Тисинон® капсулы 5 мг

Бір капсуланың құрамында: белсенді зат – нитизинон 5 мг және 10 мг, қосымша заттар: желатинделген крахмал, капсула қабығының құрамы: 5 мг доза үшін капсула қақпақшасы: жылтыр көк FCF-FD & C көк 1 (E133) эритрозин-FD & C қызыл 3 (Е127), «күн батар түстес» сары FCF-FD & C сары 6 (E110), титанның қостотығы (E171), желатин 10 мг доза үшін капсула қақпақшасы: индиготин-FD & C көк 2 (Е132), титанның қостотығы (Е171), тазартылған су, желатин 5 мг доза үшін капсула корпусы: жылтыр көк FCF-FD & C көк 1 (E133), эритрозин-FD & C қызыл 3 (Е127), «күн батар түстес» сары FCF-FD & C сары 6 (E110), титанның қостотығы (E171), желатин 10 мг доза үшін капсула корпусы: титанның қостотығы (Е171), тазартылған су, желатин. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір емес корпусы және күлгін түсті қақпақшасы бар, өлшемі №3 қатты желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі - ақ ұнтақ (5 мг дозасы үшін). Ақ түсті мөлдір емес корпусы және қою көк түсті қақпақшасы бар, өлшемі №3 қатты желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі - ақ ұнтақ (10 мг дозасы үшін).

- тирозин мен фенилаланиннің тамақпен келіп түсуін шектеумен бірге тұқым қуалайтын тирозинемия 1-типі (TТ-1) диагнозы расталған пациенттерді емдеуде - алкаптонурияға (АКТ) шалдыққан пациенттерді емдеуде

