Ултомиристм концентрат 300 мг

Бір мл препараттың құрамында белсенді зат - равулизумаб*, 100 мг, * Равулизумаб - рекомбинантты ДНҚ технологиясы арқылы қытайлық атжалманның аналық без жасушаларында түзілген моноклональді антидене қосымша заттар: натрий дигидрофосфаты, динатрий гидрофосфаты, L – аргинин, сахароза, полисорбат 80, инъекцияға арналған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір немесе бозаңданатын сарғыш түсті ерітінді, іс жүзінде бөлшектерсіз ерітінді.

Пароксизмальді түнгі гемоглобинурия (ПТГ) Ултомиристм препараты ересектер мен дене салмағы кемінде 10 кг ПТГ бар бала пациенттерді емдеу үшін қолданылады: -аурудың жоғары белсенділігін көрсететін клиникалық симптомдарымен гемолизі бар пациенттер -алдыңғы 6 айдан кем емес экулизумабпен емдеуден кейін клиникалық тұрақты жағдайы байқалған пациенттер. Атипті гемолиздік-уремиялық синдром (аГУС) Ултомиристм препараты, бұрын комплемент тежегіштерін қабылдамаған немесе экулизумабты кем дегенде 3 ай бойы экулизумабпен емдеуге расталған жауаппен қабылдаған ересектерді және дене салмағы кемінде 10 кг аГУС бар бала жастағы пациенттерді емдеу үшін қолданылады. Жайылған миастения гравис (ЖМГ) Ултомиристм препараты ацетилхолиндік рецепторға (AChR) антиденелері оң статус иеленген ЖМГ бар ересек пациенттерді емдеуге арналған стандартты терапияға қосымша ретінде қолданылады. Оптиконевромиелит спектрінің аурулары (ОНМСА) Ултомиристм препараты аквапоринге 4 (AQP4) антиденелері анықталған ОНМСА бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

Әсер ету механизмі Равулизумаб IgG2/4K моноклональді антидене (мАТ), ол комплементтің C5 ақуызымен арнайы байланысады, осылайша оның C5a (қабынуға қарсы анафилатоксин) және C5b (жарғақша-шабуылдаушы комплемент кешенінің (MAC немесе C5b-9) инициативті суббірлігі) дейін ыдырауын тежейді және С5b-9 түзілуіне жол бермейді. Равулизумаб микроорганизмдерді опсонизациялау және иммундық кешендердің клиренсі үшін қажет комплементтің ерте компоненттерінің активациясын сақтайды. Фармакодинамикалық әсерлері Комплемент тежегіштерімен бұрын емделмеген ересек пациенттерде де, ПТГ бар бала пациенттерде де, III фазадағы клиникалық зерттеулерде экулизумабпен ем алғандарда да равулизумабты бірінші инфузиялық енгізудің соңына қарай сарысудағы бос С5-тің (концентрациясы < 0.5 мкг/мл) дереу, толық және тұрақты тежелуі байқалды, ол барлық пациенттерде 26 апталық емдеу кезеңі барысында сақталды. Қан сарысуындағы бос С5-тің дереу және толық тежелуі ересек пациенттерде және аГУС бар бала пациенттерде, ЖМГ бар ересек пациенттерде және бірінші инфузиялық енгізудің соңында және емдеудің бүкіл кезеңінде ОНМСА бар ересек пациенттерде байқалды. ПТГ және aГУС, ЖМГ және ОНМСА бар пациенттерде фармакодинамикалық жауаптың дәрежесі мен ұзақтығының равулизумаб экспозициясына тәуелділігі байқалды. Бос С5 < 0.5 мкг/мл деңгейлері тамырішілік гемолизді максималды бақылаумен және комплементтің терминалдық компоненттерін толық тежеумен байланысты болды. ЖМГ бар пациенттерде терминалды комплементтің активациясы жүйке-бұлшықет түйісуінде жарғақша-шабуылдаушы кешендердің (ЖШК) жиналуына және нейробұлшықеттік берілістің бұзылуына әкелді. ОНМСА бар пациенттерде терминалды комплементтің активациясы жарғақша-шабуылдаушы кешендердің (МАК) және C5a-ға тәуелді қабынудың, астроциттер некрозының және қоршаған глиальді жасушалар мен нейрондардың зақымдалуына әкелді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Пароксизмальді түнгі гемоглобинурия (ПТГ) ПТГ бар ересек пациенттердегі равулизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі белсенді салыстыру препаратымен екі ашық рандомизацияланған бақыланатын III фазадағы зерттеулерде бағаланды: •комплемент тежегіштерімен бұрын-соңды ем алмаған ПТГ бар ересек пациенттерді қамтитын зерттеу (ALXN1210-PNH-301 зерттеуі); •экулизумабпен ем алған ПТГ бар пациенттерді осы препаратпен емдеуден кейін клиникалық тұрақты күйде кем дегенде алдыңғы 6 ай бойы зерттеу (ALXN1210-PNH-302 зерттеуі). Равулизумаб 4.2 бөл. көрсетілген дозалау жөніндегі нұсқауларға сәйкес қолданылды (26 апта ішінде равулизумабты 4 инфузиялық енгізу), ал экулизумаб алғашқы 4 апта ішінде апта сайын 600 мг дозада және 2 апта сайын 900 мг дозада (26 апта ішінде 15 инфузиялық енгізу) бекітілген дозалау режиміне сәйкес енгізілді. Пациенттер равулизумабпен немесе экулизумабпен емдеуді бастар алдында немесе бастаған кезде менингококк инфекциясына қарсы вакцинацияланды немесе вакцинациядан кейін 2 апта ішінде тиісті антибиотиктермен профилактикалық терапия алды. Равулизумабпен немесе экулизумабпен емдеу топтары арасындағы демографиялық немесе бастапқы сипаттамаларда айтарлықтай айырмашылықтар III фазадағы зерттеулердің ешқайсысында байқалмады. Алдыңғы 12 айдағы трансфузия анамнезі III фазадағы зерттеулердің әрқайсысында равулизумаб пен экулизумабпен емдеу топтары арасында ұқсас болды. Бұрын комплемент тежегіштерімен ем алмаған ПТГ бар ересек пациенттерді қамтитын зерттеу (ALXN1210-PNH-301 зерттеуі) Бұрын комплемент тежегіштерімен ем алмаған пациенттерді қамтитын зерттеу 26 апталық көп орталықты ашық рандомизацияланған белсенді препаратпен бақыланатын III фазадағы зерттеу болып табылады, ол зерттеуге енгізілгенге дейін комплемент тежегіштерімен ем алмаған 246 пациентті қамтыды, содан кейін барлық пациенттер ұзақ мерзімді ұзарту кезеңінде равулизумаб қабылдады. Осы зерттеуге қатысу критерийлеріне сай келетін пациенттерде скрининг кезінде ЛДГ ≥ 1.5 × қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ) белсенділігі ретінде анықталған аурудың жоғары белсенділігі, сондай-ақ скринингтің 3 айы ішінде ПТГ-мен байланысты келесі белгілердің немесе симптомдардың 1 немесе одан да көп болуы көрсетілуі тиіс: қажу, гемоглобинурия, іштің ауыруы, ентігу (диспноэ), анемия (гемоглобин деңгейі < 10 г/дл), анамнезінде тамырлар тарапынан күрделі жағымсыз құбылыстардың болуы (тромбозды қоса), дисфагия немесе эректильді дисфункция; немесе ПТГ салдарынан анамнездегі эритроциттік массаны ауыстырып құю. Екі емдеу тобындағы пациенттердің 80%-дан астамы зерттеуге енгізілгенге дейін 12 ай ішінде гемотрансфузиядан өтті. Бұрын комплемент тежегіштерін қабылдамаған зерттелетін популяциядағы пациенттердің көпшілігінде айқын гемолиз болды; зерттеуге енгізілген 86.2% пацинетте ЛДГ ≥ 3 × ҚЖШ белсенділігі жоғарылаған, бұл ПТГ кезінде тамырішілік гемолиздің тікелей көрсеткіші болып табылады. 8-кестеде зерттеуге енгізілген және бұрын комплемент тежегіштерімен ем алмаған ПТГ бар пациенттердің бастапқы сипаттамалары келтірілген; бұл ретте емдеу топтары арасында айқын клиникалық маңызды айырмашылықтар болған жоқ. 8-кесте. Бұрын комплемент тежегіштерін қабылдамаған пациенттерді қамтитын зерттеудегі бастапқы сипаттамалар Көрсеткіш — Статистикалық деректер — Равулизумаб(N = 125) — Экулизумаб(N = 121) ПТГ диагнозы қойылған кездегі жас (жас) — Орташа мәні (СО) Медиана мин., макс. — 379 (14.90) 34.0 15, 81 — 39.6 (16.65) 36.5 13, 82 Зерттеудегі алғашқы инфузияны орындау кезіндегі жас (жас) — Орташа мәні (СО) Медиана мин., макс. — 44.8 (15.16) 43.0 18, 83 — 46.2 (16.24) 45.0 18, 86 Жынысы (n,%) — Ерк. Әй. — 65 (52.0) 60 (48.0) — 69 (57.0) 52 (43.0) Емдеуге дейінгі ЛДГ белсенділігі — Орташа мәні (СО) Медиана — 1633.5 (778.75) 1513.5 — 1578.3 (727.06) 1445.0 Бірінші доза енгізілгенге дейін 12 ай ішінде эритроциттік массаны ауыстырып құюды бастан өткерген пациенттер саны — n (%) — 103 (82.4) — 100 (82.6) Бірінші доза енгізілгенге дейін 12 ай ішінде құйылған эритроциттік масса бірліктерінің саны — Жалпы саны Орташа мәні (СО) Медиана — 925 9.0 (7.74) 6.0 — 861 8.6 (7.90) 6.0 Эритроциттердегі ПТГ клонының жалпы көлемі — Медиана — 33.6 — 34.2 Гранулоциттердегі ПТГ клонының жалпы көлемі — Медиана — 93.8 — 92.4 Ақпараттандырылған келісімді алғанға дейін а ПТГ кез келген көріністері бар пациенттер Анемия Гематурия немесе гемоглобинурия Аплазияық анемия Бүйрек жеткіліксіздігі Миелодиспластикалық синдром Жүктіліктің асқынуы Басқалары b — n (%) — 121 (96.8) 103 (82.4) 81 (64.8) 41 (32.8) 19 (15.2) 7 (5.6) 3 (2.4) 27 (21.6) — 120 (99.2) 105 (86.8) 75 (62.0) 38 (31.4) 11 (9.1) 6 (5.0) 4 (3.3) 13 (10.7) aАуру сырқатнамасы негізінде. b«Басқалары» жеке тіркеу картасындағы нұсқауларға сәйкес тромбоцитопения, созылмалы бүйрек ауруы (СБА) және панцитопения, сондай-ақ басқа да бірқатар ауруларды қамтыды. Екі бірдей бастапқы соңғы нүкте қан ауыстырып құюдан аулақ болу мүмкіндігі және гемолиз болды, ол ЛДГ белсенділігінің қалпына келуі арқылы тікелей бағаланды (ЛДГ белсенділігі ≤ 1 × ҚЖШ; ЛДГ үшін ҚЖШ 246 Бірл/л құрайды). Негізгі қайталама соңғы нүктелер бастапқы мәннен ЛДГ белсенділігінің пайыздық өзгеруі, өмір сапасының өзгеруі (созылмалы ауру терапиясының функционалдық бағалау сауалнамасы – шаршау (FACIT-Fatigue)), серпінді гемолизбен ауыратын пациенттердің үлесі және гемоглобин деңгейі тұрақтандырылған пациенттердің үлесі болды. Равулизумаб екі бастапқы соңғы нүктеде де экулизумабтан кем түспеді – хаттамада көзделген ұсыныстарға сәйкес эритроциттік массаны ауыстырып құюдан аулақ болу және 29-183 күн аралығында ЛДГ белсенділігінің қалпына келу мүмкіндігі, сондай-ақ барлық 4 негізгі екінші соңғы нүктелер (1-сурет). 