Темобел капсулы 100 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат – темозоломид, 100.0 мг немесе 250.0 мг, қосымша заттар: шарап қышқылы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий крахмалгликолаты (А типі), стеарин қышқылы, сусыз лактоза, капсула құрамы: желатин, титанның қостотығы (E 171). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ түсті қатты желатин капсулалар, өлшемі № 1 (100 мг доза үшін). Ақ түсті қатты желатин капсулалар, өлшемі № 0 (250 мг доза үшін). Капсулалар ішінде – ақ немесе ақ дерлік түстен ашық-қызыл сары немесе ашық сары-қоңыр түсті кристалды ұнтақ.

-ересек пациенттердегі сәулемен емдеумен және кейінгі монотерапиямен бірге алғаш анықталған мультиформалы глиобластомада; -үш жастан асқан балаларда, жасөспірімдерде және ересек пациенттерде стандартты емнен кейін аурудың қайталануы немесе өршуі болған кезде қатерлі глиома (мультиформалы глиобластома немесе анапластикалық астроцитома).

ATX коды: L01AХ03. Темозоломид физиологиялық pH кезінде белсенді монометилтриазеноимидазол карбоксамидіне (МТИК) тез химиялық түрленуге ұшырайтын триазен болып табылады. МТИК цитоуыттылығы N7 жағдайында қосымша алкилденумен негізінен O6 гуанин жағдайында алкилденумен байланысты. Осының салдарынан туындайтын цитоуытты зақымданулар метил қалдығының аберрантты қалпына келтіру механизмін қамтиды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Жақында диагностикаланған мультиформалы глиобластома 573 пациент ТМЗ + сәулемен емдеу (RT) (n = 287) немесе тек RT (n = 286) алу үшін рандомизацияланған. ТМЗ + RT тобындағы пациенттер күніне бір рет ТМЗ (75 мг м2), RT бірінші күнінен бастап RT соңғы күніне дейін 42 күн ішінде (ең көбі 49 күн) алған. Осыған байланысты ТМЗ монотерапия (150-200 мг/м2) әрбір 28 күндік циклдің 1-5 күндері біріктірілген ем аяқталғаннан кейін 4 аптадан кейін 6 циклге дейін жүрді. Бақылау тобындағы пациенттер тек RT алды. Пневмоцистік пневмонияның (PCP) профилактикасы RT және ТМЗ біріктірілген ем кезінде талап етілді. ТМЗ келесі бақылау фазада тек RT алған топта 282 (57%) пациенттің 161 пациентінде құтқару емі ретінде және ТМЗ + RT тобында 277 (22%) пациенттің 62 пациентінде құтқару емі ретінде қолданылды. Жалпы өміршеңдік үшін қауіптердің (ЖЖЖ) қатынасы ТМЗ қисығының пайдасына р <0,0001 логрангтік критериймен 1,59 (ЖЖЖ үшін 95% СА = 1,33-1,91) құрады. 2 жыл және одан да көп (10%-ға 26%) өмір сүрудің болжамды ықтималдығы ТМЗ + RT тобы үшін жоғары болды. Жақында диагностикаланған мультиформалы глиобластомасы бар пациенттерді емдеу кезінде ТМЗ монотерапиясымен бірге болатын ТМЗ терапиясын RT-ке қосу бір ғана RT-мен салыстырғанда жалпы өміршеңдіктің (OS) статистикалық маңызды жақсаруын көрсетті (1-сурет). 