Тагриссо™ таблетки 40 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 47.7 мг және 95.4 мг осимертиниб мезилаты (тиісінше 40.0 мг және 80.0 мг осимертинибке баламалы), қосымша заттар - маннитол, микрокристалды целлюлоза, орын басуы төмен гидроксипропилцеллюлоза, натрий стеарилфумараты, таблетка қабығы - поливинил спирті, титанның қостотығы (Е 171), макрогол 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172), темірдің қара тотығы (Е 172), тазартылған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жағында «40» саны үстінде «AZ» өрнегі бар және басқа жағы тегіс, ақшыл сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (40 мг доза үшін). Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жағында «AZ 80» өрнегі бар және басқа жағы тегіс, ақшыл cары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (80 мг доза үшін).

Ересек пациенттердегі монотерапия: • IB-IIIA сатыдағы ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) бар ересек пациенттерде ісікті, эпидермалық өсу факторы рецепторының (EGFR) 19 экзон делециясы немесе алмастыру типі бойынша 21 экзон мутациясы (L858R) бар ісікті толық кескеннен кейінгі адъювантты ем • ісіктері эпидермалық өсу факторы рецепторының (EGFR) 19 экзон делециясы немесе алмастыру типі бойынша 21 экзон (L858R) мутациясы бар және платина препараттарына негізделген химиотерапия кезінде немесе одан кейін аурудың өршуі анықталмаған жергілікті таралған, резекцияланбайтын ҰЖЕӨО бар ересек пациенттерді емдеу • EGFR белсендіруші мутациялармен жергілікті таралған немесе метастаздық ҰЖЕӨО терапиясының бірінші желісі • T790M EGFR мутациясының оң статусымен жергілікті таралған немесе метастаздық ҰЖЕӨО емдеу Мыналармен біріктірілімде: • пеметрекседпен және платина препараттарымен, ісіктері EGFR рецепторының 19 экзонының делециясы немесе алмастыру типі бойынша 21 экзон мутациясы (L858R) бар таралған ҰЖЕӨО ересек пациенттерді емдеудің бірінші желісінде.

Әсер ету механизмі Осимертиниб тирозинкиназа тежегіші (ТКТ) болып табылады. Бұл эпидермалық өсу факторы (EGFRs) рецепторларының қайтымсыз тежегіші, сезімтал мутацияны (EGFRm) және ИТК-резистенттіліктен туындаған Т790m мутациясын білдіреді. Фармакодинамикалық әсерлері In vitro зерттеулерінде өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында (ҰЖЕӨО) осимертинибтің клиникалық мәнді барлық сенсибилизациялаушы EGFR мутациялар мен T790M мутациялары диапазонында EGFR қатысты жоғары тежеу белсенділігіне ие болатыны көріністелді (жартылай ең жоғары айқын тежелу концентрациялары (IC50s) фосфо-EGFR қарсы 6 нм-нен 54 нм дейін). Бұл жасушалардың өсу тежелісіне әкеліп, осы ретте жабайы типті жасушалар желісінде EGFR қатысты едәуір аз белсенділік танытады (жартылай ең жоғары айқын тежелу концентрациялары (IC50s) фосфо-EGFR қарсы 480 нм-нен 1.8 мкм дейін). Осимертинибті in vivo пероральді енгізу ксеногрансплантат модельдерінде де, трансгенді тышқандардың өкпе ісіктерінің модельдерінде де EGFR және T790M мутациялары бар ҰЖЕӨО ісігінің төмендеуіне әкеледі. Жүрек электрофизиологиясы Тагриссо препаратының ықпалымен QT аралығының ұзару ықтималдығы AURA2 зерттеуінде осимертинибті тәулігіне 80 мг дозада қабылдаған 210 пациентте білінді. Осимертинибтің QT аралықтарына әсерін бағалау үшін бір реттік және тепе-тең күйінде қабылдаудан кейін сериялық ЭКГ жазбалары алынды. Фармакокинетикалық/фармакодинамикалық талдау нәтижелерінің деректері бойынша препараттың 80 мг бір реттік дозасын қабылдау аясында 16 м/сек (90% СА) жоғары шекпен QT аралығы 14 м/секундқа ұзаруы мүмкін. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Алдын ала адъювантты химиотерапиямен немесе онсыз EGFR генінде оң мутациясы бар ҰЖЕӨО адъювантты терапиясы (ADAURA зерттеуі) Алдыңғы адъювантты химиотерапиямен немесе онсыз ісіктің толық резекциясынан кейін EGFR (Ex19del немесе L858R) генінде оң мутациямен жүретін ҰЖЕӨО бар пациенттерді адъювантты емдеуге арналған Тагриссо препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде (ADAURA) көрсетілді. IВ - IIIA сатыдағы резектабельді ісіктері бар пациенттерде (Американың біріккен онкологиялық комитетінің (AJCC) 7-ші басылымына сәйкес) қатысу критерийлеріне сәйкес келетін EGFR (Ex19del немесе L858R) генінің мутациясы болуы тиіс, ол биопсияны немесе хирургиялық үлгіні қолдана отырып, орталық зертханада сobas тестімен анықталады. Пациенттер операциядан және стандартты адъювантты химиотерапиядан кейін қалпына келтірілгеннен кейін Тагриссо (n = 339, тәулігіне бір рет 80 мг дозада) немесе плацебо (n = 343) препаратын алу үшін 1 : 1 арақатынасында кездейсоқ түрде топтарға бөлінді. Адъювантты химиотерапия алмаған пациенттерді 10 апта бойы, ал адъювантты химиотерапия алған пациенттерді операциядан кейін 26 апта ішінде кездейсоқ түрде топтарға бөлді. Таралу кездейсоқ түрде EGFR генінің мутация типіне (Ex19del немесе L858R), этникалық тегіне (азиялықтар немесе азиялықтар емес) және AJCC 7-ші басылымына сәйкес қатерлі ісіктердің патологиялық классификациясына (pTNM) (IB немесе II немесе IIIA сатысы) негізделген кезеңдерге стратификацияланды. Емдеу аурудың