ТЕГРАД таблетки 50 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 52,6 мг натрий долутегравирі (50 мг долутегравирге баламалы), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (Avicel PH101), маннитол, натрий крахмалы гликоляты, повидон (Kollidon 30), натрий стеарил фумараты, үлбірлі қабық: Oпадрай II Қызғылт 85F540088 (ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол 3350, тальк, темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің шала тотығы-тотығы/темірдің қара тотығы (Е172)). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, дөңгелек, бір жағында "Н" және екінші жағында "D 13" өрнегі бар таблеткалар.

Басқа антиретровирустық препараттармен біріктірілімде адамның иммун тапшылығы вирусын (АИТВ) жұқтырған ересектер, жасөспірімдер мен 12 жастан асқан балаларды емдеу үшін

Әсер ету механизмі Долутегравир интегразаның белсенді аймағымен байланыса және АИТВ репликациясының циклі үшін қажетті ретровирусты дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) интеграциясы кезінде тізбектердің ауысу кезеңін бөгей отырып, АИТВ интегразаны тежейді. Фармакодинамикалық әсерлері In vitro вирусқа қарсы белсенділігі Шеткері қанның мононуклеарлық жасушаларын (ШҚМЖ) пайдалана отырып, әр түрлі зертханалық штаммдар үшін ӨЕ50 долутегравирдің мәні 0.5 нМ құрады, ал МТ-4 жасушаларын пайдаланған кезде 0.7-2 нМ диапазонында болды. Клиникалық изоляттар үшін ӨЕ50-дің ұқсас мәні қосалқы типтер арасында қандай да бір елеулі айырмашылықтарсыз байқалды; А, B, C, D, E, F және G филогенетикалық тармақтарының АИТВ-1 24 изоляттарының және О тобының панелінде ИК50-нің орташа мәні 0.2 нМ (диапазоны 0.02-2.14) құрады. АИТВ-2 3 изоляты үшін ӨЕ50 орташа мәні 0.18 нМ (диапазоны 0.09-0.61) құрады. Басқа вирусқа қарсы препараттармен біріктірілімдегі вирусқа қарсы белсенділік In vitro жағдайында долутегравирді және зерттелетін басқа антиретровирустық препараттарды қолданғанда антагонизм болған жоқ: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок және ральтегравир. Одан өзге, адефовирдің долутегравирге антагонизмі байқалмады, ал рибавирин долутегравирдің белсенділігіне айтарлықтай әсер етпеді. Адам сарысуының әсері Адамның қан сарысуының 100%-ында долутегравир белсенділігінің өзгеру жиілігінің орташа мәні 75-ті құрады, нәтижесінде ақуызға түзетілген ӨЕ90 0.064 мкг/мл құрады. Резистенттілік In vitro жағдайындағы резистенттілік In vitro резистенттіліктің дамуы сериялық пассаж арқылы зерттелді. Ұзақтығы 112 күнді құрайтын пассаж кезінде АИТВ-1 III зертханалық штаммын пайдалану кезінде алынған мутациялар S153Y және F позицияларында ауыстырыла отырып, баяу дамыды, нәтижесінде сезімталдықтың ең жоғары 4 еселік өзгеруін туындатты (диапазоны 2-4). Бұл мутациялардың селекциялары клиникалық зерттеулерде долутегравир қабылдаған пациенттерде болған жоқ. NL432 штаммын қолданған кезде E92Q (өзгеру еселігі (ӨЕ) 3) және G193E (ӨЕ 3) мутациялары алынды. Бұл мутациялар ральтегравирге бұрыннан резистенттілігі бар, долутегравирмен ем қабылдаған пациенттерде бөлінді (долутегравирді қабылдау кезінде қайталама мутациялар ретінде аталған). В қосалқы типінің клиникалық изоляттарын қолдана отырып, селекциямен жүргізілген кейінгі тәжірибелерде барлық бес изолятта (20 аптадан кейін және одан әрі) R263K мутациясы анықталды. С (n = 2) және A/G (n = 2) қосалқы типтегі изоляттарда R263K интегразасының алмасуы бір изолятта, ал G118R екі изолятта болды. Бұрын клиникалық зерттеулер бағдарламасында антиретровирустық ем қабылдаған және интеграза тежегіштерін қабылдамаған, бірақ in vitro долутегравирге сезімталдыққа әсер етпейтін В қосалқы типі және С қосалқы типі изоляттары бар екі жеке пациентте R263K мутациясы туралы хабарланды. G118R мутациясы сайтқа бағытталған мутанттарға (ӨЕ 10) долутегравирге сезімталдықты төмендетеді, бірақ III фазадағы зерттеу бағдарламасында долутегравирді қабылдаған пациенттерде ол анықталған жоқ. Ральтегравирге/элвитегравирге (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) бастапқы мутациялар in vitro жағдайында долутегравирдің жалғыз мутация ретіндегі сезімталдығына әсер еткен жоқ. Интеграза тежегішімен байланысты қайталама ретінде көрсетілген мутациялар (ралтегравир/элвитегравир үшін) сайтқа бағытталған мутациялармен жүргізілген эксперименттерде бастапқы мутацияларға (Q148 қоспағанда) қосылған кезде, белгілі бір қайталама мутациялар біріктірілімінде өзгеру жиілігі 5-10 немесе одан көп болған Q148 мутация жағдайларын қоспағанда, долутегравирге сезімталдық өзгермейді (ӨЕ < 2 жабайы типті вируспен салыстырғанда). Q148 мутациясының әсері (H/R/K) сайтқа бағытталған мутациялармен пассаж бойынша эксперименттерде де тексерілді. NL432 штаммының сериялық өтуі кезінде, N155H немесе E92Q мутациялары бар сайтқа бағытталған мутанттардан бастап, одан әрі резистенттілік селекциясы байқалмады (ӨЕ өзгеріссіз қалды және шамамен 1). Керісінше, Q148H (ӨЕ 1) мутациясы бар мутанттардан басталатын пассаж кезінде әр түрлі қайталама мутациялар байқалды, содан кейін ӨЕ> 10-ға дейін артты. Фенотиптің клиникалық маңызды шекті көрсеткіші (жабайы типті вируспен салыстырғанда ӨЕ) анықталмаған, нәтиженің анағұрлым жақсы болжамдық факторы генотиптік резистенттілік болды. Долутегравирге сезімталдыққа талдау ралтегравирге төзімді жеті жүз бес изолятта жүргізілді, олар ралтегравирді қабылдаған пациенттерден алынды. Долутегравир 705 клиникалық изоляттардың 94% қатысты ӨЕ кем дегенде 10 тең. In vivo жағдайларындағы резистенттілік IIb фазадағы және III фазадағы зерттеу шеңберінде 2 КТНТ (кері транскриптазаның нуклеотидтік тежегіші) + долутегравир қабылдайтын бұрын ем алмаған пациенттерде интеграза немесе КТНТ тежегіштерінің кластарына резистенттіліктің дамуы (n = 1118, 48-96 апта ішінде кейінгі бақылау) байқалған жоқ. Алдыңғы емнің сәтсіз тәжірибесі бар, бірақ бұрын интеграза препараттарын (SAILING зерттеуі) қабылдамаған пациенттерде долутегравир қабылдаған 354 пациенттің 4-інде (48 апта ішінде кейінгі бақылау) зерттеуші тағайындаған фондық ем режимімен (ФЕР) біріктірілімде интеграза тежегіштерінің алмасуы болды. Көрсетілген төрт пациенттің екеуі ең жоғары ӨЕ 1.93 интеграза генінде бірегей R263K алмасты, бір пациент ең жоғары ӨЕ 0.92 V151V/I интегразасын полиморфты алмасты және тағы бір пациентте бұрын интеграза мутациялары болған, осыған байланысты ол бұрын интеграза тежегіштерін қабылдаған немесе интеграза тежегіштеріне төзімді вирус жұқтырған деп болжанады. R263K мутациясы in vitro жағдайында да анықталды (жоғарыдан қараңыз). Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистенттілік болған кезде (VIKING-3 зерттеуі), келесі мутациялар 24 аптадан кейін хаттамаға сәйкес белгіленген және жұптасқан генотиптері бар алдыңғы ем тәжірибесі сәтсіз өтен 32 пациентте алынды (барлығы күніне екі рет 50 мг долутегравир қабылдады + оңтайландырылған фондық ем): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) және E157E/Q (n = 1). Емдеу кезінде туындайтын интеграза тежегіштеріне резистенттілік, әдетте, анамнезінде Q148 мутациясы бар пациенттерде орын алды (бастапқы деңгейде немесе анамнезінде). Зерттелген бес пациентте 24-тен 48-аптаға дейінгі алдыңғы терапиялардың сәтсіз тәжірибесі болды, осы 5-нің 2-інде емдеу кезінде пайда болған мутация болды. Емдеуде туындайтын келесі мутациялар немесе олардың біріктірілімі байқалды: L74I (n = 1), N155H (n = 2). VIKING-4 зерттеуінде скрининг кезеңінде интеграза тежегіштеріне бастапқы генотиптік төзімділігі бар 30 пациентте долутегравирді (оңтайландырылған фондық еммен бірге) қолдану зерттелді. Емдеу кезінде байқалған мутациялар VIKING-3 зерттеуіндегі мутацияларға сәйкес келді. Электрокардиограмма көрсеткіштеріне әсері Клиникалық практикада қолданылатын дозадан шамамен 3 есе асатын дозаларда долутегравирді қабылдау кезінде QTc аралығына айтарлықтай әсері байқалған жоқ. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Бұрын ем алмаған пациенттер Бұрын ем қабылдамаған АИТВ-инфекциясы бар пациенттердегі долутегравирдің тиімділігі ұзақтығы 96 апта болатын SPRING-2 (ING113086) және SINGLE (ING114467) белсенді бақылауымен екі халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеу деректерін талдауға негізделген. Қосымша растау ұзақтығы 96 аптаны құрайтын FLAMINGO (ING114915) белсенді бақылауымен ашық, рандомизацияланған зерттеуде және ұзақтығы 144 аптаға дейін бірыңғай зерттеудің ашық фазасында алынды. Ересектердегі ламивудинмен біріктірілімдегі долутегравирдің тиімділігі GEMINI-1 (204861) және GEMINI-2 (205543) ұқсас екі, рандомизацияланған, көп орталықты, салыстырмалы жасырын, ұзақтығы 148-аптаны құрайтын зерттеулерде 48 аптада бастапқы соңғы нүкте деректерімен расталған, бұл зерттеулердің мақсаты зерттелетін препараттың тиімділігі бақылау препаратынан кем еместігін дәлелдеу. SPRING-2 зерттеуінде тәулігіне бір рет 50 мг долутегравирдің немесе тәулігіне екі рет 400 мг ралтегравирдің (RAL) кемінде бір дозасын қабылдаған 822 ересек пациент екі жағдайда да абакавир / ламивудин (ABC/3TC) немесе тенофовир / эмтрицитабин (TDF/FTC) қабылдаумен рандомизацияланды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 36 жасты құрады, қатысушылардың 14%-ы әйел, 15%-ы еуропоидтық нәсілге жатпайды, 11%-ында В және/немесе С гепатитінің қатар жүретін инфекциясы болған, 2%-ында АҚШ ауруларды бақылау және алдын алу орталығының (CDC) жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. SINGLE зерттеуінде тәулігіне бір рет 50 мг долутегравирдің кемінде бір дозасын, белгіленген дозалы абакавир-ламивудинмен (DTG + ABC/3TC) біріктіріп немесе белгіленген дозалы эфавиренз-тенофовир-эмтрицитабинмен (EFV/TDF/FTC) біріктіріп алған 833 пациент рандомизацияланды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 35 жасты құрады, қатысушылардың 16%-ы әйел, 32%-ы еурпоидтық нәсілге жатпады, 7%-ы С гепатитінің қатар жүретін инфекциясы болды, 4%-ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. Бастапқы соңғы нүкте және 48-аптада алынған SPRING-2 және SINGLE нәтижелері (негізгі бастапқы ковариат нәтижелерін қоса) 3-кестеде келтірілген. 3-кесте. — SPRING-2 және SINGLE зерттеулерінде 48 аптадан кейін алынған жауап (лезде суретке түсіру алгоритмі, < 50 көшірме/мл) SPRING-2 — SINGLE Долутегравир 50 мг тәулігіне бір рет + 2 КТНТ N = 411 — RAL 400 мг тәулігіне екі рет + 2 КТНТ N = 411 — Долутегравир 50 мг + ABC/3TC тәулігіне бір рет N=414 — EFV/TDF/FTC тәулігіне бір рет N=419 АИТВ РНҚ < 50 көшірме/мл) — 88% — 85% — 88% — 81% Емдеудегі айырмашылық* — 2.5% (95% СА: -2.2%, 7.1%) — 7.4% (95% СА: 2.5%, 12.3%) Вирусологиялық жауаптың болмауы † — 5% — 8% — 5% — 6% АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл бастапқы ковариаттар бойынша Бастапқы вирустық жүктеме (көшірме/мл) ≤ 100,000 > 100,000 — 267 / 297 (90%) 94 / 114 (82%) — 264 / 295 (89%) 87 / 116 (75%) — 253 / 280 (90%) 111 / 134 (83%) — 238 / 288 (83%) 100 / 131 (76%) CD4 + (жасушалар/мм3) бастапқы деңгейде < 200 200-ден < 350 дейін ≥ 350 — 43 / 55 (78%) 128 / 144 (89%) 190 / 212 (90%) — 34 / 50 (68%) 118 / 139 (85%) 199 / 222 (90%) — 45 / 57 (79%) 143 / 163 (88%) 176 / 194 (91%) — 48 / 62 (77%) 126 / 159 (79%) 164 / 198 (83%) КТНТ негізгі терапиясы ABC/3TC — 145 / 169 (86%) — 142 / 164 (87%) — Қатысты емес — Қатысты емес TDF/FTC — 216 / 242 (89%) — 209 / 247 (85%) — Қатысты емес — Қатысты емес Жынысы Еркек Әйел — 308 / 348 (89%) 53 / 63 (84%) — 305 / 355 (86%) 46 / 56 (82%) — 307 / 347 (88%) 57 / 67 (85%) — 291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%) Нәсілі Еуропеоидтық Афроамерикалық-тар және басқалар — 306 / 346 (88%) 55 / 65 (85%) — 301 / 352 (86%) 50 / 59 (85%) — 255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%) — 238 /285 (84%) 99 / 133 (74%) Жасы (жас) < 50 ≥ 50 — 324/370 (88%) 37/41 (90%) — 312/365 (85%) 39/46 (85%) — 319/361 (88%) 45/53 (85%) — 302/375 (81%) 36/44 (82%) Бастапқы мәндерден CD4 орташа өзгеруі — 230 — 230 — 246‡ — 187‡ * Бастапқы стратификация факторларын ескере отырып түзетілген † Фондық емнің жаңа режиміне (ФЕР) өткен немесе өзгертілген ФЕР хаттамада рұқсат етілмеген немесе 48 апта басталғанға дейін (тек SPRING-2 үшін) тиімділігінің жеткіліксіздігіне байланысты және тиімділіктің болмауы немесе төмендеуі себебінен 48 апта басталғанға дейін емді тоқтатқан пациенттер және 48 аптада > 50 көшірме көрсеткіші бар пациенттер. ‡ Емдеудегі түзетілген орташа айырмашылық статистикалық маңызды болды (р < 0.001) 48-аптада SPRING-2 зерттеуінде долутегравир ралтегравирден тиімдірек болды, ал SINGLE зерттеуінде долутегравир + ABC/3TC емі жоғарыда 3-кестеде көрсетілгендей эфавиренз/TDF/FTC (p = 0.003) қабылдаумен салыстырғанда жақсы нәтиже көрсетті. SINGLE зерттеуінде вирустық супрессияның басталуына дейінгі орташа уақыт долутегравирді қабылдаған пациенттерде қысқа болды (84 күнмен салыстырғанда 28 күн (p < 0.0001, алдын ала белгіленген параметрлерімен талдау және еселігі бойынша түзетілген). 