1-сурет. Жалпы өміршеңдікке арналған Каплан-Мейер қисығы ("тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттер» іріктемесі) Зерттеу нәтижелері жалпы жағдайы нашар (ДДҰ PS = 2, n = 70) пациенттердің кіші тобы жағдайында келісілмеген, мұнда жалпы өміршеңдік пен үдеуге дейінгі уақыт бірдей болған. Дегенмен, пациенттердің бұл тобында қандай да бір қолайсыз қауіптер болған жоқ. Қайталанатын немесе үдемелі қатерлі глиома Мультиформалы глиобластомасы бар (Карновский индексі бойынша статус [KPS] ≥ 70), операциядан кейін үдемелі немесе қайталанатын және RT бар пациенттерде клиникалық тиімділік деректері ТМЗ пероральді қабылдаумен екі клиникалық сынаққа негізделген. Олардың бірі 138 пациентте (29% алдын ала химиотерапиядан өтті) теңдессіз зерттеу, ал екіншісі – 225 пациентте ТМЗ және прокарбазинді белсенді бақылаумен рандомизацияланған зерттеу (67% бұрын нитрозомочевина препараттары негізінде химиотерапиядан өтті) болды. Екі зерттеуде де алғашқы соңғы нүкте МРТ немесе неврологиялық нашарлаудың көмегімен анықталатын аурудың (PFS) үдеулерінсіз тірі қалу болды. Салыстырылмайтын зерттеуде PFS 6 айдан кейін 19%, аурудың өршуінсіз тірі қалу медианасы 2,1 айды, ал жалпы тірі қалу медианасы 5,4 айды құрады. МРТ деректеріне негізделген объективті жауап коэффициенті (ОRR) 8% құрады. PFS белсенді бақылауымен рандомизацияланған зерттеуде 6 айдан кейін прокарбазинге (21% 8%-ға, тиісінше – хи-квадрат, p = 0,008) қарағанда тиісінше 2,89 және 1,88 ай PFS орташа мәнімен ТМЗ үшін айтарлықтай жоғары болды (логрангтік критерий, p = 0,0063). Өміршеңдік медианасы ТМЗ және прокарбазин үшін 7,34 және 5,66 ай құрады, тиісінше (логрангтік критерий, p = 0,33). 6 айдан кейін тірі қалған пациенттердің үлесі прокарбазин (44%) (хи-квадрат, р = 0,019) алған топтармен салыстырғанда ТМЗ тобында (60%) айтарлықтай жоғары болды. Алдыңғы химиотерапиядан өткен пациенттерде Карновский ≥ 80 индексі бойынша статусы бар пациенттерде артықшылық көрсетілді. Неврологиялық статус нашарлағанға дейінгі уақыт бойынша деректер прокарбазинмен салыстырғанда ТМЗ пайдасына, сондай-ақ жұмысқа қабілеттілік нашарлағанға дейінгі уақыт бойынша деректер (KPS <70 дейін төмендеу немесе кем дегенде 30 тармаққа төмендеу) сияқты болды. Осы соңғы нүктелерде үдеуге дейінгі орташа уақыт прокарбазинге қарағанда ТМЗ үшін 0,7-ден 2,1 айға дейін ұзағырақ болды (логрангтік критерий, p = <0,01-ден 0,03-ке дейін). Қайталанатын анапластикалық астроцитома Анапластикалық астроцитоманың бірінші рецидиві бар пациенттерді емдеуде ТМЗ пероральді қабылдаудың қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалаған II фазадағы көп орталықты проспективті зерттеуінде 6 айлық PFS 46%-ды құрады. PFS медианасы 5,4 ай құрады. Жалпы өмір сүру медианасы 14,6 ай құрады. Орталық рецензенттің жалпы шолу бағасына негізделген жауаптар жиілігі зерттеуге енгізілген пациенттерді іріктеу үшін 35% (13 ПО-дан 43 ЖЖ дейін), n = 162 құрады. 43 пациентте аурудың тұрақтануы байқалды. Пациенттерді іріктеу үшін 6 айлық оқиғасыз өмір сүру деңгейі 4,6 ай оқиғасыз баяу өмір сүру кезінде 44% құрады, бұл аурудың өршуінсіз өмір сүру нәтижелеріне ұқсас болды. Тиісті гистологиялық популяция үшін тиімділік нәтижелері ұқсас болды Объективті радиологиялық жауапқа қол жеткізу немесе үдеусіз статусты ұстап тұру өмір сүру сапасын сақтаумен немесе жақсартумен тығыз байланысты болды. Балалар популяциясы ТМЗ қабылдау ми діңінің қайталанатын глиомасы бар немесе күнделікті қабылдау сызбасы бойынша әр 28 күн сайын 5 күн бойы қатерлілігі жоғары дәрежелі қайталанатын астроцитомасы бар педиатриялық пациенттерде (3-18 жас) зерттелді. ТМЗ-ға толеранттылық ересектердегіге ұқсас болды.

