндегі емдеу схемаларынан өтпегендер). Рибавирин дозасы дене салмағына негізделген (екі бөлек дозаны ескере отырып, дене салмағы <75 кг тәулігіне 1000 мг және дене салмағы >75 кг пациенттер үшін 1200 мг) және ASTRAL-2 және ASTRAL-3 зерттеулерінде софосбувирмен бірге немесе ASTRAL-4 зерттеуінде софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен біріктіріп қолданғанда екі бөлек доза түрінде тағайындалды. Рибавирин дозасын түзету рибавиринді тағайындау туралы ақпаратқа сәйкес жүргізілді. Қан сарысуындағы ВСГ РНҚ мәндері 15 ХБ/мл төменгі сандық шегі (LLOQ) бар COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (2.0 нұсқасы) тесті арқылы клиникалық зерттеулер арқылы өлшенді. Емдеуді тоқтатқаннан кейін 12 аптадан кейін LLOQ-дан аз ВСГ РНҚ ретінде анықталған тұрақты вирусологиялық жауап (УВО12) ВСГ емдеу тиімділігін анықтаудың бастапқы нүктесі болды. Циррозы жоқ пациенттердегі және компенсацияланған циррозы бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер ВСГ жұқтырған ересек пациенттердегі 1, 2, 4, 5 және 6 генотиптері - ASTRAL-1 (1138 зерттеу) ASTRAL-1 ВСГ 1, 2, 4, 5 немесе 6 генотипі бар пациенттерде 12 апталық плацебо курсымен салыстырғанда софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен емдеудің 12 апталық курсын бағалаған рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеу. ВСГ 1, 2, 4 немесе 6 генотипті бар пациенттер 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен немесе 12 апта бойы плацебомен емделетін топтарға 5:1 қатынасында рандомизацияланған. ВСГ 5 генотипті бар пациенттер софосбувир және велпатасвир таблеткаларын алатын топқа енгізілді. Рандомизация ВСГ генотипі бойынша стратификацияланған (1, 2, 4, 6 және белгісіз) және цирроздың болуы немесе болмауы. Демографиялық және бастапқы сипаттамалар софосбувир мен велпатасвир мен плацебо таблеткаларын алатын топтар арасында теңдестірілген. Орташа жасы 56 жас болатын (18-ден 82 жасқа дейін), емделген 740 пациенттің 60%-ы еркектер; 79%-ы ақ, 9%-ы қара нәсілділер; 21% - дене салмағының индексі кемінде 30 кг/м2 болды; ВСГ 1, 2, 4,5 немесе 6 генотипті бар пациенттер үлесі тиісінше 53%, 17%, 19%, 5% және 7% құрады; 69% - IL28B емес CC аллельдері (СТ немесе ТТ) болды; 74% - ВСГ кем дегенде 800,000 ХБ/мл РНҚ бастапқы деңгейлері болды; 19% - компенсацияланған бауыр циррозы болды; және 32% бұрын емделген. 11-кестеде ВСГ генотиптері бойынша ASTRAL-1 зерттеуі үшін УВО12 ұсынылған. Плацебо тобындағы пациенттердің ешқайсысы УВО12-ге жеткен жоқ. 11-кесте: УВО12 ВСГ генотипі бойынша ASTRAL-1 зерттеуінде 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир таблеткалары (n = 624) Барлығы (барлық GT) (n = 624) — GT-1 — GT-2 (n = 104) — GT-4 (n = 116) — GT-5 (n = 35) — GT-6 (n = 41) GT-1a (n = 210) — GT-1b (n = 118) — Барлығы (n = 328) УВО12 — 99% (618/624) — 98% (206/210) — 99% (117/118) — 98% (323/328) — 100% (104/104) — 100% (116/116) — 97% (34/35) — 100% (41/41) УВО12 жоқ пациенттердегі нәтиже hout SVR12 Емдеу кезінде вирусологиялық жауаптың болмауы — 0/624 — 0/210 — 0/118 — 0/328 — 0/104 — 0/116 — 0/35 — 0/41 Қайталануа — < 1% (2/623) — < 1% (1/209) — 1% (1/118) — 1% (2/327) — 0/104 — 0/116 — 0/35 — 0/41 Басқа b — 1% (4/624) — 1% (3/210) — 0/118 — 1% (3/328) — 0/104 — 0/116 — 3% (1/35) — 0/41 GT = генотип • Қайталану бөлігінде емдеу кезінде соңғы бағалауда ВСГ РНҚ <LLOQ бар пациенттердің саны. • Басқаларына УВО12-ге жетпеген және вирусологиялық жауаптың болмау критерийлеріне сәйкес келмейтін пациенттер жатады (мысалы, келесі бақылау үшін болмауы). 2-ASTRAL-2 генотипі бар ересек ВСГ бар пациенттер (1139 зерттеу) ASTRAL-2 ВСГ 2 генотипі бар пациенттерде 12 апталық SOF + RBV емдеу курсымен салыстырғанда софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен емдеудің 12 апталық курсын бағалаған рандомизацияланған, ашық типті зерттеу болып табылады. Пациенттер 1:1 ара қатынасында 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен немесе 12 апта ішінде SOF + RBV ем алатын топтарға рандомизацияланды. Рандомизация цирроздың болуы немесе болмауы және алдыңғы емдеу тәжірибесі бойынша стратификацияланған (бұрын ем алған пациенттер бұрын ем алған пациенттермен салыстырғанда). Демографиялық және бастапқы сипаттамалар емдеудің екі тобы арасында теңдестірілген. Орта жасы 58 жасты (23-тен 81 жасқа дейін) құраған емделген пациенттердің 266-ы; 59% пациенттер еркектер; 88% ақ, 7% қара нәсілділер; 33% - дене салмағының индексі кемінде 30 кг/м2 болды; 62% - I IL28B емес CC аллельдері болды (СТ немесе ТТ); 80% - ВСГ РНҚ бастапқы деңгейі кем дегенде 800,000 ХБ/мл болды; 14% - компенсацияланған цирроз және 15% - бұрын ем алғандар. 12-кестеде ASTRAL-2 зерттеуі үшін УВО12 деректері ұсынылған. 12-кесте: УВО12 ASTRAL-2 зерттеуінде (ВСГ генотипі 2) Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта бойы (n = 134) — SOF+RBV 12 апта ішінде (n = 132) УВО12 — 99% (133/134) — 94% (124/132) УВО12 жоқ пациенттердегі нәтиже Емдеу кезінде вирусологиялық жауаптың болмауы — 0/134 — 0/132 Қайталануыa — 0/133 — 5% (6/132) Басқасы b — 1% (1/134) — 2% (2/132) • Қайталану бөлігінде емдеу кезінде соңғы бағалауда ВСГ РНҚ <LLOQ бар пациенттердің саны. • Басқаларына УВО12-ге жетпеген және вирусологиялық жауаптың болмау критерийлеріне сәйкес келмейтін пациенттер жатады (мысалы, келесі бақылау үшін болмауы). 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен емдеу 12 апта ішінде SOF + RBV препараттарымен емдеумен салыстырғанда статистикалық артықшылықты көрсетті (р= 0,018) (емдеу айырмашылығы + 5,2%; сенімді аралық 95%: 0,2%-дан + 10,3% дейін). 