1-сурет. Бастапқы және қайталама соңғы нүктелерді талдау – талдау үшін толық үлгі (комплемент тежегіштерімен бұрын-соңды ем алмаған пациенттерді қамтитын зерттеу) Экулизумаб(N=121)Экулизумаб(N=121) Равулизумабтың пайдасынаРавулизумабтың пайдасынаЭкулизумабтың пайдасынаЭкулизумабтың пайдасынаРавулизумаб(N=125)Равулизумаб(N=125)Айырмашылық (95% СА)Айырмашылық (95% СА)Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) Айырмашылық (95% СА)Айырмашылық (95% СА)ЛДГ – белсенділіктің бастапқы деңгейден өзгеруі (%)ЛДГ – белсенділіктің бастапқы деңгейден өзгеруі (%)FACIT-Fatigue өзгерістеріFACIT-Fatigue өзгерістеріГемоглобин деңгейінің тұрақталуы (%)Гемоглобин деңгейінің тұрақталуы (%)Серпінді гемолиз (%)Серпінді гемолиз (%)ЛДГ – белсенділіктің қалпына келуі (мүмкіндіктер қатынасы)ЛДГ – белсенділіктің қалпына келуі (мүмкіндіктер қатынасы)Қан ауыстырып құюдан аулақ болу мүмкіндігі (%)Қан ауыстырып құюдан аулақ болу мүмкіндігі (%) Ескерту: Қара үшбұрыш тиімділіктің шектерін көрсетеді, сұр нүктелер нүктелік бағалауды көрсетеді. Қысқартулар: ЛДГ – лактатдегидрогеназа, СА – сенімді аралық, FACIT – созылмалы ауру терапиясының функционалды бағалау сауалнамасы. Тиімділіктің түпкілікті талдауына емдеудің орташа ұзақтығы 1423 күн болатын, равулизумабпен (n=244) емделген зерттеудегі барлық пациенттердің деректері қамтылды. Соңғы талдау бастапқы бағалау кезеңінде байқалған равулизумабпен емдеуге жауаптың бүкіл зерттеу барысында сақталғанын растады. • Бұрын экулизумабпен ем алған ересек ПТГ бар пациенттерді қамтитын зерттеу (ALXN1210-PNH-302 зерттеуі) Бұрын экулизумабпен емделген пациенттерді қамтитын зерттеу экулизумабпен емдеуден кейін кем дегенде алдыңғы 6 ай ішінде клиникалық тұрақты күйдегі (ЛДГ ≤ 1.5 × ҚЖШ) 195 пациенттің қатысуымен 26 апталық көп орталықты ашық рандомизацияланған белсенді салыстыру препаратымен бақыланатын III фазадағы зерттеу болды, содан кейін барлық пациенттер ұзақ мерзімді ұзарту кезеңінде равулизумаб қабылдады. ПТГ анамнезі равулизумабпен және экулизумабпен емдеу топтары арасында ұқсас болды. Алдыңғы 12 айдағы трансфузия анамнезі равулизумабпен және экулизумабпен емдеу топтары арасында ұқсас болды және екі топтағы пациенттердің 87%-дан астамы зерттеуге енгізілгенге дейін 12 ай ішінде қан ауыстырып құюды қабылдамады. Эритроциттердегі ПТГ клонының орташа жалпы көлемі 60.05 %, гранулоциттердегі ПТГ клонының орташа жалпы көлемі 83.30 %, ал моноциттердегі ПТГ клонының орташа жалпы көлемі 85.86% құрады. 9-кестеде бұрын экулизумабпен ем алған пациенттердің қатысуымен зерттеуге енгізілген ПТГ бар пациенттердің бастапқы сипаттамалары келтірілген; бұл ретте емдеу топтары арасында айқын клиникалық маңызды айырмашылықтар болған жоқ. 9-кесте. Бұрын экулизумабпен ем алған пациенттерді қамтитын зерттеудегі бастапқы сипаттамалар Көрсеткіш — Статистикалық деректер — Равулизумаб (N = 97) — Экулизумаб(N = 98) ПТГ диагнозы қойылған кездегі жас (жас) — Орташа мәні (СО) Медиана мин., макс. — 34.1 (14.41) 32.0 6, 73 — 36.8 (14.14) 35.0 11, 74 Зерттеудегі алғашқы инфузияны орындау кезіндегі жас (жас) — Орташа мәні (СО) Медиана мин., макс. — 46.6 (14.41) 45.0 18, 79 — 48.8 (13.97) 49.0 23, 77 Жынысы (n,%) — Ерк. Әй. — 50 (51.5) 47 (48.5) — 48 (49.0) 50 (51.0) Емдеуге дейінгі ЛДГ белсенділігі — Орташа мәні (СО) Медиана — 228.0 (48.71) 224.0 — 235.2 (49.71) 234.0 Бірінші доза енгізілгенге дейін 12 ай ішінде эритроциттік массаны/жаңа алынған қанды ауыстырып құюды бастан өткерген пациенттер саны — n (%) — 13 (13.4) — 12 (12.2) Бірінші доза енгізілгенге дейін 12 ай ішінде құйылған эритроциттік масса/жаңа алынған қан бірліктерінің мөлшері — Жалпы саны Орташа мәні (СО) Медиана — 103 7.9 (8.78) 4.0 — 50 4.2 (3.83) 2.5 Ақпараттандырылған келісімді алғанға дейін а ПТГ кез келген көріністері бар пациенттер Анемия Гематурия немесе гемоглобинурия Аплазиялық анемия Бүйрек жеткіліксіздігі Миелодиспластикалық синдром Жүктіліктің асқынуы Басқалары b — n (%) — 90 (92.8) 64 (66.0) 47 (48.5) 34 (35.1) 11 (11.3) 3 (3.1) 4 (4.1) 14 (14.4) — 96 (98.0) 67 (68.4) 48 (49.0) (39.8) 7 (7.1) 6 (6.1) 9 (9.2) 14 (14.3) а Ауру сырқатнамасы негізінде b «Басқалары» санатына тромбоцитопения, бүйрек функциясының бұзылуы және тромбоцитопения, сондай-ақ бірқатар басқа аурулар жатады. Бастапқы соңғы нүкте ЛДГ белсенділігінің бастапқы мәннен пайыздық өзгеруімен бағаланған гемолиз болды. Екінші соңғы нүктеге серпінді гемолизбен ауыратын пациенттердің үлесі, өмір сапасы (FACIT-Fatigue), қан ауыстырып құюдан аулақ болу мүмкіндігі және гемоглобин деңгейі тұрақтандырылған пациенттердің үлесі кірді. Равулизумаб бастапқы соңғы нүкте – ЛДГ белсенділігінің бастапқы мәннен 183 күнге дейінгі пайыздық өзгерісі бойынша, сондай-ақ барлық 4 негізгі екінші соңғы нүкте бойынша экулизумабтан кем түспеді (2-сурет). 2-сурет. Бастапқы және қайталама соңғы нүктелерді талдау – талдау үшін толық үлгі (экулизумабпен бұрын ем алған пациенттерді қамтитын зерттеу) Равулизумаб(N=125)Равулизумаб(N=125)Экулизумаб(N=121)Экулизумаб(N=121)Айырмашылық (95% СА)Айырмашылық (95% СА)Гемоглобин деңгейінің тұрақталуы (%)Гемоглобин деңгейінің тұрақталуы (%)Қан ауыстырып құюдан аулақ болу мүмкіндігі (%)Қан ауыстырып құюдан аулақ болу мүмкіндігі (%)FACIT-Fatigue өзгерістеріFACIT-Fatigue өзгерістеріСерпінді гемолиз (%)Серпінді гемолиз (%)ЛДГ – бастапқы деңгейден өзгеруі (%)ЛДГ – бастапқы деңгейден өзгеруі (%)Равулизумабтың пайдасынаРавулизумабтың пайдасынаЭкулизумабтың пайдасынаЭкулизумабтың пайдасына Ескерту: Қара үшбұрыш тиімділіктің шектерін көрсетеді, сұр нүктелер нүктелік бағалауды көрсетеді. Қысқартулар: ЛДГ – лактатдегидрогеназа, СА – сенімді аралық. Бұрындары равулизумаб қабылдаған барлық пациенттер (n=192) тиімділікті зерттеудің соңғы талдауына енгізілді, емдеудің орташа ұзақтығы 968 күнді құрады. Қорытынды талдау бастапқы бағалау кезеңінде байқалған равулизумабпен емдеуге жауап бүкіл зерттеу барысында сақталғанын растады. Атипті гемолиздік-уремиялық синдром (аГУС) аГУС бар ересек пациенттерді қамтитын зерттеу (ALXN1210-AHUS-311 зерттеуі) Ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеу III фазадағы көп орталықты зерттеуі болды, ол зерттеуге енгізілгенге дейін комплемент тежегіштерімен ем алмаған және расталған ТМА бар аГУС расталған пациенттері бар бір топта жүргізілді. Зерттеу 26 апталық бастапқы бағалау кезеңінен тұрды және пациенттер 4.5 жылға дейінгі қосымша кезеңге қосылуы мүмкін. Жалпы алғанда, зерттеуге aГУС расталған 58 пациент енгізілді. Қосылу критерийлеріне дезинтегрин мен металлопротеиназаның 13 бірізділігімен тромбоспондин 1 типі (ADAMTS13) тапшылығы, шигатоксинімен байланысты ішек таяқшасының Escherichia coli (STEC-ГУС) гемолитикалық уремиялық синдромы және цианокобаламин метоболизмінің генетикалық бұзылуы салдарынан ТМА бар пациенттер алып тасталынды. Расталған STEC-ГУС диагнозына байланысты талдау үшін екі пациент толық іріктеуден шығарылды. 93% пациентте бастапқыда бүйректен тыс белгілер (жүрек-қантамыр жүйесі, тыныс алу жүйесі, орталық жүйке жүйесі, асқазан-ішек жолы, тері, қаңқа бұлшықеттері тарапынан) немесе аГУС симптомдары болған. 10-кестеде талдау үшін толық іріктеуді құрастырған ALXN1210-aHUS-311 зерттеуіне енгізілген 56 ересек пациенттің демографиялық және бастапқы сипаттамалары берілген. 10-кесте. Ересек пациенттерді қамтитын зерттеудегі бастапқы сипаттамалар Көрсеткіш — Статистикалық деректер — Равулизумаб(N = 56) Бірінші инфузиялық енгізу сәтіндегі жас (жылдар) — Орташа мәні (СО) мин., макс. — 42.2 (14.98) 19.5, 76.6 Жынысы Ерк. — n (%) — 19 (33.9) Нәсілі Моңғолоидтық Еуропалықтар Белгісіз/басқалары — n (%) — 15 (26.8) 29 (51.8) 12 (21.4) Анамнездегі трансплантация — n (%) — 8 (14.3) Тромбоциттер (10 9/л) — n Медиана (мин., макс.) — 56 95.25 (18, 473) Гемоглобин (г/л) — n Медиана (мин., макс.) — 56 85.00 (60.5, 140) Сарысудағы ЛДГ (Бірл/л) белсенділігі — n Медиана (мин., макс.) — 56 508.00 (229.5, 3249) еШСЖ (мл/мин. / 1.73 м2) — n (%) Медиана (мин., макс.) — 55 10.00 (4, 80) Диализдегі пациенттер — N (%) — 29 (51.8) Пациенттер босанудан кейін — N (%) — 8 (14.3) Ескерту: пайыздық көрсеткіш пациенттердің жалпы санына негізделген. Қысқартулар: аГУС – атипті гемолиздік-уремиялық синдром, еШСЖ – шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығы, ЛДГ – лактатдегидрогеназа, макс. – максималды мәні, мин. – минималды мәні. Бастапқы соңғы нүкте 26 апталық бастапқы бағалау кезеңіндегі ТМА толық жауабы болды, бұл туралы гематологиялық параметрлердің қалыпқа келуі (тромбоциттер саны ≥ 150 × 109/л және ЛДГ белсенділігі ≤ 246 Бірл/л) және сарысудағы креатинин концентрациясының бастапқы мәннен ≥ 25% оң динамикасы растады. Пациенттер кем дегенде 4 апта (28 күн) аралықпен және кез келген аралық өлшеммен алынған екі бөлек бағалау бойынша әрбір толық TMA жауап критерийіне сәйкес келуі керек еді. ТМА толық жауабы 11-кестеде көрсетілгендей 26 апталық бастапқы бағалау кезеңінде 56 пациенттің 30-да (53.6 %) байқалды. 