Тасотан таблетки 125 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 125 мг бозентан (бозентан моногидраты түрінде) (129.080 мг), қосымша заттар: жүгері крахмалы (экстра ақ), желатинделген крахмал (Крахмал 1500), натрий крахмалы гликолаты (В типі), повидон (PVP К-30), глицерин дибегенаты, магний стеараты, үлбірлі қабық құрамы: Опадрай сары 03К520035 (гипромеллоза, триацетин, тальк, титанның қостотығы (Е 171), темірдің (III) сары тотығы (Е 172), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), этилцеллюлозаның сулы дисперсиясы (Aquacoat ECD 30)). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі беті дөңес, ақшыл сарыдан ашық сары түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында '125' өрнегі бар және екінші жағы тегіс таблеткалар.

• өкпенің бастапқы (идиопатиялық және тұқым қуалайтын) артериялық гипертензиясы • өкпенің елеулі интерстициялық зақымдануы болмаған кезде склеродермия аясында өкпенің салдарлы артериялық гипертензиясы • Эйзенменгер синдромының түрі бойынша гемодинамикасы бұзылған туа біткен жүрек ақаулары салдарынан болған өкпенің артериялық гипертензиясы • склеродермия және саусақтардың ағымдағы ойық жаралы зақымданулары аясында пациенттердің саусақтарында жаңа ойық жаралы зақымданулар санын азайту үшін Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Бозентан А және В эндотелин (ETA және ETB) үшін ұқсастығы бар эндотелин рецепторларының (ERA) қосарлы антагонисі болып табылады. Бозентан өкпелік және жүйелі қантамырлық кернеуді азайтады, бұл жүректің жиырылу жиілігін арттырмай-ақ, жүректік лықсытуының артуына әкеледі. Эндотелий-1 (ЕТ-1) нейрогормоны қазіргі таңдағы белгілі вазоконстрикторлардың арасындағы өте қуаттыларының бірі болып табылады, оның сондай-ақ фиброзды, жасушалық пролиферацияны, гипертрофияны және миокардтың ремоделденуін индукциялау қабілеті бар және қабынуға қарсы да белсенділік танытады. Қантамырлардың тегіс бұлшықеттерінің жасушаларына және эндотелийде орналасқан, ЕТА және ЕТВ рецепторларымен байланысқанда, бұл әсерлерді ЕТ-1 туындатады. ЕТ-1 концентрациялары тіндерде және қан плазмасында кейбір жүрек-қантамыр ауруларында және дәнекер тіннің патологиясында, соның ішінде өкпенің артериялық гипертензиясында, склеродермияда, жүректің жедел және созылмалы жеткіліксіздігінде, миокард ишемиясында, жүйелік гипертензияда және атеросклерозда жоғарылайды, бұл осы аурулар пайда болуындағы ЕТ-1 патогендік рөліне болжам жасауға мүмкіндік береді. ӨАГ және жүрек жеткіліксіздігінде эндотелин рецепторлары антагонистерінің болмауы, ET-1 концентрацияларының артуы осы аурулардың ауырлығымен және болжамымен өзара байланысты. Бозентан, ETB рецепторларына (Ki = 38-730 нМ) қарағанда, ETA (Ki = 4.1-43 нМ) рецепторларына жақындығы аздап жоғары болатын ETA және ETB рецепторлары сияқты басқа да ET пептидтерімен ЕТ-1 байланысқанда бәсекелеседі. Бозентан ЕТ рецепторларына қарсы әсер етеді және басқа рецепторлармен байланыспайды. Тиімділігі Жануарлар Өкпе гипертензиясы бар жануарларда, бозентанның созылмалы пероральді қабылдауы өкпенің тамырлық кедергісін қысқартты және өкпенің тамырлық және оң жақ қарыншалық гипертрофияны кері қайтарды. Бозентан өкпе фиброзы бар жануарларда өкпеде коллагеннің шөгуін қысқартты. ӨАГ бар ересек пациенттер Рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықтық плацебо-бақыланатын екі зерттеу өкпе-артериялық гипертензиядан (алғашқы (идиопатиялық немесе тұқым қуалаған) өкпелік гипертензиядан немесе склеродермияға қатысты салдарлы өкпелік гипертензиядан) зардап шегіп жүрген, ДДҰ жіктеуі бойынша III-IV функциональдық класқа жататын 32 (AC-052-351 зерттеу) және 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] зерттеу) ересек пациенттерге жүргізілді. Күніне екі рет 62,5 мг доза бозентанмен 4 апта емдегеннен кейін, демеуші доза осы зерттеулерде AC-052-351 күніне екі рет 125 мг-ға дейін және AC-052-352 күніне екі рет 