96-аптада нәтижелер 48-аптада алынған мәліметтермен салыстырылды. SPRING-2 зерттеуінде долутегравирдің тиімділігі бұрынғыдай ралтегравирден кем болмады (76% пациенттермен салыстырғанда пациенттердің 81%-ында вирустық супрессия), CD4 саны орташа өзгергенде: тиісінше 264 жасуша/мм3 салыстырғанда 276. SINGLE зерттеуінде долутегравир + ABC/3TC емі EFV/TDF/FTC қабылдаумен салыстырғанда жақсы нәтижелер көрсетті (пациенттердің 72% - ымен салыстырғанда пациенттердің 80% - ында вирустық супрессия, емдеу айырмашылығы 8.0% (2.3, 13.8), p = 0.006, CD4 саны орташа өзгергенде: тиісінше 281 жасуша/мм3 салыстырғанда 276. 144-аптада SINGLE зерттеуінің ашық фазасында вирустық супрессия сақталды, бұл ретте долутегравир + ABC/3TC (71%) тобындағы нәтижелер EFV/TDF/FTC (63%) қабылдаған топпен салыстырғанда жақсы болды, емдеудегі айырмашылық 8.3% (2.0, 14.6) құрады. FLAMINGO (ING114915) белсенді бақылаумен ашық, рандомизацияланған зерттеуде бұрын антиретровирустық ем алмаған, АИТВ-1 жұқтырған 484 ересек адам тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравир (n = 242) немесе дарунавир/ритонавир (DRV/r) тәулігіне бір рет 800 мг/100 мг дозада (n = 242), екі жағдайда да бір мезгілде ABC/3TC немесе TDF / FTC қабылдады. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 34 жасты құрады, пациенттердің 15%-ы әйел болды, қатысушылардың 28%-ы еуропоидтық нәсілге жатпады, 10%-ында В және/немесе С гепатитінің қатар жүретін инфекциясы болды және 3%-ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды; аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. 48-аптада долутегравир тобындағы (90%) вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме /мл) DRV/r тобындағы ұқсас көрсеткіштен (83%) асып түсті. Пропорциялардағы түзетілген айырмашылықтар мен 95% СА 7.1% (0.9, 13.2), p = 0.025 құрады. 96-аптада долутегравир тобындағы вирустық супрессия (80%) DRV/r тобындағы ұқсас көрсеткіштен (68%) асып түсті ([DGT - (DRV+RTV)] емдеудегі түзетілген айырмашылық 12.4% құрады; 95% сенімді аралық: [4.7, 20.2]) GEMINI-1 (204861) және GEMINI-2 (205543) бірдей, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын ұзақтығы 148 апта құрайтын зерттеулерде бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған, АИТВ-1 жұқтырған 1433 ересек пациент тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравирді плюс тәулігіне бір рет 300 мг дозада ламивудинді екі препаратты немесе тәулігіне бір рет 50 мг дозадағы долутегравир және белгіленген дозамен TDF/FTC үш препараты бар топқа рандомизацияланды. Зерттеуге қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ деңгейі 1000-нан 500000 көшірме/мл дейінгі пациенттер кірді. Зерттеудің басындағы бірлескен талдауда пациенттердің орташа жасы 33 жасты құрады, пациенттердің 15%-ы әйелдер болды, қатысушылардың 32%-ы еуропоидтық нәсілге жатпады, 6%-ында С гепатитінің инфекциясы болды және 9%-ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Пациенттердің шамамен үштен бірінде АИТВ инфекциясының қосалқы типі В қосалқы типінен өзгеше болды; аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. 48-аптада долутегравирмен плюс ламивудинмен топтағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл) 4-кестеде көрсетілгендей долутегравирмен плюс TDF/FTC тобымен салыстырғанда тиімділігі кем болмады. Біріктірілген талдау нәтижелері бастапқы соңғы нүктеге жеткен жеке зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес келді (лезде суретке түсіріп алу алгоритмі негізінде 48-аптада қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ-ның < 50 көшірмесі/мл пропорциядағы айырмашылығы). GEMINI-1 зерттеуі үшін түзетілген айырмашылық -2.6% (95% СА: -6.7; 1.5) және 10% гипотезаны қабылдау шегі бар GEMINI-2 үшін -0.7% құрады (95% СА: -4.3; 2.9), бұл 50 мг дозада долутегравир плюс ламивудин тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравирден және TDF/FTC тиімділігі кем болмады. 4-кесте. — GEMINI-1 және 2 зерттеулерінде алынған жауап, біріктірілген деректер DTG + 3TC (N = 248) n/N (%) — DTG + TDF/FTC (N = 717) n/N (%) Барлық пациенттер — 655/716 (91) — 669/717 (93) Түзетілген айырмашылық -1.7% (95 СА -4.4. 1.1)а АИТВ-1 РНҚ бастапқы вирустық жүктемесі бар пациенттер ≤100 000 көшірме/мл — 526/576 (91) — 531/564 (94) >100 000 көшірме/мл — 129/140 (92) — 138/150 (92) CD4+ бар пациенттер — 57% ≤ 200 жасуша /мм3 — 50/63 (79) — 51/55 (93) > 200 жасуша/мм > 3 — 605/653 (93) — 618/662 (93) АИТВ-1 қосалқы типтері бойынша пациенттер В қосалқы типі — 424/467 (91) — 452/488 (93) -дан басқа қосалқы типтері — 231/249 (93) — 217/229 (95) Симптомдардың 48 аптаға дейін қайта басталуы b — 6 (<1) — 4 (<1) 48-аптадағы CD4 санының бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа өзгеруі, жасушалар/мм 3 — 224 — 217 а Жүктемеге байланысты стратификация факторларына түзетумен: қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ (≤100000 көшірме/ мл салыстырғанда <100 000 көшірме/мл) және CD4 + жасушаларының саны (≤200 жасуша/мм3 салыстырғанда < 200 жасуша/мм > 3). b Қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ-ның расталған деңгейі ≥ 200 көшірме/мл дейін алдын ала расталған супрессиядан кейін < 200 мл көшірме/мл дейін Бұрын ем алмаған, сәтсіз ем тәжірибесі бар пациенттерде ем барысында туындайтын резистенттілік Ұзақтығы 96 аптаны құрайтын SPRING-2 және FLAMINGO зерттеулерінде және ұзақтығы 144 аптаны құрайтын SINGLE зерттеуінде долутегравир бар топтарда интеграза немесе КТНТ тежегіштеріне бастапқы төзімділіктің пайда болу жағдайлары анықталған жоқ. FLAMINGO зерттеуінде салыстыру препаратын қабылдаған топтарға қатысты да дарунавир/r қабылдаған пациенттерде тұрақтылықтың туындайтыны анықталған жоқ. SPRING-2 зерттеуінде ем RAL тобындағы КТНТ мутациясы бар төрт пациентте және ральтегравирге төзімділігі бар бір пациент үшін тиімсіз болып шықты; SINGLE зерттеуінде сәтсіз ем EFV/TDF/FTC тобындағы КТНЕТ-ке (кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері) төзімділігімен байланысты мутациялары бар алты пациентте тіркелді , бір пациентте КТНТ-ке мутация дамыды. 48 аптаға созылатын GEMINI-1 және GEMINI-2 зерттеулерінде DTG + 3TC тобында да, DTG + TDF/FTC тобында да интеграза немесе КТНТ тежегіштеріне төзімділік туындауының бірде-бір жағдайы анықталған жоқ. Сәтсіз ем тәжірибесі бар, бірақ интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттер Халықаралық көпорталықты, салыстырмалы жасырын SAILING (ING111762) зерттеуінде бұрын антиретровирустық ем (АРЕ) тәжірибесі болған, АИТВ-1 жұқтырған 719 ересек пациент рандомизацияланды, олар тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравир немесе тәулігіне екі рет 400 мг ральтегравир қабылдады, фондық ем ретінде зерттеушілер 2 препараттан тұратын схеманы таңдады (кем дегенде біреуі белсенді затты қоса алғанда). Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 43 жасты құрады, пациенттердің 32%-ы әйел болды, қатысушылардың 50%-ы еуропоидтық нәсілге жатпады, 16%-ында В және/немесе С гепатитінің қатар жүретін инфекциясы болды, ал 46%-ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Зерттеудің басында барлық пациенттерде АРЕ-ның кемінде екі кластағы препараттарына төзімділік болды, ал пациенттердің 49%-ында АРЕ-ның кемінде үш кластағы препараттарына төзімділік болды. SAILING зерттеулерінің 48 аптадағы нәтижелері (негізгі бастапқы ковариат нәтижелерін қоса) 5-кестеде келтірілген. 5-кесте. — SAILING зерттеуінде 48 аптадан кейін алынған жауап (лезде суретке түсіру алгоритмі, < 50 көшірме/мл) 50 мг дозада DTG тәулігіне бір рет + фондық терапия N = 354§ — 400 мг дозада RAL тәулігіне екі рет + фондық терапия N = 361§ АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл — 71% — 64% Емдеудегі түзетілген айырмашылық‡ — 7.4% (95% СА: 0.7%, 14.2%) Вирусологиялық жауаптың болмауы — 20% — 28% АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл бастапқы ковариаттар бойынша Бастапқы вирустық жүктеме (көшірме/мл) ≤ 50 000 көшірме/мл > 50 000 көшірме/мл — 186 / 249 (75%) 65 / 105 (62%) — 180 / 254 (71%) 50 / 107 (47%) CD4 + (жасушалар/мм3) бастапқы деңгейде — 6% < 50 50-ден < 200-ге дейін 200-ден < 350 дейін ≥ 350 — 33 / 62 (53%) 77 / 111 (69%) 64 / 82 (78%) 77 / 99 (78%) — 30 / 59 (51%) 76 / 125 (61%) 53 / 79 (67%) 71 / 98 (72%) Фондық терапия Генотиптік сезімталдық көрсеткіші* < 2 — 155 / 216 (72%) — 129 / 192 (67%) Генотиптік сезімталдық көрсеткіші * = 2 — 96 / 138 (70%) — 101 / 169 (60%) Дарунавирді (DRV) фондық емде қолдану DRV қолданылмады — 143 / 214 (67%) — 126 / 209 (60%) Протеаза тежегіштеріне бастапқы мутациялармен DRV қолдану — 58 / 68 (85%) — 50 / 75 (67%) Протеаза тежегіштеріне бастапқы мутациясыз DRV қолдану — 50 / 72 (69%) — 54 / 77 (70%) Жынысы Еркек — 172 / 247 (70%) — 156 / 238 (66%) Әйел — 79 / 107 (74%) — 74 / 123 (60%) Нәсілі Еуропеоидтық — 133 / 178 (75%) — 125 / 175 (71%) Афроамерикалықтар және басқалар — 118 / 175 (67%) — 105 / 185 (57%) Жасы (жас) < 50 — 196 / 269 (73%) — 172 / 277 (62%) ≥ 50 — 55 / 85 (65%) — 58 / 84 (69%) АИТВ қосалқы типі В қоры — 173 / 241 (72%) — 159 / 246 (65%) С қоры — 34 / 55 (62%) — 29 / 48 (60%) Басқалар† — 43 / 57 (75%) — 42 / 67 (63%) CD4 + Т-лимфоциттердің (жасушалар/мм3) орташа артуы — 162 — 153 ‡ Стратификацияның бастапқы факторларын ескере отырып, түзетілген көрсеткіш § 4 пациент бір зерттеу орталығында табылған мәліметтердің айырмашылығына байланысты тиімділікті талдаудан шығарылады * Генотиптік сезімталдық көрсеткіші (GSS) пациенттің вирустық изоляты генотиптік төзімділікке арналған тестілер негізінде бастапқы кезеңде сезімталдығын көрсеткен фондық режимдегі АРЕ түрлерінің жалпы саны ретінде айқындалған. † Басқа қорларға мыналар кірді: (43), F1 (32), A1 (18), BF (14) кешені, басқалары < 10. SAILING зерттеуінің 48-аптасында Теград препаратын қабылдаған топтағы вирустық супрессия (АИТВ-1РНҚ < 50 көшірме/мл) (71%) ральтегравир (64%) қабылдаған топқа қарағанда статистикалық жоғары болды (p = 0.03). Теград препараты бар топта ральтегравир (17/361, 5%) (p = 0.003) қабылдаған топпен салыстырғанда интеграза тежегіштеріне (4/354, 1%) емдеу туындатқан төзімділік болған кезде пациенттердің емі сәтсіз болды (толық ақпарат алу үшін жоғарыда орналасқан «Іn vivo жағдайларындағы резистенттілік» бөлімін қараңыз). Интеграза тежегішін қолдануды (және интеграза тежегіштері класының препараттарына төзімділікті) қамтитын алдыңғы сәтсіз ем тәжірибесі бар пациенттер) VIKING-3 (ING112574) көпорталықты, ашық, бақыланбайтын зерттеуінде зерттеу жүргізу кезінде немесе анамнезінде бұрын сәтсіз АРЕ тәжірибесі және ральтегравирге және/немесе элвитегравирге төзімділігі бар АИТВ-1 жұқтырған ересек пациенттер тәулігіне Теград препаратын күніне екі рет 50 мг дозада қабылдады, бастапқыда сәтсіз фондық ем 7 күнге созылды, бірақ содан кейін 8-күннен бастап фондық АРЕ оңтайландырылды. Зерттеуге 183 пациент кіреді: скрининг кезеңінде интеграза тежегіштеріне (ИТ) төзімділігі бар 133 қатысушы және анамнезінде тұрақтылығы расталған 50 қатысушы (скрининг кезеңінде емес). Ральтегравирді/элвитегравирді қабылдау 98/183 пациентте (басқа пациенттерде сәтсіз емнің алдыңғы тәжірибесінің бір бөлігі) ағымдағы сәтсіз емнің бір бөлігі болды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 48 жасты құрады, пациенттердің 23%-ы әйел, қатысушылардың 29%-ы еуропоидтық нәсілге жатпады және 20%-ында В және/немесе С гепатитінің инфекциясы болған. Зерттеудің басында CD4+ орташа мөлшері 140 жасуша/мм3 құрады, алдыңғы АРЕ-ның орташа ұзақтығы 14 жылды құрады, қатысушылардың 56%-ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Зерттеудің басында пациенттерде АРЕ кластарына көптеген төзімділік анықталды: 79%-ында ≥ 2 КТНТ-ға, 75%-ында ≥ 1 КТНЕТ-ға және 71%-ында ≥ 2 негізгі мутация интеграза тежегіштеріне; 62%-да R5-тен өзгеше вирус болды. Бастапқы деңгейімен салыстырғанда АИТВ РНҚ көрсеткіштерінің орташа өзгерісі 8 күні (бастапқы соңғы нүкте) -1.4 log10 көшірме/мл құрады (95% СА -1.3 – -1.5 log10, p < 0.001). Жауап 6-кестеде көрсетілгендей, зерттеудің басында пайда болған ИТ-ге мутациямен байланысты болды. 6-кесте. — Ағымдағы сәтсіз емнің құрамында RAL/EVG қабылдаған пациенттерде функциялық монотерапияның 7 күнінен кейін вирустық жауап (8 күні), VIKING 3 зерттеуі Бастапқы параметрлер — Тәулігіне екі рет 50 мг дозада DTG N=88* n — Log10 көшірме/мл плазмадағы АИТВ-1 РНҚ-ның орташа (стандартты ауытқу) мөлшері — Орташа мәні RAL/EVG (ралтегравир / элвитегравир) қабылдауды жалғастыратын зерттеудің басында алынған ИТ-ге мутациясы бар топ Бастапқы мутация Q148H/K/Ra-дан өзгеше — 48 — -1.59 (0.47) — -1.64 Q148 + 1 қайталама мутация b — 26 — -1.14 (0.61) — -1.08 Q148 + ≥ 2 қайталама мутация b — 14 — -0.75 (0.84) — -0.45 * Ағымдағы сәтсіз ем құрамында RAL/EVG бар 98 пациенттің 88-інде зерттеу басында ИТ-ге бастапқы мутациялар анықталды, ал 8-күні бағалау жүргізу үшін плазмадағы АИТВ-1 РНҚ мөлшерінің нәтижесі алынды. аВИ-ге бастапқы мутацияларды қоса алғанда: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Қайталама мутациялар