11-кесте. TMA толық жауабы және TMA толық жауап компоненттері. 26 апталық бастапқы бағалау кезеңіндегі талдау (ALXN1210-aHUS-311 зерттеуі) Жалпы саны — Пациенттер n — Емдеуге жауап берген пациенттердің үлесі (95% СА) a ТМА толық жауабы — 56 — 30 — 0.536 (0.396, 0.675) TMA толық жауап компоненттері Тромбоциттер санын қалпына келуі ЛДГ белсенділігінің қалпына келуі Сарысудағы креатинин деңгейінің оң динамикасы бастапқы деңгейден ≥ 25 % — 56 56 56 — 47 43 33 — 0.839 (0.734, 0.944) 0.768 (0.648, 0.887) 0.589 (0.452, 0.727) Гематологиялық параметрлердің қалпына келуі — 56 — 41 — 0.732 (0.607, 0.857) aҮлес үшін 95% сенімді аралықтар үздіксіздікке түзетумен асимптотикалық гаустық аппроксимация әдісіне негізделген. Қысқартулар: СА – сенімді аралық, ЛДГ – лактатдегидрогеназа, TMA – тромбоздық микроангиопатия. ТМА бойынша толық жауап 169, 302, 401, 407, 1247 және 1359 күндерге қосымша кезең ішінде тағы алты пациентте байқалды, бұл зерттеу аяқталған кезде 56 пациенттің 36-сында (64.3%; 95% СА: 50.8%, 77.7%) ТМА бойынша жалпы толық жауабы болды. Жеке компоненттер бойынша жауап байқалған пациенттер саны тромбоциттер мөлшерінің қалпына келуіне қатысты 48 (85.7 %; 95% СА: 75.7 %; 95.8%) пациентке, ЛДГ белседілігі қалпына келген 49 (87.5 %; 95% СА: 77.9 %; 97.1%) пациентке, және бүйрек функциясы жақсарған 37 (66.1%; 95% ДИ: 52.8%; 79.4 %) пациентке дейін ұлғайды. ТМА бойынша толық жауап 86 күн (7-ден 1359 күнге дейін) уақыт медианасында қол жеткізілді. Тромбоциттердің орташа санының тез өсуі равулизумабты қолдану басталғаннан кейін көп ұзамай байқалды, бастапқы деңгейде 118.52 × 109/л-ден 8-ші күні 243.54 × 109/л-ге дейін өсті және бастапқы бағалау кезеңінде (26 апта) барлық кейінгі сапарларда 227 × 109/л-ден жоғары болды. Сол сияқты, ЛДГ белсенділігінің орташа мәні емдеудің алғашқы 2 айында бастапқы деңгейден төмендеді және бастапқы бағалау кезеңінде (26 апта) сақталды. Бастапқы деңгейде расталған СБА 4 немесе 5 сатысы бар пациенттер популяциясының 2/3 - тен астамында зерттеудің 743 - ші күні СБА 1 немесе одан да көп сатысында жақсару байқалды. еШСЖ көрсеткіші бойынша бүйрек функциясының жақсаруы зерттеу аяқталғанға дейін тұрақты болып қалды. СБА кезеңдерінің оң динамикасы көптеген пациенттер үшін (19/30) 26 апталық бастапқы бағалау кезеңінде ТМА бойынша толық жауапқа қол жеткізгеннен кейін жалғасты. Зерттеуге енгізілген кезде диализді қажет етпеген 27 пациенттерден 19 пациент зерттеу кезеңінде диализді қажет етпеді және 8 пациент зерттеу барысында диализді қажет етті, осы пациенттердің 2-і зерттеу барысында диализді тоқтатты. Зерттеудің ұзартылған кезеңінде диализді тоқтатқан пациенттердің бірі кейін диализді қайта бастады және оны зерттеудің соңына дейін жалғастырды. 12-кесте. ALXN1210-aHUS-311 зерттеуіндегі 26 апталық бастапқы бағалау кезеңіне арналған тиімділіктің екінші соңғы нүктелерінің нәтижелері Параметрлер — ALXN1210-аHUS-311 зерттеуі (N = 56) ТМА кезіндегі гематологиялық параметрлер, 183 күн Тромбоциттер (10 9/л) Орташа мәні (СО) Медиана Сарысудағы ЛДГ (Бірл/л) белсенділігі Орташа мәні (СО) Медиана — Абсолютті мәні (n=48) 237.96 (73.528) 232.00 194.46 (58.099) 176.50 — Бастапқы деңгейден өзгеріс (n=48) 114.79 (105.568) 125.00 -519.83 (572.467) -310.75 Бастапқы бағалау кезеңінде растайтын нәтижесімен гемоглобин деңгейінің бастапқы деңгейден ≥ 20 г/л жоғарылауы n/m Үлес (95% СА)* — 40/56 0.714 (0.587, 0.842) СБА сатысының бастапқы деңгейінен 183 күнге жылжуы Оң динамика a n/m үлес (95% СА)* Нашарлауы b n/m Үлес (95% СА)* — 32/47 0.681 (0.529, 0.809) 2/13 0.154 (0.019, 0.454) еШСЖ (мл/мин/1.73 м2), 183 күн Орташа мәні (СО) Медиана — Абсолютті мәні (n=48) 51.83 (39.162) 40.00 — Бастапқы деңгейден өзгеріс (n=47) 34.80 (35.454) 29.00 Ескерту: n – 183 күні барған нақты бағалау үшін қолжетімді деректері бар пациенттердің саны. m – белгілі бір критерийге сай келетін пациенттер саны. СБА сатысы Ұлттық Бүйрек Қорының СБА сатылары негізінде жіктеледі. 5-саты ең нашар санат ретінде қарастырылады, ал 1-саты ең жақсы санат ретінде қарастырылады. Бастапқы деңгей емдеуді бастар алдында еШСЖ соңғы қолжетімді мәні негізінде алынады. Оң/теріс динамика: бастапқы деңгейдегі СБА сатысымен салыстырғанда. *95% СА Клоппер-Пирсон әдісін қолдана отырып, нақты сенімді шектерге негізделген. aБастапқы деңгейде 1-сатыдағы СБА бар пациенттерді қоспағанда, өйткені олардың жақсаруы мүмкін емес. bБастапқы деңгейде 5-сатыдағы СБА бар пациенттерді қоспағанда, өйткені олардың нашарлауы мүмкін емес. Қысқартулар: еШСЖ – шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығы, ЛДГ – лактатдегидрогеназа, ТМА – тромбоздық микроангиопатия. Равулизумабпен емделген (емдеу ұзақтығының медианасы 130.36 апта) зерттеуге қатысқан барлық пациенттердің деректерін пайдалана отырып, тиімділіктің қорытынды талдауы бастапқы бағалау кезеңінде байқалған равулизумабпен емдеуге жауап бүкіл зерттеу барысында сақталғанын растады Жайылған миастения гравис (ЖМГ) ЖМГ бар ересек пациенттердің қатысуымен зерттеу ЖМГ бар ересек пациенттерде равулизумабты қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі плацебомен салыстырғанда терапияның басымдығын растау үшін III фазадағы рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын, көп орталықты зерттеуде (ALXN1210-MG-306) бағаланды. Салдарынан, осы зерттеуге қатысқан пациенттер барлық пациенттер равулизумаб қабылдаған қосымша ашық емдеу кезеңіне енгізілді. Ацетилхолин рецепторларына (АChR) антиденелерге серологиялық тестілеудің оң нәтижесімен, Америкалық миастения қорының (MGFA) клиникалық жіктемесі бойынша II-IV класпен және симптомдардың сақталған жиынтығымен, қабылдау басталғанға дейін кемінде 6 ай бұрын диагноз қойылған ЖМГ бар пациенттер, бұл миастения грависке шалдыққан пациенттердің күнделікті белсенділік шкаласы бойынша жалпы бағалаудан көрінеді (MG-ADL) ≥ 6, равулизумаб (N = 86) немесе плацебо (N = 89) алу тобына рандомизацияланған. Алдыңғы иммуносупрессиялық терапия (кортикостероидтар, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, микофенолат мофетил немесе такролимус) зерттеуге енгізудің қажетті критерийі болған жоқ. Дегенмен, иммуносупрессиялық ем алатын пациенттерге бүкіл зерттеу кезеңінде терапияны жалғастыруға рұқсат етілді. Одан өзге, егер пациентте зерттеу хаттамасында анықталғандай клиникалық нашарлау байқалса, шұғыл терапияға (оған қоса кортикостероидтардың жоғары дозалары, ПО/ПФ немесе ИГВІ) рұқсат етілді. Барлығы 162 пациент (92.6%) ALXN1210-MG-306 зерттеуінің 26 апталық рандомизацияланған бақыланатын кезеңін аяқтады. Бастапқы деңгейдегі пациенттердің сипаттамалары 13-кестеде келтірілген. Зерттеуге енгізілген пациенттердің көпшілігі (97%) зерттеуге енгізілгенге дейін алдыңғы 2 жыл ішінде иммуносупрессиялық терапияны, ПО/ПФ немесе ИГВІ қоса, кем дегенде бір иммуномодуляциялық терапияны алды. 13-кесте.Ересек пациенттерді қамтитын ALXN1210-MG-306 зерттеуіндегі бастапқы сипаттамалар Айнымалы көрсеткіш — Статистикалық деректер — Плацебо (N = 89) — Равулизумаб (N = 86) Жынысы Еркек Әйел — n (%) — 44 (49.4)45 (50.6) — 42 (48,8)44 (51,2) Зерттеуге алғашқы инфузиялық енгізу сәтіндегі жас — Стандартты ауытқу (CА)мин., макс. — 53.3 (16.05)(20, 82) — 58,0 (13,82)(19, 79) Зерттеуге енгізілген кездегі егде (≥ 65 жас) пациенттер — n (%) — 24 (27.0) — 30 (34.9) Диагноз қойылған сәттен бастап МГ ұзақтығы (жылдар) — Стандартты ауытқу (CА)мин., макс.Медиана — 10.0 (8.90)(0.5, 36.1)7.6 — 9.8 (9.68)(0.5, 39.5)5.7 MG-ADL бастапқы бағасы — Стандартты ауытқу (CА)мин., макс.Медиана — 8.9 (2.30)(6.0, 15.0)9.0 — 9.1 (2.62)(6.0, 24.0)9.0 Миастения QMG клиникалық көріністерінің ауырлық шкаласы бойынша бастапқы сандық бағалау — Стандартты ауытқу (CА) мин., макс.Медиана — 14.5 (5.26) (2.0, 27.0)14.0 — 14.8 (5.21) (6.0, 39.0)15.0 Бастапқы MGFA жіктемесі II класс (жеңіл әлсіздік)III класс (орташа әлсіздік)IV класс (ауыр әлсіздік) — n (%) — 39 (44) 45 (51) 5 (6) — 39 (45) 41 (48) 6 (7) Диагноз қойылған сәттен бастап интубацияны алдыңғы жүргізу (MGFA, V класс) — n (%) — 9 (10.1) — 8 (9.3) Диагноз қойылған сәттен бұрын бастан өткерген МГ кезіндегі криз бар пациенттердің саныа — n (%) — 17 (19.1) — 21 (24.4) Зерттеуге енгізілген сәттегі иммуносупрессанттармен тұрақты терапия саны b 0 1 ≥ 2 — n (%) — 8 (9.0)34 (38.2)47 (52.8) — 10 (11.6)40 (46.5)36 (41.9) aАлдыңғы МГ кезіндегі криз туралы ақпарат медициналық анамнездің бір бөлігі ретінде жиналды және клиникалық зерттеу хаттамасының анықтамасына сәйкес бағаланбады. bИммуносупрессанттармен емдеуге кортикостероидтар, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, микофенолат мофетил немесе такролимус кіреді. Қысқартулар: макс. - максимум; мин. - минимум; МГ - миастения гравис; MG-ADL - миастения гравис бар пациенттердің күнделікті белсенділігін бағалау шкаласы; MGFA - Америкалық миастения гравис қоры; QMG – миастения гравистің клиникалық көріністерінің ауырлығын сандық бағалау шкаласы; СА - стандартты ауытқу Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі MG-ADL шкаласы бойынша жалпы бағалауды бастапқы деңгейден 26-шы аптаға дейін өзгерту болды (ЖМГ бар пациенттерде бұзылған тиісті функционалдық белсенділікті өлшеуді қамтитын пациенттердің сауалнамасы негізінде емдеу нәтижелерін валидацияланған бағалау). Бастапқы деңгейден 26-шы аптаға дейінгі өзгерістерді бағалайтын зерттеудің екінші соңғы нүктелері миастения гравистің клиникалық көріністерінің ауырлығын сандық бағалау шкаласы (QMG) бойынша жалпы көрсеткіштің өзгеруін, тиісінше QMG және MG-ADL шкаласы бойынша жалпы бағалауда кемінде 5 және 3 балдары жақсарған пациенттердің үлесін қамтыды, сондай-ақ өмір сапасын бағалаудағы өзгерістер. Равулизумаб бастапқы соңғы нүктенің статистикалық маңызды өзгерісін көрсетті, плацебомен салыстырғанда бастапқы деңгейден 26 аптаға дейін MG ADL жалпы бағасының өзгеруі. Зерттеудің бастапқы және қайталама соңғы нүктелерінің нәтижелері 14-кестеде келтірілген. 