Дозалау режимі Темозоломидпен (ТМЗ) емдеу ми ісіктері кезінде химиотерапия жүргізу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізілуі тиіс. Қажет болғанда құсуға қарсы ем тағайындалуы мүмкін. Дозалау режимі Ересек пациенттердегі (18 жастан асқан) алғаш анықталған мультиформалы глиобластоманы емдеу Бастапқы емдеу фокальды сәулелі еммен біріктіріліп жүргізіледі (біріктірілген ем сатысы), одан кейін Темобел препаратымен емдеудің 6 циклына дейін тағайындалады (адъювантты ем). Біріктірілген ем сатысы. Темобел 42 күн бойы күнделікті пероральді 75 мг/м2 дозада – сәулелі емнің бір мезгілде жүргізілуімен (60 г жиынтық дозадағы 30 фракция) тағайындалады. Дозаны азайту ұсынылмайды, алайда препаратты қабылдауды пациенттің емді көтере алуына қарай және уыттылықтың гематологиялық және гематологиялық емес критерийлеріне сәйкес тоқтатуға болады. Темобел препаратын қабылдаудағы үзілісті: • нейтрофильдердің абсолютті саны ≥ 0,5×109/л және <1,5×109/л шегінде; • тромбоциттер саны ≥10×109/л және <100×109/л шегінде; • жалпы уыттылық критерийлері – СТС 2 класс, ≤ дәрежелі гематологиялық емес уыттылық 1 (алопеция, жүрек айну және құсуды қоспағанда). Темобел препаратын қабылдауды тоқтату: • нейтрофильдердің абсолютті саны 0,5×109/л аз; • тромбоциттер саны 10×109/л аз; • жалпы уыттылық критерийі – СТС 3 немесе 4 класс болғанда. Препарат қабылдауды біріктірілген емнің бүкіл 42 күндік курсы бойына 49 күнге дейін жаңғыртуға болады, бірақ тек төменде аталған барлық шарттар қадағаланғанда: • нейтрофильдердің абсолютті саны 1,5×109/л төмен емес; • тромбоциттер саны - 100×109/л төмен емес; • жалпы уыттылық критерийі (CTC) 1 кластан жоғары емес (алопеция, жүрек айну мен құсуды қоспағанда). Емделу кезінде жасушалар санын есептеумен қанға зерттеуді апта сайын жүргізген жөн. Монотерапия сатысы біріктірілген ем аяқталғаннан кейін 4 аптадан соң басталады және бірізді 6 цикл түрінде жүргізіледі. 1 цикл: Темобел 150 мг/м2 дозада күніне 1 рет 5 күн бойы тағайындалып, кейіннен емдеудегі 23-күндік үзіліске ұласады. 2-6 цикл: Темобел препаратының дозасын 200 мг/м2 алғашқы емдеу циклында гематологиялық емес уыттылық айқындылығы (СТС уыттылық шкаласымен сәйкестікте) 2 кластан аспаған (алопеция, жүрек айну мен құсуды қоспағанда), осы орайда нейтрофильдердің абсолютті саны 1.5×109/л төмен емес, ал тромбоциттер саны 100×109/л төмен емес болған жағдайда күніне 200 мг/м2 дейін арттыруға болады. Егер 2 циклы ішінде Темобел препаратының дозасы арттырылмаған болса, оны кейінгі циклдарда да арттыруға болмайды. Егер 2 циклы ішінде доза 200 мг/м2 болса, онда кейінгі циклдарда да препарат осындай тәуліктік дозада тағайындалады (гематологиялық емес уыттылық көріністері болмағанда). Әр цикл қатарынан 5 күн бойы Темобел қабылдаудан басталып, 23-күндік үзіліске ұласады. Емдеу барысында толық қан талдауы 22 күні (ТМЗ алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін 21 күн өткен соң) жүргізіледі. ТМЗ дозасын азайту төмендегі кестелерде сипатталғандай жүргізіледі. Монотерапия кезінде ТМЗ дозалау сатылары Сатысы — Доза (мг/м2/күн) — Ескертпе -1 — 100 — Алдыңғы уыттылықты ескере отырып дозаны азайту (төмендегі кестені қараңыз) 0 — 150 — 1 цикл кезіндегі доза 1 — 200 — 2-6 цикл кезіндегі доза (уыттылық болмағанда) Монотерапия кезінде дозаны азайту бойынша немесе ТМЗ тоқтату бойынша нұсқаулар Уыттылық критерийлері — ТМЗ препаратының дозасын 1 сатыға азайту (жоғарыдағы кестені қараңыз) — ТМЗ қабылдауды тоқтату Нейтрофилдердің абсолюттік саны — < 1000/мкл (<1,0×109/л) — * Тромбоциттер саны — < 50000/мкл (<50×109/л) — * СТС (алопеция, жүрек айнуы және құсуды қоспағанда гематологиялық емес уыттылық) — 3 класс — 4 класс* * Егер күніне 100 мг/м2 доза бәрібір тиімсіз уыттылыққа әкелетін болса, сондай-ақ дозаны төмендеткеннен кейін 3 кластық гематологиялық емес уыттылық қайталанған жағдайда (алопеция, жүрек айнуы және құсуды қоспағанда) ТМЗ қабылдауды тоқтату керек. Ересектер мен 3 жастан асқан балалардағы үдемелі немесе қайталанатын қатерлі глиоманы емдеу Емдеу циклі 28 күнді құрайды. Бұрын химиялық ем алмаған пациенттерге Темобел бірінші 5 күн бойы пероральді күніне бір рет 200 мг/м2 дозада тағайындалып, препарат қабылдауда 23 күн бойғы үзіліске ұласады (бір емдеу циклының жалпы ұзақтығы - 28 күн). Бұрын химиялық ем курсынан өткен пациенттер үшін бастапқы доза күніне бір рет 150 мг/ м2 құрайды; екінші циклда дозаны алғашқы 5 күн ішінде тәулігіне 200 мг/м2 дейін арттыруға болады: • гематологиялық емес уыттылық болмаған; • нейтрофильдердің абсолютті саны ≥ 1,5×109/л; • тромбоциттер саны ≥ 100×109/л болған жағдайда. Темобел препаратының дозасын өзгерту гематологиялық және гематологиялық емес уыттылық дәрежесінің ескерілуімен жүргізілуі тиіс. Қолдану тәсілі Темобелді ашқарынға ішке қабылдайды. Капсулаларды бір стақан сумен іше отырып тұтастай жұту керек, оларды ашуға немесе шайнауға болмайды. Егер дозаны қабылдағаннан кейін құсу туындаса, бұл күні екінші дозаны қабылдауға болмайды. Қабылдау уақытын көрсете отырып қолдану жиілігі Күніне бір рет, жақсырақ күнделікті бір уақытта. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Өткізіп алған дозаны сол күні мүмкіндігінше тезірек қабылдау керек. Келесі жоспарланған дозаны қалыпты уақытта қабылдау керек. Егер қабылдаудың тұтас күні өтіп кетсе, дәрігермен кеңесу керек. Өткізіп алған дозаны толтыру үшін қос дозаны қабылдауға болмайды.