қайталануына, қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін немесе 3 жыл ішінде жүргізілді. Тиімділіктің негізгі критерийі II-IIIA сатыдағы ауруы бар пациенттердің популяциясында зерттеушінің бағалауы бойынша ауру белгілерінсіз өміршеңдік (АБӨ) болды. Зерттеушінің бағалауы бойынша IВ-IIIA сатыдағы (жалпы популяция) ауруы бар пациенттердің популяциясында тиімділікті бағалаудың қосымша критерийі болды. Тиімділіктің басқа қосымша көрсеткіштеріне АБӨ жиілігі, жалпы өміршеңдікті (ЖӨ), ЖӨ жиілігі және SF-36 сауалнамасы бойынша денсаулыққа байланысты өмір сапасының нашарлауына дейінгі уақыт (HRQoL) кірді. Бастапқы демографиялық сипаттамалары және популяцияның ауру сипаттамалары мыналар: орташа жасы 63 жас (диапазоны 30 - 86 жас), жасы ≥ 75 жас (11 %), әйелдер (70 %), азиялықтар (64 %), ешқашан темекі шекпеген (72%), Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДСҰ) бағалауы бойынша жалпы жағдай 0 (64%) немесе 1 (36 %), IB (31%), II (34 %) және IIIA (35%) ауру сатылары. EGFR генінің мутация статусына қатысты, оқиғалардың 55%-ы «19-экзон делециясы» типі бойынша мутациялар және 45 %-ы «21-экзонда L858R алмастыру типі бойынша мутациялар» болды; 9 пациенттің де (1%) de novo Т790М қатарлас мутациясы болды. Пациенттердің көпшілігі (60 %) рандомизацияға дейін адъювантты химиотерапияны алды (26% IB сатысы; 71% IIA сатысы; 73% IIB сатысы; 80% IIIA сатысы). ВБПЗ талдауын жүргізу кезінде 205 (61%) пациент әлі де белсенді ем қабылдады; үш жылдық емдеу кезеңін аяқтау мүмкіндігі бар 73 (11%) пациенттің 40-ы (12%) осимертиниб тобында және 33-і (10%) плацебо тобында болды. Тагриссо препаратымен емдеу кезінде 37 пациентте аурудың қайталануы байқалды. Қайталанудың ең жиі локализациясы мыналар болды: өкпе (19 пациент); лимфа түйіндері (10 пациент) және ОЖЖ (5 пациент). Плацебо тобында аурудың қайталануы 157 пациентте байқалды. Ең жиі локализациялар мыналар болды: өкпе (61 пациент); лимфа түйіндері (48 пациент) және ОЖЖ (34 пациент). ADAURA зерттеуі аурудың II-IIIA сатысындағы популяцияда плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда Тагриссо препаратын қабылдаған пациенттер үшін аурудың қайталануы немесе өлім қаупінің статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті. Ұқсас нәтижелер аурудың IB-IIIA сатысында байқалды. Зерттеушінің пікірі бойынша ADAURA зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері 3-кестеде келтірілген. 3-кесте. ADAURA зерттеуінде жиналған зерттеушінің бағалауы бойынша тиімділік деректері II-IIIA сатыдағы аурулары бар пациенттердің популяциясы — ІВ-IIIA сатыдағы аурулары бар пациенттердің популяциясы Тиімділік параметрі — Тагриссо (N=233) — Плацебо (N=237) — Тагриссо (N=339) — Плацебо (N=343) Ауру белгілерінсіз өміршеңдік Оқиғалардың саны (%) — 26 (11) — 130 (55) — 37 (11) — 159 (46) Қайталанатын ауру (%) — 26 (11) — 129 (54) — 37 (11) — 157 (46) Өлім оқиғалары (%) — 0 — 1 (0.4) — 0 — 2 (0.6) АҮӨ медианасы, айлар (95% СА) — ЕМ (38.8, ЕМ) — 19.6 (16.6, 24.5) — ЕМ (ЕМ, ЕМ) — 27.5 (22.0, 35.0) ҚҚ (99.06% СА); р-мәні — 0.17 (0.11, 0.26); <0.0001a — 0.20 (0.14, 0.30); <0.0001b 12 айдағы ҮӨ, % (95% СА) — 97 (94, 99) — 61 (54, 67) — 97 (95, 99) — 69 (63, 73) 24 айдағы ҮӨ, % (95% СА) — 90 (84, 93) — 44 (37, 51) — 89 (85, 92) — 52 (46, 58) 36 айдағы ҮӨ, % (95% СА) c, d — 78 (65, 87) — 28 (19, 38) — 79 (69, 86) — 40 (32, 48) ҚҚ - қауіптер арақатынасы, СА - сенімді аралық, ЕМ - есептелмеді Зерттеушінің бағалауы бойынша АБӨ үшін нәтижелер ҚҚ <1 Тагриссо препаратын қабылдаудың пайдасын растайды АҮӨ анықтау үшін кейінгі бақылау медианасы Тагриссо препаратын қабылдаған пациенттер үшін 22.1 айды, плацебо қабылдаған пациенттер үшін 14.9 айды (аурудың II-IIIA сатысындағы популяция) және плацебо қабылдаған пациенттер үшін 16.6 айды (IB-IIIA сатысындағы популяция) құрады. Бастапқы талдаудан АҮӨ нәтижелері (17 Қаңтар 2020) а Статистикалық маңыздылыққа қол жеткізу үшін аралық талдауға түзетумен p<0.0094 мәні талап етілді (деректердің толықтығы: 33%). b Статистикалық маңыздылыққа қол жеткізу үшін аралық талдауға түзетумен p<0.0088 мәні талап етілді (деректердің толықтығы: 29%). с Қауіп тобындағы пациенттер саны 36 айдан кейін Тагриссо препараты тобындағы 18 пациентті және плацебо тобындағы 9 пациентті (ауру сатысындағы II-IIIA популяциясы) құрады. d Қауіп тобындағы пациенттер саны 36 айдан кейін Тагриссо препараты тобындағы 27 пациентті және плацебо тобындағы 20 пациентті (ауру сатысындағы IB-IIIA популяциясы) құрады. ЖӨ соңғы талдауы (деректерді жинауды тоқтату кезінде: 2023 жылғы 27 қаңтар) II-IIIA ауру сатысы бар популяция үшін плацебо қабылдаған пациенттер тобымен салыстырғанда Тагриссо препаратын алған пациенттерде ЖӨ статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті (100 ЖӨ оқиғасы [21% жетілу]; ҚҚ=0.49; 95.03% CА: 0.33, 0.73; p-мәні=0.0004), сондай-ақ жалпы популяция (IB-IIIA; 124 ОЖ оқиғалары [18% жетілу]; ҚҚ=0.49; 95.03% СА: 0.34, 0.70; p-мәні <0.0001). Екі популяция үшін де кез-келген емдеу тобында медианалық ЖӨ-ке қол жеткізілмеді және СА 95% есептеуге келмеді. Барлық пациенттерде ЖӨ бақылаудың орташа уақыты Тагриссо препаратын қабылдаған топта 59.9 ай (II-IIIA сатысы бар популяция) және 60.4 ай (IB-IIIA сатысы бар популяция) және плацебо тобында 56.2 ай (II-IIIA сатысы бар популяция) және 59.4 ай (II-IIIA сатысы бар популяция) болды. 