14-кесте.Тиімділіктің бастапқы және қайталама соңғы нүктелерінің нәтижелері 26 аптадағы тиімділіктің соңғы нүктелері — Плацебо (N = 89) ЕКӘ орташа мәні (SOS) — Равулизумаб (N = 86) Орташа мәні ЕКӘ (СОС) — Салыстыру үшін статистикалық көрсеткіштер — Емдеудің әсері (95% СА) — р-мәні (қайта өлшеу үшін аралас әсер моделін қолдану) MG-ADL — −1.4 (0.37) — −3.1 (0.38) — Бастапқы мәнге қатысты өзгерудегі айырмашылық — −1.6 (-2.6, -0.7) — 0.0009 QMG — −0.8 (0.45) — −2.8 (0.46) — Бастапқы мәнге қатысты өзгерудегі айырмашылық — −2.0 (-3.2, -0.8) — 0.0009 MG-QoL15r — −1.6 (0.70) — −3.3 (0.71) — Бастапқы мәнге қатысты өзгерудегі айырмашылық — −1.7 (-3.4, 0.1) — 0.0636 NeuroQoL fatigue — −4.8 (1.87) — −7.0 (1.92) — Бастапқы мәнге қатысты өзгерудегі айырмашылық — −2.2 (-6.9, 2.6) — 0.3734 a aСоңғы нүкте статистикалық маңыздылыққа ресми түрде тексерілмеген; номиналды p мәндері ұсынылған. Қысқартулар: СА - сенімді аралық; ЕКӘ - ең кіші квадраттар әдісі; MG-ADL - миастения гравис бар пациенттердің күнделікті белсенділігін бағалау шкаласы; MG-QoL15r - 15 тармақтан тұратын миастения гравис бар пациенттердің өмір сапасын бағалаудың өзгертілген шкаласы; Neuro-QoL-fatigue - неврологиялық бұзылыстары бар пациенттердің өмір сапасы мен шаршауын бағалау шкаласы; QMG - миастения гравистің клиникалық көріністерінің ауырлығын сандық бағалау шкаласы; СОС (SEM)- орташа мәндегі стандартты қате. MG-ADL шкаласы бойынша жалпы бағалауға сәйкес ALXN1210-MG-306 зерттеуіндегі клиникалық жауап кем дегенде 3 балға жоғарылағанда «жақсару» ретінде анықталды. 26-шы аптада клиникалық реакциясы бар пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 34.1%-бен салыстырғанда равулизумабты қолдану тобында 56.7% құрады (номиналды мәні p = 0.0049). QMG шкаласы бойынша клиникалық жауап 5 балға жақсару ретінде анықталды. 26-шы аптада клиникалық реакциясы бар пациенттердің үлесі плацебо қабылдаған топтағы 11.3%-бен салыстырғанда равулизумабты қолдану тобында 30.0% құрады (p = 0.0052). 15-кестеде клиникалық симптомдары нашарлаған пациенттер мен 26 апталық рандомизацияланған бақыланатын кезеңде шұғыл терапияны қажет ететін пациенттердің деректері келтірілген. 15-кесте.Клиникалық симптомдардың нашарлауы және жедел терапия (ALXN1210-MG-306 зерттеуі) Айнымалы көрсеткіш — Статистикалық деректер — Плацебо(N = 89) — Равулизумаб(N = 86) Клиникалық симптомдары нашарлаған пациенттердің жалпы саны — n (%) — 15 (16.9) — 8 (9.3) Жедел емдеуді қажет ететін пациенттердің жалпы саныа — n (%) — 14 (15.7) — 8 (9.3) a Шұғыл терапия кортикостероидтардың жоғары дозаларын қолдануды, плазмалық алмасуды (ПА), плазмаферезді (ПФ) немесе иммуноглобулинді вена ішіне енгізуді (ИГВІ) қамтыды Бастапқыда рандомизацияланған бақыланатын зерттеу кезеңінде Ултомирис препаратын қабылдаған және қосымша ашық зерттеу кезеңінің 164 аптаға дейін препаратты қабылдауды жалғастырған пациенттерде емдеудің тұрақты әсері сақталды (3-сурет). Бастапқыда 26 апталық рандомизацияланған бақыланатын зерттеу кезеңінде плацебо қабылдаған және қосымша ашық емдеу кезеңінде Ултомирис препаратымен терапияны бастаған пациенттерде MG-ADL және OMG қоса, барлық соңғы нүктелерде терапияға жылдам және тұрақты жауап болды (3-сурет), орташа емдеу ұзақтығының медианасы шамамен 2 жыл. 3-сурет.Рандомизацияланған бақыланатын емдеу кезеңінде бастапқы деңгейден 164 аптаға дейін (орташа және 95% СА) MG-ADL (A) және QMG (B) шкалалары бойынша жалпы бағалардың өзгеруі АпталарАпталар Плацебо/равулизумаб Плацебо/равулизумаб Равулизумаб/равулизумаб Равулизумаб/равулизумабБастапқы деңгейге қатысты MG-ADL шкаласы бойынша жалпы бағаны өзгертуБастапқы деңгейге қатысты MG-ADL шкаласы бойынша жалпы бағаны өзгертуБастапқы деңгейге қатысты QMC жалпы бағасын өзгертуБастапқы деңгейге қатысты QMC жалпы бағасын өзгертуҚосымша кезең ашық емдеуҚосымша кезең ашық емдеуРандомизацияланған бақыланатын емдеу кезеңіРандомизацияланған бақыланатын емдеу кезеңіБастапқы деңгей 1Бастапқы деңгей 1AABB Ескертпе: рандомизацияланған бақыланатын емдеу кестесі 175 пациенттің деректерін қамтиды. Қосымша ашық емдеу кезеңі 161 пациенттің деректерін қамтиды. Қысқартулар: СА - сенімді аралық; MG-ADL - миастения гравис бар пациенттердің күнделікті белсенділігін бағалау шкаласы; QMG - миастения гравистің клиникалық көріністерінің ауырлығын сандық бағалау шкаласы. Зерттеу аясында қосымша ашық емдеу кезеңінде емдеуші дәрігерлер иммунодепрессантармен терапияны түзетуге мүмкіндік алды. Қосымша ашық емдеу кезеңінің соңында (рандомизацияланған бақыланатын және ашық кезеңдерде Ултомирис препаратымен емдеудің орташа ұзақтығы 759 күнді құрады), 30.1% пациенттер кортикостероидтармен емдеудің күнделікті дозасын қысқартты, ал 12.4%-ы кортикостероидпен емдеуді тоқтатты. Кортикостероидтармен емдеу режимінің өзгеруінің ең көп тараған себебі равулизумабпен емдеу кезінде МГ симптомдарының жақсаруы болды. Оптиконейромиелит спектрінің аурулары (ОНМСА) ОНМСА бар ересек пациенттерді қамтитын зерттеу Аквапорин-4 антиденелерін (AQP4) талдау нәтижесі оң ОНМСА бар ересек пациенттердегі равулизумабтың тиімділігі ALXN1210-NMO-307 ашық көп орталықты клиникалық зерттеуінде бағаланды. ALXN1210-NMO-307 зерттеуіне AQP4-ке қарсы серологиялық антидене бойынша тест оң болған, скринингтік тексеруге барар алдында 12 ай ішінде кемінде 1 рет қайталанған және мүгедектік дәрежесін бағалаудың кеңейтілген шкаласы (EDSS) бойынша 7 балдан аспайтын ОНМСА диагнозы расталған 58 ересек пациент енгізілді. Бұрын иммуносупрессант терапиясын (ИСТ) қабылдаған пациенттерге зерттеуге енгізу ұсынылмады; пациенттердің 53.4%-ы равулизумабпен монотерапия қабылдады. Дегенмен, пациенттерге қолданылатын иммуносупрессанттармен (кортикостероидтар, азатиоприн, микофенолат мофетил, такролимус) тұрақты демеуші терапияны ескере отырып, терапияны зерттеудің 106 аптасына дейін жалғастыруға рұқсат етілді. Бұл кезеңде емдеуші дәрігерлер иммуносупрессанттармен емдеуді түзетуге мүмкіндік алды. Одан өзге, егер пациентке клиникалық нашарлау байқалса, шұғыл терапияға (соның ішінде кортикостероидтардың жоғары дозасы, ПА/ПФ немесе ИГВІ) рұқсат етілді. Зерттеуге қатысқан пациенттердің орташа жасы 47.4 жасты құрады (18-ден 74 жасқа дейін); олардың көпшілігі әйелдер (90 %) болды. ОНМСА клиникалық көріністері басталған кездегі жас медианасы 42.5 жасты құрады және 16-дан 73 жасқа дейін өзгерді. Пациенттердің бастапқы сипаттамалары 16-кестеде келтірілген. 16-кесте. ALXN1210-NMO-307 зерттеу тобындағы пациенттердің медициналық тарихынан алынған мәліметтер және аурудың бастапқы сипаттамалары Көрсеткіш — Статистикалық деректер — ALXN1210-NMO-307 Равулизумаб(N = 58) ОНМСА бастапқы клиникалық көрінісінен зерттелетін препараттың бірінші дозасына дейінгі уақыт (жылдар) — Стандартты ауытқу (CА) — 5.2 (6.38) Медиана — 2.0 Мин., макс. — 0.19, 24.49 Скринингтік тексеруге барар алдындағы 24 айдағы ARR мәні — Стандартты ауытқу (CА) — 1.87 (1.59) Медиана — 1.44 Мин., макс. — 0.5, 6.9 HAI бастапқы деңгейі — Стандартты ауытқу (CА) — 1.2 (1.42) Медиана — 1.0 Мин., макс. — 0, 7 EDSS бастапқы деңгейі — Стандартты ауытқу (CА) — 3.30 (1.58) Медиана — 3.25 Мин., макс. — 0.0, 7.0 Бұрын ритуксимабпен ем қабылдаған пациенттер саны — n (%) — 21 (36.2) Зерттеуге қосылған сәтте тек кортикостероидтармен тұрақты ем алған пациенттер саны — n (%) — 11 (19.0) Зерттеуге қосылу сәтінде ИСТ қабылдамаған пациенттердің саны — n (%) — 31 (53.4) Қысқартулар: ARR - қайталанудың орташа жылдық жиілігі; EDSS - мүгедектік дәрежесін бағалаудың кеңейтілген шкаласы; HAI - Хаузердің қозғалғыштық индексі; ИСТ - иммуносупрессиялық терапия; макс. - максимум; мин. - минимум; ОНМСА - оптиконейромиелит спектрінің ауруы; СА - стандартты ауытқу. ALXN1210-NMO-307 зерттеуінің бастапқы соңғы нүктесі тәуелсіз сараптама комиссиясы зерттеу барысында расталған бірінші рецидивтің дамуына дейінгі уақыт болды. Зерттеу барысында равулизумаб қабылдаған пациенттерде бастапқы емдеу кезеңінде расталған қайталану жағдайлары анықталған жоқ. Равулизумаб қабылдаған пациенттердің ешқайсысы 90.93 аптаға созылған келесі бақылау кезеңі барысында (медиана) қайталану байқалмаған. Равулизумаб қабылдаған пациенттерде бір мезгілде ИСТ қолданумен немесе онсыз қайталанулар болмаған кезде бастапқы соңғы нүктеге жетудің тұрақты нәтижесі байқалды. Тиімділіктің түпкілікті талдауында 170.29 апталық орташа бақылауда зерттеудің соңына дейін равулизумаб қабылдаған емделушілерде ешбір расталған қайталанулар тіркелмеген. Бастапқы бағалау кезінде байқалған равулизумабпен емдеуге жауап бүкіл зерттеу барысында сақталды. Одан басқа, бастапқыда ИСТ қабылдаған 27 пациенттің 17-сі (63%) равулизумабпен емдеу кезінде дозаның төмендеуін немесе кем дегенде бір IST қабылдауын тоқтатуды бастан кешірді. ОНМСА бар пациенттерде аурудың өршуін емдеу үшін равулизумабты қолдану зерттелмеген. Балалар Пароксизмальді түнгі гемоглобинурия (ПТГ) ПТГ бар бала пациенттер қатысқан зерттеу (ALXN1210-PNH-304 зерттеуі) Бала пациенттерді қамтитын равулизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігін зерттеу (ALXN1210-PNH-304) - бұрын экулизумабпен ем алған және бұрын комплемент тежегіштерін қабылдамаған ПТГ бар балаларда жүргізілген көп орталықты ашық III фазалық зерттеу болып келеді. Аралық талдау нәтижелеріне сәйкес, ПТГ бар барлығы 13 бала пациент ALXN1210-PNH-304 зерттеуінің бастапқы бағалау кезеңінде (26 апта) равулизумабпен емдеуді аяқтады. 