Әсер ету механизмі Нитизинон тирозин метаболизмінің екінші сатысы, 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназаның бәсекелес тежегіші болып табылады. ТT-1 және АКТ шалдыққан пациенттерде тирозиннің қалыпты катаболизмін тежей отырып, нитизинон 4-гидроксифенилпируват диоксигеназа тізбегінен төмен қарай уытты метаболиттердің жинақталуын болдырмайды. Тирозиннің катаболизмдік жолының соңғы ферменті болып табылатын фумарилацетоацетатгидролаза тапшылығы ТT-1 кезіндегі биохимиялық ақау болып табылады. Нитизинон метаболизмнің уытты аралық өнімдерінің - малеилацетоацетат пен фумарилацетоацетаттың жинақталуын болдырмайды. Кері жағдайда, бұл аралық өнімдер уытты метаболиттерге - сукцинилацетонға және сукцинилацетоацетатқа айналады. Сукцинилацетон порфирин синтезінің жолын тежейді, нәтижесінде 5-аминолевулинат жинақталуына әкеп соғады. АКТ кезіндегі биохимиялық ақау-тирозиннің катаболизмдік жолының үшінші ферменті - гомогентизат-1,2-диоксигеназа тапшылығы болып табылады. Нитизинон гомогентизин қышқылының (HGA) уытты метаболитінің жинақталуын болдырмайды, ол кері жағдайда буындар мен шеміршек тіндерінің охронозына және осылайша, аурудың клиникалық белгілерін дамуына әкеп соғады. Фармакодинамикалық әсерлері ТТ-1 бар пациенттерінде нитизинонмен емдеу порфирин метаболизмін, эритроциттердің порфобилиногенсинтазасының және несептегі 5-аминолевулинаттың белсенділігін қалыпқа келтіреді, сонымен қатар несеппен сукцинилацетонның шығарылуын азайтады, плазмадағы тирозин концентрациясын арттырады және несеппен фенол қышқылдарының шығарылуын арттырады. Клиникалық зерттеудің қолда бар деректері пациенттердің 90% - дан астамында емдеудің бірінші аптасында несептегі сукцинилацетон деңгейі қалыпқа келгені туралы айғақтайды. Нитизинонның дозасы дұрыс таңдалғанда сукцинилацетон несепте немесе қан плазмасында анықталмауы керек. АКТ бар пациенттерде нитизинонмен емдеу HGA жинақталуын азайтады. Қолда бар клиникалық зерттеу деректері ем алмаған пациенттермен салыстырғанда нитизинонмен емдеуден соң несептегі HGA деңгейінің 99,7% - ға төмендеуін және сарысудағы HGA деңгейінің 98,8% - ға төмендеуін 12 ай емдеуден кейін көрсетті. ТТ-1 кезіндегі клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Клиникалық зерттеу ашық және бақыланбайтын болды. Зерттеу барысында препараттың дозаларын қабылдау жиілігі тәулігіне екі рет болды. Нитизинонмен емдеуден кейін 2, 4 және 6 жылдан соң өміршеңдік ықтималдығы туралы деректер төмендегі кестеде келтірілген: NTBC зерттеуі (N=250) Емдеу басталғандағы жасы — 2 жас — 4 жас — 6 жас ≤ 2 ай — 93% — 93% — 93% ≤ 6 ай — 93% — 93% — 93% > 6 ай — 96% — 95% — 95% Барлығы — 94% — 94% — 94% Зерттеуден алынған және тарихи бақылау ретінде пайдаланылатын деректер (van Spronsen et al., 1994), өміршеңдіктің келесі ықтималдығын көрсетті: Симптомдар басталған кездегі жасы — 1 жас — 2 жас < 2 ай — 38% — 29% < 2-6 ай — 74% — 74% > 6 ай — 96% — 96% Нитизинонмен емдеу тек тамақтануды шектеу арқылы емдеуге қатысты өткен жылдардағы деректермен салыстырғанда гепатоцеллюлярлық карциноманың даму қаупін төмендететіні атап өтілді. Сонымен қатар, аурудың ерте кезеңдерінде емдеу гепатоцеллюлярлық карцинома қаупінің одан әрі төмендеуіне әкелетіні анықталды. Келесі кестеде емдеудің басында 24 ай немесе