125 мг-ға және күніне екі рет 250 мг-ға дейін арттырылды. Зерттеудің екеуінде де бозентанмен емдеу дене жүктемесінің едәуір артуына әкеп соқты. Плацебо қабылдап жүрген бақылау тобымен салыстырғанда, жүру ұзақтығының артуы бастапқы параметрлерге қарағанда, әрбір зерттеудегі емнің басталуына қатысты тиісінше 76 метрді (р = 0,02; t-тест) және 44 метрді (р = 0,0002; Mann-Whitney U тест) құрады. Күніне екі рет 125 мг және күніне екі рет 250 мг доза топтары арасындағы айырмашылықтың статистикалық тұрғыдан маңызы болған жоқ, бірақ күніне екі рет 250 мг қабылдаған пациенттер тобында дене жүктемесінде жақсару бағыты байқалды. Жүру ұзақтығының артуы 4 апта емдегеннен кейін де, 8 апта емдегеннен кейін де айқын болды және пациенттердің шағын тобында салыстырмалы жасырын емнің 28 аптасы бойы сақталды. Плацебо-бақыланатын зерттеулерде бозентанды күніне екі рет 125 мг дозада қабылдау үшін рандомизацияланған ентігетін 95 пациентте ДДҰ-ның функционалды класы жүру қашықтығының өзгеруіне негізделген респонденттердің ретроспективті талдауында 8-ші аптада 66 пациенттің жағдайы жақсарғаны, 22 пациент тұрақты және 7 пациенттің жағдайы нашарлағаны анықталды. 8 аптада тұрақты 22 пациенттің 6-ында 12/16 аптада жағдайдың жақсаруы және 4-де бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлау байқалды. 8-ші аптада жағдайы нашарлаған 7 пациенттің 3-і 12/16-шы аптада жақсарды, ал 4 - і бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлады. Инвазиялық гемодинамикалық көрсеткіштерге AC-052-351 зерттеулерде ғана баға берілді. Бозентанмен емдеу өкпе артериясындағы қысымның (РАР), өкпелік қантамырлық қарсыласудың (PVR), және оң жақ жүрекшедегі орташа қысымның (RAP) елеулі төмендеуімен байланысты жүрек индексінің (ЖИ) едәуір артуына әкелді. Бозентанмен емдеген кезде ӨАГ симптомдарының азайғаны байқалады. Пациенттерде серуендеу кезінде ентігуді өлшеуге қатысты тесттер бозентанды қабылдаған кезде жақсарудың болатындығын көрсетті. BREATHE-1 зерттеулерде бастапқы деңгейде ДДҰ жіктемесі бойынша 213 пациенттің 92 %-ында III класс және пациенттердің 8 %-ында IV класс болды. Бозентанмен емдеу пациенттердің 42,4 %-ында функциональды кластың жақсаруына әкелді (плацебо тобында 30,4 %). Жалпы алғанда, екі зерттеуде де функциональды кластың өзгеруі, плацебомен салыстырғанда, бозентанды қолданып жүрген пациенттерде едәуір жақсы болды. Бозентанмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, 28-аптада клиникалық нашарлау қарқынының едәуір төмендеуіне әкелді (37,1 %-ға қарсы 10,7 %, тиісінше, р = 0,0015). Рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықтық плацебо-бақыланатын зерттеулерде (AC-052-364 [EARLY]), ДДҰ жіктемесі бойынша ІІ функциональдық класқа жататын ӨАГ бар 185 пациент (6 минуттық жүру тестісінің бастапқы орташа деңгейі 435 метр қашықтықты құрады) 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг бозентан, содан кейін 6 ай бойы күніне екі рет 125 мг (n = 93) немесе плацебо (n = 92) қабылдады. Зерттелетін топқа емделмеген ӨАГ бар пациенттер (n = 156) немесе силденафилдің тұрақты дозасын қабылдап жүрген науқастар (n = 29) қамтылды. Бозентан қабылдап жүрген пациенттерде, плацебомен салыстырғанда клиникалық нашарлау (ең алдымен ӨАГ өршу симптомы қарастырылады) уақытының едәуір кідіргені байқалды (қауіптер арақатынасы 0,2, р = 0,0114). Проспектілі, көп орталықтық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде (AC 052-405 [BREATHE-5]), ДДҰ жіктемесі бойынша ІІІ функциональды класқа жататын, ӨАГ бар пациенттер және жүректің туа біткен ақауымен байланысты Эйзенгеймер синдромы бар пациенттер 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг бозентан қабылдады, содан кейін әрі қарайғы 12 апта ішінде күніне екі рет 125 мг (n = 37) немесе плацебо (n = 17) қабылдады. Зерттеудің негізгі мақсаты бозентанның гипоксемияны нашарлатпайтынын көрсету болды. 