3 – ASTRAL ВСГ 3 генотипі бар ересек пациенттер (1140 зерттеу) ASTRAL-3 ВСГ 3 генотипі бар пациенттерде 12 апталық SOF + RBV препараттарымен емдеу курсымен салыстырғанда софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен емдеудің 24 апталық курсын бағалаған рандомизацияланған, ашық типті зерттеу болып табылады. Пациенттер 1: 1 ара қатынасында 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен немесе 24 апта ішінде SOF + RBV препараттарымен ем алатын топтарға рандомизацияланды. Рандомизация цирроздың болуы немесе болмауы және алдыңғы емдеу тәжірибесі бойынша стратификацияланған (бұрын ем алған пациенттер бұрын ем алған пациенттермен салыстырғанда). Демографиялық және бастапқы сипаттамалар емдеудің екі тобы арасында теңдестірілген. Орта жасы 52 жасты (19-дан 76 жасқа дейін) құраған емделген пациенттердің 552-і; 62% пациенттер еркектер; 89% ақ, 9% азиялықтар; 1% қара нәсілділер; 20% - дене салмағының индексі кемінде 30 кг/м2 болды; 61% - I IL28B емес CC аллельдері болды (СТ немесе ТТ); 70% - ВСГ РНҚ бастапқы деңгейі кем дегенде 800,000 ХБ/мл болды; 30% - компенсацияланған цирроз және 26% - бұрын ем алғандар. 13-кестеде ASTRAL-3 зерттеуі үшін УВО12 деректері берілген. 13-кесте: ASTRAL-3 зерттеуіне арналған УВО12 деректері (ВСГ 3 генотипі) Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта (n = 277) — SOF+RBV 24 апта ішінде (n = 275) УВО12 — 95% (264/277) — 80% (221/275) УВО12 жоқ пациенттердегі нәтиже Емдеу кезінде вирусологиялық жауаптың болмауы — 0/277 — < 1% (1/275) Қайталануыa — 4% (11/276) — 14% (38/272) Басқасы b — 1% (2/277) — 5% (15/275) • Қайталану бөлігінде емдеу кезінде соңғы бағалауда ВСГ РНҚ <LLOQ бар пациенттердің саны. • Басқаларына УВО12-ге жетпеген және вирусологиялық жауаптың болмау критерийлеріне сәйкес келмейтін пациенттер жатады. 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен емдеу 24 апта бойы SOF + RBV препараттарымен емдеумен салыстырғанда статистикалық артықшылықты көрсетті (р <0,001) (емдеу айырмашылығы + 14,8%; сенімді аралық 95%: 9,6%-дан + 20,0% дейін). Таңдалған қосалқы топтар үшін УВО12 нәтижелері 14-кестеде келтірілген. 14-кесте: ASTRAL-3 зерттеуіндегі таңдалған қосалқы топтар үшін УВО12 (ВСГ генотипі 3) Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта ішінде — 24 апта ішінде SOF+RBV a УВО12 — Бұрын ем алмаған (n = 206) — Бұрын ем алған (n = 71) — Бұрын ем алмаған (n = 201) — Бұрын ем алған (n = 69) Циррозсыз — 98% (160/163) — 91% (31/34) — 90% (141/156) — 71% (22/31) Циррозбен — 93% (40/43) — 89% (33/37) — 73% (33/45) — 58% (22/38) • 24 апта ішінде SOF + RBV тобында циррозы жоқ бес пациент осы қосалқы топтық талдаудан шығарылды. Декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер - ASTRAL-4 (1137 зерттеу) ASTRAL-4 зерттеуі ВСГ 1, 2, 3, 4, 5 немесе 6 генотипті және Чайлд-Пью-Туркотт шкаласы бойынша В класты бауыр циррозы бар пациенттерде рандомизацияланған, ашық типті зерттеу болып табылады. Пациенттер 12 апта бойы софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен, 12 апта ішінде софосбувир және велпатасвир + RBV таблеткаларымен немесе 24 апта бойы Софосбувир және Велпатасвир таблеткаларымен емдеу үшін 1:1:1 ара қатынасында рандомизацияланды. Рандомизация ВСГ генотипі бойынша стратификацияланған (1, 2, 3, 4, 5, 6 және белгісіз типі). Демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтары бойынша теңдестірілген. Ем алған 267 пациенттің орташа жасы 59 жасты құрады (40-тан 73 жасқа дейін); пациенттердің 70%-ы еркектер; 90%-ы ақ, 6%-ы қара нәсілділер; 42% - дене салмағының базалық индексі кемінде 30 кг/м2 болды. ВСГ 1, 2, 3, 4 немесе 6 генотипі бар пациенттердің үлесі тиісінше 78%, 4%, 15%, 3% және < 1% (1 пациент). ВСГ 5 генотипі бар пациенттер зерттеуге қабылданбады. Пациенттердің 76%-ы IL28B емес CC аллельдері (CT немесе TT) болды; 56% кем дегенде 800,000 ХБ/мл ВСГ РНҚ-ның негізгі деңгейлері болды, 55%-ы бұрын ем алды; пациенттердің 90% және 95% Чайлд-Пью-Туркотт шкаласы және бауыр ауруының соңғы сатысы үшін модельдер (MELD) бойынша В класты бауыр циррозы бастапқы деңгейде тиісінше < 15 болды. 15-кестеде С гепатиті вирусының генотипі бойынша ASTRAL-4 зерттеуі үшін УВО12 нәтижелері келтірілген. 15-кесте: УВО12 ВСГ генотипі бойынша ASTRAL-4 зерттеуінде Софосбувир және велпатасвир таблеткалары, 12 апта ішінде (n = 90) — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары + RBV, 12 апта ішінде (n = 87) — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 24 апта ішінде (n = 90) Жалпы УВО12 — 83% (75/90) — 94% (82/87) — 86% (77/90) 1 генотип — 88% (60/68) — 96% (65/68) — 92% (65/71) 1а генотипі — 88% (44/50) — 94% (51/54) — 93% (51/55) 1в генотипі — 89% (16/18) — 100% (14/14) — 88% (14/16) 3 генотип — 50% (7/14) — 85% (11/13) — 50% (6/12) 2, 4 және 6 генотипі — 100% (8/8)a — 100% (6/6)b — 86% (6/7)c • n = 4 - 2 генотип үшін және n = 4 - 4 генотип үшін • n = 4 - 2 генотип үшін және n = 2 - 4 генотип үшін • n =4 - 2-генотип үшін, n = 2 4 -генотип үшін және n = 1 6-генотип үшін. 16-кестеде ASTRAL-4 зерттеуінде ВСГ 1 немесе 3 генотипті пациенттер үшін вирусологиялық жауап нәтижелері ұсынылған. 