- әсер етуші зат темозоломидке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; • дакарбазинге аса жоғары сезімталдық; • ауыр миелосупрессия; • жүктілік және емшек емізу кезеңі; • 3 жасқа дейінгі балалар (қайталанатын немесе үдемелі қатерлі глиома) немесе 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер (алғаш анықталған мультиформалы глиобластома немесе қатерлі меланома).

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі Клиникалық сынақтар Клиникалық сынақтарда ТМЗ қабылдаған пациенттерде жүрек айнуы, құсу, іш қату, анорексия, бас ауыруы, шаршау, құрысулар және бөртпелер жиі жағымсыз реакциялар болды. Гематологиялық жағымсыз реакциялардың көпшілігі жиі ретінде тіркелген; 3-4-кластық зертханалық зерттеулер деректерінің жиілігі кестеден кейін берілген. Қайталанатын немесе үдемелі глиомасы бар пациенттер үшін жүрек айнуы (43%) және құсу (36%) әдетте 1 немесе 2 класты (24 сағат ішінде 0-5 құсу эпизодтары) болды және не өздігінен шектелетін, не болмаса стандартты құсуға қарсы дәрімен оңай бақыланатын болған. Қатты жүрек айнуы мен құсу жиілігі 4% құрады. Өте жиі (≥ 1/10): - Анорексия; - Құрысулар, гемипарез, афазия/дисфазия, бас ауыруы; - Диарея, іш қату, жүрек айнуы, құсу; - Бөртпе, алопеция; - Қажу. Жиі (≥ 1/100-ден <1/10-ға дейін): - Инфекциялар, белдемелі герпес, фарингит (мұрынжұтқыншақ фарингит, стрептококкты фарингит), ауыз қуысының кандидозы; - Фебрильді нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, анемия; - Аллергиялық реакция; - Кушингоид; - Гипергликемия; - Ажитация, амнезия, депрессия, үрейлі бұзылыс, сананың шатасуы, ұйқысыздық; - Атаксия, теңгерімнің бұзылуы, когнитивтік функцияның бұзылуы, зейін қоюдың бұзылуы, сананың бәсеңдеуі, бас айналуы, гипестезия, жадының бұзылуы, неврологиялық бұзылыстар, невропатия (шеткері сенсорлық нейропатияны, шеткері моторлы нейропатияны қоса), парестезия, ұйқышылдық, сөйлеу бұзылыстары, дәм сезудің бұрмалануы, тремор; - Гемианопия, көру қабілетінің нашарлауы, көрудің бұзылуы (көру қабілетінің бұзылуын қоса), көру өрісінің ақауы, диплопия, көздің ауыруы; - Кереңдік (кереңдікті, екі жақты кереңдікті, нейросенсорлық кереңдікті, бір жақты кереңдікті қоса), бас айналуы, құлақтағы шуыл, құлақтың ауыруы (құлақтың ауыруын, құлақтағы жайсыздықты қоса); - Қан кету, өкпе артериясының эмболиясы, терең веналар тромбозы, гипертония; - Пневмония, диспноэ, синусит, бронхит, жөтел, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы; - Стоматит, іш аумағының ауыруы (іштің ауыруын, іштің төменгі бөлігіндегі ауырсынуды, іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсынуды, іштегі жайсыздықты қоса), диспепсия, дисфагия; - Эритема, терінің құрғауы, қышыну; - Миопатия, бұлшықет әлсіздігі, артралгия, арқаның ауыруы, сүйек-бұлшықет ауыруы, миалгия; - Жиі несеп шығару, несепті ұстай алмау; - Қызба, тұмауға ұқсас симптомдар, астения, дімкәстік, ауырсыну, ісіну, шеткері ісіну; - Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы (бауырдың функционалдық сынамасының жоғарылауын, аланинаминотрансферазаның жоғарылауын, аспартатаминотрансферазаның жоғарылауын, бауыр ферменттерінің деңгейінің жоғарылауын қоса), салмақтың азаюы, салмақтың артуы; - Радиациялық зақымдану (терінің радиациялық зақымдануын қоса). Жиі емес (≥1/1000-нан < 1/100-ге дейін): - Оппортунистік инфекциялар (РСР қоса), сепсис (өліммен аяқталатын жағдайларды қоса), герпестік менингоэнцефалит (өліммен аяқталатын жағдайларды қоса), ЦМВ инфекциясы, ЦМВ реактивациясы, В вирустық гепатиті (өліммен аяқталатын жағдайларды қоса), қарапайым герпес, инфекцияны қайта жандандыру, жара инфекциясы, гастроэнтерит (вирустық гастроэнтерит); - Миелодисплазиялық синдром, миелоидты лейкемияны