1-сурет. II-IIIA ауру сатысындағы пациенттерде зерттеушінің бағалауы бойынша ауру белгілерінсіз өміршеңдік бойынша Каплан-Мейер қисығы + Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.ЕМ - есептелмеді.+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.ЕМ - есептелмеді.Қауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саныАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоТагриссо (N=233)ЕМ медианасыПлацебо (N=237)19.6 айдың медианасыҚауіптер қатынасы = 0.1799.06% СА (0.11, 0.26) Р-мәні <0.0001Тагриссо (N=233)ЕМ медианасыПлацебо (N=237)19.6 айдың медианасыҚауіптер қатынасы = 0.1799.06% СА (0.11, 0.26) Р-мәні <0.0001Рандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар) 2-сурет. IВ-IIIA ауру сатысындағы пациенттерде зерттеушінің бағалауы бойынша ауру белгілерінсіз өміршеңдік бойынша Каплан-Мейер қисығы (жалпы популяция) Қауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саны+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.ЕМ - есептелмеді.+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.ЕМ - есептелмеді.ТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыТагриссо (N=339)ЕМ медианасыПлацебо (N=343)27.5 айдың медианасыҚауіптер қатынасы = 0.2099.12% СА (0.14, 0.30) Р-мәні <0.0001Тагриссо (N=339)ЕМ медианасыПлацебо (N=343)27.5 айдың медианасыҚауіптер қатынасы = 0.2099.12% СА (0.14, 0.30) Р-мәні <0.0001Рандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар) АБӨ үшін Тагриссо препаратының плацебомен салыстырғандағы артықшылығы EGFR (Ex19Del немесе L858R) гені мутациясының этникалық қатыстылығын, жасын, жынысын және типін қоса, алдын-ала анықталған талданған қосалқы топтарда келісілді. 3-сурет. II - IIIA ауру сатысындағы пациенттердің жалпы өміршеңдік деңгейінің Каплан-Мейер қисығы Жалпы өміршеңдік ықтималдығы Жалпы өміршеңдік ықтималдығы Қауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саныТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоРандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар)Қауіптер қатынасы = 0.4995.03% СА (0.33, 0.73)Р-мәні <0.0004Қауіптер қатынасы = 0.4995.03% СА (0.33, 0.73)Р-мәні <0.0004ТагриссоПлацебоТагриссоПлацебо + Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді. 4-сурет. Ib-IIIA (жалпы популяция) ауру сатысындағы пациенттердің жалпы өміршеңдік деңгейінің Каплан-Мейер қисығы Жалпы өміршеңдік ықтималдығы Жалпы өміршеңдік ықтималдығы Рандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар)Қауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саныТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоТагриссоПлацебоҚауіптер қатынасы = 0.4995.03% СА (0.34, 0.70)Р-мәні <0.0001Қауіптер қатынасы = 0.4995.03% СА (0.34, 0.70)Р-мәні <0.0001 + Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді. Плацебо алған пациенттермен салыстырғанда Тагриссо препаратын қабылдаған пациенттер үшін АБӨ-ге ОЖЖ-ның эксплоративтік талдауы (ОЖЖ-да рецидивке немесе өлімге дейінгі уақыт) барлық популяция үшін ҚҚ 0.18 көрсетті (95% СА: 0.10, 0.33; p <0.0001). Пациенттер хабарлаған нәтижелер Денсаулықпен байланысты өмір сапасы (ДБӨС (HRQ)) ADAURA зерттеуінде денсаулық жағдайын бағалау бойынша 36 тармақтан тұратын қысқаша сауалнама көмегімен бағаланды, 2 редакция (Short Form (36) Health Survey SF-36v2). SF-36v2 емдеу аяқталғанға немесе тоқтатылғанға дейін рандомизацияға қатысты 12 апта, 24 апта, содан кейін 24 апта сайын жүргізілді. Жалпы, ДБӨС екі топта да 30 айға дейін сақталды, бұл ретте II-IIIA ауру сатысындағы популяцияда пациенттердің кемінде 70%-ы SF-36 физикалық компонентінің клиникалық тұрғыдан елеулі нашарлауын немесе өлімді (плацебомен салыстырғанда Тагриссо препараты үшін 70%-ға қарсы) немесе SF-36 сана компонентінде немесе өлімді (плацебомен салыстырғанда Тагриссо препараты үшін 71%-ға қарсы 70%) бастан өткерген жоқ. EGFR мутациясы бар жергілікті таралған, резекцияланбайтын ҰЖЕӨО LAURA зерттеуі Платина препараттарына негізделген радикалды химиотерапия кезінде немесе одан кейін аурудың өршуі анықталмаған EGFR оң жергілікті таралған, резекцияланбайтын ҰЖЕӨО бар пациенттерді емдеуге арналған Тагриссо препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын зерттеуде (LAURA) көрсетілді. Пациенттер кем дегенде 2 цикл немесе платина препараттарына негізделген химиотерапияның 5 апталық дозасы үшін бір мезгілде химиотерапия (CCRT) немесе дәйекті химиотерапия (SCRT) алуы керек еді; ал сәулелік терапияның жалпы дозасы 60 Гр = 10% (54 Гр-ден 66 Гр-ға дейін) рандомизация сәтіне дейін ≤6 аптада алынуы тиіс. Пациенттің ісік тінінің үлгілерінде эпидермалық өсу факторы рецепторының (EGFR) 19 экзонының жойылуы немесе алмастыру типі бойынша экзон 21 (L858R) мутациясы болуы керек еді, олар жергілікті немесе орталық зертханада тестілеу арқылы анықталды. Пациенттер күніне бір рет 80 мг пероральді дозада Тагриссо препаратын (n=143) немесе плацебо (n=73) қабылдау үшін рандомизацияланған (2:1). Рандомизация алдыңғы химиотерапия стратегиясы (CCRTvs SCRT), аурудың химиотерапияға дейінгі кезеңі (IIIA vs IIIB/IIIC) және Қытайдағы пациенттер когортасы бойынша стратификацияланды. Пациенттер тағайындалған емді жағымсыздық белгілері пайда болғанға дейін немесе аурудың дамуын растағанға дейін зерттелетін емдеуді жалғастырды. Аурудың өршуі кезінде плацебодан Тагриссо препаратымен емдеуге ауысуға рұқсат етілді. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі жасырын режимдегі тәуелсіз орталықтандырылған бағалауға (BICR) сәйкес үдеусіз өміршеңдік (VLOOKUP) болды. Тиімділіктің қосымша соңғы нүктелеріне BICR нейрорадиологының бағалауы бойынша ОЖЖ-дегі ЖӨ және ҮӨ кірді. Зерттеудің жалпы популяциясындағы бастапқы демографиялық сипаттамалар мен аурудың сипаттамалары: 63 жастағы медиана (36-84 жас аралығы), ≥75 жас (13%), әйелдер (61%), азиялықтар (82%), еуропалықтар (14%), ешқашан темекі шекпегендер (70%). ДДҰ жіктемесінің жалпы жағдайы бастапқы деңгейде 0 (51%) немесе 1 (49%); 35% IIIA ҰЖЕӨО сатысы, 49% IIIB сатысы және 16% IIIC сатысы болды. Ісіктегі EGFR генінің мутация типіне қатысты: пациенттердің 54%-да экзон 19 және 45% экзон 21 (L858R) делециясы болды. Рандомизацияға дейін пациенттердің 89%-ы бір мезгілде химиотерапия (CCRT) алды және пациенттердің 11%-ы тізбекті химиотерапия (SCRT) алды. Барлық пациенттер платина препараттарына негізделген химиотерапия алды (55% - карбоплатин негізіндегі химиотерапия және 44% - цисплатин негізіндегі химиотерапия). Екі топтағы пациенттер үшін емнің жиынтық дозасының мединасы 60 Гр құрады. Платина препараттарына негізделген химиотерапиядан кейін Тагриссо препаратымен емдеу плацебомен салыстырғанда ҮӨ статистикалық маңызды жақсаруына әкелді (жетілу 56%; ҚҚ=0.16; 95% СА: 0.10, 0.24; p-мәні<0,001; медиана тиісінше 39.1 ай және 5.6 ай). Хаттамаға сәйкес, барлық пациенттерде емді бастамас бұрын мидың магниттік-резонанстық томографиясы (МРТ) жасалды және емделу кезінде мидың МРТ сканерлеуі біреуін қоспағанда, барлық пациенттерге жоспарланған. Нейрорадиологтың бағалауы бойынша, Тагриссо препаратының тобында пациенттердің саны аз, плацебо тобымен салыстырғанда ОЖЖ жаңа зақымдануы анықталды (тиісінше 17/143 [12%] және 26/73 [36%]). Жалпы өміршеңдіктің аралық талдауы кезінде (деректерді жинауды тоқтату күні: 5 қаңтар 2024 ж.) статистикалық маңыздылыққа қол жеткізілген жоқ. Плацебо тобындағы 62 пациенттің елуі (80.6%) BICR бағалауы бойынша аурудың өршуі расталғаннан кейін Тагриссо препаратымен ем алды. LAURA зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері 4-кестеде келтірілген; ҮӨ үшін Каплан-Майер қисығы – 5-суретте. • 4-кесте. LAURA зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Тиімділік көрсеткіштері — Тагриссо препараты (N=143) — Плацебо(N=73) Үдеусіз өміршеңдікa Оқиғалар саны (%) — 57 (40) — 63 (86) ҮӨ медианасы [айлар (95% СА)] — 39.1 (31.5, ЕМ) — 5.6 (3.7, 7.4) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.16 (0.10, 0.24); p-мәні<0.001 Жалпы өміршеңдік Өлім жағдайларының саны (%) — 28 (20) — 15 (21) ЖӨ медианасы (айлар (95% СА) — 54.0 (46.5, ЕМ) — NC (42.1, ЕМ) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.81 (0.42, 1.56); p-мәні=0.530a ҚҚ=қауіптер арақатынасы, СА=сенімді аралық, ЕМ=есептелмеді BICR бағалауы бойынша ҮӨ нәтижелері. Барлық пациенттерде ҮӨ үшін бақылау медианасы Тагриссо препараты тобында 22.0 ай және плацебо тобында 5.6 айды құрады. а Статистикалық мәнге қол жеткізу үшін аралық талдауға түзетумен p<0.000036 мәні талап етілді (деректердің жетілуі 20%). 5-сурет. LAURA зерттеуіндегі BICR бағалауы бойынша үдеусіз өміршеңдіктің Каплан - Мейер қисығы Үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығы Қауіп тобындағы пациенттер саныТагриссоПлацебоҚауіп тобындағы пациенттер саныТагриссоПлацебоТагриссо препараты (N=143)39.1 айдың медианасыПлацебо (N=73)5.6 айдың медианасыСР=0.1695% СА (0.10, 0.24)P-мәні <0.001Тагриссо препараты (N=143)39.1 айдың медианасыПлацебо (N=73)5.6 айдың медианасыСР=0.1695% СА (0.10, 0.24)P-мәні <0.001Тагриссо ПлацебоТагриссо Плацебо+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.Рандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар) Бұрын емдеу жүргізілмеген EGFR мутациясымен жергілікті тараған немесе метастаздық ҰЖЕӨО FLAURA зерттеуі - монотерапия Бұрын таралған ауру тұсында жүйелі ем қабылдамаған, EGFR оң нәтижелі жергілікті таралған резекцияланбайтын немесе сәулемен емдеуге келмейтін немесе метастаздық ҰЖЕӨО бар пациенттерді емдеуде Тагриссо препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі FLAURA рандомизацияланған салыстырмалы жасырын белсенді бақыланатын зерттеуінде көріністелді. Пациенттің ісік тіні үлгілерінде жергілікті немесе орталық зертханада тест өткізумен анықталған EGFR-TKI (TKI – тирозинкиназа тежегіші (ТКТ)) сезімталдығымен астасқан EGFR, Ex19del немесе L858R генінде кең таралған екі мутацияның біреуі болуы тиіс. Пациенттер тәулігіне бір рет пероральді 80 мг дозада Тагриссо препаратын (n=279) қабылдаған топта және EGFR-TKI салыстыру препаратын қабылдаған топта (n=277) рандомизацияланды, олар 1:1 арақатынасында тәулігіне