16 аптадан кейін, оттегімен орташа қанығушылық бозентан тобында, плацебо тобымен салыстырғанда, 1,0 %-ға (95 % ЖИ - 0,7 % -2,8 %) артты, бұл бозентанның гипоксемияны нашарлатпайтынын көрсетті. Орташа өкпелік қантамырлық қарсыласу бозентан қабылдап жүрген (екі бағыттық жүрекішілік шунты бар пациенттер тобында байқалатын басым әсері бар) пациенттер тобында едәуір төмендеді. 16 аптадан кейін, плацебо тобымен салыстырғанда, 6 минуттық жүру тестінде қашықтықтың орташа артуы 53 метрді (р = 0,0079) құрады, бұл дене жүктемесіне толеранттылықтың жақсарғанын көрсетеді. Салыстырмалы топ қатыстырылмаған, ашық зерттеу (AC 052-362 [BREATHE-4]) ӨАГ бар, ДДҰ жіктемесі бойынша, АИТВ инфекциясына байланысты, III функциональды класқа жататын 16 пациентке жүргізілді. Пациенттер 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг бозентан, содан кейін оны әрі қарай 12 апта ішінде күніне екі рет 125 мг-ден қабылдады. 16 апта емделгеннен кейін, бастапқымен салыстырғанда, дене жүктемесінің едәуір жақсарғаны байқалды: 6 минуттық жүру тестісінде қашықтықтың орташа артуы, бастапқы орташа 332,6 метр (р <0,001) деңгейге қатысты, 91,4 метрді құрады. Препараттың антиретровирустық тиімділігіне бозентанның тигізетін зардаптарына қатысты ресми қорытындылар жоқ (4.4-бөлімді қараңыз). ДДҰ бойынша ІІІ функциональды класқа жататын ӨАГ және жүректің туа біткен ақауымен байланысты Eisenmenger синдромы бар пациенттерге жүргізілген AC-052-405 (BREATHE-5) ашық (AC-052-409) зерттеулерінде 26 пациент 24 апталық емдеу кезеңі ішінде (орта есеппен 24,4 ± 2,0 апта) бозентанды қабылдады. Бозентанды қолданудың салыстырмалы жасырын зерттеулерінде көрсетілген әсері, әдеттегідей, ұзақ мерзім бойы сақталады (жалпы емдеу ұзақтығы 40 апта). Склеродермиялық акропатия аясында терінің ойық жаралы зақымданулары бар жүйелі склероз Рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, көп орталықтық, плацебо-бақыланатын екі зерттеуде жүйелік склерозы және терінің ойық жаралы зақымданулары бар 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1] зерттеу) және 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2] зерттеу) ересек пациентке жүргізілді (ағымдағы саусақтың ойық жаралары ретінде немесе алдыңғы жылы ойық жараның болуы). AC-052-331 зерттеулерде, пациенттерде ең кемінде саусақтың өршу кезіндегі ойық жарасы болуы тиіс және екі зерттеуден кейін пациенттердің 85 %-ында терінің бастапқы кезеңдегі тұрақты ойық жаралы зақымдануы болды. 62,5 мг доза бозентанды күніне екі рет 4 апта қолданғаннан кейін және екі зерттеудің екеуінде де демеуші доза жоғарылатылды және күніне екі рет 125 мг құрады. Салыстырмалы жасырын емнің ұзақтығы AC 052-401 зерттеуде 16 аптаны және AC-052-331 зерттеуде 24 аптаны құрады. Зерттеудің екеуінде де саусақтардағы жаңа ойық жаралардың саны бастапқы деңгейден бастап зерттеудің ақырына дейінгі алғашқы және соңғы нүкте болды. Бозентанмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, емнің бүкіл кезеңі ішінде саусақтардағы жаңа ойық жара санының азаюына әкелді. AC-052-401 зерттеулерде, салыстырмалы жасырын емнің 16 аптасы ішінде плацебо тобындағы 2,7 жаңа ойық жаралы зақымданумен салыстырғанда, бозентан тобындағы пациенттерде, саусақтарда орта есеппен 1,4 жаңа ойық жаралы зақым байқалды (р = 0,0042). AC-052-331 зерттеулерде, салыстырмалы жасырын зерттеудің 24 аптасы ішінде тиісті көрсеткіштер, тиісінше (р = 0,0351) 2,7 жаңа ойық жаралы зақымданумен салыстырғанда, 1,9 құрады. Екі зерттеуде де бозентан қабылдап жүрген пациенттер бірнеше жаңа ойық жаралы зақымдануның пайда болуына бейімділігі төмен болды, зерттеулер кезінде, плацебо тобына қарағанда, саусақтың әрбір келесі жаңа ойық жарасының пайда болуы көп уақыт алды. Жаңа ойық жаралы зақымдар санын азайту үшін бозентанды қолданудың тиімділігі бірнеше ойық жаралы зақымдануы бар пациенттерде көбірек білінді. Бозентан екі зерттеуде де саусақ ойық жарасының жазылу уақытына ықпалын тигізген жоқ.