қоса, салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер; - Ұзақ мерзімді панцитопения, апластикалық анемия (өліммен аяқталатын жағдайларды қоса), панцитопения, петехиялар; - Анафилаксия; - Қантты емес диабет; - Гипокалиемия, сілтілік фосфатазаның жоғарылауы; - Мінез-құлық бұзылыстары, эмоциялық құбылу, елестеулер, апатия; - Эпилепсиялық статус, гемиплегия, экстрапирамидалық бұзылыс, паросмия, жүрістің бұзылуы, гиперестезия, сезімталдықтың бұзылуы, қимыл үйлесімділігінің бұзылуы; - Көру жітілігінің төмендеуі, көздің құрғап кетуі; - Есту қабілетінің бұзылуы, гиперакузия, ортаңғы отит; - Жүрек соғуын сезіну; - Миға қан құйылу, гиперемия, қан кернеулері; - Тыныс алу жеткіліксіздігі (өліммен аяқталатын жағдайларды қоса), интерстициальды пневмонит / пневмонит, өкпе фиброзы, мұрын бітелуі; - Іштің кебуі, нәжісті ұстай алмау, асқазан-ішек бұзылыстары, геморрой, ауыздың құрғауы; - Бауыр жеткіліксіздігі (өліммен аяқталатын жағдайларды қоса), бауырдың зақымдануы, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия; - Уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, ангионевроздық ісіну, мультиформалы эритема, эритродермия, терінің қабыршақтануы, жарыққа сезімталдық реакциясы, есекжем, экзантема, дерматит, қатты терлеу, пигментацияның бұзылуы; - Дизурия; - Қынаптық қан кету, меноррагия, аменорея, вагинит, сүт безінің ауыруы, импотенция; - Жай-күйдің нашарлауы, дірілдеу, беттің ісінуі, тіл түсінің өзгеруі, шөлдеу, тіс аурулары; - ГГТП жоғарылауы. Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес): - Эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен жүретін дәрілік реакция (DRESS). Зертханалық көрсеткіштер. Химиопрепараттарды, оның ішінде темозоломидті қолданумен байланысты миелосупрессия (нейтропения және тромбоцитопения) дозаны шектейтін критерий болып табылады. Біріктірілген ем кезеңінде және темозоломидпен монотерапия барысында 3-4 дәрежелі нейтропения пациенттердің 8%-да, 3-4 дәрежелі тромбоцитопения пациенттердің 14%-да анықталды. Қайталанатын немесе үдемелі қатерлі глиома Зертханалық көрсеткіштер. Тромбоцитопения және 3 немесе 4 дәрежелі нейтропения қатерлі глиоманың көрсеткіші бойынша ем алған пациенттердің 19% және 17% - ында байқалды. Бұл ауруханаға жатқызуға (жағдайлардың 8%) немесе темозоломидпен емдеуді тоқтатуға (жағдайлардың 4%) әкелді. Миелосупрессия ерте кезеңде, әдетте 1-2 апта ішінде тез қалпына келтірумен 21 және 28 күн арасындағы құлдырау шыңымен бірнеше бастапқы циклдар ішінде болжамды болды. Кумулятивті миелосупрессияның ешқандай белгілері табылған жоқ. Тромбоцитопенияның болуы қан кету қаупін арттыруы мүмкін, ал нейтропения немесе лейкопенияның болуы инфекция қаупін арттыруы мүмкін. Жынысы. Клиникалық зерттеу деректерін популяциялық фармакокинетикалық талдауға 101 әйел мен 169 ер адам енгізілді, олар үшін нейтрофилдер деңгейінің барынша төмендеу деректері қолжетімді болды, 110 әйел, және 174 ер адам енгізілді, олар үшін тромбоциттер деңгейінің барынша төмендеу деректері қолжетімді болды. Бірінші циклде ем әйелдерде 4 дәрежелі нейтропенияның (НАС <0,5×109/л), 5%-ға 12% және тромбоцитопенияның (<20×109/л), 3%-ға 9% жоғары көрсеткіштері байқалды. Деректерді талдауға сәйкес 4-дәрежелі нейтропения емінің бірінші циклында қайталанатын глиомасы бар 400 пациент әйелдердің 8%-ында және ерлердің 4%-ында, тромбоцитопения 4-дәрежелі - әйелдердің 8%-ында және ерлердің 3%-ында пайда болды. Емнің бірінші циклында жақында диагностикаланған мультиформалы глиобластомасы бар 288 пациентпен жүргізілген зерттеуде 4 дәрежелі нейтропенияның туындау жиілігі әйелдердің 3%-ы мен ерлердің 0%-ы, 4 дәрежелі тромбоцитопения - әйелдердің 1%-ы мен ерлердің 0%-ы болды. Балалар популяциясы. ТМЗ қабылдау ми діңінің қайталанатын глиомасы бар немесе күнделікті қабылдау сызбасы бойынша әр 28 күн сайын 5 күн бойы қатерлілігі жоғары дәрежелі қайталанатын астроцитомасы бар педиатриялық пациенттерде (3-18 жас) зерттелді. Деректер шектеулі болса да, балалардың төзімділігі үлкендердегідей болады деп күтілуде. 