G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Зерттеу басында бастапқы мутациялар анықталмаған пациенттерде (N=60) (яғни RAL/EVG қолдану ағымдағы сәтсіз емнің бір бөлігі болған жоқ) 8 күні вирустық жүктеменің 1.63 log10 төмендегені анықталды. Функциялық монотерапия фазасы аяқталғаннан кейін пациенттерге мүмкіндігінше фондық емдеуді қайта оңтайландыру жүргізілді. Емнің 24 аптасынан кейін алынған жауаптың жалпы жиілігі 69% (126/183), жалпы 48 аптадан кейін АИТВ-1РНҚ < 50 көшірмесі/мл (ITT-E (емнің ең болмағанда бір дозасын қабылдаған пациенттер), лезде суретке түсіріп алу алгоритмі) бар 116/183 (63%) пациентте де сақталды. Емнің тиімсіздігі салдарынан оны тоқтатқан пациенттерді және хаттамадан айтарлықтай ауытқуларға жол бергендерді алып тастағаннан кейін (долутегравирдің дұрыс емес дозасын қабылдау, тыйым салынған препараттарды бір мезгілде қабылдау), жауаптың тиісті жиілігі «Вирусологиялық нәтижесі (ВН) бар популяцияға» кірген пациенттер үшін 75% (120/161, 24 аптада) және 69% (111/160, 48 аптада) құрады. Зерттеу басында Q148 мутациясы болған жағдайда жауап беру жиілігі төмен болды, әсіресе ≥ 2 қайталама мутация болған кезде, 7-кестені қараңыз. Оңтайландырылған фондық ем сезімталдығының жалпы көрсеткіші (ОSS) 24 аптада да, 48 аптада да емделуге жауап берумен байланысты болмады. 7-кесте. — Зерттеудің бастапқы кезеңіндегі резистенттілікті ескергендегі жауап, VIKING-3. ВН популяциясы (АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл, лезде суретке түсіру алгоритмі) 24 аптада (N=161) — 48 аптада (N=160) ИТ-ге алынған мутациясы бар топ — OSS=0 — OSS=1 — OSS=2 — OSS=>2 — Барлығы — Барлығы ИТ1-ге бастапқы мутациясыз — 2/2 (100%) — 15/20 (75%) — 19/21 (90%) — 9/12 (75%) — 45/55 (82%) — 38/55 (69%) Бастапқы мутация Q148H/K/R2-ден өзгеше — 2/2 (100%) — 20/20 (100%) — 21/27 (78%) — 8/10 (80%) — 51/59 (86%) — 50/58 (86%) Q148 + 1 қайталама мутация 3 — 2/2 (100%) — 8/12 (67%) — 10/17 (59%) — - — 20/31 (65%) — 19/31 (61%) Q148 + > 2 қайталама мутация3 — 1/2 (50%) — 2/11 (18%) — 1/3 (33%) — - — 4/16 (25%) — 4/16 (25%) 1 Тек ИТ-ге резистенттілік, фенотиптік немесе анамнезінде. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: генотиптік және фенотиптік төзімділіктің біріктірілген көрсеткіші (Monogram Biosciences кешенді бағалау деректері бойынша) VIKING-3 зерттеуіндегі бастапқы деңгейден CD4+ Т-лимфоциттер санының орташа өзгеруі 24 аптада 61 жасуша/мм3 және 48 аптада 110 жасуша/мм3 құрады. VIKING-4 (ING116529) салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеуінде ИТ-ге бастапқы генотиптік төзімділігі бар, скрининг кезеңінде 30 ересек пациент тәулігіне екі рет 50 мг дозада долутегравирді немесе плацебоны қабылдау үшін 7 күн бойы ағымдағы тиімсіз еммен бірге рандомизацияланды, одан кейін барлық қатысушылар долутегравир қабылдаған ашық фаза жүргізілді. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 49 жасты құрады, 20%-ы әйел, қатысушылардың 58%-ы еуропоидтық нәсілге жатпайды және 23%-ында В және/немесе С гепатитінің инфекциясы болған, CD4+ орташа мөлшері 160 жасуша/мм3 құрады, алдыңғы АРЕ-ның орташа ұзақтығы 13 жыл құрады, қатысушылардың 63%-ында CDC жіктемесіне сәйкес С класы анықталды. Зерттеудің басында пациенттерде АРЕ кластарына көптеген резистенттілік анықталды: 80%-ында ≥ 2 КТНТ-ға, 73%-ында ≥ 1 КТНЕТ-ға және 67%-ында ≥ 2 негізгі мутация интеграза тежегіштеріне; 83%-да R5-тен өзгеше вирус болды. 30 пациенттің он алтысы (53%) Q148 вирусының тасымалдаушысы болды. Зерттеудің 8-күніндегі бастапқы соңғы нүкте тәулігіне екі рет 50 мг дозадағы долутегравирмен топтағы көрсеткіштер плацебо тобына қарағанда жақсы болғанын көрсетті; бастапқы деңгеймен салыстырғанда қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ өзгеруіне қатысты түзетілген орташа айырмашылық -1.2 log10 көшірме/мл (95% СА -1.5 - 0.8 log10 көшірме/мл, p < 0.001) құрады. Плацебо бақыланатын зерттеудің 8-күніндегі жауаптар бастапқы деңгейдегі интеграза тежегіштеріне резистенттілік санаттары бойынша деректерді қоса алғанда, VIKING-3 (плацебо бақылауынсыз) зерттеуінде алынған нәтижелерге толық сәйкес келді. 48-аптада 30 (40%) пациенттің 12-сінде АИТВ-1РНҚ <50 көшірме/мл (ITT-E, лезде суретке түсіру алгоритмі) деңгейі болды. VIKING-3 және VIKING-4 (n = 186, ВН популяциясы) зерттеулерінің нәтижелерін біріктірілген талдауда 48 аптада АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл бар пациенттердің үлесі 123/186 (66%) құрады. АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл Q148 мутациясы жоқ пациенттерде 96/126 (76%), Q148 + 1 қайталама мутациясы бар пациенттерде 22/41 (54%) және Q148 + ≥ 2 қайталама мутациясы бар пациенттерде 5/19 (26%) анықталған. Балалар I/II фазадағы (P1093/ING112578) ұзақтығы 48 аптаны құрайтын көпорталықты, ашық зерттеуде АИТВ-1 жұқтырған, ем тәжірибесі бар, бірақ бұрын интеграза тежегіштерін қабылдамаған балалар мен жасөспірімдерде (6 жастан 18 жасқа дейінгі) емнің біріктірілген режимдеріндегі Теград препаратының фармакокинетикалық параметрлері, қауіпсіздігі, төзімділігі және тиімділігі бағаланды. Пациенттер жасы бойынша және Теград препаратының қабылданатын дозасына байланысты бөлінді (тәулігіне екі рет 70 мг, n = 1; тәулігіне бір рет 50 мг, n = 5; тәулігіне бір рет 35 мг, n = 6; тәулігіне бір рет 25 мг, n = 8; және тәулігіне бір рет 20 мг, n = 3) плюс оңтайландырылған фондық ем (ОФЕ). ТЕГРАД ~ 1 мг / кг бір рет тәулігіне + ОФЕ I топ (12 жастан < 18 жасқа дейін) (n = 23) — IIA тобы (6 жастан < 12 жасқа дейін) (n = 23) АИТВ-1 РНҚ < 24 аптада 50 мл / көшірме, n (%) — 16 (70%) — 14 (61%) АИТВ-1 РНҚ < 48 аптада 50 мл / көшірме, n (%) — 14 (61%) — - АИТВ-1 РНҚ < 24 аптада 50 мл / көшірме, n (%) — 19 (83%) — 18 (78%) АИТВ-1 РНҚ < 48 аптада 50 мл / көшірме, n (%) — 17 (74%) — - Вирусологиялық жауаптың болмауы — 6 — 3 CD4 + жасушалар саны Бастапқы көрсеткіштерден орташа өзгеріс, жасушалар/мм3 — 84а — 209b Бастапқы көрсеткіштердің орташа пайыздық өзгерісі — 5%a — 8%b а 22 пациент 48 аптада CD4+ жасушаларының саны туралы мәліметтер ұсынды b 21 пациент 24 аптада CD4 + жасушаларының саны туралы мәліметтер ұсынды Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік Теград препаратын АИТВ инфекциясы бар 4 аптадан 6 жасқа дейінгі балаларда зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (педиатрияда пайдаланылу туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімді қараңыз). Балаларға долутегравир плюс ламивудинді емнің қоскомпонентті режимі ретінде қолдану туралы деректер жоқ.