125 мг берілген дозасы демеуші ем үшін қолданылады, өйткені таблетка бөлінбейді. Дозалау режімі Өкпенің артериялық гипертензиясы Емдеу мен бақылауды тек өкпенің артериялық гипертензиясын (ӨАГ) емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Ересек пациенттер Ересек пациенттер үшін бозентанның бастапқы дозасы 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, содан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады. Дәл осындай ұсынымдар емдеуді тоқтатқаннан кейін Тасотан препаратын қайта енгізгенде де ұсынылады. Балалар Өкпенің тұрақты гипертензиясы бар жаңа туған нәрестелерде бозентанның пайдасы стандартты емдеуде көрсетілмеген. Дозалау бойынша ұсыныс берілмейді. Өкпенің артериялық гипертензиясы клиникалық нашарлаған жағдайда бақылау Клиникалық нашарлаған жағдайда (мысалы, жүруге арналған тестідегі 6 минуттық қашықтықтың емге дейін қолданылатын қашықтықпен салыстырғанда кемінде 10 %-ға азаюы), бозентанмен кем дегенде 8 апта бойы (кемінде 4 апта бойы мақсатты доза) емдегенге қарамастан, баламалы ем қарастырылуы тиіс. Алайда Тасотан препаратымен емдеудің 8 аптасынан кейін емдік нәтиже бермеген кейбір пациенттер қосымша 4-8 аптадан кейін оң нәтиже көрсете алады. Кешеуілді клиникалық нашарлау жағдайында, Тасотан препаратымен емдеуге қарамастан (яғни бірнеше ай емдеуден кейін) емдеу қайта қаралуы тиіс. Бозентанның тәулігіне екі рет 125 мг дозасына оң нәтиже бермейтін кейбір пациенттер дозаны тәулігіне екі рет 250 мг дейін арттырғанда физикалық жүктемесін сәл жақсарта алады. Пайданы/қауіпті мұқият бағалау гепатоуыттылығы дозаға байланысты екенін ескере отырып жүзеге асырылуы тиіс. Емдеуді тоқтату Тасотан препаратымен емдеуді күрт тоқтатқаннан кейінгі бақылау тәжірибесі шектеулі ғана. Осындай тоқтату нәтижесінде аурудың қатты өршуі жөнінде мәліметтер жоқ. Дегенмен, тоқтатудың болуы мүмкін әсерінен клиникалық жағдайдың нашарлауын болдырмау үшін, бір мезгілде баламалы емді бастай отырып, дозаны (3-7 күн ішінде оны жартысына азайта отырып) біртіндеп төмендету керек. Дозаны төмендету кезінде пациент тұрақты бақылауда болуы тиіс. Склеродермиялық акропатия аясында терінің ойық жаралы жаңа зақымдарының профилактикасы Емді және бақылауды жүйелік склеродермияны емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс. Ересек пациенттер Ересек пациенттерде бозентанның бастапқы дозасы 4 апта ішінде күніне екі рет 62,5 мг құрауы тиіс, одан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін артады. Бақыланатын клиникалық сынақтар тәжірибесі осы көрсеткіште қолдануға 6 айға дейін шектелген. Пациенттің емдеуге жауабы және емді жалғастыру қажеттілігі үнемі қайта бағалануы тиіс. Бозентанның гепатоуыттылығын ескере отырып, пациент үшін қауіп/пайда арақатынасын мұқият таразылау керек. Балалар 18 жасқа дейінгі пациенттер үшін бозентанның қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер жоқ. Бауыр функциясының бұзылуы кезіндегі доза Бауыр функциясының бұзылуы жеңіл (мысалы, Чайлд–Пью шкаласы бойынша А класы) пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерге (мысалы, Чайлд-Пью шкаласы бойынша В және С класы) Тасотан препаратын қолдану қарсы көрсетілімде. Әдетте, Тасотан препаратын аминотрансферазалар деңгейі жоғары (> 3 × ҚЖШ (қалыптың жоғарғы шегі)) пациенттерге қолданудан аулақ болу керек, себебі бұл пациенттерде бауыр функциясын зерттеу нәтижелерін түсіндіру қиын болуы мүмкін. Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі доза Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер үшін дозаны түзетудің қажеті жоқ. Диализ жүргізген кезде дозаны өзгерту қажет емес. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Енгізу әдісі мен жолы Таблеткаларды тамақ ішу уақытына қарамастан таңертең және кешке ішке қабылдау керек. Қабықпен қапталған таблеткаларды сумен ішу керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінен кеңес алу бойынша ұсынымдар Тасотан препаратын қолданар алдында осы дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінен кеңес алу ұсынылады.