3 жасқа дейінгі балалардың ТМЗ қауіпсіздігі анықталмаған. Жағымсыз реакциялар туралы хабарлама Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдар Темозоломид препаратын 500, 750, 1000, 1250 мг/м2 дозаларда қолданудың клиникалық деректері бар (емдеудің 5 күндік циклі үшін алынған жиынтық доза). Дозаны шектейтін уыттылық гематологиялық уыттылық болды, ол кез келген дозаны қабылдау кезінде байқалды, бірақ барынша жоғары дозада неғұрлым айқын болды. 10000 мг артық дозаланудың бір жағдайы сипатталған (бір цикл үшін жиынтық доза 5 күннен артық), артық дозалану көріністері панцитопения, пирексия, гипертермия, полиағзалық жеткіліксіздігі және өліммен аяқталу болды. Сонымен қатар, 5 күннен астам (64 күнге дейін) темозоломид қабылдаған пациенттер туралы деректер бар, кейбір жағдайларда ауыр және ұзақ болатын инфекциямен немесе инфекциясыз сүйек кемігі қызметінің басылуы сияқты көріністерге әкелді, бұл өлімге әкеп соқты. Емі Гематологиялық бақылау, дозаны түзету немесе уытты зақымданудың ауырлық дәрежесіне байланысты емдеу курсын тоқтату, қажет болған жағдайда симптоматикалық ем ұсынылады.

Темозоломидпен емдеу ми ісіктері кезінде химиотерапия жүргізу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізілуі тиіс. Оппортунистік инфекциялар және инфекциялардың реактивациясы Оппортунистік инфекциялар (пневмоцистік пневмония сияқты) және инфекциялардың (В гепатиті, ЦМВ сияқты) реактивациясы темозоломидпен емдеу кезінде байқалды. Герпестік менингоэнцефалит Темозоломидті сәулемен емдеумен ұштастыра отырып қабылдаған пациенттерде, оның ішінде стероидтарды қатарлас енгізу жағдайында герпестік менингоэнцефалит жағдайлары (өлім жағдайларын қоса) хабарланған. Пневмоцистік пневмония 42 күндік сызба бойынша темозоломидпен және сәулемен емдеумен біріктіріп ем қабылдайтын барлық пациенттер (емдеудің барынша рұқсат етілген ұзақтығы 49 күн) лимфоциттер санына қарамастан Pneumocystis jirovecii (PCP) пневмонияның алдын алу бойынша профилактикалық іс-шараларды қажет етеді. Лимфопения туындаған жағдайда профилактикалық іс-шараларды лейкопения деңгейі 1 дәрежеден аспағанша жалғастыру керек. Ұзақ уақыт темозоломид қабылдаған кезде пневмония (PCP) жиі пайда болуы мүмкін. Дегенмен, дозалау режиміне қарамастан, темозоломид қабылдайтын барлық пациенттер, әсіресе стероидтар алатын пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс. Фатальді тыныс алу жеткіліксіздігі жағдайлары темозоломид, атап айтқанда, дексаметазонмен немесе басқа да стероидтармен біріктіріп қабылдайтын пациенттерде тіркелген. В гепатиті В гепатиті вирусының реактивациясына байланысты, кейбір жағдайларда өліммен аяқталған гепатит туралы хабарланған болатын. В гепатиті оң серологиясы бар (оның ішінде белсенді ауруы бар) пациенттерді емдеуді бастамас бұрын бауыр ауруларын емдеу бойынша маманмен кеңесу керек. Емдеу кезінде пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс және тиісті ем қабылдауы керек. Гепатоуыттылық Темозоломид қабылдайтын пациенттерде өліммен аяқталатын бауыр жеткіліксіздігін қоса, бауырдың зақымдану жағдайлары жөнінде хабарламалар алынған. Емдеуді бастамас бұрын бауыр функциясының көрсеткіштерін бағалау керек: - терапия басталғанға дейін. Егер темозоломидпен емдеу басталғанша зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен ауытқуы болса, өліммен аяқталатын бауыр жеткіліксіздігінің даму