одан кіші жастағы пациенттерде, сондай-ақ емдеу басталған кезде 24 айдан асқан пациенттерде нитизинонмен емдеуден кейін 2, 4 және 6 жылдан соң ГЦК болмауы ықтималдығы бойынша деректер келтірілген: NTBC зерттеуі (N=250) Пациенттер саны — ГЦК болмауы (95% сенімді аралық) емдеу басында — 2 жас — 4 жас — 6 жас — 2 жас — 4 жас — 6 жас Барлық пациенттер — 250 — 155 — 86 — 15 — 98% (95; 100) — 94% (90; 98) — 91% (81; 100) Емдеу басындағы жасы ≤ 24 ай — 193 — 114 — 61 — 8 — 99% (98; 100) — 99% (97; 100) — 99% (94; 100) Емдеу басындағы жасы > 24 ай — 57 — 41 — 25 — 8 — 92% (84; 100) — 82% (70; 95) — 75% (56; 95) Тек тамақтану рационын шектеу жолымен ем алған, ТТ-1 шалдыққан пациенттердің қатысуымен жүргізілген халықаралық зерттеу барысында 2 жастағы және одан асқан барлық пациенттердің 18% - ында ГЦК диагнозы қойылғаны анықталды. Фармакокинетикалық бейінді, тәулігіне екі рет қабылдаумен салыстырғанда тәулігіне бір рет препаратты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауды зерттеу ТТ-1 бар 19 пациенттің қатысуымен жүзеге асырылды. Препаратты бір және екі рет қабылдау топтары арасында жағымсыз реакцияларда немесе басқа қауіпсіздік бағалауларында клиникалық маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ. Препаратты бір реттік қабылдау кезеңінің соңында бірде-бір пациентте сукцинилацетон табылған жоқ. Зерттеу нәтижелері препаратты бір рет қабылдау барлық жастағы пациенттер үшін қауіпсіз және тиімді болып табылатыны туралы айғақтайды. Алайда, дене салмағы <20 кг пациенттер бойынша деректер шектеулі. AKТ-1 кезіндегі клиникалық тиімділік және қауіпсіздік АКТ шалдыққан ересек пациенттерді емдеу кезінде күніне бір рет 10 мг дозада нитизинонның тиімділігі мен қауіпсіздігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, бақыланбайтын, 48 айлық зерттеуде параллель топтардағы 138 пациентте (олардың 69-ы нитизинон қабылдағанн) көрсетілген. Несептегі HGA деңгейіне әсер ету бастапқы соңғы нүкте болған; ем алмаған бақылау тобының пациенттерімен салыстырғанда нитизинонмен емдеуден кейін 99,7%-ға төмендеу 12 айдан соң бақыланды. Емделмеген бақылау пациенттерімен салыстырғанда нитизинонмен емдеу cAKUSSI, көз пигментациясына, құлақ пигментациясына, жамбас остеопениясына және омыртқаның ауырсынған аумақтарының санына статистикалық маңызды оң әсер ететіні көрсетілген болатын. cAKUSSI — бұл көз бен құлақтың пигментациясын, бүйрек пен қуық асты бездегі тастарды, қолқа стенозын, остеопенияны, сүйектердің сынуын, сіңірлердің/байламдардың үзілуін/бұлшықеттердің жыртылуын, кифозды, сколиозды, буындарды эндопротездеуді және АКТ басқа көріністеулерін қамтитын кешенді бағалау. Осылайша, нитизинонмен емделген пациенттерде HGA деңгейінің төмендеуі аурудың үдеуін бәсеңдете отырып, охроноздық процестің төмендеуіне және клиникалық көріністеулердің азаюына әкелген. Кератопатия және көздің ауыруы, инфекциялар, бас ауыруы және дене салмағының артуы сияқты көру мүшелері тарапынан бұзылулар ем алмаған пациенттерге қарағанда нитизинонмен емделген пациенттерде анағұрлым үлкен жиілікпен тіркелді. Кератопатия нитизинон алған пациенттердің 14% -ында емді уақытша немесе тұрақты түрде тоқтата тұруға әкеп соққан, бірақ нитизинонды тоқтатқаннан кейін қайтымды болды. 70 жастан асқан пациенттер үшін деректер жоқ.