2, 4 немесе 6 HCV генотипті пациенттердің ешқайсысында вирусологиялық сәтсіздік болған жоқ. 16-кесте: ASTRAL-4 зерттеуіндегі ВСГ 1 және 3 генотипті пациенттердегі вирусологиялық жауаптың нәтижесі Софосбувир және велпатасвир таблеткалары, 12 апта ішінде — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары + RBV 12 апта ішінде — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары, 24 апта ішінде Вирусологиялық сәтсіздік (емдеу кезінде қайталану және тиімділіктің болмауы) 1а генотипі — 7% (5/68) — 1% (1/68) — 4% (3/71) 1а генотипі — 6% (3/50) — 2% (1/54) — 4% (2/55) 1в генотипі — 11% (2/18) — 0% (0/14) — 6% (1/16) 3 генотип — 43% (6/14) — 15% (2b/13) — 42% (5c/12) Басқа d — 5% (4/82) — 2% (2/81) — 5% (4/83) • ВСГ 1 генотипті пациенттерінің ешқайсысында емдеу кезінде вирусологиялық жеткіліксіздік болған жоқ. • Бір пациент емдеу курсы кезінде вирусологиялық сәтсіздікке ұшырады; сол пациент бойынша фармакокинетикалық деректер емдеу режимін сақтамаумен сәйкес келді. • Емдеу курсы кезінде бір пациентте вирусологиялық сәтсіздік болды. • Басқаларына УВО12-ге жетпеген және вирусологиялық жауаптың болмау критерийлеріне сәйкес келмейтін пациенттер жатады. ASTRAL-4 зерттеуінде УВО12-ге жеткен пациенттерде CPT шкаласы бойынша көрсеткіштер жүйесінде анықталған параметрлердегі өзгерістер (барлық 3 емдеу схемасы 17-кестеде көрсетілген). 17-кесте: УВО12, ASTRAL-4-ке жеткен пациенттерде емдеуден кейін бастапқы деңгейден 12 және 24 аптаға дейінгі СРТ шкаласының негізгі параметрлерінің өзгеруі Альбумин — Билирубин — ХҚИ — Асцит — Энцефалопатия Емдеуден кейін 12 апта ішінде (N=236), %(n/N) Көрсеткіштердің төмендеуі (жақсару) — 34.5% (79/229) — 17.9% (41/229) — 2.2% (5/229) — 7.9% (18/229) — 5.2% (12/229) Өзгеріссіз — 60.3% (138/229) — 76.4% (175/229) — 96.5% (221/229) — 89.1% (204/229) — 91.3% (209/229) Көрсеткіштің ұлғаюы (нашарлау) — 5.2% (12/229) — 5.7% (13/229) — 1.3% (3/229) — 3.1% (7/229) — 3.5% (8/229) Бағалаусыз — 7 — 7 — 7 — 7 — 7 Емдеуден кейін 24 апта ішінде (N=236,% (n/N) Көрсеткіштердің төмендеуі (жақсару) — 39.4% (84/213) — 16.4% (35/213) — 2.3% (5/213) — 15.0% (32/213) — 9.4% (20/213) Өзгеріссіз — 54.0% (115/213) — 80.8% (172/213) — 94.8% (202/213) — 81.2% (173/213) — 88.3% (188/213) Көрсеткіштің ұлғаюы (нашарлау) — 6.6% (14/213) — 2.8% (6/213) — 2.8% (6/213) — 3.8% (8/213) — 2.3% (5/213) Бағалаусыз — 23 — 23 — 23 — 23 — 23 Ескерту: Асциттің бастапқы даму жиілігі: 20% болмауы, 77% жеңіл/орташа ауырлық дәрежесі, 3% ауыр формасы Энцефалопатияның бастапқы жиілігі: 38% болмауы, 62% - 1-2 дәрежесі. ВСГ/АИТВ-1-ASTRAL - 5 ко-инфекциясы бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер (1202 зерттеу) ASTRAL-5 зерттеуі АИТВ-1 жұқтырған ВСГ 1, 2, 3 немесе 4 генотипті бар пациенттерде софосбувирмен және велпатасвирмен емдеудің 12 апталық курсын бағалады (ВСГ 5 және 6 генотиптері бар пациенттерге рұқсат етілді, бірақ мұндай пациенттер тіркелген жоқ). Пациенттер эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты немесе ритонавирмен күшейтілген протеаза тежегішімен (атазанавир, дарунавир немесе лопинавир) абакавир/ламивудин, рилпивирин, ралтегравир немесе эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты/ элвитегравир/кобицистат қамтылған тұрақты АИТВ-1 антиретровирустық терапиясын алды. Ем алған 106 пациенттің орташа жасы 57 жасты құрады (25-тен 72-ге дейін); пациенттердің 86%-ы еркектер; 51%-ы ақ; 45%-ы қара нәсілділер; 22% дене салмағының базалық индексі ≥ 30 кг/м2 болды; 19 пациентте (18%) компенсацияланған бауыр циррозы болды; 29% бұрын ем қабылдаған. CD4+ жасушаларының жалпы орташа саны 598 жасуша/мкл болды (диапазон: 183-1513 жасуша/мкл). 18-кестеде С гепатиті вирусының генотипі бойынша ASTRAL-5 зерттеуі үшін УВО12 нәтижесі келтірілген. 18-кесте: Гепатит вирусының генотипі бойынша ASTRAL-5 зерттеуіндегі УВО12 нәтижелері Софосбувир және велпатасвир таблеткалары 12 апта ішінде (n = 106) Барлығы (барлық GTs) (n = 106) — GT-1 — GT-2 (n=11) — GT-3 (n=12) — GT-4 (n=5) GT-1a (n=78) — GT-1b (n=78) — Барлығы (n=78) УВО12 — 95% (101/106) — 95% (63/66) — 92% (11/12) — 95% (74/78) — 100% (11/11) — 92% (11/12) — 100% (5/5) УВО жоқ пациенттердің нәтижесі Емдеу кезінде вирусологиялық жауаптың болмауы — 0/106 — 0/66 — 0/12 — 0/78 — 0/11 — 0/12 — 0/5 Қайталануы a — 2% (2/103) — 3% (2/65) — 0/11 — 3% (2/76) — 0/11 — 0/11 — 0/5 Басқасы b — 3% (3/106) — 2% (1/66) — 8% (1/12) — 3% (2/78) — 0/11 — 8% (1/12) — 0/5 GT = генотип. • Қайталану бөлшегінде емдеу кезінде соңғы бағалауда ВСГ РНҚ <LLOQ бар пациенттердің саны. • Басқаларына УВО12-ге жетпеген және вирусологиялық жеткіліксіздік критерийлеріне сәйкес келмейтін пациенттер жатады. УВО12 бауыр циррозы бар 19/19 пациентте қол жеткізілді. Зерттеу кезінде пациенттердің ешқайсысында АИТВ-1 нашарлаған жоқ және емдеу кезінде CD4 + көрсеткіштері тұрақты болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер - 4062 зерттеу 4062 зерттеу ашық типтегі клиникалық зерттеу, ол диализді қажет ететін БЖТС ВСГ бар 59 пациентте 400 мг/100 мг үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды софосбувир және велпатасвир препаратымен 12 апталық емдеу курсын бағалады. Генотипі 1, 2, 3, 4, 6 немесе ВСГ типі белгісіз пациенттердің үлесі тиісінше 42%, 12%, 27%, 7%, 3% және 9% құрады. Зерттеудің басында 29% пациентте цирроз болды, 22%-ы емдеуден өтті, 32%-ы бүйрек трансплантациясын алды, 92%-ы гемодиализде және 8%-ы перитонеальді диализде болды; диализдің орташа ұзақтығы 7,3 жылды құрады (0-ден 40 жасқа дейін). УВО-ның жалпы көрсеткіші 95% (56/59) құрады; УВО-ға жетпеген үш пациенттің 12-сі, бір пациент софосбувирмен және велпатасвирмен 400 мг/100 мг үлбірлі қабықпен қапталған таблеткамен емдеу курсынан өткеннен кейін қайталанды, ал қалған екі пациент вирусологиялық жауаптың болмау критерийлеріне сай келмеді. Егде жастағы адамдар Софосбувир және велпатасвир таблеткаларының клиникалық зерттеулеріне 65 жастан асқан 156 пациент кірді (3-фазадағы клиникалық зерттеулердегі пациенттердің жалпы санының 12%). 65 жастағы пациенттерде байқалған емге жауаптарының жиілігі барлық емдеу топтарында 65 жасқа дейінгі пациенттерде байқалған жиілікке ұқсас болды.

Софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен емдеу басталып, СВГ-инфекциясы бар пациеттерді басқаруда тәжірибесі бар дәрігердің бақылауында болуы тиіс. Дозалау режимі Барлық ВСГ генотиптері, оған қоса адамның иммун тапшылығы вирусын (АИТВ) жұқтырған, сондай-ақ бауыр трансплантациясынан кейін ВСГ қайталанған пациенттер үшін. Циррозы жоқ пациенттерге және компенсацияланған циррозы бар пациенттерге 12 апта ішінде софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын қабылдау ұсынылады. Бауыр циррозы компенсацияланған 3 генотипті бар пациенттер үшін рибавиринді қосуды қарастыруға болады. Декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттерге Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын 12 апта ішінде рибавиринмен бірге қабылдау керек. Бауыр циррозы декомпенсацияланған пациенттер үшін рибавиринді екі тәуліктік дозаға бөліп қабылдау Бауыр циррозы бар пациенттерге трансплантацияға дейін Чайлд-Пью-Туркотт шкаласы (СРТ) бойынша классы дене салмағы <75 кг пациенттер үшін күніне 1000 мг және дене салмағы ≥ 75 кг пациенттер үшін 1200 мг тамақтану кезінде қабылданады. Бауыр циррозы бар пациенттер трансплантацияға дейінгі СРТ шкаласы бойынша және трансплантациядан кейінгі СРТ шкаласы бойынша В немесе С класы бойынша 600 мг дозадан бастап, оны ең жоғары 1000/1200 мг дейін титрлеуге болады (дене салмағы <75 кг пациенттер үшін 1000 мг және дене салмағы ≥75 кг пациенттер үшін 1200 мг), егер мұндай схема пациентке жағымды болса тамақпен бірге қабылдайды. Егер бастапқы дозаның жағымдылығы жақсы болмаса, дозаны гемоглобин деңгейіне негізделген клиникалық көрсетілімдерге сәйкес азайту керек. Егер рибавирин компенсацияланған бауыр циррозы бар 3 генотипті пациенттерге тағайындалса (трансплантациядан бұрын немесе кейін), рибавириннің ұсынылатын дозасы 1000/1200 мг құрайды (дене салмағы <75 кг пациенттер үшін 1000 мг және дене салмағы ≥75 кг пациенттер үшін 1200 мг). Егде жастағы адамдар Егде жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл және орташа пациенттер үшін софосбувир және велпатасвир таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр (есептік шумақтық сүзіліс жылдамдығы [еШСЖ) <30 мл/мин/1.73 м2) және гемодиализді қажет ететін БЖТС пациенттерде қауіпсіздік деректері шектелген. Үлбірлі қабықпен қапталған софосбувир және велпатасвир 400 мг/100 мг таблеткалары мұндай пациенттерге емдеудің басқа нұсқалары болмаған кезде дозаны түзетпей тағайындалуы мүмкін. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл, орташа немесе ауыр пациенттер үшін софосбувир және велпатасвир таблеткаларының дозасын түзету қажет емес (Чайлд-Пью-Туркотт (СРТ) шкаласы бойынша А, В немесе С класы). Софосбувир және велпатасвир таблеткаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі CPT бойынша C класты пациенттерде емес, CPT бойынша В класты пациенттерде бағаланды. Балалар Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану зерттелмеген. Енгізу жолы және тәсілі Ішке қабылдау үшін. Таблетканы тамақпен немесе онсыз толығымен жұту керек. Ащы дәміне байланысты үлбірлі қабықпен қапталған таблетканы шайнау немесе ұсақтау ұсынылмайды. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының ұсынылатын дозасы - тамақтануға қарамастан күніне бір рет бір таблеткадан, пероральді. Емдеу ұзақтығы 12 апта бойы рибавиринмен бірге софосбувир және велпатасвир немесе софосбувир және велпатасвир таблеткаларын қабылдау ұсынылады. NS5A тұратын схемасы бар алдыңғы емі сәтті болмаған пациенттер үшін софосбувир және велпатасвир препаратын рибавиринмен бірге 24 апта бойы қолдануды қарастыруға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Егер софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын қабылдаудың кешігуі 18 сағаттан аз болса, пациент келесі дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдауы керек, сосын препаратты әдеттегідей қабылдау керек. Егер софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын қабылдаудың кешігуі 18 сағаттан асса, пациент күтуі керек және келесі таблетканы қабылдау әдеттегі уақытта жүзеге асырылады. Пациенттерге софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының қосарлы дозасын қабылдамау туралы нұсқау беру керек. Егер дозаны қабылдағаннан кейін 3 сағат ішінде құсу пайда болса, софосбувир мен велпатасвирдің қосымша таблеткасын қабылдау керек. Егер құсу препаратты қабылдағаннан кейін 3 сағаттан соң ғана пайда болса, софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының қосымша дозасын қабылдау қажет емес. Егер сізде осы дәрілік препаратты қолдану әдісі туралы қандай да бір қосымша сұрақтарыңыз болса, медициналық маманнан кеңес алыңыз.

Белсенді компоненттерге немесе кез-келген қосымша заттарға жоғары сезімталдық. Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер, өйткені оны осы жас топтарында қолдану тәжірибесі жеткіліксіз. P-gp күшті индукторларымен және CYP күшті индукторларымен қолдану P-гликопротеиннің (P-gp) немесе P450 цитохромының (CYP) күшті индукторлары болып табылатын дәрілік препараттар (рифампицин, рифабутин, шайқурай [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин). Біріктіріп қолдану плазмадағы софосбувир немесе велпатасвир концентрациясын айтарлықтай төмендетеді және софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының тиімділігін жоғалтуы мүмкін. Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер.

Қауіпсіздік бейініне шолу ВЕЛСОФ препаратының қауіпсіздік профилі 1, 2, 3, 4, 5 және 6 генотипті ВГС пациенттерімен жүргізілген 3-фаза клиникалық зерттеулерінің нәтижесінде анықталды. Бұл зерттеулерде пациенттердің 0,2% жағымсыз әсерлер себебінен емдеуді тоқтатқан, ал пациенттердің 3,2% ауыр жағымсыз әсерлері туралы хабарлаған. Клиникалық зерттеулерде ең жиі байқалған жағымсыз әсерлері бас ауыруы, шаршау және жүрек айнуы болды (жиілігі >10%). Жағымсыз реакциялардың жиынтық кестесі ВЕЛСОФ препаратының жағымсыз реакцияларын бағалау клиникалық зерттеулерден және маркетингтен кейінгі қолдану тәжірибесінен алынған қауіпсіздік деректеріне негізделген. Барлық жағымсыз реакциялар 4-кестеде келтірілген. Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесінің класы мен жиілігі бойынша төменде келтірілген. Жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі келесідей анықталады: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100 - <1/10); сирек (≥1/1000 - <1/100); сирек (≥1/10000 - <1/1000) немесе өте сирек (<1/10000). 4-кесте: ВЕЛСОФ препараты 400 мг/100 мг үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларын қолданғанда тіркелген жағымсыз реакциялар Жиілігі — Жағымсыз реакция Ас қорыту жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі — құсуа Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар Жиі — Бөртпеаb Жиі емес — Ангионевроздық ісінуb а- 3-6 жас аралығындағы балаларда байқалған жағымсыз реакциялар b- Құрамында софосбувир/велпатасвир бар дәрілік препараттарды маркетингтен кейінгі бақылау кезеңінде анықталған жағымсыз реакциялар Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Жүрек аритмиясы Ауыр брадикардия және жүрек блокадасы жағдайлары софосбувирді басқа тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препаратпен, қатарлас амиодаронмен және/немесе жүрек жиырылу жиілігін төмендететін басқа препараттармен бірге қолданғанда байқалды (4.4 және 4.5 бөлімді қараңыз). Тері тарапынан бұзылулар Жиілігі белгісіз: Стивенс-Джонсон синдромы. Педиатриялық популяция 3 жастан < 6 жасқа дейінгі пациенттерде байқалатын жағымсыз реакциялар препараттың клиникалық зерттеулерінде ересектердегі тіркелгендерге сәйкес келеді. Құсу 3 пен < 6 жас аралығындағы педиатриялық пациенттерде препаратқа өте жиі жағымсыз реакция болды. 3 жастағы және одан үлкен пациенттерде препараттың қауіпсіздігін бағалау 12 апта ішінде софосбувир/велпатасвир препаратымен ем қабылдаған 216 пациентті қамтыған 2 фаза клиникалық зерттеуінің (1143 зерттеу) деректеріне негізделген. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен артық дозаланған кезде ешқандай спецификалық антидот жоқ. Артық дозаланған жағдайда пациент уыттылық белгілеріне қатысты тексерілуі керек. Софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен артық дозалануын емдеу жалпы демеу шараларынан тұрады, оған қоса өмірлік маңызды функцияларды бақылау, сондай-ақ пациенттің клиникалық жағдайын бақылау. Гемодиализ 53% шығарылу коэффициентімен GS-331007 софосбувирдің айналымдағы басым метаболитін тиімді түрде шығара алады. Гемодиализ велпатасвирдің айтарлықтай шығарылуына әкелуі екіталай, өйткені велпатасвир плазма ақуыздарымен тығыз байланысады.