бір рет пероральді 250 мг дозада гефитиниб немесе тәулігіне бір рет пероральді 150 мг дозада эрлотиниб қабылдады. Пациенттер EGFR (Ex19del немесе L858R) геніндегі мутация типі және этникалық тегі бойынша (азиялық тектес пациенттер және тегі азиялық емес пациенттер болып) бөлінді. Пациенттерге тағайындалған емнің жағымсыздық белгілері білінгенше немесе зерттеуші пациентке енді емнің клиникалық пайдасы болмайды деген қорытындыға келетін сәтке дейін емдеу жүргізілді. EGFR-TKI салыстыру препаратын қабылдаған пациенттер үшін, талдаудан кейін ісік үлгілерінде T790M мутациялары болған жағдайда, үдеуден кейін бүркемеленбеген Тагриссо препаратымен емге ауысуға рұқсат етілді. Емнің негізгі соңғы нүктесі зерттеуші бағалаған үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Зерттеудің жалпы қауымында бастапқы демографиялық сипаттамалар және ауру сипаттамалары: орта жас - 64 жас (диапазон 26-93 жас), ≥75 жас (14%), әйелдер (63%), еуропалық нәсіл (36%), азиялықтар (62%), ешқашан шылым шекпегендер (64%), ДДСҰ жіктеуі бойынша 0 немесе 1 жалпы жай-күй (100%), сүйектердің метастаздық ауруы (36%), экстраторакальді висцеральді метастаздар (35%), ОЖЖ метастаздары (21%, бастапқы деңгейдегі ОЖЖ зақымдану ошағы, медициналық анамнез және/немесе ОЖЖ метастаздары себебімен жасалған хирургиялық араласу және/немесе жүргізілген сәулелі ем) болды. Тагриссо препараты, EGFR-TKI салыстыру препаратымен салыстырғанда, ҮӨ клиникалық мәнді және статистикалық маңызды жақсаруын көріністеді (медиана 18.9 ай және 10.2 ай, тиісінше, ҚҚ=0.46, 95% СА: 0.37, 0.57; P<0.0001). 5-кестеде FLAURA зерттеуінен алынған тиімділік нәтижелері берілді және 6-суретте ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы көрсетілді. ЖӨ түпкілікті талдау нәтижелері (ЖӨ 58% деректердің толықтығы) ҚҚ көрсеткішінің статистикалық мәні жақсарғанын көрсетті, ол 0.799 (95.05% СА: 0.641 және 0.997) және EGFR-TKI-мен салыстырғанда Тагриссо препаратын алу үшін рандомизацияланған пациенттердің өміршеңдік уақытының медианасының клиникалық маңызды ұлғаюын құрады (5-кестедегі және 7-суреттегі деректер). Тагриссо препаратын қолдану тобында емнің 12, 18, 24 және 36 айынан кейін EGFR-TKI қолдану тобына қарағанда (тиісінше 89 %, 81 %, 74% және 54%) пациенттердің көп саны (тиісінше 83%, 71%, 59% және 44%) тірі қалды. Үдеуден кейінгі соңғы нүктелерді талдау ҮӨ үшін ем тиімділігінің келесі емдеу желілері бойына сақталғанын көрсетті. 5-кесте. Зерттеушінің бағалалауымен FLAURA зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Тиімділік көрсеткіші — Тагриссо (N=279) — EGFR TKI салыстыру препараты (гефитиниб немесе эрлотиниб) (N=277) Үдеусіз өміршеңдік Құбылыстар саны (62% жетілу) — 136 (49) — 206 (74) ҮӨ медианасы, айлар (95% СА) — 18.9 (15.2, 21.4) — 10.2 (9.6, 11.1) ҚҚ (95% СА) ; P-мәні — 0.46 (0.37, 0.57); P<0.0001 Жалпы өміршеңдік Өлім оқиғаларының саны, (58% жетілу) — 155 (56) — 166 (60) ЖӨ медианасы, айлар (95% СА) — 38.6 (34.5, 41.8) — 31.8 (26.6, 36.0) ҚҚ (95.05% СА); P-мәні — 0.799 (0.641, 0.997); P=0.0462a Объективті жауап жиілігі * b Жауаптар саны (n), Жауап жиілігі (95% СА) — 223 80% (75, 85) — 210 76% (70, 81) Мүмкіндік қатынасы (95% СА); P-мәні — 1.3 (0.9, 1.9); P=0.2421 Жауаптың ұзақтығы (ЖҰ)* ПО медианасы, айлар (95% СА) — 17.2 (13.8, 22.0) — 8.5 (7.3, 9.8) Бірінші кезекті ем басталғаннан кейінгі үдеусіз екінші өміршеңдік (ҮӨ2) Екінші өршумен болған пациенттер саны (%) — 73 (26) — 106 (38) ҮӨ2 медианасы, айлар (95% СА) — ЕМ (23.7, ЕМ) — 20.0 (18.0, ЕМ) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.58 (0.44, 0.78); P=0.0004 Рандомизациядан бастап бірінші кейінгі емдеуге немесе өлімге дейінгі уақыт (TFST) Бірінші кейінгі емдеу жүргізілген немесе өлімге ұшыраған пациенттер саны (%) — 115 (41) — 175 (63) TFST медианасы, айлар (95% СА) — 23.5 (22.0, ЕМ) — 13.8 (12.3, 15.7) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.51 (0.40, 0.64); P<0.0001 Рандомизациядан бастап екінші кейінгі емдеуге немесе өлімге дейінгі уақыт (TSST) Екінші кейінгі емдеу жүргізілген немесе өлімге ұшыраған пациенттер саны (%) — 75 (27) — 110 (40) TSST медианасы, айлар (95% СА) — ЕМ (ЕМ, ЕМ) — 25.9 (20.0, ЕМ) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.60 (0.45, 0.80); P=0.0005 ҚҚ - Қауіптер қатынасы, СА – Сенімді аралық, ЕМе – Есептеу мүмкін емес ҮӨ, ОЖЖ, ЖҰ және ҮӨ2 нәтижелерін зерттеуші RECIST критерийлеріне сәйкес бағалады. * Расталмаған жауап негізінде. Кейіннен қадағалау уақытының медианасы Тагриссо препаратын қабылдаған пациенттер үшін 15.0 ай және EGFR TKI салыстыру препаратын қабылдаған пациенттер үшін 9.7 ай болды. Кейінгі бақылау кезеңіндегі өмір сүру медианасы Тагриссо препаратын қабылдаған пациенттер үшін 35.8 айды және EGFR TKI қабылдаған пациенттер үшін 27.0 айды құрады. ҮӨ, ОЖЖ, ЖҰ және ҮӨ2 бойынша нәтижелер деректер жинау тоқтатылған күні, 2017 жылғы 12 маусымда жиналды. ЖӨ нәтижелері деректер жинау тоқтатылған күні, 25 маусым 2019 жылы жиналды. ҚҚ<1 Тагриссо препаратының пайдасын айғақтайды, Қауіптер қатынасы >1 Тагриссо препаратының пайдасын айғақтайды. а Статистикалық мәнге қол жеткізу үшін аралық талдауға түзетумен p<0.0495 мәні талап етілді (деректердің толықтығы 25%). b Объективті жауап жиілігінің (ОЖЖ) нәтижелері, зерттеушінің бағалауынша, жасырын режимдегі тәуелсіз орталық бағалаумен (ЖРТОБ) алынғандарымен келіседі; ЖРТОБ бойынша ОЖЖ Тагриссо препаратымен 78% құрады [95% СА: 73, 83] және EGFR-TKI салыстыру препаратымен 70% [95% СА: 65, 76] құрады. 