13 пациенттің 5-і бұрын комплемент тежегішімен ем алмаған, ал 8 пациент зерттеуге енгізілгенге дейін экулизумабпен ем алған. Пациенттердің көпшілігі алғашқы инфузия кезінде 12 мен 17 жас аралығында болды (орташа жасы 14.4 жас), 2 пациент 12 жасқа толмаған (11 жас және 9 жыл). 13 пациенттің 8-і әйел жынысты болды. Дененің орташа бастапқы салмағы 56 кг (диапазон 37-ден 72 кг-ға дейін). 17-кестеде аурудың тарихы және ALXN1210 PNH 304 зерттеуіне енгізілген педиатриялық пациенттердің бастапқы сипаттамалары келтірілген. 17-кесте. Ауру анамнезі және бала пациенттердің бастапқы сипаттамалары (талдау үшін толық үлгі) Көрсеткіш — Комплемент тежегішімен ешқашан емделмеген пациенттер (N = 5) — Экулизумабпен ем алған пациенттер (N = 8) Эритроциттердегі ПТГ клонының жалпы көлемі (%) — (N = 4) — (N = 6) Медиана (мин., макс.) — 40.05 (6.9, 68.1) — 71.15 (21.2, 85.4) Гранулоциттердегі ПТГ клонының жалпы көлемі (%) Медиана (мин., макс.) — 78.30 (36.8, 99.0) — 91.60 (20.3, 97.6) Бірінші доза енгізілгенге дейін 12 ай ішінде эритроциттік массаны/жаңа алынған қанды ауыстырып құюды бастан өткерген пациенттер саны (%) — 2 (40.0) — 2 (25.0) Бірінші дозаны енгізгенге дейін 12 ай ішінде эритроциттік масса/жаңа алынған қан құю саны Жалпы саны — 10 — 2 Медиана (мин., макс.) — 5.0 (4, 6) — 1.0 (1, 1) Бірінші доза енгізілгенге дейін 12 ай ішінде құйылған эритроциттік масса/жаңа алынған қан бірліктерінің мөлшері Жалпы саны — 14 — 2 Медиана (мин., макс.) — 7.0 (3, 11) — 2.0 (2, 2) Ақпараттандырылған келісімді алғанға дейін ПТГ кез келген көріністері бар пациенттер — 5 (100) — 8 (100) Анемия — 2 (40.0) — 5 (62.5) Гематурия немесе гемоглобинурия — 2 (40.0) — 5 (62.5) Аплазиялық анемия — 3 (60.0) — 1 (12.5) Бүйрек жеткіліксіздігі — 2 (40.0) — 2 (25.0) Басқалары а — 0 — 1 (12.5) Емдеуге дейінгі ЛДГ белсенділігі(Бірл/л) Медиана (мин., макс.) — 588.50 (444, 2269.7) — 251.50 (140.5, 487) аПТГ байланысты басқа жағдайлар «бүйрек және көкбауыр инфарктісі» және «эмболиялық процеске байланысты көптеген зақымданулар» деп белгіленді. Ескерту: пайыздық шамалар әр когорттағы пациенттердің жалпы санына негізделген. Қысқартулар: ЛДГ - лактатдегидрогеназа, макс.- максималды мән, мин. - минималды мән, ПТГ - пароксизмальді түнгі гемоглобинурия. Дене салмағына байланысты пациенттер равулизумабтың жүктеме дозасын 1 күнде, содан кейін дене салмағы ≥ 20 кг пациенттер үшін 15 күнде және одан кейінгі 8 апта сайын немесе дене салмағы < 20 кг пациенттер үшін 4 апта сайын бір рет қабылдады. Экулизумабпен емделіп жүрген және зерттеуге қосылған пациенттер үшін зерттелетін терапияның 1 күні пациентке экулизумабтың соңғы дозасын енгізгеннен кейін 2 аптадан соң келеді деп жоспарланған. Дене салмағына негізделген равулизумабтың дозалау режимі экулизумабты қолданудың алдыңғы тәжірибесіне қарамастан, 26 апталық бастапқы бағалау кезеңінде комплемент жүйесінің терминалдық компоненттерінің дереу, толық және тұрақты тежелуін қамтамасыз етті. Равулизумабпен емдеуді бастағаннан кейін қан сарысуындағы равулизумабтың тепе-тең емдік концентрациясына бірінші дозаны енгізгеннен кейін бірден қол жеткізілді және екі когортада 26 апталық бастапқы бағалау кезеңінде сақталды. Зерттеуде серпінді гемолиз жағдайлары болған жоқ және бірде-бір пациент бастапқы бағалаудан кейін бос C5 концентрациясы 0,5 мкг/мл-ден аспады. Бастапқы мәннен ЛДГ белсенділігінің орташа пайыздық өзгерісі бұрын комплемент тежегіштерін қабылдамаған пациенттер когортында 183 күнде -47.91% құрады және 26 апталық бастапқы бағалау кезеңінде экулизумабпен емделген пациенттер когортында тұрақты болып қалды. Бұрын комплемент тежегіштерін қабылдамаған пациенттердің 60 % (3/5) және экулизумабпен емделген пациенттердің 75 % (6/8) тиісінше емдеудің 26 аптасында гемоглобин деңгейінің тұрақтануына қол жеткізді. Бастапқы бағалаудың 26 апталық кезеңінде пациенттердің 84.6%-де (11/13) қан құюдан аулақ болу мүмкіндігіне қол жеткізілді. Бұл аралық тиімділік нәтижелері 18-кестеде келтірілген. 18-кесте. ПТГ (ALXN1210 PNH-304) бар бала пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеудегі тиімділіктің нәтижелері - бастапқы бағалаудың 26 апталық кезеңі Соңғы нүкте — Равулизумаб(бұрын ем алмаған, N = 5) — Равулизумаб (басқа препаратпен емдеуден ауыстыру, N = 8) ЛДГ белсенділігі – бастапқы деңгейден пайыздық өзгеріс Орташа мәні (СО) — -47.91 (52.716) — 4.65 (44.702) Қан құюдан аулақ болу Пайыздық мөлшерлеме (95% СА) — 60.0 (14.66, 94.73) — 100.0 (63.06, 100.00) Гемоглобин деңгейінің тұрақталуы Пайыздық мөлшерлеме (95% СА) — 60.0 (14.66, 94.73) — 75 (34.91, 96.81) Серпінді гемолиз (%) — 0 — 0 Қысқартулар: ЛДГ – лактатдегидрогеназа. Орташа емдеу медианасы 915 күнді құрайтын зерттеудің соңында ұзақ мерзімді тиімділік нәтижелері ПТГ бар бала пациенттерде емдеуге тұрақты жауапты көрсетті. Ұсынылған аралық нәтижелердің деректеріне сүйене отырып, ПТГ бар балалардағы равулизумабтың тиімділігі ПТГ бар ересек пациенттерде байқалатын тиімділікке ұқсас болуы мүмкін екені көрінестеледі. Атипті гемолиздік-уремиялық синдром (аГУС) аГУС емдеу үшін бала пациенттерде равулизумабты қолдану бала пациенттерді қамтитын бір клиникалық зерттеу деректерімен расталады (барлығы аГУС расталған 31 пациент қосылды; талдауға арналған толық іріктеуге 10 айдан 17 жасқа дейінгі 28 пациент енгізілді). Бала пациенттер қатысқан зерттеу (ALXN1210 aHUS312 зерттеуі) Бұл педиатриялық зерттеу бала пациенттердің қатысуымен және ұзақтығы 4,5 жылға дейінгі қосымша зерттеу кезеңіне қатысуға рұқсат етілген пациенттерге жүргізілген 26 апталық көпорталықты III фазадағы қарапайым зерттеу болып табылады. Зерттеуге бұрын ешқашан экулизумабпен ем алмаған аГУС расталған және TMA расталған 24 пациент енгізілді, осы пациенттердің 20 талдауға қатысу үшін толық іріктеуге енгізілді. Қосылу критерийлерінен дизинтегрин мен тромбоспондиннің 1 типті металлопротеиназа тізбегі 13 (ADAMTS13) тапшылығы, STEC-ГУС және цианокобаламин метаболизмінің генетикалық бұзылуына байланысты ТМА бар пациенттер алынып тасталды. 4 пациент 1 немесе 2 дозаны қабылдады, бірақ содан кейін емдеуді тоқтатты және талдау үшін толық іріктеуден шығарылды, өйткені aГУС қосу критерийлеріне сай болуы оларда расталмаған болды. Орташа бастапқы дене салмағы 21.2 кг болды, пациенттердің көпшілігі ≥ 10-нан < 20 кг-ға дейінгі бастапқы дене салмағының санатына жатқызылды. Пациенттердің көпшілігінде (70.0 %) бүйректен тыс бастапқы белгілері (жүрек-қантамыр, тыныс алу жүйелері, орталық жүйке жүйесі, асқазан-ішек жолы, тері, қаңқа бұлшықеттері тарапынан) немесе аГУС симптомдары болған. Пациенттердің 35.0%-да (n = 7) бастапқыда 5 сатыдағы СБА байқалды. Жалпы алғанда, зерттеуге экулизумаб терапиясынан равулизумаб терапиясына ауыстырылған аГУС расталған және TMA диагнозы қойылған 10 пациент енгізілді. Пациенттерде зерттеуге кіргізілгенге дейін экулизумабқа клиникалық жауап болуы керек (яғни ЛДГ < 1.5 × ҚЖШ және тромбоциттер саны ≥ 150,000/мкл, сондай-ақ еШСЖ > 30 мл/мин/1.73 м2). Демеу, экулизумабпен емдеуге рефрактерлі пациенттерге равулизумабты қолдану туралы ақпарат жоқ. 19-кестеде ALXN1210-aHUS-312 зерттеуіне қосылған бала жасындағы пациенттердің бастапқы сипаттамалары келтірілген. 