мүмкіндігін қоса, темозоломид тағайындау кезінде қауіп-пайда арақатынасын мұқият бағалау қажет; - темозоломидпен емдеудің 42-күндік курсын алатын пациенттерге курс ортасында бауыр функциясының көрсеткіштерін бақылау қажет; - темозоломид алатын барлық пациенттерге әрбір емдеу курсынан кейін көрсеткіштерге мониторинг өткізу қажет. - зертханалық тестілер көрсеткіштерінің елеулі ауытқулары бар пациенттерде емді мақсатқа сай жалғастыру жөнінде шешім қабылдау үшін пайда-қауіп арақатынасын бағалау қажет. Темозоломидті соңғы қабылдаудан кейін бірнеше аптадан соң гепатоуыттылық дамуы мүмкін. Қатерлі жаңа түзілімдер Өте сирек жағдайларда миелодисплазиялық синдромның және миелоидты лейкоз сияқты салдарлы қатерлі жаңа түзілімдердің дамуы туралы хабарланған. Құсуға қарсы ем Құсуға қарсы ем темозоломид қабылдағанға дейін де, кейін де жүргізілуі мүмкін. Біріктірілген емдеуді бастамас бұрын (сәулелік терапиямен) профилактикалық құсуға қарсы емді жүргізу ұсынылады және алғаш рет анықталған мультиформалы глиобластоманың адъювантты терапиясы кезінде табанды түрде ұсынылады. Егер Темобелмен емдеу аясында жүрек айнуы немесе құсу пайда болса, онда келесі қабылдауларда құсуға қарсы ем жүргізу ұсынылады. Құсуға қарсы препараттарды Темобел қабылдағанға дейін де, кейін де қабылдауға болады. Егер құсу Темобелді қабылдағаннан кейінгі алғашқы 2 сағатта пайда болса, сол күні препаратты қабылдауды қайталауға болмайды. Зертханалық көрсеткіштер Темозоломид қабылдаған пациенттерде ұзақ панцитопениямен миелосупрессия туындауы мүмкін, бұл кейбір жағдайларда өлімге әкелетін апластикалық анемияға әкелуі мүмкін. Апластикалық анемияны тудыратын препараттарды (карбамазепин, фенитоин, сульфаметоксазол/триметоприм сияқты) бірге қолдану науқастың жағдайын бағалауды қиындатуы мүмкін. Темозоломидпен емдеуге кіріспес бұрын пациенттің зертханалық көрсеткіштері төменде келтірілген нормаларға сәйкес келетініне көз жеткізу қажет: - нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 1,5 × 109/л, - тромбоциттер саны ≥ 100 × 109/л. Қанның толық талдауы емнің 22-күні (бірінші дозаны қабылдағаннан кейін 21 күннен кейін) немесе осы күннен бастап 48 сағат ішінде, сондай-ақ нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 1,5 × 109/л, тромбоциттер саны ≥ 100 × 109/л құрағанша апта сайын жүргізіледі. Кез келген цикл бойы нейтрофилдердің абсолюттік саны <1,0 × 109/л немесе тромбоциттер саны <50 × 109/л дейін төмендеген жағдайда келесі циклге доза бір деңгейге төмендеуі тиіс. Доза деңгейлері 100 мг/м², 150 мг/м², 200 мг/м² дозаларды қамтиды. Ең аз ұсынылатын доза 100 мг/м² құрайды. Арнайы ескертулер Темобел құрамында сусыз лактоза бар. Галактозаны көтере алмаушылығы, туа біткен лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге осы препаратты қолдануға болмайды. Темобел құрамында натрий бар. Осы дәрілік препараттың капсуласына 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, яғни құрамында іс жүзінде натрий жоқ. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Темозоломидтің фармакокинетикалық қасиеттері бауыр функциясы қалыпты немесе бауырдың шамалы дисфункциясы бар пациенттерде ұқсас. Қазіргі уақытта бауыр функциясы бұзылуының ауыр түрлері бар немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерді емдеу үшін темозоломид қолдану туралы деректер жоқ. Бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылуының ауыр түрлері бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны төмендету қажет болуының ықтималдылығы аз. Алайда пациенттердің осы тобына Темобелді сақтықпен тағайындау керек. Егде жастағы пациенттер (> 70 жас) 19-78 жастағы пациенттерде темозоломидтің шығарылуы ТМЗ клиренсі жасқа байланысты емес екені анықталды. Егде жастағы пациенттер жас пациенттермен салыстырғанда нейтропения мен тромбоцитопенияның даму қаупі жоғары. Сондықтан егде жастағы пациенттер темозоломидті қолданғанда ерекше сақ болу керек. Педиатрияда қолдану 3 жас және одан жоғары жастағы балаларда Темобел препаратын қайталанатын немесе үдемелі қатерлі глиомада қолдану керек. ТМЗ қолдану тәжірибесі осы жастағы балаларда өте шектеулі. 