6-сурет. FLAURA зерттеуіндегі, зерттеуші бағалауынша, Каплан-Мейер әдісі бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің қисықтары + Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.ТагриссоТагриссоҚауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саныАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыТагриссоСтандартты препараттармен (СТ) емдеуТагриссоСтандартты препараттармен (СТ) емдеу(СТ)(СТ)Рандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар)Тагриссо (N=279)18.9 айдың медианасыСТ (N=277)10.2 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.4695% СА (0.37, 0.57) Р-мәні <0.0001Тагриссо (N=279)18.9 айдың медианасыСТ (N=277)10.2 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.4695% СА (0.37, 0.57) Р-мәні <0.0001 7-сурет. FLAURA зерттеуіндегі Каплан - Мейер жалпы өміршеңдік қисығы Тагриссо (N=279)38.6 айдың медианасыСТ (N=279)31.8 айдың медианасыҚауіптер қатынасы = 0.79995.05 % СА (0.641, 0.997) Р-мәні 0.0462Тагриссо (N=279)38.6 айдың медианасыСТ (N=279)31.8 айдың медианасыҚауіптер қатынасы = 0.79995.05 % СА (0.641, 0.997) Р-мәні 0.0462 Қаупі бар пациенттер саныҚаупі бар пациенттер саны(СТ)(СТ)ТагриссоТагриссоРандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар)Стандартты препараттармен (СТ) емдеуСтандартты препараттармен (СТ) емдеуТагриссоТагриссоЖалпы өміршеңдік ықтималдығыЖалпы өміршеңдік ықтималдығы+ Цензураланған пациенттер: Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді. EGFR TKI салыстыру препаратымен салыстырғанда, ҮТҚ қатысты Тагриссо препаратының тиімділігі этникалық тегі, жасы, жыныс, анамнездегі шылым шегу тарихы, зерттеуге қосылған сәтте ОЖЖ метастаздарын және EGFR мутацияларының болуын қоса, барлық талдаудан өткен және алдын ала белгіленген топтарда (Ex19del немесе L858R) тұрақты байқалды. FLAURA зерттеуінде ОЖЖ метастаздары бар пациенттерде препараттың тиімділігі туралы деректер FLAURA зерттеуінде стероидтармен емдеу қажет болмаған және радикалдық ем және стероидтармен емдеу аяқталған соң кемінде 2 апта бойы тұрақты неврологиялық статусы болатын ОЖЖ метастаздары бар пациенттердің рандомизациялануы мүмкін болды. 556 пациенттің 200-де бастапқы деңгейдегі ми түсірілімдері болды. Осы түсірілімдердің жасырын режимдегі тәуелсіз орталық бағалауы (ЖРТОБ) нәтижесінде 556 пациенттен ОЖЖ метастаздары бар 128 пациент (23%) жеке топқа бөлінді. Бұл деректер 6-кестеде келтірілген. ОЖЖ метастаздары кезіндегі тиімділігі ОЖЖ метастаздары кезіндегі ҮТҚ статистикалық мәнді жақсаруын көріністейтін FLAURA зерттеуіндегі RECIST критерийлеріне, 1.1 нұсқа, сәйкес (ҚҚ=0.48, 95% СА 0.26, 0.86; P=0.014). 6-кесте. FLAURA зерттеуіндегі ЖРТОБ нәтижелері бойынша зерттеу басталған сәтте миды сканерлеу деректері бойынша ОЖЖ-де метастаздары бар пациенттер үшін тиімділік жөніндегі деректер Тиімділік көрсеткіші — Тагриссо N=61 — EGFR-TKI салыстыру препараты (гефитиниб немесе эрлотиниб) N=67 ОЖЖ тарапынан үдеусіз өміршеңдік а Құбылыстар саны (%) — 18 (30) — 30 (45) ҮӨ ОЖЖ медианасы, айлар (95% СА) — ЕМ (16.5, ЕМ) — 13.9 (8.3, ЕМ) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.48 (0.26, 0.86); P=0.014 ОЖЖ тарапынан үдеудің болмауы және 6 айға дейінгі өміршеңдік (%) (95% СА) — 87 (74, 94) — 71 (57, 81) ОЖЖ тарапынан үдеудің болмауы және 12 айға дейінгі өміршеңдік (%) (95% СА) — 77 (62, 86) — 56 (42, 68) ҚҚ - Қауіптер қатынасы, СА – Сенімді аралық, ЕМе – Есептеу мүмкін емес ҚҚ <1 Тагриссо препаратының пайдасын айғақтайды, Қауіптер қатынасы >1 Тагриссо препаратының пайдасын айғақтайды a RECIST критерийлеріне, 1.1 нұсқа, сәйкес анықталған ОЖЖ тарапынан ҮӨ, ОЖЖ ЖРТОБ (ЖРТОБ бағалауы бойынша бастапқы деңгейдегі ОЖЖ зақымдану ошағын өлшеу үшін жарамды және жарамсыз): n = 61 Тагриссо препараты бойынша және n = 67 EGFR-TKI салыстыру препараты бойынша; жауаптар расталмаған FLAURA зерттеуінде зерттеуге қосылу сәтінде ОЖЖ метастаздары статусы бойынша (бастапқы деңгейдегі ОЖЖ зақымдану ошағы, медициналық анамнез және/немесе ОЖЖ метастаздарына қатысты жасалған хирургиялық араласу және/немесе жүргізілген сәулемен ем бойынша анықталған) ҮӨ бар қосалқы топқа алдын ала жоспарланған талдау жасалды (8-кестені қараңыз). Зерттеуге қосылу сәтінде ОЖЖ зақымдану статусына қарамастан, Тагриссо препаратын қабылдаған топтағы пациенттерде, EGFR TKI салыстыру препаратын қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тиімділігі көріністелді. Тагриссо препаратымен ем тобында ОЖЖ жаңа зақымдану ошақтары бар пациенттер EGFR-TKI салыстыру препаратымен емдеу тобынан азырақ болды (Тагриссо препараты, 11/279 [3.9%] және EGFR TKI салыстыру препараты, 34/277 [12.3%]). Тагриссо препараты тобына кіретін бастапқы деңгейдегі ОЖЖ зақымдану ошақтарынсыз пациенттердің қосалқы тобында ОЖЖ жаңа зақымдану ошақтарының саны, EGFR TKI салыстыру препаратымен салыстырғанда, аз болды (тиісінше, 7/226 [3.1%] және 15/214 [7.0%]). 