Дозалау режимі ТT-1: Нитизинонмен емдеуді ТT-1 бар пациенттерін емдеуде тәжірибесі бар дәрігер бастауы және бақылауы қажет. Жалпы өміршеңдікті арттыру және бауыр жеткіліксіздігі, бауыр обыры және бүйрек функциясының бұзылуы сияқты асқынуларды болдырмау үшін аурудың барлық генотиптерін емдеуді мүмкіндігінше ертерек бастаған жөн. Нитизинонмен емдеу кезінде қан плазмасындағы амин қышқылдарының мониторингімен қатар жүруі тиіс, құрамында тирозин мен фенилаланин бар өнімдерді шектейтін диетаны ұстану керек. Ұсынылатын бастапқы доза-препаратты пероральді қабылдаған кезде тәулігіне кг дене салмағына 1 мг. Нитизинонның дозасын жеке таңдаған жөн. Дозаны тәулігіне бір рет қабылдау ұсынылады. Алайда, дене салмағы <20 кг болатын пациенттерге препаратты қолдану бойынша шектеулі деректерге байланысты осы санаттағы пациенттерде жалпы тәуліктік дозаны күнделікті екі дозаға бөлу ұсынылады. ТT-1 кезінде дозаны түзету Барлық емдеу курсы бойына несептегі сукцинилацетонның мөлшерін, бауыр функциясының жағдайын және альфа-фетопротеин концентрациясын бақылау қажет. Егер препаратты қабылдағаннан кейін 1 айдан соң несепте сукцинилацетон әлі де анықталса, нитизинон дозасын тәулігіне кг дене салмағына 1,5 мг-ға дейін арттыру керек. Тәулігіне кг дене салмағына 2 мг дозасы барлық биохимиялық көрсеткіштерді зерттегеннен кейін тағайындалуы мүмкін. Бұл дозаны барлық пациенттер үшін ең жоғары деп қарастырған жөн. Егер биохимиялық талдау нәтижелері қанағаттанарлық болса, дозаны дене салмағының артуына сәйкес түзету керек. Алайда, жоғарыда аталған барлық сынақтардан басқа, емдеу курсының барлық кезеңінде, препаратты тәулігіне екі рет қабылдаудан бір реттік қабылдауға ауысқанда немесе хал-жағдайы нашарлағанда барлық ықтимал биохимиялық көрсеткіштерді (плазмадағы сукцинилацетон, несептегі 5-аминолевулинат (ALA) мөлшері, эритроциттік порфобилиногенсинтаза (PBG-синтаза) белсенділігін) бақылау қажет. АКТ: Нитизинонмен емдеуді алкаптонурияға шалдыққан пациенттерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігер бастауы және бақылауы керек. Алкаптонурияға шалдыққан ересек пациенттер үшін ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттерге немесе бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігіне шалдыққан пациенттерге арналған нақты дозалау жөнінде нұсқаулар жоқ. Бала жасындағы пациенттер ТT-1: Препарат 18 жасқа дейінгі балаларға қарсы көрсетілген. АКТ: АКТ шалдыққан 0-ден 18 жасқа дейінгі балаларда нитизинонды қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу әдісі мен жолы Пероральді енгізуге арналған. Тікелей ішке қабылдар алдында, капсуланы ашуға және ішіндегісін судың немесе арнайы диетаға сәйкес келетін басқа өнімнің кішігірім мөлшерінде ерітуге болады. Егер нитизинонмен емдеу тамақ ішумен бірге басталған болса, осы режимді бүкіл курс бойына ұстанған жөн. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар Тисинон® препаратын қабылдағанға дейін міндетті түрде емдеуші дәрігеріңізден кеңес алыңыз.