19-кесте. ALXN1210-aHUS-312 зерттеуіндегі демографиялық және бастапқы сипаттамалар Көрсеткіш — Статистикалық деректер — Равулизумаб(бұрын ем алмаған, N = 20) — Равулизумаб (басқа препаратпен емдеуден ауыстыру, N = 8) Бірінші инфузиялық енгізу кезіндегі жас санаты (жылдар) Туғаннан < 2 жасқа дейін 2 жастан < 6 жасқа дейін 6 жастан < 12 жасқа дейін 12 жастан < 18 жасқа дейін — n (%) — 4 (20.0) 9 (45.0) 5 (25.0) 2 (10.0) — 1 (10.0) 1 (10.0) 1 (10.0) 7 (70.0) Жынысы Ерк. — n (%) — 8 (40.0) — 9 (90.0) Жынысы а Америкалық үндістер немесе Аляска тұрғындары Азиялықтар Қара нәсіл немесе афроамерикалықтар Еуропалық нәсіл Белгісіз — n (%) — 1 (5.0) 5 (25.0) 3 (15.0) 11 (55.0) 1 (5.0) — 0 (0.0) 4 (40.0) 1 (10.0) 5 (50.0) 0 (0.0) Анамнездегі трансплантация — n (%) — 1 (5.6) — 1 (10.0) Тромбоциттер (10 9/л) — Медиана (мин., макс.) — 51.25 (14, 125) — 281.75 (207, 415.5) Гемоглобин (г/л) — Медиана (мин., макс.) — 74.25 (32, 106) — 132.0 (114.5, 148) ЛДГ (Бірл/л) белсенділігі — Медиана (мин., макс.) — 1963.00 (772, 4985) — 206.5 (138.5, 356) еШСЖ (мл/мин./1.73 м2) — Медиана (мин., макс.) — 22.0 (10, 84) — 99.75 (54, 136.5) Бастапқы деңгейдегі диализ қажеттілігі — n (%) — 7(35.0) — 0 (0.0) Ескерту: пайыздық көрсеткіш пациенттердің жалпы санына негізделген. aПациенттер бірнеше нәсілге жататындығын көрсетуі мүмкін. Қысқартулар: аГУС – атипті гемолиздік-уремиялық синдром, еШСЖ – шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығы, ЛДГ – лактатдегидрогеназа, макс. – максималды мәні, мин. – минималды мәні. Бастапқы соңғы нүкте 26 апталық бастапқы бағалау кезеңіндегі ТМА толық жауабы болды, бұл туралы гематологиялық параметрлердің қалыпқа келуі (тромбоциттер саны ≥ 150 × 109/л және ЛДГ белсенділігі ≤ 246 Бірл/л) және сарысудағы креатинин концентрациясының бастапқы деңгейден ≥ 25% оң динамикасы, бұрын ешқашан экулизумабпен ем қабылдамаған пациенттерде расталды. Пациенттер кем дегенде 4 апта (28 күн) аралықпен және кез келген аралық өлшеммен алынған екі бөлек бағалау бойынша әрбір толық TMA жауап критерийіне сәйкес келуі керек еді. Бастапқы бағалаудың 26 апталық кезеңінде ТМА-ның толық жауабы 20-кестеде көрсетілгендей бұрын ем алмаған 20 пациенттің 15-де (75.0%) байқалды. 20-кесте. TMA толық жауабы және TMA толық жауап компоненттері. 26 апталық бастапқы бағалау кезеңіндегі талдау (ALXN1210-aHUS-312 зерттеуі) Жалпы саны — Пациенттер n — Емдеуге жауап берген пациенттердің үлесі (95% СА) a ТМА толық жауабы — 20 — 15 — 0.750 (0.509, 0.913) TMA толық жауап компоненттері Тромбоциттер санын қалпына келуі ЛДГ белсенділігінің қалпына келуі Сарысудағы креатинин концентрациясының оң динамикасы бастапқы деңгейден ≥ 25 % — 20 20 20 — 19 18 16 — 0.950 (0.751, 0.999) 0.900 (0.683, 0.988) 0.800 (0.563, 0.943) Гематологиялық параметрлердің қалпына келуі — 20 — 18 — 0.900 (0.683, 0.988) аПропорция үшін 95% сенімді аралықтар үздіксіздікке түзетумен асимптотикалық гаустық аппроксимация әдісіне негізделген. Қысқартулар: СА – сенімді аралық, ЛДГ – лактатдегидрогеназа, TMA – тромбоздық микроангиопатия. Бастапқы бағалау кезеңінде ТМА-ның толық жауабы 30 күндік (15-тен 99 күнге дейін) медианалық уақытта қол жеткізілді. TMA толық жауап беретін барлық пациенттер оны бастапқы бағалау кезеңінде сақтап қалды, содан кейін бүйрек функциясының оң динамикасы. Тромбоциттердің орташа санының өсуі равулизумабты қолдану басталғаннан кейін көп ұзамай байқалды, бастапқы деңгейде 71.70 × 109/л-ден 8-ші күні 302.41 × 109/л-ге дейін өсті және бастапқы бағалау кезеңінде (26 апта) барлық кейінгі сапарларда 22 күннен кейін 304 × 109/л-ден жоғары болды. Зерттеудің қосымша кезеңінде 3 пациентте толық TMA толық жауабы байқалды (295-ші күні 2 пациентте және 351-ші күні 1 пациентте), нәтижесінде зерттеу соңында 20 бала пациенттің 18-інде (90%; 95% СА: 68,3%; 98,8%) TMA толық жауабы болды. Тромбоциттер санын қалыпқа келтіру параметрлері бойынша 20 пациенттің 19-ында (95,0%, 95% СА: 75,1%, 99,9%) жеке компоненттерінің жауабы артты; 20 пациенттің 19-ында (95,0%; 95% CI: 75,1%, 99,9%) – ЛДГ белсенділігінің қалыпқа келуі және 20 пациенттің 18-інде (90.0%; 95% СА: 68.3%, 98.8%) – бүйрек функциясының оң динамикасы орын алды. Зерттеуге кіріскен кезде диализ қажет болған барлық 7 пациент диализді тоқтата алды; олардың 6-ы мұны 36-шы күні жасады. Зерттеу барысында бірде-бір пациентке диализді жасалмады немесе қайта басталған жоқ. Қолда бар бастапқы деректерге және зерттеудің 52-ші аптасындағы (351-ші күн) деректерге сүйене отырып, 16 пациентте бастапқы деңгеймен салыстырғанда СБА сатысының жақсаруы байқалды, және зерттеудің соңында СБА сатысының жақсаруы сақталды немесе өзгеріс болмады. Бүйрек функциясының жақсаруы eШСЖ бағалауы бойынша зерттеудің соңына дейін тұрақты болды. 21-кестеде ALXN1210-aHUS-312 зерттеуіндегі екінші тиімділік нүктелерінің нәтижелері жинақталған. 21-кесте. ALXN1210-aHUS-312 зерттеуі үшін тиімділіктің екінші соңғы нүктелерінің нәтижелері Көрсеткіш — ALXN1210-аHUS-312 зерттеуі (N = 20) ТМА кезіндегі гематологиялық параметрлер, 183 күн Тромбоциттер (10 9/л) Орташа мәні (СО) Медиана Сарысудағы ЛДГ (Бірл/л) белсенділігі Орташа мәні (СО) Медиана — Абсолютті мәні (n=17) 304.94 (75.711) 318.00 262.41 (59.995) 247.00 — Бастапқы деңгейден өзгеріс (n=47) 245.59 (91.827) 247.00 -2044.13 (1328.059) -1851.50 Бастапқы бағалау кезеңінде растайтын нәтижесімен гемоглобин деңгейінің бастапқы деңгейден ≥ 20 г/л жоғарылауы m/n Үлес (95% СА) * — 17/20 0.850 (0.621, 0.986) СБА сатысының бастапқы деңгейінен 183 күнге жылжуы Оң динамика а m/n Үлес (95% СА) * Нашарлауы b m/n Үлес (95% СА) * — 15/17 0.882 (0.636, 0.985) 0/11 0.000 (0.000, 0.285) еШСЖ (мл/мин/1.73 м2), 183-күн Орташа мәні (СО) Медиана — Абсолютті мәні (n=17) 108.5 (56.87) 108.0 — Бастапқы деңгейден өзгеріс (n=17) 85.4 (54.33) 80.00 Ескерту: n – 183 күні барған нақты бағалау үшін қолжетімді деректері бар пациенттердің саны. m – белгілі бір критерийге сай келетін пациенттер саны. СБА сатысы Ұлттық Бүйрек Қорының СБА сатылары негізінде жіктеледі. 1-саты ең жақсы санат болып саналады, ал 5-саты ең нашар санат болып саналады. Бастапқы деңгей емдеуді бастар алдында еШСЖ соңғы қолжетімді мәні негізінде алынады. Оң динамика бастапқы деңгейдегі СБА бастапқы сатысымен салыстырғанда бағаланды. *95% сенімділік аралықтары (95% СА) Клоппер-Пирсон әдісін қолдана отырып, бар сенімділік шектеріне негізделген. aБастапқы деңгейде 1-сатыдағы СБА бар пациенттерді қоспағанда, өйткені олардың жақсаруы мүмкін емес. bБастапқы деңгейде 5-сатыдағы СБА бар пациенттерді қоспағанда, өйткені олардың нашарлауы мүмкін емес. Қысқартулар: еШСЖ – шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығы, ЛДГ – лактатдегидрогеназа, ТМА – тромбоздық микроангиопатия. Бұрын равулизумабқа ауыстырылған экулизумабпен ем алған пациенттерде ауруды бақылау сақталды, бұл қауіпсіздікке елеулі әсер етпестен тұрақты гематологиялық және бүйрек функциясының параметрлерімен дәлелденді. Равулизумабтың аГУС-ты емдеуде бала жасындағы және ересек пациенттердегі ұқсас тиімділігі байқалды. Равулизумабпен емделген (емдеу ұзақтығының медианасы 130,36 апта) зерттеуге қатысқан барлық пациенттердің деректерін пайдалана отырып, тиімділіктің түпкілікті талдауы бастапқы бағалау кезеңінде байқалған равулизумабпен емдеуге жауап бүкіл зерттеу барысында сақталғанын растады. Жайылған миастения гравис (ЖМГ) Еуропадағы дәрілік заттар агенттігі миастения грависті емдеу үшін педиатриялық популяцияның бір немесе бірнеше тобында Ултомирис препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды. Оптиконевромиелит спектрінің аурулары (ОНМСА) Еуропадағы дәрілік заттар агенттігі Ултомирис препаратын зерттеу нәтижелерін ОНМСА емдеу үшін педиатриялық популяцияның бір немесе бірнеше тобында ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды.

Равулизумабты медицина қызметкерлері гематологиялық бұзылулары, бүйрек аурулары, нейробұлшықеттік немесе нейроқабыну аурулары бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің нұсқауы бойынша енгізуі керек. Дозалау режимі ПТГ, аГУС, ЖМГ немесе ОНМСА бар ересек пациенттер Ұсынылған дозалау режимі препараттың жүктеме дозасын енгізуді, содан кейін венаішілік инфузия арқылы енгізілетін демеуші дозаларды қолдануды қамтиды. Препараттың дозасын таңдау 1-кестеде көрсетілгендей пациенттің дене салмағына байланысты. Ересек пациенттерге (≥18 жас) демеуші дозаларды 8 апта сайын бір рет енгізу керек, бірінші демеуші доза жүктеме дозасын енгізгеннен кейін 2 аптадан кейін енгізіледі. Препаратты енгізу кестесі сирек жағдайларда жоспарланған инфузия күнінен ± 7 күнге ауытқуға мүмкіндік береді (равулизумабтың бірінші қолдау дозасын қоспағанда), бірақ кейінгі дозаны бастапқы кестеге сәйкес енгізу керек. 1-кесте. Дене салмағы кемінде 40 кг ересек пациенттердегі дене салмағына байланысты равулизумабтың дозалау режимі Дене салмағының диапазоны (кг) — Жүктеме доза (мг) — Демеуші доза (мг)* — Дозалау аралығы ≥ 40-тан < 60-қа дейін — 2400 — 3000 — 8 аптада бір рет ≥ 60-тан < 100-ге дейін — 2700 — 3300 — 8 аптада бір рет ≥ 100 — 3000 — 3600 — 8 аптада бір рет * Препараттың алғашқы демеуші дозасы жүктеме дозаны енгізгеннен кейін 2 аптадан соң енгізіледі Бұрын комплемент тежегіштерімен емделмеген немесе экулизумаб терапиясынан равулизумаб терапиясына ауыстырылған пациенттерге арналған терапияны бастау жөніндегі нұсқаулық 2-кестеде келтірілген. 2-кесте.