Дозалау режимі ТЕГРАД препаратын АИТВ инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігерлер тағайындауы тиіс. Ересек пациенттер Интеграза тежегіштері класының препараттарына құжатпен расталмаған немесе клиникалық тұрғыдан күдікті резистенттілі бар АИТВ-1 жұқтырған пациенттер. Долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 50 мг (бір таблетка) құрайды. Пациенттердің осы тобы долутегравирді кейбір дәрілік препараттармен (мысалы, эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир, немесе рифампицин) бір мезгілде қолданғанда тәулігіне екі рет қабылдауы қажет. Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистенттілігі бар (құжатпен расталған немесе клиникалық тұрғыдан күдікті) АИТВ-1 жұқтырған пациенттер. Долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг (бір таблетка) құрайды. Құжатты түрде айғақталған, G140A/C/S, E138A/K/T, L74I салдарлық Q148 + ≥ 2 мутацияларды қамтитын төзімділік бар болған жағдайда, модельдеу, бірнеше кластың төзімділігінің күшеюіне байланысты, емдеу нұсқалары шектелген (кемінде 2 белсенді зат) пациенттер үшін дозаны олардың препараттардың бірнеше класына жоғары төзімділігі салдарынан арттыру қарастырылуы мүмкін деп жорамалдайды. Мұндай пациенттерде долутегравир қолдану шешімі интеграза тежегіштеріне төзімділікті ескере отырып қабылдануы тиіс. Пациенттердің осы тобында долутегравирді кейбір дәрілік препараттармен (мысалы, эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир немесе рифампицин) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. 12 жастағы және одан үлкен жасөспірімдер Жасөспірімдер үшін (12 жастан 18 жасқа дейін және дене салмағы кемінде 40 кг), интеграза тежегіштеріне резистенттіліксіз АИТВ-1 жұқтырғандар үшін долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 50 мг құрайды. Пациенттердің ерекше топтары Балалар 12 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг-нан аз балалардағы долутегравирдің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Интеграза тежегіштеріне төзімді жасөспірімдерде және балаларда долутегравирді дозалау бойынша ұсыным үшін деректер жеткіліксіз. Егде жастағы пациенттер 65 және одан жоғары жастағы пациенттерде долутегравирді қолдану бойынша деректердің саны шектеулі. Егде жастағы пациенттерге жас ересек пациенттермен салыстырғанда дозаны түзету қажет екендігі туралы ешқандай дәлел жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежеде (диализдегі емес креатинин клиренсімен (КК) < 30 мл/мин) бүйрек функциясы бұзылған пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді Диализбен ем алатын пациенттер үшін шектеулі деректер қолжетімді, сонымен бірге осы топта фармакокинетикада өзгерістер күтілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Жеңіл немесе орташа дәрежеде (Чайльд-Пью шкаласы бойынша А немесе В кластар) бауыр функциясы бұзылған пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Ауыр дәрежедегі (Чайльд-Пью шкаласы бойынша С класы) бауыр функциясы бұзылған пациенттер бойынша деректер жоқ, сондықтан мұндай пациенттер долутегравирді сақтықпен қолдануы тиіс. Енгізу әдісі мен жолы Препарат ішке қабылданады. ТЕГРАД препаратын тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде, ТЕГРАД препаратын әсер ету қарқындылығын күшейту үшін ас қабылдау кезінде (әсіресе Q148 мутациясы бар пациенттерде) қабылдаған жөн. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер пациент ТЕГРАД препаратының дозасын кезекті қабылдауды өткізіп алса, ол препаратты келесі қабылдауға дейінгі уақыт 4 сағаттан артық болған жағдайда, өткізіп алған дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдауы тиіс. Егер келесі дозаға дейінгі уақыт 4 сағаттан кем болса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы, керісінше препаратты қабылдаудың әдеттегі режимін қайта бастауы тиіс. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Қолдану тәсілі туралы сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге жүгіну керек.

• препараттың құрамына кіретін әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • 2 (OCT2) органикалық катион тасымалдаушысының субстраттары болып табылатын емдік әсері тар дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану, осымен қоса, бірақ онымен шектелмей, дофетилид, пилсикинид немесе фампридин (далфампридин деп те белгілі)

Қауіпсіздік бейінінің резюмесі Жекелеген пациенттерде байқалатын ең ауыр жағымсыз реакция бөртпе мен бауырдың ауыр зақымдануын қамтитын аса жоғары сезімталдық реакциясы болды. Долутегравирді қабылдау кезінде ең жиі жағымсыз реакциялар жүрек айнуы (12%), диарея (18%) және бас ауыруы (13%) болды. 2 кесте Жағымсыз реакциялар Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Аса жоғары сезімталдық Жиі емес — Иммунитеттің қалпына келу синдромы Психикалық бұзылулар — Жиі — Ұйқысыздық Жиі — Ерекше түстер көру Жиі — Депрессия Жиі — Мазасыздық Жиі емес — Суицидтік ойлар*, суицидтік әрекеттер* Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Бас ауыруы Жиі — Бас айналуы Асқазан-ішек бұзылыстары — Өте жиі — Жүрек айнуы Өте жиі — Диарея Жиі — Құсу Жиі — Метеоризм Жиі — Іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы Жиі — Асқазан тұсының ауыруы Жиі — Асқазан аймағындағы жайсыздық Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Гепатит Сирек — Бауырдың жедел жеткіліксіздігі Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Жиі — Бөртпе Жиі — Қышыну Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Артралгия Жиі емес — Миалгия Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Жиі — Қажығыштық Зертханалық және құрал-аспаптық деректер — Жиі — Аланинаминотрансфераза (АЛТ) және/немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділік деңгейінің жоғарылауы Жиі — Креатинфосфокиназа (КФК) белсенділігінің артуы * әсіресе депрессия немесе психикалық ауруы бар пациенттерде ** төменде «Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын» қараңыз Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі Долутегравирді қабылдаудың бірінші аптасында қан сарысуында креатинин концентрациясының жоғарылағаны байқалды, ол 48 апта бойы сақталды. Бастапқы мәнінен орташа өзгеріс емнің 48 аптасынан кейін 9.96 мкмоль/л құрады. Креатинин деңгейінің жоғарылауы фондық емнің әр түрлі режимдерімен салыстырылмалы болды. Бұл өзгеріс клиникалық тұрғыдан маңызды болып саналмайды, өйткені ол шумақшалық сүзіліс жылдамдығының өзгергенін көрсетпейді. В немесе С гепатиті түріндегі қатар жүретін инфекция III фазадағы зерттеуге бауыр функциясының бастапқы биохимиялық көрсеткіштері қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 5 еседен аспаған жағдайда В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттерге қатысуға рұқсат етілді. Жалпы, В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттердегі қауіпсіздік бейіні В немесе С гепатиті түріндегі қатарлас инфекциясы жоқ пациенттерде байқалатынға ұқсас болды, дегенмен АСТ және АЛТ көрсеткіштері нормасынан ауытқу жиілігі ем алатын барлық топтарда В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттердің қосалқы тобында жоғары болды. Долутегравирмен емнің басында В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде, әсіресе бұрын В гепатитінің емі тоқтатылған пациенттерде иммунитеттің қалпына келу синдромына сәйкес келетін бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылағаны байқалды. Иммундық реактивация синдромы Ауыр иммундық тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) басталған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Аутоиммундық аурулар туралы да хабарланды (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммундық гепатит). Алайда, басталу уақыты анағұрлым құбылмалы болды және бұл оқиғалар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан соң туындауы мүмкін. Балалар популяциясы Балалар мен жасөспірімдер туралы шектеулі мәліметтерге (12 жастан 18 жасқа дейін және салмағы кемінде 40 кг) сүйене отырып, ересектер популяциясында байқалғандардан басқа жағымсыз реакциялардың қосымша типтері болған жоқ. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Қазіргі уақытта долутегравирмен артық дозаланудың шектеулі тәжірибесі бар. Бір реттік жоғары дозаларды қабылдаудың шектеулі тәжірибесі (дені сау пациенттерде 250 мг дейін) жағымсыз реакциялар ретінде аталғандардан өзгеше қандай да бір спецификалық белгілерді немесе симптомдарды анықтамады. Долутегравирмен артық дозалану кезінде спецификалық емі жоқ. Артық дозаланған жағдайда пациентке қажет болғанда тиісті медициналық бақылаумен демеуші ем жүргізу керек. Долутегравир қан плазмасының ақуыздарымен көп мөлшерде байланысатындықтан, оны организмнен диализ әдісімен едәуір көлемде шығару екіталай.