3 жасқа толмаған балаларда ТМЗ қолдану, қауіпсіздігі және тиімділігі туралы деректер жоқ. Жүктілік Жүкті әйелдер туралы деректер жоқ. 150 мг/м² ТМЗ қабылдаған егеуқұйрықтар мен үй қояндарына жүргізілген клиникаға дейінгі зерттеулерде тератогендік және/немесе ұрықтың уыттылығы көрсетілді. Темобелді жүкті әйелдерге тағайындауға болмайды. Егер жүктілік кезінде қолдануды қарастыру қажет болса, пациентке шарананың ықтимал қаупі туралы ескерту керек. Бала емізу Темозоломидтің емшек сүтіне енетіні белгісіз, сондықтан емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек. Фертильділік Репродуктивті жастағы әйелдер ТМЗ қабылдау кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 6 ай ішінде жүктілікті болдырмау үшін емдеу кезінде контрацептивтерді қолдануы керек. Темозоломид геноуытты әсер иеленеді. Сондықтан, осы препаратпен емдеуден өтіп жүрген ерлер тиімді контрацепция шараларын пайдалану керек және соңғы дозаны қабылдаудан кейін, кем дегенде, 3 ай бойы балалы болмау ұсынылып, сондай-ақ ТМЗ емі салдарынан қайтымсыз белсіздік болуы мүмкіндігіне орай, емдеу басталуына дейін шәуһетті криоконсервациялау жөнінде кеңес алу керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері ТМЗ шаршау мен ұйқышылдыққа байланысты көлік жүргізу және механизмдерді пайдалану қабілетіне аз әсер етеді.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

I фазадағы жеке зерттеуде ранитидинмен ТМЗ қабылдау темозоломидтің сіңу деңгейінің өзгеруіне немесе оның белсенді метаболиті монометилтриазеноимидазолкарбоксамидтің (МТИК) экспозициясына әкелмеді. Тамақпен ТМЗ қабылдау Cmax 33%-ға төмендеуіне және қисық (AUC) астындағы ауданның 9% - ға азаюына алып келді. Cmax өзгеруінің клиникалық маңызы бар екенін жоққа шығаруға болмайды, ТМЗ аш қарынға қабылдау керек. II фазадағы зерттеудегі популяциялық фармакокинетиканы талдау нәтижелері дексаметазонмен, прохлорперазинмен, дифенинмен (фенитоинмен), карбамазепинмен, ондансетронмен, Н2-рецепторлардың антагонистерімен немесе фенобарбиталмен бірге қабылдау темозоломидтің клиренсін өзгертпейтінін көрсетті. Вальпрой қышқылымен бірге қабылдау темозоломид клиренсінің әлсіз айқын, бірақ статистикалық маңызды азаюына әкеп соғады. ТМЗ басқа дәрілік заттардың метаболизміне немесе элиминациясына әсеріне басқа зерттеулер жүргізілген жоқ. Темозоломид бауырда метаболизденбеуіне және ақуыздармен әлсіз байланысуына байланысты, оның басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсер ету ықтималдылығы аз. Темозоломидті басқа миелосупрессивті препараттармен бірге қолдану миелосупрессияның ықтималдығын арттыруы мүмкін. Балалар популяциясы Өзара әрекеттесу зерттеулері тек ересектерде жүргізілді.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Ылғалдан және жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Капсулаларды ашуға болмайды. Егер капсула зақымдалған болса, ұнтақ құрамының теріге немесе шырышты қабыққа тиюінен аулақ болу керек. Егер Темобел теріге немесе шырышты қабыққа түссе, оны дереу және мұқият сабынмен және сумен жуу керек. Кездейсоқ жұту балалар үшін өлімге әкелуі мүмкін. Препараттың қалдықтары қауіпті қалдықтарды жою жөніндегі қолданыстағы нормативтік актілерді ескере отырып, цитоуытты заттардың қалдықтарын утилизациялаудың стандартты шараларына сәйкес жойылуы тиіс.