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық - лактация кезеңі - қалқанша безінің аурулары бар пациенттер - балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

ТT-1 кезінде: Өте жиі - тирозин деңгейінің жоғарылауы Жиі - тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения - конъюнктивит, мөлдір қабықтың бұлыңғырлануы, кератит, көздің қарығуы, көздің ауыруы Жиі емес - лейкоцитоз - блефарит - эксфолиативті дерматит, эритематозды бөртпе, қышыну, бөртпе АКТ кезінде: Өте жиі - кератопатия, көздің ауыруы - тирозин деңгейінің жоғарылауы Жиі - бронхит, пневмония - қышыну, бөртпе Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Тирозин мен фенилаланинді қабылдауды шектейтін арнайы диетаны ұстанбайтын адамдардың нитизинонды кездейсоқ қабылдауы организмдегі тирозин концентрациясының жоғарылауына әкеледі, бұл көру мүшесіне, теріге және жүйке жүйесіне уытты әсермен қатар жүреді. Тирозин мен фенилаланиннің тамақпен келіп түсуін шектеу тирозинемияның осы типіне байланысты уытты әсерді азайтуы тиіс. Артық дозалануға байланысты спецификалық емдеу туралы ақпарат жоқ.

Пациент әр 6 ай сайын дәрігерге қаралуы керек; дәрігерге қаралу арасында жағымсыз реакциялар дамыған кезде аз уақыттық аралықтарды ұстану ұсынылады. Қан плазмасындағы тирозин деңгейін бақылау Нитизинонмен емдеуді бастамас бұрын және одан әрі үнемі, жылына кемінде бір рет саңылаулы шамның көмегімен көзді қарап-тексеру ұсынылады. Нитизинонмен емдеу процессінде көру бұзылыстары пайда болған пациенттерді дереу офтальмолог қарап-тексеруі керек. ТT-1: Пациенттің арнайы диетаны ұстанғанын-ұстанбағанын анықтау және плазмадағы тирозин концентрациясын өлшеу керек. Егер плазмадағы тирозин концентрациясы 500 мкмоль/л-ден асса, онда тамақпен бірге тирозин мен фенилаланин тұтынуды одан да қатаң шектеу керек. Дозаны азайту немесе препаратты қолдануды тоқтату арқылы плазмадағы тирозин концентрациясын төмендету ұсынылмайды, себебі метаболизмнің бұзылуы пациенттің клиникалық жағдайының нашарлауына әкелуі мүмкін. АКТ: Кератопатия дамып жатқан пациенттерде қан плазмасындағы тирозин деңгейін бақылап отыру керек. Қан плазмасындағы тирозин деңгейін 500 мкмоль/л-ден төмен деңгейде ұстап тұру үшін тирозин мен фенилаланин мөлшері шектелген диетаны ұстанған жөн. Сонымен қатар, нитизинонды қабылдауды уақытша тоқтатқан жөн, симптомдар жойылғаннан кейін қабылдауды қалпына келтіруге болады. Бауыр жағдайын бақылау Бауыр функциясын бауыр сынамаларын және бауырды визуализациялау арқылы үнемі бақылау керек. Сондай-ақ, қан плазмасындағы альфа-фетопротеин концентрациясын бақылау ұсынылады. Қан плазмасындағы альфа-фетопротеин концентрациясының жоғарылауы талапқа сай емес емдеу белгісі болуы мүмкін. Альфа-фетопротеин концентрациясы жоғарылаған немесе бауырда түйіндер пайда болған кезде, бауырды қатерлі жаңа түзілімдердің пайда болу тұрғысынан тексеру қажет. Тромбоциттер мен лейкоциттерді бақылау ТT-1 шалдыққан пациенттерде, сондай-ақ АКТ-ға шалдыққан пациенттерде тромбоциттер мен лейкоциттердің санын үнемі анықтап отыру ұсынылады, себебі қайтымды тромбоцитопения мен лейкопенияның бірнеше жағдайлары тіркелді. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Нитизинон көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне шамалы әсер етеді. Көздің зақымдалуымен байланысты жағымсыз реакциялар көру қабілетіне әсер етуі мүмкін. Көру бұзылыстары кезінде пациент көру қабілеті қалпына келгенге дейін көлік құралдарын басқармауы және механизмдермен жұмыс істемеуі керек.

Ана үшін болжамды пайдасы шарана үшін әлеуетті қауіптен асқан жағдайларды қоспағанда, нитизинонды жүктілік кезінде қолданбаған жөн. Нитизинон қабылдайтын аналар бала емізуден бас тартуы керек, себебі бала үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды.

Нитизинон CYP2C9 орташа тежегіші болып табылады. Осылайша, нитизинонмен емдеу негізінен CYP2C9 арқылы метаболизденетін, бір мезгілде енгізілетін дәрілік заттардың плазмадағы концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Нитизинон алып жүрген және варфарин мен фенитоин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін, емдік ауқымы тар дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерді мұқият бақылаған жөн. Осы бірге қолданылатын дәрілік заттардың дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Нитизинон CYP3A4 изоферментінің қатысуымен in vitro метаболизденеді және сондықтан нитизинонды осы изоферменттің тежегіштермен немесе индукторларымен бірге қолданғанда дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Нитизинон CYP2C9 орташа тежегіші (толбутамидтің AUC 2,3 есе жоғарылауы), сондықтан нитизинонмен емдеу CYP2C9 қатысуымен метаболизденетін, бір мезгілде енгізілетін дәрілік заттардың плазмадағы концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Нитизинон CYP2E1 әлсіз индукторы (хлорзоксазонның AUC 30% - ға төмендеуі) және OAT1 және OAT3 әлсіз тежегіші (фуросемидтің AUC 1,7 есе жоғарылауы) болып табылады, сол уақытта нитизинон CYP2D6 тежемейді. Егер емдеу басында нитизинонды тамақ ішкен кезде қабылдаса, емдеудің барлық курсы бойына осы режимді ұстану ұсынылады.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары + 2°C-ден +8°C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Құтыны ашқаннан кейін 3 ай бойы 25°С-ден аспайтын температурада, құрғақ, жарықтан қорғалған жерде сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!