Антиретровирустық терапия арқылы вирусты тиімді басу инфекцияның жыныстық жолмен берілу қаупін едәуір төмендететіні туралы дәлелдерге қарамастан, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Инфекцияның берілуін болдырмау үшін ұлттық талаптарға сәйкес сақтық шаралары қабылдануы тиіс. Ерекше маңызы бар интеграза тежегіштеріне резистенттілік Интеграза тежегіштеріне резистенттілік болған кезде долутегравирді қолдану туралы шешімді бұл ретте G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I учаскелерінде Q148 + ≥2 қайталама мутацияларын алып жүретін вирустық штаммдарға қатысты долутегравирдің белсенділігі айтарлықтай төмендейтінін ескере отырып қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне осындай резистенттілік болған кезде долутегравирдің қосымша тиімділікті қамтамасыз ету дәрежесі түсініксіз болып қалады. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Долутегравирді қабылдау кезінде аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы туралы хабарланды, олар бөртпемен, жүйелі бұзылулармен, кейде бауырдың ауыр реакцияларын қоса, ағзалардың дисфункциясымен сипатталды. Аса жоғары сезімталдық белгілері немесе симптомдары (оның ішінде, бауыр ферменттерінің жоғарылауымен қатар жүретін, бірақ шектелмей, ауыр дәрежелі бөртпе немесе бөртпе, қызба, жалпы дімкәстік, шаршағыштық, бұлшықеттердің немесе буындардың ауыруы, буллездік зақымдану, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы, конъюнктивит, беттің ісінуі, эозинофилия, ангионевроздық ісіну) пайда болған кезде долутегравирді және осындай реакцияларды туындатуы мүмкін басқа да дәрілік препараттарды қабылдауды дереу тоқтату қажет. Клиникалық статусты, оның ішінде бауыр аминотрансферазалары мен билирубин көрсеткіштерін бақылау керек. Долутегравирмен немесе басқа күдікті белсенді затпен емдеуді тоқтатуды кейінге қалдыру аса жоғары сезімталдық пайда болғаннан кейін пациенттің өміріне қауіп төндіретін аллергиялық реакцияға әкелуі мүмкін. Иммунитетті реактивациялау синдромы Ауыр иммундық тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емді (БАРЕ) қабылдау кезінде ауыр клиникалық ауруларды немесе симптомдардың нашарлауын туындатуы мүмкін симптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Әдетте, мұндай реакциялар БАРЕ басталғаннан бастап алғашқы бірнеше апта немесе айлар ішінде байқалды. Тиісті мысалдар цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақталған микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii туындатқан пневмония болды. Қабынудың кез келген симптомдары бағалануы керек және қажет болғанда оларды емдеу тағайындалады. Иммундық реактивация кезінде туындайтын аутоиммундық бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммундық гепатит) туралы да хабарланды; дегенмен, олардың басталу уақыты өте кең диапазонда өзгеріп отырды және мұндай құбылыстар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін. В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде долутегравирмен емдеудің басында иммунитетті қалпына келтіру синдромына сәйкес бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылағаны байқалды. В және/немесе С гепатиті коинфекциясы бар пациенттерде бауырдың биохимиялық көрсеткіштерін бақылау ұсынылады, В гепатитіне ем жүргізудің бастапқы кезеңінде немесе оның тиімділігін сақтау үшін В гепатиті коинфекциясы бар пациенттерде долутегравирмен емдеуді сақтықпен бастаған жөн (емдеу хаттамасына жүгініңіз). Оппортунистік инфекциялар Пациенттерге долутегравир немесе кез келген басқа антиретровирустық ем АИТВ инфекциясын емдемейтіні, оларда әлі де оппортунистік инфекциялар және АИТВ инфекциясының басқа да асқынулары дамуы мүмкін екендігі туралы хабарлаған жөн. Сондықтан пациенттер АИТВ-мен байланысты ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің жіті клиникалық бақылауында болуы тиіс. Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін факторлардан аулақ болу керек. Оларға долутегравирдің әсерін төмендететін препараттарды бірге қолдану жатады (мысалы, құрамында магний/алюминий бар антацидтік дәрілер, құрамында темір мен кальций бар тағамдық қоспалар, мультидәрумендер және индукциялаушы агенттер, этравирин (протеаза тежегіштерін күшейтпей), типранавир/ритонавир, рифампицин, шайқурай және кейбір эпилепсияға қарсы препараттар). Долутегравир метформин концентрациясын арттырады. Гликемиялық бақылауды демеу үшін долутегравир мен метформинді бір мезгілде қабылдаудың басында және тоқтатқан кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру қажет. Метформин бүйрек арқылы шығады, сондықтан долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде бүйрек функциясын бақылаған маңызды. Бұл біріктірілім бүйрек функциясының орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде лактоацидоз қаупін арттыруы мүмкін (3а кезеңі, креатинин клиренсі (КК) 45-59 мл/мин), сондықтан оны сақтықпен тағайындау ұсынылады. Метформин дозасын төмендету мүмкіндігін мұқият қарастыру қажет. Остеонекроз Этиология көп факторлы (кортикостероидтарды, бисфосфанаттарды қолдануды, алкогольді тұтынуды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының жоғары индексін қоса) деп есептелгенімен, остеонекроз жағдайлары әсіресе АИТВ-ның үдемелі ауруы және/немесе БАРЕ ұзақ қабылдайтын пациенттерде хабарланды. Егер пациенттерге буындардың ауыруы, буындардағы қимыл қозғалыстың шектелуі немесе қозғалыс қиындығы байқалса, дәрігерге қаралуға кеңес берген жөн. Арнайы ескертулер Бала туу потенциалы бар әйелдер Егер күтілетін пайда шарана үшін потенциалды қауіптен басым болса ғана долутегравирді жүктілік кезінде қолдану керек. Бала туу потенциалы (БТП) бар әйелдер долутегравирді қабылдау басталғанға дейін жүктілікті тестілеу керек және оларға бүкіл емдеу бойы тиімді контрацепцияны пайдалану ұсынылуы тиіс. Егер жүкті болу жоспарлары болса немесе егер жүктілік долутегравирді қабылдау кезінде бірінші триместрде расталса, басқа антиретровирустық сызбаға көшумен салыстырғанда долутегравирді қабылдауды жалғастырудың қауіптері мен артықшылықтарын бағалау және баламалы сызбаға көшу мүмкіндігін қарастыру керек. Жүктілік Жүкті әйелдерде долутегравирді қолдану туралы деректер шектеулі. Долутегравирдің әйелдердегі жүктілікке әсері белгісіз. Жануарлардағы репродуктивті уыттылық бойынша зерттеулерде долутегравир плацента арқылы өтетіні көрсетілген. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивтік уыттылыққа қатысты тікелей немесе жанама зиянды әсерін анықтаған жоқ. Егер ана үшін күтілетін пайда шаранаға төнетін потенциалды қауіптен басым жағдай ғана долутегравирді жүктілік кезінде қолдануға болады. Бала емізу Долутегравирдің ана сүтіне экскрецияланатыны белгісіз. Жануарлардағы токсикологиялық зерттеулер бойынша қолда бар деректер долутегравирдің сүтке өтетінін көрсетеді. Туғаннан кейін 10 күн өткен соң 50 мг/кг бір реттік дозаны қабылдаған емізетін егеуқұйрықтарда долутегравир сүтте әдеттегі қан концентрациясынан асатын концентрацияда анықталды. АИТВ жұқтырған әйелдерге АИТВ-ның берілуіне жол бермеу үшін ешқандай жағдайда өз балаларын емізбегені жөн. Фертильділік Долутегравирдің ерлер мен әйелдердің фертильділігіне тигізетін әсері туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер долутегравир еркектерінің немесе ұрғашылардың фертильділігіне әсерінің жоқтығын көрсетеді. Көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсері Пациенттерге долутегравирмен емдеу кезінде бас айналуын сезіну туралы хабарланғаны туралы ескерту керек. Пациенттің көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетін бағалау кезінде оның клиникалық жағдайын, сондай-ақ долутегравирдің жағымсыз реакцияларының бейінін ескеру қажет.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Интеграза класына төзімділік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін барлық факторлардан аулақ болу керек. Долутегравир негізінен UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкоронозилтрансфе-разой) арқылы метаболизденеді. Долутегравир сонымен қатар UGTIA3, UGT1A9, CYP3A4, Р-гликопротеин (P-gp) және BCRP (сүт безінің обыры) төзімді ақуыздың субстраты болып табылады; осылайша, осы ферменттерді индукциялайтын дәрілік препараттар плазмадағы долутегравирдің концентрациясын төмендетіп, долутегравирдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін (1 кестені қараңыз). Көрсетілген ферменттерді тежейтін долутегравир мен басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдаған кезде қан плазмасындағы долутегравир концентрациясының артуы мүмкін (1 кестені қараңыз). Долутегравирдің сіңуі кейбір қышқылға қарсы препараттардың көмегімен азаяды (1 кестені қараңыз). Долутегравирдің басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсері In vivo жағдайында долутегравир мидазолдарға (CYP3A4 субстратының көрсеткіші) әсер еткен жоқ. In vivo және/немесе in vitro деректерінің негізінде долутегравирдің CYP3A4, CYP2C9 және P-gp сияқты кез келген негізгі ферменттің немесе тасымалдағыштың субстраты болып табылатын дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері күтілмейді. In vitro жағдайында долутегравир органикалық аниондардың 2 (OCT2) бүйрек ақуызы-тасымалдауышын және дәрілік препараттар мен токсиндердің экструзиялық ақуыз-тасымалдаушысын (MATE-1) тежеді. In vivo жағдайында пациенттерде креатинин клиренсінің 10-14% төмендегені байқалды (секрециялық фракция OCT2 және MATE-1 тасымалына байланысты). In vivo жағдайында долутегравир шығарылуы OCT2 және/немесе MATE-1 (дофетилид, метформин) тәуелді болатын қан плазмасындағы дәрілік препараттардың концентрациясын арттыруы мүмкін. In vitro жағдайында долутегравир органикалық анион (ОАТ1) және ОАТ3 тасымалдаушыларының бүйрек арқылы сіңуін тежеді. ОАТ тенофовир субстратының in vivo жағдайында фармакокинетикаға әсерінің болмауы негізінде OAT1 in vivo тежелуі екіталай деген қорытынды жасауға болады. OAT3 тежелуі in vivo жағдайында зерттелмеген. Долутегравир шығарылуы OAT3-ке байланысты дәрілік препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Жекелеген антиретровирустық және басқа дәрілік препараттармен анықталған және теориялық өзара әрекеттесулер 1 кестеде келтірілген. Өзара әрекеттесу кестесі Долутегравир мен басқа да бір мезгілде қабылданатын дәрілік препараттар арасындағы өзара әрекеттесу 1 кестеде келтірілген (жоғарылауы «↑» ретінде, төмендеуі «↓» ретінде, өзгерістердің жоқтығы «↔» ретінде, уақытқа тәуелділік қисығының астындағы аудан «AUC» ретінде ең жоғары бақыланатын концентрация «Cmax» ретінде, дозалау аралығының соңындағы концентрация - «Сτ» ретінде берілген). 