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - бауырдың орташа және ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша В және С класы) - емдеудің алдында бауыр аминотрансферазасының деңгейі жоғары болса, яғни аспартатаминотрансфераза (AСТ) және/немесе аланинаминотрансфераза (AЛТ) деңгейі қалыптан үш есеге жоғары болғанда - А циклоспоринін және глибенкламидті бір мезгілде қабылдау - жүктілік және бала емізу кезінде - контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын, бала туу жасындағы әйелдер - балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Өте жиі • бас ауыруы • бауыр сынамаларының өзгеруі • ісіну, сұйықтықтың іркілуі Жиі • анемия, гемоглобиннің төмендеуі • аса жоғары сезімталдық реакциялары (оның ішінде дерматит, қышыну және бөртпе) • естен тану • жүрек соғуы • қан кернеуі • гипотензия • мұрын бітелуі • гастроэзофагеальді рефлюкс, диарея • эритема Жиі емес • тромбоцитопения • нейтропения, лейкопения • гепатитпен (бастапқы гепатиттің ықтимал асқынуларын қоса алғанда) және/немесе сарғаюмен байланысты аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы Сирек • анафилаксиялық шок және/немесе Квинке ісінуі • бауыр циррозы, бауыр жеткіліксіздігі Белгісіз • анемия немесе эритроциттерді құюды талап ететін гемоглобиннің төмендеуі • көздің бұлдырауы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: Жеңілден орташа қарқындылыққа дейінгі бас ауыруы анағұрлым кең таралған жағымсыз әсер болды. Ауыр артық дозалану, белсенді кардиоваскулярлық медициналық араласуды талап ететін айқын артериялық гипотензияға алып келуі мүмкін. Емі: симптоматикалық ем. Бозентан организмнен диализ арқылы шығарылмайды.

Бозентанның тиімділігі өкпенің ауыр түрдегі артериялық гипертензиясы бар пациенттерде анықталған жоқ. Аурудың ауыр сатысы кезінде ұсынылатын емге өтуді (мысалы, эпопростенол) клиникалық жағдай нашарлаған кезде қарастыру керек. ДДҰ жіктемесі бойынша І функционалдық класты өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде пайда/қауіп арақатынасы әлі анықталмаған. Тасотанмен емдеуді жүйелі систолалық артериялық қысымы 85 мм.сын.бағ. жоғары болса ғана тағайындау керек. Тасотан препараты аяқ-қолдың бұрыннан бар ойық жаралы зақымдануларын емдеуде оң әсер көрсеткен жоқ. Тіркеуден кейінгі кезеңде эритроциттік массаны құю қажет болған анемия жағдайлары туралы хабарланды. Арнайы сақтандырулар Бауыр функциясы Бауыр аминотрансферазалары деңгейінің дозаға тәуелді артуы әдетте, емдеудің алғашқы 26 аптасында орын алады, дегенмен емдеудің кеш кезеңінде де дамуы мүмкін. Гепатоциттерде бозентанның жиналуы мүмкін, бұл бауырдың немесе иммунологиялық механизмнің ықтимал ауыр зақымдалуымен цитолизге әкеледі. Тасотан дәрілік препаратын және өт қышқылдарының тұздарын тасымалдаушы помпалардың тежегіштерін, мысалы рифампицин, глибенкламид және А циклоспорин, бір мезгілде қолданғанда, бауыр функциясы бұзылуларының қаупі арта түседі. Бауыр аминотрансферазасының деңгейі емдеу басталғанға дейін өлшенуі тиіс және әрі қарай Тасотан препаратымен емдеу кезінде ай сайын өлшенуі тиіс. Дозаның кез келген ұлғайтылуынан кейін 2 аптадан соң бауыр ферменттерінің деңгейін бақылау керек. АЛТ/AСТ жоғарылаған жағдайдағы ұсынымдар АЛТ/AСТ деңгейі — Емдеу және мониторинг бойынша ұсыныстар > 3 және 5 ҚЖШ (қалыптың жоғарғы шегі) — Нәтиже қайталанған бауырлық тестпен расталуы қажет; егер расталса, Тасотан препаратымен аз дозада емдеуді жалғастыру жөнінде жекелей негізде немесе препаратты қолдануды тоқтату жөнінде шешім қабылдау керек. Аминотрансфераза деңгейін бақылау кемінде, әр 2 апта сайын жалғастырылады. Егер аминотрансфераза деңгейі емге дейінгі бастапқы деңгейіне оралса, Тасотан препаратын қолдануды төменде сипатталған шарттарға сай жалғастыру немесе қайта жаңғырту мәселесі қарастырылады. > 5 және 8 ҚЖШ (қалыптың жоғарғы шегі) — Нәтиже қайталанған бауырлық тестпен расталуы қажет; егер расталса, препаратты қабылдауды тоқтату туралы шешім қабылдау керек. Аминотрансфераза деңгейін бақылау кемінде, әр 2 апта сайын жалғастырылады. Егер аминотрансфераза деңгейі емге дейінгі бастапқы деңгейіне оралса, төменде сипатталған шарттарға сәйкес Тасонтан препаратымен емдеуді жалғастыру немесе қайта жаңғырту мәселесін қарастыру керек. > 8 ҚЖШ (қалыптың жоғарғы шегі) — Препаратпен емдеу тоқтатылуы тиіс және емдеуді қайтадан бастау қарастырылмайды. Бауыр зақымдануының астасқан клиникалық симптомдары пайда болған жағдайда, яғни жүректің айнуы, құсу, қызба, іштің ауыруы, сарғаю, әдеттен тыс ұйқышылдық немесе