Софосбувир және велпатасвир таблеткаларын құрамында софосбувир бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындауға болмайды. Арнайы ескертулер Күрделі брадикардия және жүрек блокадасы Күрделі брадикардия мен жүрек блокадасының өмірге қауіп төндіретін жағдайлары құрамында амиодаронмен біріктірілген софосбувирмен емдеу схемаларын қолдану кезінде байқалды. Брадикардия әдетте бірнеше сағат немесе күн ішінде пайда болды, бірақ оның пайда болу уақыты ұзағырақ болған жағдайлар көбінесе ВСГ емдеуді бастағаннан кейін 2 апта ішінде байқалды. Амиодаронды, егер басқа аритмияға қарсы альтернативті препараттарды пациенттер көтере алмаса немесе қарсы көрсетілімде болған жағдайда ғана софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен бірге тағайындауға болады. Амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болғанда пациенттерге бір мезгілде тағайындаудың алғашқы 48 сағаты ішінде стационарда кардиомониторингтен өту ұсынылады, кейіннен емнің алғашқы 2 аптасында күн сайын амбулаториялық бақылау немесе жүрек ырғағын өзін-өзі бақылау арқылы жүргізілуі тиіс. Амиодаронның жартылай шығарылуының ұзақ кезеңіне байланысты, жоғарыда айтылғандай, соңғы бірнеше айда амиодаронды тоқтатқан және софосбувир мен велпатасвир таблеткаларымен емдеуді бастаған пациенттерде кардиомониторинг жүргізу керек. Амиодаронмен бір мезгілде немесе жақында қолданған кезде софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен емделетін барлық пациенттерге брадикардия мен жүрек блокадасының симптомдары туралы ескерту керек және мұндай симптомдар пайда болған жағдайда шұғыл медициналық көмекке жүгіну қажеттілігі туралы хабарлау керек. NS5А-схемалы алдыңғы емі сәтсіз болған пациенттер Софосбувир мен велпатасвирдің басқа NS5A тежегіші бар препараттармен емдеу курсы сәтсіз болған пациенттерді емдеуге тиімділігін растайтын дәлелдер жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл және орташа пациенттер үшін софосбувир және велпатасвир таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Қауіпсіздік деректері бүйрек жеткіліксіздігі ауыр (еШСЖ <30 мл/мин/1.73 м2) және гемодиализді қажет ететін БЖТС пациенттерде шектелген. Үлбірлі қабықпен қапталған софосбувир және велпатасвир 400 мг/100 мг таблеткалары мұндай пациенттерге емдеудің басқа нұсқалары болмаған кезде дозаны түзетпей тағайындалуы мүмкін. Софосбувир және велпатасвир таблеткаларын рибавиринмен бірге тағайындағанда, креатинин клиренсі <50 мл/мин пациенттерге рибавирин препаратының қысқаша сипаттамасын қараңыз. P-gp орташа индукторларымен және CYP орташа индукторларымен қолдану P-gp орташа индукторлары немесе CYP орташа индукторлары болып табылатын дәрілік заттар (мысалы, окскарбазепин, модафинил эфавиренц немесе рифапентин) плазмадағы софосбувир немесе велпатасвир концентрациясын төмендетуі мүмкін, бұл софосбувир және велпатасвир таблеткаларының емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі. Мұндай дәрілік препараттарды софосбувир және велпатасвир препараттарымен біріктіріп қолдану ұсынылмайды. АИТВ емдеудің белгілі бір антиретровирустық схемаларымен қолдану Софосбувир және велпатасвир таблеткалары тенофовирдің әсерін күшейтетіні көрсетілген, әсіресе құрамында тенофовир дизопроксил фумараты және фармакокинетикалық күшейткіш (ритонавир немесе кобицистат) бар АИТВ-ны емдеу схемаларын қолданғанда. Тенофовир дизопроксил фумаратын софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен және фармакокинетикалық күшейткішпен қолдану қауіпсіздігі анықталмаған. Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын құрамында элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты немесе тенофовир дизопроксил фумараты бар, АИТВ протеазасының күшейтілген тежегішімен (мысалы, атазанавир немесе дарунавир) бірге қабылданатын, бекітілген дозалы таблеткалармен бірге қолданумен байланысты потенциалды қауіптер мен пайданы, әсіресе бүйрек функциясының бұзылу қаупі жоғары пациенттерде ескеру керек. Софосбувир және велпатасвир таблеткаларын элвитегравирмен/кобицистатпен/ эмтрицитабинмен/тенофовирмен дизопроксил фумаратымен немесе тенофовир дизопроксил фумаратымен және АИТВ протеазасының күшейтілген тежегішімен бір мезгілде қабылдайтын пациенттер тенофовирді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакциялардың болуына уақытылы мониторингтен өтуі тиіс. Диабеті бар пациенттерде қолдану Диабеті бар пациенттер глюкозаны бақылауды жақсартуы керек, себебі бұл тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттармен ВСГ емдеуді бастағаннан кейін симптоматикалық гипогликемияға әкелуі мүмкін. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттармен емны бастаған қант диабеті бар пациенттер, әсіресе алғашқы 3 айда глюкоза деңгейін мұқият бақылау керек және қажет болғанда диабетке қарсы препараттармен емдеуді түзету керек. Диабетке қарсы препараттармен емдеуді тағайындайтын дәрігерге пациенттің тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттарды қабылдаудың басталуы туралы хабарлау қажет. ВСГ/ВВГ ко-инфекциясы (В гепатиті вирусы) В гепатиті вирусының (ВВГ) реактивациясы жағдайлары туралы хабарланды, олардың кейбіреулері тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттармен емдеу кезінде немесе одан кейін өліммен аяқталды. ВВГ скринингі емдеу басталғанға дейін барлық пациенттерде жүргізілуі керек. ВСГ/ВВГ коинфекциясы бар пациенттерде ВВГ қайта жандану қаупі бар, сондықтан мұндай пациенттер қолданыстағы клиникалық нұсқауларға сәйкес қатаң медициналық бақылауда болуы тиіс. Чайлд-Пью-Туркотт шкаласы бойынша С класты бауыр циррозы Софосбувир және велпатасвир таблеткаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі Чайлд-Пью-Туркотт шкаласы бойынша С класты циррозы бар пациенттерде зерттелмеген. Бауыры трансплантацияланған пациенттер Бауыры трансплантацияланған пациенттерде ВСГ инфекциясын емдеуде софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланбаған. Ұсынылған дозаға сәйкес софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен емдеу әр пациент үшін ықтимал басымдықтар мен қауіптерді жеке бағалауға негізделуі тиіс. Қосымша заттар туралы ерекше ақпарат Препараттың құрамындағы натрий бір реттік дозада 1 ммольден (23 мг) кем, яғни іс жүзінде натрий жоқ. Педиатрияда қолдану Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде софосбувир және велпатасвир таблеткаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Софосбувир және велпатасвир таблеткалары көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе аз ғана әсер етеді.

Жүктілік Жүкті әйелдерде софосбувир, велпатасвир немесе софосбувир және велпатасвирді қолдануға қатысты шектеулі деректер (жүктіліктің 300-ден аз нәтижесі) бар. Софосбувир Ұсынылған клиникалық дозада софосбувирді қабылдау кезінде сенімді деректер жоқ. Велпатасвир Сақтық шарасы ретінде жүктілік кезінде софосбувир және велпатасвир таблеткаларын қолдану ұсынылмайды. Бала емізу Софосбувир мен оның метаболиттері немесе велпатасвир адамның емшек сүтіне енетіні белгісіз. Шарана/нәресте үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайтындықтан, софосбувир және велпатасвир таблеткаларды бала емізу кезінде қолдануға болмайды. Фертильділік Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының адам фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ.

Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларында софосбувир мен велпатасвир болғандықтан, осы белсенді заттармен жеке анықталған кез-келген өзара әрекеттесу софосбувир мен велпатасвир таблеткаларында болуы мүмкін. Софосбувир және велпатасвир таблеткаларының басқа дәрілік заттарға потенциалды әсері Велпатасвир-1B1 және OATP1B3 органикалық анион тасымалдаушы полипептид (OATP) Р-гликопротеин мен сүт безі обырына резистенттілік ақуызының (BCRP) тасымалдаушы тежегіші болып табылады. Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын осы тасымалдаушылардың субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен бірге қолдану мұндай дәрілік заттардың әсерін күшейтуі мүмкін. 1-кестеде сезімтал P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) және OATP (правастатин) субстраттарымен өзара әрекеттесу мысалдары келтірілген. Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының әсеріне ықпал етуі мүмкін басқа дәрілік заттардың ықтимал өзара әрекеттесуі Софосбувир Р-гликопротеинді тасымалдаушы және сүт безі ақуызына резистенттілік (BCRP) субстраты болып табылады. Велпатасвир сонымен қатар OATP1b тасымалдаушысының субстраты болып табылады. P-gp күшті индукторлары немесе CYP2B6, CYP2C8 немесе CYP3A4 күшті индукторлары болып табылатын дәрілік препараттар (мысалы, рифампицин, рифабутин, шайқурай, карбамазепин, фенобарбитал және фенитоин) софосбувир немесе велпатасвир плазмасындағы концентрацияны төмендетіп, емдік әсердің төмендеуіне, демек, софосбувир мен велпатасвирдің белсенді компоненттерінің емдік әсері төмендеуіне әкелуі мүмкін. Мұндай дәрілік препараттарды софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен бір мезгілде қолдануға болмайды. P-gp орташа индукторлары немесе CYP орташа индукторлары болып табылатын дәрілік заттар (мысалы, окскарбазепин, окскарбазепин, модафинил эфавиренц или рифапентин) плазмадағы софосбувир немесе велпатасвир концентрациясын төмендетуі мүмкін, бұл софосбувир және велпатасвир таблеткаларының емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі. Мұндай дәрілік заттармен бірге қолдану ұсынылмайды. P-gp немесе BCRP тежейтін дәрілік заттармен бірге қолдану плазмадағы софосбувир немесе велпатасвир концентрациясын арттыруы мүмкін. OATP, CYP2B6, CYP2C8 немесе CYP3A4 тежейтін дәрілік заттар плазмадағы велпатасвир концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Софосбувир және велпатасвир таблеткаларын P-gp, BCRP, OATP және CYP тежегіштерімен бірге қабылдауға болады. К дәрумені антагонистерімен ем алған пациенттер Софосбувирмен және велпатасвирмен емдеу кезінде бауыр функциясы өзгеруі мүмкін болғандықтан, халықаралық қалыптасқан қатынастардың (ХҚҚ) көрсеткіштерін мұқият бақылау ұсынылады. Басқа тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттармен (DAA) емдеудің бауырмен метаболизденетін препараттарға әсері Бауырмен метаболизденетін дәрілік препараттардың фармакокинетикасына (мысалы, кальциневрин тежегіштері сияқты иммуносупрессанттар) ВСГ клиренсіне қатысы бар DAA препараттарымен ем кезінде бауыр функциясының өзгеруі әсер етуі мүмкін. Софосбувир мен велпатасвир таблеткалары мен басқа дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуі 1-кестеде анықталған немесе ықтимал клиникалық маңызды дәрілік өзара әрекеттесулердің тізімі келтірілген (мұнда түзетілген орташа геометриялық (GLSM) қатынастардың 90% сенімді аралығы (СА) өзгермеген"↑", ұлғайған "↑", немесе азайған "↓", алдын ала анықталған эквиваленттік шекаралармен салыстырғанда). Сипатталған дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі софосбувир мен велпатасвирдің немесе велпатасвир мен софосбувирдің жеке препараттар түріндегі біріктірілімен жүргізілген зерттеулерге негізделген немесе софосбувир мен велпатасвирде байқалуы мүмкін дәрілік заттардың күтілетін өзара әрекеттесуі болып табылады. Кестеге барлық дәрілік препараттар кіргізілмеген. 1-кест: Софосбувир мен велпатасвир таблеткалары мен басқа дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуі Емдік салалар бойынша дәрілік зат/ Өзара әрекеттесудің ықтимал механизмі — Дәрілік заттардың деңгейлеріне әсері. Орташа арақатынас (90% сенімді аралық) a, b — Софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен бірге қолдануға қатысты ұсыныс Белсенді — Cmax — AUC — Cmin ҚЫШҚЫЛДЫЛЫҚТЫ ТӨМЕНДЕТЕТІН ПРЕПАРАТТАР рН мәні жоғарылаған кезде велпатасвирдің ерігіштігі төмендейді. Асқазанның рН деңгейін жоғарылататын дәрілік заттар велпатасвир концентрациясын төмендетеді деп күтілуде. Антацидтер мысалы, алюминий немесе магний гидроксиді; кальций карбонаты (Асқазанның рН жоғарылауы) — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде ↔ софосбувир ↓ велпатасвир — Антацид қолдануын және софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын қабылдауды 4 сағатқа бөлу ұсынылады. H 2-рецепторлар антагонистері Фамотидин (40 мг бір реттік доза)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг, бір реттік доза)с Софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен бір мезгілде қабылданатын фамотидинd Циметидинe Низатидинe Ранитидинe (Асқазанның рН мәнінің жоғарылауы) — Софосбувир — ↔ — ↔ — Н2-рецептор антагонистерін күніне екі рет 40 мг фамотидинмен салыстырылатын дозадан аспайтын дозада софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен бір мезгілде немесе бірізділікпен қабылдауға болады. Велпатасвир — ↓ 0.80 (0.70, 0.91) — ↓ 0.80 (0.70, 0.91) Фамотидин (40 мг бір реттік доза) /софосбувир/велпатасвир (400/100 мг, бір реттік доза)с Фамотидинді Софосбувир мен Велпатасвир қабылдауға дейін 12 сағат бұрын қабылдаған (Асқазанның рН жоғарылауы) — Софосбувир — ↓ 0.77 (0.68, 0.87) — ↓ 0.80 (0.73, 0.88) Велпатасвир — ↔ — ↔ Протонды сорғы тежегіштері Омепразол (Күніне бір рет 20 мг)/ Софосбувир/велпатасвир (400/100 мг аш қарынға бір реттік доза)c Софосбувир/ велпатасвирмен бір мезгілде қабылданатын омепразолd Ланзопразолe Рабепразолe Пантопразолe Эзомепразолe (Асқазанның рН жоғарылауы) — Софосбувир — ↓ 0.66 (0.55, 0.78) — ↓ 0.71 (0.60, 0.83) — Протонды сорғы тежегіштерімен бірге қолдану ұсынылмайды. Егер препараттарды бір мезгілде қабылдау қажет деп саналса, софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын тамақтану кезінде қабылдау және протонды сорғы тежегіштерін 20 мг омепразолмен салыстыруға болатын ең жоғары дозада қабылдаудан 4 сағат бұрын қабылдау керек. Велпатасвир — ↓ 0.63 (0.50, 0.78) — ↓ 0.64 (0.52, 0.79) Омепразол(тәулігіне 20 мг)/Софосбувир/велпатасвир (400/100 мг тамақтан кейін бір реттік доза)c Софосбувир/ велпатасвир қабылдағаннан кейін 4 сағаттан соң қабылданған омепразолd (Асқазанның рН жоғарылауы) — Софосбувир Велпатасвир — ↓ 0.79 (0.68, 0.92) ↓ 0.67 (0.58, 0.78) — ↔ ↓ 0.74 (0.63, 0.86) АРИТМИЯҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Амиодарон — Амиодарон, софосбувир және велпатасвир концентрациясына әсері белгісіз. — Амиодаронды құрамында софосбувир бар емдеу схемасымен бірге қолдану ауыр симптоматикалық брадикардияға әкелуі мүмкін. Егер басқа альтернатива болмаса, қабылдау тағайындалады. Бұл дәрілік препараттарды софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен бірге қолданған жағдайда мұқият бақылау ұсынылады. Дигоксин — Тек велпатасвирмен өзара әрекеттесу зерттелді. Күтіледі: ↔ софосбувир — Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын дигоксинмен бірге қолдану дигоксин концентрациясын арттыруы мүмкін. Софосбувир таблеткаларымен және велпатасвирмен бір мезгілде қолданған кезде дигоксиннің емдік концентрациясын бақылау қажет және ұсынылады. Дигоксин (0.25 мг бір реттік доза)f/велпатасвир (100 мг бір реттік доза) (P-gp тежелуі) — Велпатасвир экспозициясына әсері зерттелмеген. Күтіледі: ↔ велпатасвир Байқалады: Дигоксин — ↑ 1.9 (1.7, 2.1) — ↑ 1.3 (1.1, 1.6) АНТИКОАГУЛЯНТТАР Дабигатран этексилаты (P-gp тежелуі) — Өзара әрекеттесу зерттелмеген. Күтіледі: ↑ дабигатран ↔ софосбувир ↔ велпатасвир — Дабигатран этексилатын софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен бір мезгілде тағайындаған кезде қан кету және анемия белгілерін анықтау үшін клиникалық бақылау ұсынылады. Коагуляция бойынша тест дабигатран әсерінің жоғарылауына байланысты қан кету қаупі жоғары пациенттерді анықтауға көмектеседі. К дәруменінің антагонистері — Өзара әрекеттесу зерттелмеген. — К дәруменінің барлық антагонистерін қабылдаған кезде ХҚК (халықаралық қалыптасу коэффициенті) мұқият бақылау ұсынылады. Бұл софосбувир мен велпатасвирмен емдеудегі бауыр функциясының өзгеруіне байланысты. ҚҰРЫСУҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Фенитоин Фенобарбитал (P-gp және CYPs индукторлары) — Өзара әрекеттесу зерттелмеген. Күтіледі: ↓ софосбувир ↓ велпатасвир — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары фенобарбитал мен фенитоинмен емдеуде қолдануға болмайды. Карбамазепин (P-gp және CYPs индукторлары) — Өзара әрекеттесу зерттелмеген. Күтіледі: ↓ велпатасвир — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары карбамазепинмен емдеуде қолдануға болмайды. Байқалады: софосбувир ↓ 0.52 (0.43, 0.62) — ↓ 0.52 (0.43, 0.62) — ↓ 0.52 (0.46, 0.59) Окскарбазепин (P-gp және CYPs индукторы) — Өзара әрекеттесу зерттелмеген. Күтіледі: ↓ софосбувир ↓ велпатасвир — Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын окскарбазепинмен бірге қолдану софосбувир мен велпатасвир концентрациясының төмендеуіне әкеледі деп күтілуде, бұл софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі. Бұл препараттарды бірге қолдану ұсынылмайды. ЗЕҢГЕ ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Кетоконазол — Тек велпатасвирмен өзара әрекеттесуі зерттелді Күтіледі: ↔ софосбувир — Софосбувир мен велпатасвир немесе кетоконазол таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Кетоконазол (күніне екі рет 200 мг)/велпатасвир (100 мг бір реттік доза)d (P-gp және CYPs тежелуі) Итраконазоле Вориконазоле Позаконазоле Изавуконазоле — Кетоконазолдың экспозициясына әсері зерттелмеген. Күтіледі: ↔ кетоконазол Байқалады: велпатасвир — ↑ 1.3 (1.0, 1.6) — ↑ 1.7 (1.4, 2.2) МИКОБАКТЕРИЯҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР Рифампицин (күніне 600 мг)/софосбувир (400 мг бір реттік доза)d (P-gp және CYPs индукциясы) — Рифампициннің экспозициясына әсері зерттелмеген. Күтіледі: ↔ рифампицин — Софосбувир және велпатасвир таблеткаларын рифампицинмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Байқалады: Софосбувир — ↓ 0.23 (0.19, 0.29)) 0,000.29) — ↓ 0.28 (0.24, 0.32) Рифампицин (күніне 600 мг)/велпатасвир (100 мг бір реттік доза) (P-gp және CYPs индукциясы) — Рифампициннің экспозициясына әсері зерттелмеген. Күтіледі: ↔ рифампицин Байқалады: велпатасвир — ↓ 0.29 (0.23, 0.37) — ↓ 0.18 (0.15, 0.22) Рифабутин (P-gp және CYPs индукциясы) — Өзара әрекеттесу зерттелмеген. Күтіледі: ↓ велпатасвир — Софосбувир және велпатасвир таблеткаларын рифабутинмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Байқалады: софосбувир — ↓ 0.64 (0.53, 0.77) — ↓ 0.76 (0.63, 0.91) Рифапентин (P-gp және CYPs индукциясы) — Өзара әрекеттесу зерттелмеген. Күтіледі: ↓ софосбувир ↓ велпатасвир — Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын рифапентинмен бірге қолдану софосбувир мен велпатасвир концентрациясының төмендеуіне әкеледі деп күтілуде, бұл софосбувир мен велпатасвир таблеткаларының емдік әсерінің төмендеуіне әкеледі. Бұл препараттарды бірге қолдану ұсынылмайды. АИТВ ҚАРСЫ ВИРУСҚА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР: КЕРІ ТРАНСКРИПТАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ Тенофовир дизопроксил фумараты — Софосбувир және велпатасвир таблеткалары тенофовир экспозициясын жоғарылататыны көрсетілген (P-gp тежелуі). Тенофовир экспозициясының жоғарылауы (AUC және C max) АИТВ-ны емдеудің әртүрлі режимдерінің бөлігі ретінде софосбувир және велпатасвир және тенофовир дизопроксил фумарат/эмтрицитабин тенофовир таблеткаларымен бірлесіп емдеу кезінде шамамен 40-80% құрады. Тенофовир дизопроксил фумаратын және софосбувир және велпатасвир таблеткаларын бір мезгілде қабылдайтын пациенттер тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаумен байланысты жағымсыз реакциялардың болуына бүйрек функциясы үздіксіз бақылауда болуы тиіс. Бүйрек функциясына мониторинг жүргізу бойынша ұсыныстарға қатысты тенофовир дизопроксил фумараты дәрілік препаратының қысқаша сипаттамасын қараңыз. қараңыз. Эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне бір рет 600/200/300 мг)/софосбувир/ велпатасвир (тәулігіне 400/ 100 мг)c, d — Эфавиренц — ↔ — ↔ — ↔ — Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумаратымен бірге қолдану велпатасвир концентрациясын төмендетеді деп күтілуде. Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын эфавиренц бар емдеу сызбалармен бірге қолдану ұсынылмайды. Софосбувир — ↑ 1.4 (1.1, 1.7) — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↓ 0.53 (0.43, 0.64) — ↓ 0.47 (0.39, 0.57) — ↓ 0.43 (0.36, 0.52) Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне бір рет 200/25/300 мг)/софосбувир/ велпатасвир (тәулігіне 400/ 100 мг)c, d — Рилпивирин — ↔ — ↔ — ↔ — Софосбувир және велпатасвир немесе эмоприцитабин/ рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумараты таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↔ — ↔ — ↔ АИТВ ҚАРСЫ ВИРУСҚА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР: АИТВ ПРОТЕАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ Ритонавирмен күшейтілген атазанавир (тәулігіне 300/100 мг) + эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне 200/300 мг)/софосбувир/ велпатасвир (тәулігіне 400/100 мг)c, d — Атазанавир — ↔ — ↔ — ↑ 1.4 (1.2, 1.6) — Софосбувир және велпатасвир, атазанавир (ритонавирмен күшейтілген) немесе эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Ритонавир — ↔ — ↑ 1.3 (1.5, 1.4) Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↑ 1.6 (1.4, 1.7) — ↑ 2.4 (2.2, 2.6) — ↑ 4.0 (3.6, 4.5) Ритонавирмен күшейтілген дарунавир (тәулігіне 800/100 мг) + эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне 200/300 мг) /софосбувир/ велпатасвир (тәулігіне 400/100 мг) c, d — Дарунавир — ↔ — 0 — ↔ — Софосбувир және велпатасвир, дарунавир (ритонавирмен күшейтілген) немесе эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Ритонавир — ↔ — ↔ — ↔ Софосбувир — ↓ 0.62 (0.54, 0.71) — ↓ 0.72 (0.66, 0.80) Велпатасвир — ↓ 0.76 (0.65, 0.89) — ↔ — ↔ Ритонавирмен күшейтілген лопинавир (тәулігіне 4x200 мг/50 мг) + эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне 200/300 мг) / софосбувир/ велпатасвир (тәулігіне 400/100 мг) c, d — Лопинавир — ↔ — ↔ — ↔ — Софосбувир және велпатасвир, лопинавир (ритонавирмен күшейтілген) немесе эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Ритонавир — ↔ — ↔ — ↔ Софосбувир — ↓ 0.59 (0.49 0.71) — ↓ 0.7 (0.6, 0.8) Велпатасвир — ↓ 0.70 (0.59, 0.83) — ↔ — ↑ 1.6 (1.4, 1.9) АИТВ ҚАРСЫ ВИРУСҚА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР: ИНТЕГРАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ Ралтегравир (күніне 400 мг) + эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты (тәулігіне 200/300 мг) /софосбувир /велпатасвир (тәулігіне 400/100 мг) c, d — Ралтегравир — ↔ — ↔ — ↓ 0.79 (0.42, 1.5) — Софосбувир және велпатасвир, ралтегравир немесе эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↔ — ↔ — ↔ Элвитегравир /кобицистат /эмтрицитабин /тенофовир алафенамид фумараты (Күніне бір рет 150/150/200/10 мг)/софосбувир/ велпатасвир (тәулігіне 400/100 мг) c, d — Элвитегравир — ↔ — ↔ — ↔ — Софосбувир және велпатасвир немесе элвитегравир/кобицистат/ эмтрицитабин/тенофовир алафенамид фумараты таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Кобицистат — ↔ — ↔ — ↑ 2.0 (1.7, 2.5) Тенофовир алафенамид фумараты — ↔ — ↔ Софосбувир — ↔ — ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Велпатасвир — ↑ 1.3 (1.2, 1.5) — ↑ 1.5 (1.4, 1.7) — ↑ 1.6 (1.4, 1.8) Элвитегравир / кобицистат/ эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумараты (Күніне бір рет 150/150/200/300 мг)/софосбувир/ велпатасвир (тәулігіне 400/100 мг) c, d — Элвитегравир — ↔ — ↔ — ↔ — Софосбувир және велпатасвир немесе элвитегравир/кобицистат /эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Кобицистат — ↔ — ↔ — ↑ 1.7 (1.5, 1.9) Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↔ — ↔ — ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Долутегравир (күніне 50 мг) /софосбувир / велпатасвир (тәулігіне 400/100 мг) — Долутегравир — ↔ — ↔ — ↔ — Софосбувир мен велпатасвир немесе долутегравир таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Софосбувир — ↔ — ↔ Велпатасвир — ↔ — ↔ — ↔ ӨСІМДІК ТЕКТЕС ПРЕПАРАТТАР Шілтер жапырақты шайқурай (P-gp және CYPs индукторы) — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтіледі: ↓ софосбувир ↓ велпатасвир — Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын құрамында шілтер жапырақты шайқурай бар дәрілермен бір мезгілде қолдануға болмайды. ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ Аторвастатин (40 мг бір реттік доза)/софосбувир/велпатасвир (400/100 мг бір реттік доза)d — Байқалады: Аторвастатин — ↑ 1.7 (1.5, 1.9) — ↑ 1.5 (1.5, 1.6) — Софосбувир мен велпатасвир немесе аторвастатин таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Розувастатин — Тек велпатасвирмен өзара әрекеттесуі зерттелді Күтіледі: ↔ софосбувир — Софосбувир мен велпатасвир таблеткаларын розувастатинмен бірге қолдану розувастатин концентрациясын жоғарылатады, бұл миопатияның, оған қоса рабдомиолиздің даму қаупінің жоғарылауымен байланысты. Розувастатинді 10 мг аспайтын дозада софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен қабылдауға болады. Розувастатин (10 мг бір реттік доза)/ велпатасвир (100 мг бір реттік доза)d (OATP1B және BCRP тежелуі) — Байқалады: Розувастатин — ↑ 2.6 (2.3, 2.9) — ↑ 2.7 (2.5, 2.9) Велпатасвир экспозициясына әсері зерттелмеген. Күтіледі: ↔ велпатасвир Правастатин — Тек велпатасвирмен өзара әрекеттесуі зерттелді. Күтіледі: ↔ софосбувир — Софосбувир мен велпатасвир немесе правастатин таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Правастатин( 40 мг бір реттік доза)/ велпатасвир (тәулігіне 100 мг)d (OATP1B тежелуі) — Байқалады: Правастатин — ↑ 1.3 (1.1, 1.5) — ↑ 1.4 (1.2, 1.5) Велпатасвир экспозициясына әсері зерттелмеген. Күтіледі: ↔ велпатасвир Басқа статиндер — Күтіледі: ↑ статиндер — Басқа HMG-CoA редуктаза тежегіштерімен өзара әрекеттесуді жоққа шығаруға болмайды. Софосбувир және велпатасвир таблеткаларымен бірге қабылдаған кезде статиндермен байланысты жағымсыз реакцияларды мұқият бақылау керек және қажет болғанда статиндер дозасын төмендетуді қарастырған жөн. АПИЫНДЫҚ АНАЛЬГЕТИКТЕР Метадон (метадон демеуші емсы [тәулігіне 30-дан 130 мг-ға дейін])/ софосбувир (тәулігіне 400 мг)d — R- метадон — ↔ — ↔ — ↔ — Софосбувир мен велпатасвир немесе метадон таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. S- метадон — ↔ — ↔ — ↔ Софосбувир — ↔ — ↑ 1.3 (1.0, 1.7) Метадон — Тек софосбувирмен өзара әрекеттесуі зерттелді. Күтіледі: ↔ велпатасвир ИММУНОДЕПРЕССАНТТАР Циклоспорин (600 мг бір реттік доза)/софосбувир (тәулігіне 400 мг)f — Циклоспорин — ↔ — ↔ — Препараттарды бірлесіп қолданудың басында софосбувир мен велпатасвирдің 400 мг/100 мг үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалардың немесе циклоспориннің дозасын түзету талап етілмейді. Осыдан кейін циклоспорин дозасын мұқият бақылау және түзету қажет болуы мүмкін. Софосбувир — ↑ 2.5 (1.9, 3.5) — ↑4.5 (3.3, 6.3) Циклоспорин (600 мг бір реттік доза)f / велпатасвир (тәулігіне 100 мг)d — Циклоспорин — ↔ — ↓ 0.88 (0.78, 1.0) Велпатасвир — ↑ 1.6 (1.2, 2.0) — ↑ 2.0 (1.5, 2.7) Такролимус (5 мг бір реттік доза)f /софосбувир (400 мг бір реттік доза)d — Такролимус — ↓ 0.73 (0.59, 0.90) — ↑ 1.1 (0.84, 1.4) — Препараттарды бірлесіп қолданудың басында софосбувир мен велпатасвирдің 400 мг/100 мг үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалардың немесе такролимустың дозасын түзету талап етілмейді. Осыдан кейін мұқият бақылау және такролимус дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Софосбувир — ↓ 0.97 (0.65, 1.4) — ↑ 1.1 (0.81, 1.6) Такролимус — Велпатасвир экспозициясына әсері зерттелмеген. Күтіледі: ↔ велпатасвир ОРАЛЬДІ КОНТРАЦЕПТИВТЕР Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг /0.215 мг /0.25 мг/ этинилэстрадиол 0.025 мг)/ софосбувир (күніне бір рет 400 мг)d — Норелгестромин — ↔ — ↔ — ↔ — Оральді контрацептивтердің дозасын түзету қажет емес. Норгестрел — ↔ — ↑ 1.2 (0.98, 1.5) — ↑ 1.2 (1.0,1.5) Этинил эстрадиол — ↔ — ↔ — ↔ Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0.180 мг/0.215 мг/0.25 мг/ этинилэстрадиол 0.025 мг)/велпатасвир (күніне бір рет 100 мг)d — Норелгестромин — ↔ — ↔ — ↔ Норгестрел — ↔ — ↔ — ↔ Этинил эстрадиол — ↑ 1.4 (1.2, 1.7) — ↔ — ↓ 0.83 (0.65, 1.1) • Бірге, бөлек немесе біріктірілімде қабылданатын дәрілік препараттардың фармакокинетикасының орташа арақатынасы (90% СА). Әсердің болмауы = 1.00. • Барлық өзара әрекеттесу зерттеулері дені сау еріктілерде жүргізілді. • Софосбувир және велпатасвир таблеткалары түрінде қабылдау. • 70-143% шегінде фармакокинетикалық өзара әрекеттесудің болмауы. • Осы дәрілік препараттар мұндай өзара әрекеттесуді болжауға болатын класта. • Биобаламалығы/баламалық шекарасы 80-125% құрайды. • 50-200% шегінде фармакокинетикалық өзара әрекеттесудің болмауы.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!