Равулизумабпен емдеуді бастау бойынша нұсқаулық Популяция — Дене салмағына қарай есептелген равулизумабтың жүктеме дозасын енгізу — Дене салмағына байланысты равулизумабтың бірінші демеуші дозасын енгізу Қазіргі уақытта пациент равулизумаб немесе экулизумаб терапиясын қабылдамайды — Емдеуді бастағанда — Равулизумабтың жүктеме дозасын енгізілгеннен кейінгі 2 аптадан соң Қазіргі уақытта пациент экулизумаб терапиясын қабылдайды — Экулизумабтың келесі жоспарланған дозасы кезінде — Равулизумабтың жүктеме дозасын енгізілгеннен кейінгі 2 аптадан соң ПТГ немесе аГУС бар балалар Дене салмағы ≥ 40 кг балалар Дене салмағы ≥ 40 кг ПТГ және aГУС бар балалар үшін дозалау режимі ересектерге арналған дозалау режимінен ерекшеленбейді (1-кесте). Дене салмағы ≥ 10 кг-нан 40 кг-ға дейінгі балалар Дене салмағына байланысты препараттың дозалары, сондай-ақ дене салмағы ≥ 10 кг-нан < 40 кг-ға дейінгі балалар жасындағы пациенттерге препаратты енгізу жиілігі 3-кестеде келтірілген. Экулизумаб терапиясынан равулизумаб терапиясына ауыстырылған пациенттерге равулизумабтың жүктеме дозасын соңғы экулизумаб инфузиясынан кейін 2 аптадан соң енгізу керек, содан кейін 3-кестеде көрсетілген дене салмағына негізделген дозалау режиміне сәйкес равулизумабтың демеуші дозаларын енгізу керек. Алғашқы демеуші доза жүктеме дозаны енгізгеннен кейін 2 аптадан соң енгізіледі. 3-кесте. Дене салмағы 40 кг-нан аз ПТГ немесе аГУС бар бала пациенттер үшін дене салмағына байланысты равулизумабты дозалау режимі Дене салмағының диапазоны (кг) — Жүктеме доза (мг) — Демеуші доза (мг)* — Дозалау кезеңділігі . ≥ 10-дан < 20-ға дейін — 600 — 600 — 4 аптада бір рет ≥ 20-дан < 30-ға дейін — 900 — 2100 — 8 аптада бір рет ≥ 30-дан < 40-қа дейін — 1200 — 2700 — 8 аптада бір рет * Препараттың алғашқы демеуші дозасы жүктеме дозаны енгізгеннен кейін 2 аптадан соң енгізіледі Равулизумабты дене салмағы 30 кг-нан аз ПТГ бар пациенттерде қолдану туралы деректер жоқ. Дене салмағы 30 кг-нан аз балалардағы равулизумабты дозалау режимі равулизумабпен емделген аГУС және ПТГ бар пациенттерде фармакокинетика/фармакодинамика деректерін ескере отырып, аГУС бар балалардағы дозалау режиміне негізделген. ПТГ созылмалы ауру болып табылады, сондықтан равулизумабпен емдеуді равулизумабты қолдануды тоқтату үшін клиникалық көрсетілімдер болмаған кезде пациентке өмір бойы жалғастыру ұсынылады. аГУС кезінде тромбоздық микроангиопатияның (ТМА) көріністерін жою үшін равулизумабпен емдеу кем дегенде 6 айға созылуы керек, содан кейін емдеудің ұзақтығын әр пациент үшін жеке-жеке анықтау керек. Емдеуші дәрігердің бағалауы бойынша (немесе клиникалық көрсеткіштер бойынша) ТМА қайталану қаупі жоғары пациенттерге ұзақ мерзімді равулизумаб терапиясы қажет болуы мүмкін. ЖМГ немесе ОНМСА бар ересек пациенттерде равулизумабпен емдеу тек ұзақ мерзімді терапия ретінде зерттелді. Равулизумабты Америкалық миастения қорының жіктемесі (MGFA) бойынша V класты ЖМГ бар пациенттерде қолдану туралы деректер жоқ. Препаратты плазма алмасудан (ПА), плазмаферезден (ПФ) немесе иммуноглобулинді вена ішіне енгізгеннен (ИГВІ) кейін қосымша енгізу Плазма алмасу, плазмаферез және иммуноглобулинді вена ішіне енгізу равулизумабтың сарысудағы концентрациясын төмендететіні көрсетілген. Плазма алмасу, плазмаферез немесе иммуноглобулинді вена ішіне енгізу жағдайында равулизумабтың қосымша дозасын енгізу қажет (4-кесте). 4-кесте. ПА, ПФ немесе ИГВІ кейін равулизумабтың қосымша дозасы Дене салмағының диапазоны (кг) — Равулизумабтың соңғы дозасы (мг) — ПА немесе ПФ әр емшарасынан кейін қосымша доза (мг) — ИГВІ курсы аяқталғаннан кейін қосымша доза (мг) ≥ 40-тан < 60-қа дейін — 2400 — 1200 — 600 3000 — 1500 ≥ 60 дейін < 100 — 2700 — 1500 — 600 3300 — 1800 ≥ 100 — 3000 — 1500 — 600 3600 — 1800 Равулизумабтың қосымша дозасын енгізу уақыты — ПА немесе ПФ әр емшарасынан кейін 4 сағат ішінде — ИГВІ курсы аяқталғаннан кейін 4 сағат ішінде Қысқартулар: ИГВІ - иммуноглобулиндерді вена ішіне енгізу; ПА - плазма алмасу; ПФ - плазмаферез Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер ≥ 65 жастағы ПТГ, аГУС, ЖМГ немесе ОНМСА пациенттері үшін дозаны түзету қажет емес. Егде жастағы пациенттерді емдеуде қандай да бір арнайы сақтық шараларын қолдану қажеттілігін көрсететін дәлелдер жоқ, дегенмен ПТГ, аГУС немесе ОНМСА бар егде жастағы пациенттерде равулизумабты қолдану тәжірибесі шектеулі. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде равулизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер жоқ; дегенмен, фармакокинетикалық дәлелдерге сүйене отырып, бауыр функциясы бұзылған пациенттерге дозаны түзету қажет емес деп болжанады. Балалар Дене салмағы 10 кг-нан аз ПТГ және aГУС бар пациенттерде равулизумабты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. ЖМГ немесе ОНМСА бар балаларда равулизумабты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу жолы және тәсілі Тек вена ішіне инфузиялық енгізу үшін. Бұл дәрілік препарат 0.2 мкм сүзгі арқылы енгізілуі керек және вена ішіне сорғалатып немесе болюсті жолмен енгізу арқылы енгізілмеуі керек. Ултомиристм енгізгеннен кейін бүкіл инфузиялық желіні инъекцияға арналған 0,9% натрий хлориді ерітіндісімен шайыңыз. Ултомиристм препараты, инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат 3 мл және 11 мл (100 мг/мл) құтыларда ұсынылған және 50 мг/мл соңғы концентрациясына дейін сұйылтуға жатады. Сұйылтылғаннан кейін Ултомиристм дене салмағына байланысты 0.17-ден 1.3 сағатқа дейін (10-дан 75 минутқа дейін) ең аз уақыт аралығында шприц сорғысын немесе инфузиялық сорғыны пайдаланып венаішілік инфузия арқылы енгізіледі (5 және 6-кестелерді қараңыз). 5-кесте. Ултомиристм препаратын енгізу ұзақтығы Дене салмағының диапазоны (кг) a — Жүктеме доза (мг) — Инфузиялық енгізудің минималды ұзақтығы, минуттар (сағаттар) — Демеуші доза (мг) — Инфузиялық енгізудің минималды ұзақтығы, минуттар (сағаттар) ≥ 10-дан < 20-ге дейінb — 600 — 45 (0.8) — 600 — 45 (0.8) ≥ 20-дан < 30-ге дейінb — 900 — 35 (0.6) — 2100 — 75 (1.3) ≥ 30-дан < 40-ге дейінb — 1200 — 31 (0.5) — 2700 — 65 (1.1) ≥ 40-тан < 60-қа дейін — 2400 — 45 (0.8) — 3000 — 55 (0.9) ≥ 60-тан < 100-ге дейін — 2700 — 35 (0.6) — 3300 — 40 (0.7) ≥ 100 — 3000 — 25 (0.4) — 3600 — 30 (0.5) a Емдеу кезіндегі дене салмағы. b тек ПТГ және aГУС көрсетілімдері бойынша қолдану үшін 6-кесте. Ултомирис тм препаратының қосымша дозаларын енгізу ұзақтығы Дене салмағының диапазоны (кг) a — Қосымша доза b (мг) — Инфузиялық енгізудің минималды ұзақтығы, минуттар (сағаттар) ≥ 40-тан < 60-қа дейін — 600 — 15 (0.25) 1200 — 25 (0.42) 1500 — 30 (0.50) ≥ 60-тан < 100-ге дейін — 600 — 12 (0.20) 1500 — 22 (0.36) 1800 — 25 (0.42) ≥ 100 — 600 — 10 (0.17) 1500 — 15 (0.25) 1800 — 17 (0.28) a Емдеу кезіндегі дене салмағы. b Равулизумабтың қосымша дозасын таңдау үшін 4-кестені қараңыз Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Равулизумабтың жоспарланған дозасын өткізіп алған жағдайда аурудың симптомдары (ПНГ, аГУС, ЖМГ) қайта оралуы мүмкін немесе NMOSD өршуі мүмкін. Равулизумабтың жоспарланған дозалау режимін сақтау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Ултомиристм препаратын қолдану тәсіліне қатысты қандай да бір сұрақтар туындаған жағдайда пациентке осы дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне кеңес алу үшін жүгіну ұсынылады.

• белсенді затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • терапия басталған сәтке қарай жойылмаған Neisseria meningitidis инфекциясы • вакцинациядан кейін 2 апта ішінде тиісті антибиотиктермен профилактикалық ем алатын пациенттерді қоспағанда, терапия басталған сәтте Neisseria meningitidis қарсы вакцинацияның болмауы

Барлық дәрілік препараттар сияқты, препарат жағымсыз реакцияларды тудыруы мүмкін, бірақ олар барлығында бола бермейді. Жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі келесі градацияда ұсынылған: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін), жиі емес (≥1/1000-ден <1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан <1/1000-ға дейін), өте сирек (<1/10000), белгісіз (белгілі деректерге сүйене отырып, бағалануы мүмкін емес). Өте жиі - несеп шығару жолдарының инфекциялары (соның ішінде несеп шығару жолдарының бактериялық инфекциясы, энтерококктық несеп шығару жолдарының инфекциясы және несеп шығару жолдарының ішек инфекциясы), жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы, тұмаурату (назофарингит) - бас айналуы, бас ауыруы - диарея, жүрек айнуы, іштің ауыруы - буынның ауыруы (артралгия), арқаның ауыруы - қызба, шаршау сезімі (қажу) Жиі - аллергиялық реакциялар (аса жоғары сезімталдық) - құсу, тамақ ішкеннен кейін іштің жайсыздануы (диспепсия) - есекжем, терінің қышуы (қышыну) бөртпе - бұлшықеттің ауыруы (миалгия ), бұлшықет түйілуі - тұмауға ұқсас аурулар, қалтырау, әлсіздік (астения) - инфузиялық реакциялар Жиі емес - менингококк инфекциясы (оған қоса менингококк сепсисі, менингококкты менингит және менингококкты энцефалит), диссеминацияланған соз инфекциясы (оған қоса соз инфекциясы) - тыныс алудың қиындауын немесе бас айналуын туындататын ауыр аллергиялық реакция (анафилаксиялық реакция) Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозалану жағдайында препаратты енгізуді дереу тоқтатып, пациенттің жағдайын мұқият қадағалап отыру керек және жағымсыз реакциялардың кез келген белгілері немесе симптомдары пайда болған кезде тиісті симптоматикалық ем тағайындау керек.