шаршау, тұмауға ұқсас синдром (артралгия, миалгия және қызба) пайда болғанда, емдеу тоқтатылуы тиіс және Тасотан препаратын қолдануды қайтадан бастау қарастырылмайды. Емдеуді қайта бастау Егер Тасотан препаратымен емдеудің потенциалды пайдасы әлеуетті қауіптерден асып кетсе және бауыр аминотрансферазасының деңгейі бастапқы деңгейге қайта оралғанда ғана емдеуді жаңғыртуды қарастырған жөн. Гепатологтың кеңесі ұсынылады. Тасотан препаратымен емдеуді жалғастыру “Қолдану бойынша нұсқаулар” бөлімінде берілген нұсқауларға сай болуы керек. Аминотрансфераза деңгейі емді қайта жалғастырғаннан кейін 3 күн ішінде, содан соң келесі 2 аптадан кейін және кейіннен жоғарыда берілген ұсыныстарға сәйкес бақылануы керек. ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегі Гемоглобиннің концентрациясы Бозентанмен емдеген кезде гемоглобин концентрациясының азаюы дозаға байланысты болды және емнің алғашқы 4–12 аптасынан кейін тұрақталды. Гемоглобиннің концентрациясын ем басталар алдында, алғашқы 4 ай ішінде ай сайын және әрі қарай тоқсан сайын тексеру керек. Егер гемоглобин концентрациясы клиникалық тұрғыдан елеулі азайса, әрі қарай баға берілуі және себептері мен спецификалық емнің қажеттілігі анықталуы тиіс. Бала тууға қабілетті әйелдер Бозентан гормондық контрацептивтерді тиімсіз етуі мүмкін болғандықтан, жүктілік кезінде өкпе гипертензиясының нашарлау қаупін, сондай-ақ жануарларда байқалған тератогендік әсерді ескере отырып: • Егер олар сенімді контрацепция жасамаса және емделуден бұрын жүктілік тестінің нәтижесі теріс болса, бала тууға қабілетті әйелдерді бозентанмен емдеуді бастамау керек • Гормондық контрацептивтер бозентанмен емдеу кезінде контрацепцияның жалғыз әдісі бола алмайды • Ай сайынғы жүктілік тесттері емдеу кезінде жүктілікті ерте анықтауға мүмкіндік беру үшін ұсынылады. Өкпенің вена окклюзиялық ауруы Егер өкпенің ісіну белгілері ӨАГ бар пациенттерде Тасотан препаратымен емдеуден кейін үдесе, қатарлас вена окклюзиялық аурудың болуы мүмкіндігін қарастыру керек. Сол жақ қарынша функциясы жеткіліксіздігімен бірге жүретін өкпенің артериялық гипертензиясы Өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде ауруханаға жатқызуды қажет етпейтін шеткері ісінулер және гемоглобин деңгейінің төмендеуі байқалуы мүмкін. Жүректің созылмалы ауыр аурулары бар пациенттерді ем басталғаннан кейін дереу сұйықтықтың іркілуі анықталғанда ауруханаға жатқызу керек. Пациенттерге сұйықтықтың іркілу белгілері (мысалы, дене салмағының ұлғаюы) болуына, әсіресе бұндай пациенттерде қатарлас ауыр түрдегі систолалық дисфункция бар болса, мониторинг жүргізу керек. Бұндай жағдайларда бастапқы сатыда диуретиктер қолдану немесе бұрыннан қолданылатын диуретик дәрілердің дозасын ұлғайту ұсынылады. Бозентанмен ем жүргізу алдында сұйықтықтың іркілу белгілері бар пациенттерге диуретиктер тағайындау мүмкіндігін ескеру керек. АИТВ инфекциясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясы Бозентан мен лопинавир + ритонавир арасындағы өзара әрекеттесулер емдеудің алғашқы 4 күні ішінде ең жоғары деңгейде плазмадағы бозентан концентрациясын арттырады. Ритонавирді күшейтетін протеаза тежегіштерін бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде Тасотан препаратының пациентке жағымдылығын мұқият бақылау керек. Бозентанды антиретровирустық препараттармен біріктіріп қолданғанда бауыр уыттылығының және жағымсыз гематологиялық құбылыстардың ұзақ мерзімді жоғары қаупін жоққа шығаруға болмайды. Бозентанның индукциялайтын әсер беру мүмкіндігіне байланысты, ол антиретровирусты емнің тиімділігіне әсер етуі мүмкін, бұл пациенттер АИТВ инфекциясына қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс. Өкпе гипертензиясы, өкпенің созылмалы обструкциялық ауруына (ӨСОА) салдарлы Өкпенің ауыр созылмалы обструкциялық ауруына (GOLD жіктемесі бойынша III кезең) салдарлық өкпе гипертензиясы бар пациенттерде өкпе вентиляциясының минуттық көлемінің жоғарылауы және оттегімен қанығуының төмендеуі байқалады, және жиі жағымсыз құбылыс болып тыныс алудың қиындауы байқалады, осыған байланысты Тасотан препаратын тоқтату қажет. Педиатрияда қолданылуы 18 жасқа дейінгі пациенттерге қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер жоқ. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Тасотан препаратының автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсері туралы ешқандай зерттеулер жүргізілген жоқ. Тасотан препараты автокөлікті басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуі мүмкін, бас айналуды тудыруы мүмкін.