1 кесте Дәрілермен өзара әрекеттесуі Емдік бағыттар бойынша дәрілік препараттар — Өзара әрекеттесу кезіндегі өзгерістің геометриялық орташа мәні (%) — Бір мезгілде қолдану жөніндегі нұсқаулар АИТВ-1 емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері Күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% Сmax ↓ 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Күшейтілген протеаза теже-гіштерінсіз этравирин қан плазмасындағы долутегравирдің концентрациясын төмендетті. Күшейтілген протеаза теже-гіштерінсіз этравирин қабыл-дайтын пациенттер үшін долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Атазанавирді/ритонавирді, дарунавирді/ритонавирді немесе лопинавирді/ритонавирді бір мезгілде қабылдамай этрави-ринді қабылдайтын интеграза тежегіштеріне (ИнТ) резис-тенттілігі бар пациенттерге долутегравирді қабылдау ұсынылмайды (бұдан әрі кестеден қараңыз). Лопинавир/ритонавир + этравирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Сmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Дарунавир/ритонавир + этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% Сmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Эфавиренз — Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% Сmax ↓ 39% Сτ ↓ 75% Эфавиренз (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Эфавиренз препаратымен бір мезгілде қолданғанда долу-тегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Интеграза класына төзімділік болған кезде, эфавирензді қамтымайтын балама біріктірілімдерді қарастыру қажет. Невирапин — Долутегравир ↓ (зерттелмеген, индукция салдарынан эфавирензбен байқалатынға ұқсас әсердің төмендеуі күтіледі) — Невирапинмен бір мезгілде қабылдаған кезде долутегра-вирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрай-ды. Интеграза класына төзімділік болған кезде, невирапинді қамтымайтын балама біріктірілімдерді қарастыру қажет. Рилпивирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері Тенофовир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Протеаза тежегіштері Атазанавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Сmах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тиісті деректердің жеткілік-сіздігіне байланысты атазана-вирмен бір мезгілде қолдан-ғанда тәулігіне екі рет 50 мг астам дозада долутегравир қабылдауға болмайды. Атазанавир/ритонавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Сmах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тиісті деректердің жеткілік-сіздігіне байланысты атазана-вирмен бірге қолданғанда тәулігіне екі рет 50 мг астам дозада долутегравир қабыл-дауға болмайды. Типранавир/ритонавир (TPV+RTV) — Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Сmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (UGT 1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Долутегравирдің ұсыныла-тын дозасы типранавирмен/ ритонавирмен бір мезгілде қабылдаған кезде тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Интеграза класына төзімділік болған кезде осы біріктірілімді қабылдаудан аулақ болу керек. Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV) — Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% Сmах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Интеграза класына төзімділік болған кезде дозаны түзету талап етілмейді. Интеграза класына төзімділік болған кезде фосампренавир/ритонавир қамтымайтын баламалы біріктірілімдерді қарастыру қажет. Нелфинавир — Долутегравир ↔ (Өзара әрекеттесу зерттелмеген) — Дозаны түзету қажет емес. Дарунавир/ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Лопинавир/ритонавир — Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% — Дозаны түзету қажет емес. Басқа вирусқа қарсы дәрілер Боцепревир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8% Боцепревир ↔ (тарихи бақылау топтары) — Дозаны түзету қажет емес. Даклатасвир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ — Даклатасвир қан плазмасын-дағы долутегравир концент-рациясын клиникалық маңызды дәрежеде өзгерткен жоқ. Долутегравир қан плазмасындағы даклатасвир концентрациясын өзгерткен жоқ. Дозаны түзету қажет емес. Басқа дәрілер Калий өзекшелерінің блокаторлары Дофетилид — Дофетилид ↑ (Өзара әрекеттесу зерттелмеген, OCT2 тасымалдаушысын бәсеңдету есебінен концентрацияның жоғарылауы мүмкін) — Долутегравир мен дофетилидті бір мезгілде қолдану дофетилидтің жоғары концентрациясына байланысты өмірге қауіп төндіретін уыттылыққа байланысты қарсы көрсетілген. Құрысуға қарсы препараттар Карбамазепин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% — Карбамазепинмен бір мезгіл-де қолданғанда долутегра-вирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Интеграза тежегіш-теріне резистенттілігі бар пациенттерге мүмкіндігінше карбамазепинге балама препараттарды пайдалану керек. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — Долутегравир ↓ зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдаған кезде байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтіледі) — Осы метаболизм индукторла-рымен бір мезгілде қолдан-ғанда долутегравирдің ұсы-нылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Интеграза тежегіштеріне резистенттілігі бар пациент-терге мүмкіндігінше метабо-лизм индукторларынсыз баламалы біріктірілімдерді пайдалану керек. Азол тобының антимикотиктері Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол — Долутегравир ↔ (зерттелмеген) — Дозаны түзету қажет емес. Басқа CYP3A4 тежегіштеріне қатысты деректер концентра-цияның елеулі ұлғаюы екіталай деген қорытынды жасауға мүмкіндік береді. Өсімдік текті дәрілік заттар Шайқурай — Долутегравир ↓ (зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдаған кезде байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтіледі) — Шайқураймен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Интеграза тежегіштеріне резистенттілігі бар пациент-терге мүмкіндігінше шайқу-райсыз баламалы бірікті-рілімдерді пайдалану керек. Антацидтер және тағамдық қоспалар Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер — Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер долутегравирді қабылдау уақытынан бөлек (қабылдау-дан кемінде 2 сағат бұрын немесе 6 сағат кейін) қабылдануы тиіс. Кальцийдің тағамдық қоспалары — Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% С24 ↓ 39% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында кальций және/немесе темір бар тағамдық қоспалар, сондай-ақ мультидәрумендер долу-тегравирді қабылдау уақыты-нан бөлек (қабылдаудан ке-мінде 2 сағат бұрын немесе 6 сағат кейін) қабылдануы тиіс. Темірдің тағамдық қоспалары — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% С24 ↓ 56% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) Мультидәрумендер — Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% С24 ↓ 32% Кортикостероидтар Преднизон — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% — Дозаны түзету қажет емес Гипогликемиялық препараттар Метформин — Метформин ↑ Долутегравирмен бір мезгілде тәулігіне 1 рет 50 мг дозада қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Долутегравирмен бір мезгілде тәулігіне 2 рет 50 мг дозада қолданғанда: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% — Гликемиялық бақылауды демеп тұру үшін бастапқы кезеңде және долутегравир мен метформинді бір мезгілде қабылдауды аяқтау сатысында метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру керек. Бүйрек функциясының орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде метформин концентрациясының артуынан туындаған бүйрек функциясының орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде лактатацидоздың даму қаупі жоғары болғандықтан долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру керек. Микобактерияға қарсы препараттар Рифампицин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде рифампицинмен бір мезгілде қабылдаған кезде долутегравирдің ұсы-нылатын дозасы интеграза класына төзімділігі болмаған кезде тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Интеграза класына төзімділік болған кезде осы біріктірі-лімді қабылдаудан аулақ болу керек. Рифабутин — Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Пероральді контрацептивтер Этинилэстрадиол (ЭЭ) және норэлгестромин (НГ) — Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% — Долутегравир лютеинизациялайтын гормон (ЛГ), фолликулстимуляция-лайтын гормон (ФСГ) және прогестерон фармакодинами-касына әсер еткен жоқ. Долутегравирмен бір мез-гілде қабылдаған кезде пероральді контрацептив-тердің дозасын түзету талап етілмейді. Анальгетиктік дәрілер Метадон — Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Сmах ↔ 0% Cτ ↓ 1% — Дозаны түзету қажет емес. Балалар Өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер тек ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілді.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан және ылғалдан қорғалған жерде, 30°С-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!