Препарат дәрігердің нұсқауымен ғана қолданылады. Препаратты тағайындар алдында және препаратпен емдеу кезеңінде емдеуші дәрігерге келесі жағдайларда хабарлау керек: • Neisseria meningitidis тудыратын менингококк және басқа инфекция симптомдарының пайда болуы (жүрек айнуы немесе құсумен жүретін бас ауыруы, бас ауыруы және қызба, мойын немесе арқа сіресуімен жүретін бас ауыруы, қызба, қызба және бөртпе, сананың шатасуы, тұмауға ұқсас симптомдарымен жүретін бұлшықет ауыруы, көздің жарыққа жоғары сезімталдығы). Жоғарыда аталған симптомдардың кез келгені пайда болса, дереу дәрігерге хабарлау керек. • Ултомиристм препаратымен терапияны бастар алдында кем дегенде 2 апта бұрын Neisseria meningitidis қарсы тиісті вакцинация жүргізілгеніне көз жеткізу үшін емдеуші дәрігермен кеңесу керек. Егер қандай да бір себептермен терапия басталғанға дейін 2 апта бұрын вакцинация жасау мүмкін болмаса, емдеуші дәрігер пациентке вакцинациядан кейін 2 аптаға дейін инфекция қаупін азайту үшін тиісті антибиотиктерді тағайындауы керек. Менингококк инфекциясына қарсы вакцинацияның уақтылы жүргізілуіне көз жеткізу керек. Сондай-ақ, вакцинация инфекцияның бұл типінің үнемі алдын ала алмайтынын ескеру қажет. Ұлттық нұсқауларға сәйкес емдеуші дәрігер инфекцияның алдын алу үшін қосымша шараларды қажет деп санауы мүмкін. • емдеуші дәрігермен байланысу мүмкіндігі жоқ немесе емдеуге уақытша қол жетімділігі жоқ аймаққа барған жағдайда, емдеуші дәрігер Neisseria meningitidis қарсы антибиотик тағайындай алады, оны өзіңізбен бірге алып жүру керек. Жоғарыда сипатталған симптомдардың кез келгені пайда болған жағдайда антибиотиктердің тағайындалған курсын қабылдау керек. Антибиотиктерді қабылдау аясында жағдай жақсарғаннан кейін де дәрігерге мүмкіндігінше тезірек бару керек екенін есте ұстаған жөн. • қандай да бір инфекциялардың болуы • инфузияға реакциялардың пайда болуы (тамшылатып енгізу) (инфузиялық реакциялар), олар бас ауыруы, бел ауыруы және инфузияға байланысты ауырсыну түрінде көрінуі мүмкін. Кейбір пациенттерде аллергиялық реакциялар немесе аса жоғары сезімталдық реакциялары болуы мүмкін (оған қоса анафилаксиялық реакциялар – тыныс алудың қиындауына немесе бас айналуына әкелетін күрделі аллергиялық реакциялар). Арнайы ескертулер Қадағалануы Биологиялық дәрілік препараттарды қадағалау жөніндегі шараларды жақсарту мақсатында енгізілетін препарат сериясының атауы мен нөмірі нақты белгіленуге тиіс. Ауыр менингококк инфекциясы Равулизумабтың әсер ету механизміне байланысты оны қолдану пациенттердің менингококк инфекциясына/сепсиске (Neisseria meningitidis) бейімділігін арттырады. Кез-келген серологиялық топтың қоздырғышынан туындаған менингококк инфекциясының даму ықтималдығы бар. Инфекцияның даму қаупін азайту мақсатында, егер равулизумабпен емдеуді кейінге қалдыру қаупі менингококк инфекциясының даму қаупінен аспаса, барлық пациенттерге равулизумабпен емдеуді бастаудан кемінде екі апта бұрын менингококк инфекциясына қарсы вакцинациялануы тиіс. Менингококк инфекциясына қарсы вакцинациядан кейін 2 аптадан аз уақыт өткен соң равулизумабпен емдеуді бастаған пациенттер вакцинациядан кейін 2 апта өткенге дейін тиісті антибиотиктермен профилактикалық ем қабылдауы керек. Ең көп таралған патогенді серологиялық топтардан туындаған менингококк инфекцияларының дамуын болдырмау үшін, барлық қол жетімді, оның ішінде А, С, Y, W135 және В серологиялық топтарына қарсы вакциналарды қолдану ұсынылады. Қолданыстағы ұлттық вакцинация нұсқауларына сәйкес пациенттер вакцинациялануы немесе ревакцинациялануы тиіс. Пациентті экулизумабпен емдеуден ауыстырған кезде емдеуші дәрігерлер менингококк инфекциясына қарсы вакцинация қолданыстағы ұлттық вакцинация нұсқауларына сәйкес жүргізілетініне көз жеткізуі тиіс. Менингококк инфекциясының дамуын болдырмау үшін вакцинация жеткіліксіз болуы мүмкін. Бактерияға қарсы препараттарды дұрыс қолдану бойынша ресми ұсыныстарды ескеру қажет. Равулизумабпен емделген пациенттерде және комплементтің терминалдық компоненттерінің басқа тежегіштерімен емделген пациенттерде ауыр менингококк инфекциясы/сепсис жағдайлары туралы хабарланды. Менингококк инфекциясының немесе сепсистің ерте белгілерін анықтау үшін барлық пациенттерді бақылау керек. Егер инфекцияның пайда болуына күдік болса, пациенттің жағдайын дереу бағалап, тиісті антибиотиктермен емдеуді бастау керек. Пациенттерге осы белгілер мен симптомдар туралы, сондай-ақ дереу медициналық көмекке жүгіну үшін жасалуы керек әрекеттер туралы хабарлау керек. Иммунизация Равулизумабпен емдеуді бастар алдында пациенттерге иммунизация бойынша қолданыстағы нұсқауларға сәйкес иммунизация жүргізу ұсынылады. Вакцинация комплементтің қосымша активациясына әкелуі мүмкін. Нәтижесінде комплемент-астасқан аурулары бар пациенттерде олардың негізгі ауруының белгілері мен симптомдарының күшеюі мүмкін. Сондықтан ұсынылған вакцинациядан кейін пациенттерде аурудың симптомдарын мұқият бақылау керек. 18 жасқа толмаған пациенттер Haemophilus influenzae инфекциясына және пневмококк инфекциясына қарсы вакцинациялануы керек және олардың жас тобына арналған ұлттық профилактикалық егу күнтізбесінің нұсқауларын қатаң сақтауы тиіс. Басқа жайылған инфекциялар Равулизумаб терапиясы белсенді жайылған инфекциялары бар пациенттерде сақтықпен жүргізілуі керек. Равулизумаб комплементтің терминалдық компоненттерінің активациясын бөгейді; сондықтан пациенттерде инфекцияларға, әсіресе Neisseria түрлері мен инкапсуляцияланған бактериялар тудыратын инфекцияларға қабылдағыштығы жоғарылауы мүмкін. Neisseria штаммдарынан (Neisseria meningitidis-тен басқа), оған қоса диссеминацияланған соз инфекцияларынан туындаған күрделі инфекциялар туралы хабарланды. Пациенттерге ықтимал ауыр инфекциялар, сондай-ақ олардың белгілері мен симптомдары туралы хабардарлығын арттыру мақсатында қолдану жөніндегі нұсқаулықтан ақпарат беру керек. Емдеуші дәрігерлер пациенттерге создың профилактикасын ұсынуы керек. Инфузиялық реакциялар Равулизумабты қолдану инфузиялық реакцияларға, сондай-ақ аллергиялық реакцияларға немесе аса жоғары сезімталдық реакцияларына (анафилаксияны қоса) әкелуі мүмкін. Инфузиялық реакция дамыған жағдайда, жүрек-қантамыр жүйесі функциясының тұрақсыздығы немесе тыныс алу жеткіліксіздігі белгілері пайда болған кезде равулизумабты енгізуді уақытша тоқтатып, тиісті қолдау шараларын қабылдау қажет. ПТГ бар пациенттерде терапияны тоқтату Егер ПТГ бар пациенттер равулизумаб терапиясын толығымен тоқтатса, оларды лактатдегидрогеназа (ЛДГ) белсенділігінің жоғарылауымен, ПТГ клонының көлемінің кенеттен төмендеуімен немесе гемоглобин концентрациясының төмендеуімен немесе қажу, гемоглобинурия, іштің ауыруы, ентігу (диспноэ), күрделі жағымсыз тамыр құбылыстары (тромбозды қоса), дисфагия немесе эректильді дисфункция сияқты симптомдардың қайта басталуымен анықталатын ауыр тамырішілік гемолиз белгілері мен симптомдарының пайда болуын мұқият бақылау керек. Равулизумаб терапиясын мерзімінен бұрын тоқтатқан барлық пациенттерді гемолизді және басқа реакцияларды анықтау үшін кем дегенде 16 апта бойы бақылау керек. Егер терапияны тоқтатқаннан кейін гемолиздің белгілері мен симптомдары пайда болса, ЛДГ белсенділігінің жоғарылауын қоса, равулизумаб терапиясын қалпына келтіру қажеттілігін бағалау керек. аГУС бар пациенттерде терапияны тоқтату Равулизумаб терапиясын тоқтату туралы спецификалық деректер жоқ. ТМА қайталану жиілігінің 13.5 есе артуы және С5 комплемент тежегішімен (экулизумаб) емдеуді мерзімінен бұрын тоқтату кезінде бүйрек функциясының төмендеу үрдісі байқалды. Егер пациенттер равулизумаб терапиясын тоқтатуы керек болса, оларды ТМА белгілері мен симптомдары үшін үнемі мұқият бақылау керек. Дегенмен, ТМА ауыр асқынуларын болжау немесе алдын алу үшін бақылау жеткіліксіз болуы мүмкін. Емдеуді тоқтатқаннан кейін ТМА асқынулары, егер төменде көрсетілген белгілердің кез келгені байқалса, анықталуы мүмкін: - Зертханалық зерттеулердің кем дегенде 2 нәтижесі бір мезгілде байқалса: тромбоциттер санының бастапқы деңгеймен салыстырғанда 25% немесе одан да көп төмендеуі немесе равулизумабпен емдеу барысында ең жоғары тіркелген мәні болса; қан сарысуындағы креатинин деңгейінің бастапқы деңгеймен салыстырғанда 25% немесе одан да көп жоғарылауы немесе равулизумабпен емдеу барысында ең аз тіркелген мәні болса; немесе равулизумабпен емдеу кезінде бастапқы белсенділікпен немесе ең аз тіркелген мәнмен салыстырғанда сарысудағы ЛДГ белсенділігінің 25% немесе одан да көп жоғарылауы (нәтижелер қайта зерттеу кезінде расталуы керек). Немесе - ТМА келесі симптомдарының бірі: психикалық статустың өзгеруі, құрысу ұстамалары немесе жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылыстарды, перикардитті, асқазан-ішек жолы тарапынан симптомдарды/диареяны немесе тромбозды қоса, ТМА басқа бүйректен тыс көріністері. Равулизумабты қолдануды тоқтатқаннан кейін ТМА асқынулары дамыған жағдайда, жүктеме дозасынан бастап және кейіннен демеуші дозада қолданумен равулизумабпен емдеуді қайта бастау қажеттілігін бағалау қажет. ЖМГ бар пациенттерде терапияны тоқтату ЖМГ — созылмалы ауру екенін ескере отырып, емдеуді тоқтатуды қажет ететін равулизумаб терапиясынан оң динамика алатын пациенттер негізгі ауру симптомдарының дамуын бақылауда ұстау қажет. Препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін ЖМГ симптомдары пайда болғанда равулизумабпен емдеуді қайта бастау қажеттілігін бағалау керек. ОНМСА бар пациенттерде терапияны тоқтату ОНМСА — созылмалы ауру екенін ескере отырып, емдеуді тоқтатуды қажет ететін равулизумаб терапиясынан оң динамика алатын пациенттер ОНМСА қайталану (өршу) симптомдарының дамуын бақылауда ұстау қажет. Препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін ОНМСА қайталану (өршу) симптомдары пайда болғанда равулизумабпен емдеуді қайта бастау қажеттілігін бағалау керек. Экулизумабтан равулизумабқа ауысу Экулизумабпен емдеуге жауабы жоқ, ЖМГ бар пациенттерге равулизумабты қолдану ұсынылмайды. Натрий мөлшері Инъекцияға арналған 0,9 % (9 мг/мл) натрий хлориді ерітіндісімен сұйылтылғаннан кейін, препарат құрамында 72 мл ерітіндіде 0,18 г натрий бар, бұл дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (ДДҰ) ұсынған ересек адам үшін 2 г натрийдің ең жоғары тәуліктік дозасының 9,1%-на тең. Полисорбат 80 мөлшері Бұл дәрілік препараттың құрамында 3 мл құтыда 1,5 мг және 11 мл құтыда 5,5 мг полисорбат 80 бар, бұл ересектер мен салмағы кемінде 10 кг балалар үшін ең жоғары дозадағы 0.53 мг/кг немесе одан азға баламалы. Полисорбаттар аллергиялық реакцияларды тудыруы мүмкін. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ултомиристм препараты көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді.

Бала туу потенциалы бар әйелдер Емдеу кезінде және емдеуден кейінгі 8 айда бала туатын жастағы әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек. Жүктілік Жүкті әйелдердің равулизумабты қолдану туралы клиникалық деректер жоқ. Жүкті әйелдерде равулизумабты қолдану қауіп/пайда арақатынасын бағалағаннан кейін қарастырылуы мүмкін. Емшек емізу Равулизумабтың емшек сүтімен бөлінетіні белгісіз. Емшектегі балалар үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Дәрілік препараттар мен иммуноглобулиндердің көп мөлшері емшек сүтіне бөлінетіндіктен және емшектегі балаларда жағымсыз реакциялардың пайда болу мүмкіндігіне байланысты емшек емізуді равулизумабпен емдеу кезеңінде және емдеуден кейін 8 ай ішінде тоқтату керек. Фертильділік Равулизумабтың репродуктивті функцияға әсері туралы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Өзара әрекеттесуді зерттеу бойынша зерттеулер жүргізілген жоқ. Равулизумабтың ритуксимабтың комплемент-тәуелді цитоуыттылығына ықтимал тежегіш әсеріне сүйене отырып, равулизумаб ритуксимабтың күтілетін фармакодинамикалық әсерін төмендетуі мүмкін. Адам иммуноглобулинін ұзақ мерзімді вена ішіне енгізу (АИВЕ) равулизумаб сияқты моноклональді антиденелердің эндосомалды неонаталдық Fc-рецепторының (FcRn) рециркуляция механизмін бұзуы және осылайша равулизумабтың сарысу концентрациясын төмендетуі мүмкін. Препаратты плазма алмасуымен, плазмаферезбен және иммуноглобулинді вена ішіне енгізумен бір мезгілде қолдану жағдайларына арналған ұсыныстар «Дозалау режимі» бөлімінде келтірілген.

Сақтау мерзімі 18 ай Микробиологиялық тазалық тұрғысынан дайын ерітіндіні дереу пайдалану керек. Дайындалған ерітіндінің +2°C-ден +8°C-ге дейінгі температурада дайындалғаннан бастап 24 сағатқа дейін және бөлме температурасында (+25°C-ге дейін) 4 сағатқа дейін химиялық және физикалық тұрақтылығы туралы деректер бар. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде, 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!