Бозентанның тератогендік және эмбриоуытты әсері бар және сондықтан жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс. Тасотан препаратымен емдеуді бастар алдында жүктіліктің жоқтығын айғақтайтын тексерулер жүргізген жөн. Бала туу жасындағы әйелдер Тасотан препаратымен емделу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін кемінде 3 ай бойы контрацепцияның сенімді құралдарын пайдалануы тиіс. Тасотан препараты гормондық контрацепциялық дәрілердің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Осы себепті, бала туу жасындағы әйелдер гормондық контрацепция әдісін жалғыз ғана амал ретінде пайдаланбауы тиіс; сенімді контрацепцияның қосымша немесе балама әдісін (жатырішілік құрылғы, бөгегіш әдістер) қолдануы қажет. Контрацепцияның сенімді әдісін жекелей таңдау үшін гинекологқа қаралған жөн. Гормондық контрацепция тиімділігінің төмендігін және жүктіліктің ауру ағымына жағымсыз әсер етуі мүмкін екендігін ескеріп, Тасотан препаратымен емдеу кезінде жүктілікке ай сайын тест жүргізу керек. Бала емізу Клиникалық жағдайлар бойынша деректер бозентанның емшек сүтінде төмен концентрацияларда болуын сипаттайды. Бозентанның еметін нәрестелерге әсері туралы деректер жеткіліксіз. Емшек еметін сәби үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Бозентанмен емдеу кезінде бала емізу ұсынылмайды.

Басқа препараттарды бір мезгілде қабылдау Тасотан препаратының тиімділігі мен жағымдылығына әсер етуі мүмкін. Қабылдау басталғаннан кейін осы дәрілік заттардың дозасын түзету, сондай-ақ бір мезгілде қолданғанда дозаны өзгерту немесе Тасотан препаратын тоқтату қажет болуы мүмкін. Егер сіз қандай да бір басқа препараттарды қабылдасаңыз, өз емдеуші дәрігеріңізге бұл туралы айтыңыз. Флуконазол. Флуконазолды бір мезгілде қабылдау қан плазмасындағы бозентан концентрациясының елеулі ұлғаюына әкелуі мүмкін. Сондықтан препаратты осындай біріктірілімде қолдану ұсынылмайды. Осы себепті CYP3A4 қуатты тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, интраконазол немесе ритонавир сияқты), сондай-ақ CYP2C9 тежегішін (мысалы, вориконазол) Тасотан препаратымен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Циклоспорин A. Тасотан препаратын А циклоспоринмен үйлесімде бір мезгілде қолдануға болмайды. Бұл бозентанды циклоспоринмен бірге енгізген кезде бозентанның қан плазмасындағы ең төмен бастапқы концентрациясының бір ғана бозентанды енгізген кезде білінген деңгеймен салыстырғанда, шамамен 30 есе жоғары болуымен байланысты. Такролимус, сиролимус. Бозентанмен бірге қолдану адамдарда зерттелген жоқ, алайда қан плазмасындағы бозентанның концентрациясы А циклоспоринмен ұқсастығына қарай артуы мүмкін деп болжам жасалады. Такролимус пен сиролимустың концентрациясы бозентанмен бірге қолданған кезде азаюы мүмкін. Тасотан препаратын такролимуспен немесе сиролимуспен бірге қолдануға болмайды. Осы біріктірілімді пайдалану қажет болған жағдайда пациенттің жай-күйін қадағалаған және қан плазмасындағы такролимус пен сиролимустың концентрациясын бақылаған жөн. Глибенкламид. Плазмадағы глибенкламид (CYP3A4 субстраты) концентрациясы гипогликемиялық әсердің әлеуетті елеулі төмендеуімен 40%-ға төмендеді. Бозентанның плазмадағы концентрациясы да 29 %-ға төмендеді. Глибенкламид те, сондай-ақ бозентан да өт тұздарының экспортына кедергі жасайды, бұл аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сульфонилмочевинаның басқа туындыларымен дәрілік өзара әрекеттесуі жөнінде деректер жоқ. Рифампицин. Егер бозентанды рифампицинмен бірге қолданса әсерінің едәуір төмендегені байқалады. Басқа CYP3A4 индукторларымен (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, құрамына шайқурай кіретін препараттар) бірлесіп қолдану туралы деректер жеткіліксіз, дегенмен, бірге қолданған кезде бозентанмен емдеу тиімділігінің клиникалық елеулі төмендеуін жоққа шығаруға болмайды деп ұйғарған жөн. Лопинавир/ритонавир (және басқа ритонавир күшейтуші - протеаза тежегіштері). Лопинавир+ритонавирмен немесе басқа ритонавир күшейтетін протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қабылдағанда Тасотан препаратының пациенттерге жағымдылығы тексерілуі тиіс. Тиісті бақылауды АИТВ-инфекциясын жұқтырғандарға жүргізу ұсынылады. Мұндай әсер ритонавирмен белсендірілген протеазаның басқа тежегіштерімен де күтіледі. Басқа антиретровирустық препараттар. Ақпараттың жеткіліксіздігіне байланысты бұрыннан бар антиретровирустық препараттарға қатысты нақты нұсқаулар жоқ. Невирапиннің белгіленген гепатоуыттылығына байланысты, ол бозентанның да гепатоуыттылығын арттыруы мүмкін, бұл біріктірілім ұсынылмайды. Гормондық контрацептивтер. Норэтистерон мен этинилэстрадиол әсерінің 50 %-дан аса төмендеуі байқалады; гормондық контрацепцияны жеткілікті тиімді деп санауға болмайды (пероральді, инъекциялық, трансдермальді немесе имплантациялық түрін қоса). Варфарин. ӨАГ бар пациенттерде бозентанды варфаринмен бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) немесе варфарин дозасының клиникалық маңызды өзгеруіне әкелмейді (емнің басталған кезінде және клиникалық зерттеудің соңын салыстыру). Бозентанмен емдеуді бастағанда варфариннің немесе осыған ұқсас пероральді қабылданатын антикоагулянттардың дозасын түзетудің қажеті жоқ, алайда, әсіресе бозентанмен емдеудің бас кезінде және дозаны арттыру сатысында, мұны ХҚҚ сай өте қарқынды бақылау керек болады. Симвастатин. Плазмадағы симвастатиннің (CYP3A4 субстраты) және оның белсенді түрі – гидроксиқышқылдың концентрацияларын тиісінше 34 %-ға және 46 %-ға төмендегені анықталды. Симвастатинді бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы бозентан концентрацияларының деңгейіне ықпалын тигізген жоқ. Бірге қолданған кезде холестерин деңгейіне бақылау жүргізіп, әрі қарай дозаны түзету керек. Кетоконазол. Бозентан концентрациясының шамамен 2 есе артуына әкелді. Бозентан препаратының дозасын түзетудің қажеті жоқ. Басқа күшті CYP3A4 тежегіштерімен (мысалы, итраконазол және ритонавир) біріктірілгенде плазмадағы бозентан концентрациясының осындай жоғарылауы анықталды. CYP2C9 изоферментінің метаболизмі төмен пациенттерде бұл тежегіштер болғанда плазмадағы бозентан концентрациясының елеулі жоғарылау қаупі бар, бұл әлеуетті қауіпті жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін. Эпопростенол. Бозентан мен эпопростенолды біріктіріп қолдану концентрацияларының елеулі өзгерістерін көрсетпейді. Силденафил. Тепе-теңдік концентрациясының елеусіз төмендеуі байқалады. Бірге қолданған кезде сақтық шараларын сақтау керек. Тадалафил. Тадалафил бозентанның немесе оның метаболиттерінің белсенділігіне әсер етпейді. Дигоксин. Бұл өзара әрекеттесу механизмі P гликопротеин индукциясымен байланысты және клиникалық маңызы жоқ. Басқа дәрілік заттармен қолдану Бозентан мен А циклоспоринді бір мезгілде қабылдауға болмайды. Бозентанды глибенкламидпен, флуконазолмен және рифампицинмен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. CYP3A4 тежегішін және CYP2C9 тежегішін бозентанмен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!