8-сурет. Зерттеушінің бағалауы бойынша зерттеуге қосылған сәттегі ОЖЖ метастаздары статусы бойынша жалпы ҮӨ, FLAURA зерттеуіндегі Каплан-Мейер кестесі (толық іріктеумен талдау) Рандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар)Қауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саныАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығы1. Зерттеудің басында ОЖЖ-де метастаздау - Жоқ: Тагриссо препаратымен емдеу2. Зерттеудің басында ОЖЖ-де метастаздау - Жоқ: Стандартты препараттармен (СТ) емдеу3. Зерттеудің басында ОЖЖ-де метастаздау - Иә: Тагриссо препаратымен емдеу4. Зерттеудің басында ОЖЖ-де метастаздау - Иә: Стандартты препараттармен (СТ) емдеу1. Зерттеудің басында ОЖЖ-де метастаздау - Жоқ: Тагриссо препаратымен емдеу2. Зерттеудің басында ОЖЖ-де метастаздау - Жоқ: Стандартты препараттармен (СТ) емдеу3. Зерттеудің басында ОЖЖ-де метастаздау - Иә: Тагриссо препаратымен емдеу4. Зерттеудің басында ОЖЖ-де метастаздау - Иә: Стандартты препараттармен (СТ) емдеуОЖЖ-де метастаздау: ЖоқОЖЖ-де метастаздау: ИәТагриссо (N=226)19.1 айдың медианасыТагриссо (N=53)15.2 айдың медианасыСТ (N=214)10.9 айдың медианасыСТ (N=63)9.6 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.4695% СА (0.36, 0.59) Р-мәні <0.0001Қауіптер қатынасы = 0.4795% СА (0.30, 0.74) Р-мәні 0.0009ОЖЖ-де метастаздау: ЖоқОЖЖ-де метастаздау: ИәТагриссо (N=226)19.1 айдың медианасыТагриссо (N=53)15.2 айдың медианасыСТ (N=214)10.9 айдың медианасыСТ (N=63)9.6 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.4695% СА (0.36, 0.59) Р-мәні <0.0001Қауіптер қатынасы = 0.4795% СА (0.30, 0.74) Р-мәні 0.0009 + Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.+ Цензураланған пациенттер.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Пациенттер хабарлаған симптомдар және денсаулықпен байланысты өмір сапасы (ДБӨС) EORTC QLQ-C30 (Еуропадағы обырды зерттеу және емдеу жөніндегі ұйым) және оның өкпе обырын емдеуге арналған модулін (EORTC QLQ-LC13) пайдалана отырып, электронды түрде мұрағатталды. Алғашқы 6 апта ішінде LC13 аптасына бір рет, сосын үдеуге дейін және одан кейін 3 апта сайын бағаланды. C30 үдеуге дейін және одан кейінгі 6 апта сайын бағаланды. Бастапқы деңгейде Тагриссо препараты мен EGFR- TKI салыстыру препаратын (гефитиниб немесе эрлотиниб) алған топтар арасында пациенттер хабарлаған симптомдардың, функциялардың немесе денсаулықпен байланысты өмір сапасының айырмасы байқалмады. Алғашқы 9 айда емдеу режимін қадағалау жалпы екі топта да жоғары (≥70%) және бірдей болды. Өкпе обырының негізгі симптомдарын талдау 9 айға дейін бастапқы деңгейден бастап алынған деректер Тагриссо препаратымен емеуді және EGFR-TKI салыстыру препаратын қолданған топтарда белгіленген клиникалық мәнді шекті деңгейіне қол жеткізген пациенттер хабарлаған жөтелді жеңілдетудің бес алдын ала берілген және бастапқы симптомдары бойынша (жөтел, ентігу, кеуденің ауыруы, шаршау және тәбет жоғалту), жақсарудың ұқсас екенін көрсетті. Тагриссо препараты және EGFR-TKI салыстыру препаратын қолданған топтар арасында пациенттер хабарлаған симптомдардың клиникалық мәнді айырмашылығы (≥ 10 балл айырмамен бағаланатын) 9 айға дейін болмады. Денсаулықпен байланысты өмір сапасының (ДБӨС) және физикалық жай-күйдің жақсаруын талдау Екі топта да пациенттердің жалпы денсаулық жағдайының жақсаруы көрсетіліп, организм функцияларының көпшілігінде және ДБӨС/жалпы денсаулық жағдайының жақсаруы ұқсас болды. Тагриссо препараты және EGFR-TKI салыстыру препаратын қолданған топтар арасында ДБӨС немесе организм функцияларының жұмысында клиникалық мәнді айырмашылық 9 айға дейін болмады. FLAURA2 зерттеуі - Біріктірілген ем Тагриссо препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі пеметрекседпен және платина препараттарымен біріктірілімде EGFR оң жергілікті таралған немесе бұрын кең таралған ауруда жүйелі ем қабылдамаған метастаздық ҰЖЕӨО бар пациенттерді емдеу үшін рандомизацияланған ашық белсенді бақыланатын зерттеуде (FLAURA2) көрсетілді. Пациенттің ісік тінінің үлгілерінде EGFR генінің TKI-ге (TKI - тирозинкиназаның тежегіші (ТКТ)), Ex19del немесе l858r сезімталдығымен байланысты EGFR геніндегі екі жалпы мутацияның бірі болуы керек, олар жергілікті немесе орталық зертханада тестілеу арқылы анықталды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланған (1:1) : • Тагриссо препараты (80 мг) тәулігіне бір рет пеметрекседпен (500 мг/м2) және цисплатинмен (75 мг/м2) немесе карбоплатинмен (AUC5) зерттеушінің таңдауы бойынша 4 цикл ішінде әрбір 21 күндік циклдің 1-ші күні вена ішіне, содан кейін Тагриссо препараты (80 мг) пероральді күніне бір рет пеметрекседпен (500 мг/м2) вена ішіне 3 апта сайын (N=279) • Тагриссо препараты (80 мг) тәулігіне бір рет пероральді (n=278) Рандомизация нәсілдік (қытайлықтар/азиялықтар, қытайлықтар/азиялықтар немесе азиялықтар), ДДҰ жіктемесінің жалпы жағдайы (0 немесе 1) және тіндерді зерттеу әдісі (орталық немесе жергілікті) бойынша стратификацияланды. Пациенттерге тағайындалған емнің жағымсыздық белгілері білінгенше немесе зерттеуші пациентке енді емнің клиникалық пайдасы болмайды деген қорытындыға келетін сәтке дейін емдеу жүргізілді. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі RECIST 1.1 сәйкес зерттеушінің бағалауы бойынша VLOOKUP болды, ал тиімділіктің негізгі екінші соңғы нүктесі ЖӨ болды. Зерттеудің жалпы популяциясындағы бастапқы демографиялық сипаттамалары мен аурудың сипаттамалары: 61 жастағы медиана (26-85 жас диапазоны), ≥75 жас (8%), әйелдер (61%), азиялықтар (64%), еурпалықтар (28%), ешқашан темекі шекпеген (66%). ДДҰ классификациясының жалпы жағдайы бастапқы деңгейде 0 (37%) немесе 1 (63%); 98,7% жағдайда гистологиялық тип басым болды – аденокарцинома. Метастаздық ауруы бар пациенттердің 49%-да метастаздық сүйек ауруы, 53%-да экстраторакальді висцеральді метастаздар және 20%-да бауыр метастаздары болды. Пациенттердің 41%-да ОЖЖ метастаздары болды (зерттеуші ОЖЖ зақымдануының бастапқы деңгейінде, медициналық анамнезінде және/немесе хирургиялық араласуда және/немесе ОЖЖ метастаздары үшін сәулелік терапияда анықталған). Рандомизация кезінде ісіктердегі EGFR генінің мутация типіне қатысты: пациенттердің 60.5%-да экзон 19 және 38.2%-да экзон 21 (L858R) делециясы болды; 0.7% пациентте экзон 19 және экзон 21 (L858R) делециясымен ісіктер болды. Тагриссо препаратын пеметрекседпен және платина препараттарымен біріктіріп қолданған кезде монотерапияда Тагриссо препаратын қолданумен салыстырғанда ҮӨ статистикалық маңызды жақсарғаны көрсетілді. ҮӨ артықшылығы барлық талданған қосалқы топтарда өзгеріссіз болды. ЖӨ екінші аралық талдау жүргізу сәтінде (деректерді жинауды тоқтату күні - 08 қаңтар 2024 жыл) статистикалық маңыздылыққа қол жеткізілген жоқ. Зерттеушінің бағалауы бойынша FLAURA2 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері 7-кестеде келтірілген, ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы 9-суретте, ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы 10-суретте көрсетілген. 7-кесте. Зерттеушінің бағалауы бойынша FLAURA2 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Тиімділік көрсеткіші — Тагриссо препараты пеметрекседпен және платина препараттарымен біріктірілімде (N=279) — Тагриссо препараты (N=278) Үдеусіз өміршеңдік Құбылыстардың саны (%) — 120 (43) — 166 (60) ҮӨ медианасы, айлар (95% СА)a — 25.5 (24.7, ЕМ) — 16.7 (14.1, 21.3) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.62 (0.49, 0.79); P<0.0001 Жалпы өміршеңдік Өлім жағдайларының саны (%) — 100 (36) — 126 (45) ЖӨ медианасы, айлар (95% СА) — ЕМ (38.0, ЕМ) — 36.7 (33.2, ЕМ) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.75 (0.57, 0.97); P=0.0280b ҚҚ - Қауіптер қатынасы, СА – Сенімді аралық, ЕМе – Есептеу мүмкін емес RECIST критерийлеріне сәйкес зерттеушінің бағалауы негізінде ҮӨ нәтижелері. Барлық пациенттерде ҮӨ көрсеткіші үшін бақылау уақытының медианасы Тагриссо препаратын пеметрекседпен және платина препараттарымен біріктіріп қолдану тобында 19.5 айды және монотерапияда Тагриссо препаратын қолдану тобында 16.5 айды құрады. ҮӨ нәтижелері деректерді жинауды тоқтату күніне жиналды - 03 сәуір 2023 ж (51% жетілу). ҮӨ нәтижелері деректерді жинауды тоқтату күніне жиналды - 08 қаңтар 2024 ж (41% жетілу). а ЖРТОБ жүргізу кезінде алынған ҮӨ нәтижелері зерттеушінің бағалауы кезінде алынған деректермен келісіледі. b Екінші аралық талдаудың нәтижелері бойынша (41% жетілу) статистикалық маңыздылыққа жету үшін р<0.000001 мәні қажет болды. 9-сурет. Зерттеушінің бағалауы бойынша FLAURA2 зерттеуіндегі үдеусіз өміршеңдіктің Каплан - Мейер қисығы + Цензураланған пациенттер.Химиотерапия = пеметрекседом және платина препараттарымен химиотерапия.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.+ Цензураланған пациенттер.Химиотерапия = пеметрекседом және платина препараттарымен химиотерапия.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.Қаупі бар пациенттер саныТагриссо + ХимиоТагриссоҚаупі бар пациенттер саныТагриссо + ХимиоТагриссоТагриссо + ХимиотерапияТагриссоТагриссо + ХимиотерапияТагриссоАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыАурудың үдеусіз өміршеңдік ықтималдығыТагриссо + Химиотерапия (N=279)25.5 айдың медианасыТагриссо (N=278)16.7 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.6295% СА (0.49, 0.79)P-мәні <0.0001Тагриссо + Химиотерапия (N=279)25.5 айдың медианасыТагриссо (N=278)16.7 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.6295% СА (0.49, 0.79)P-мәні <0.0001Рандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар) 10-сурет. FLAURA2 зерттеуіндегі Каплан - Мейер жалпы өміршеңдік қисығы + Цензураланған пациенттер.Химиотерапия = пеметрекседом және платина препараттарымен химиотерапия.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.+ Цензураланған пациенттер.Химиотерапия = пеметрекседом және платина препараттарымен химиотерапия.Суреттің төменгі жағындағы мәндер қауіпті топтағы пациенттердің санын көрсетеді.Қаупі бар пациенттер саныТагриссо + ХимиоТагриссоҚаупі бар пациенттер саныТагриссо + ХимиоТагриссоТагриссо + ХимиотерапияТагриссоТагриссо + ХимиотерапияТагриссоТагриссо + Химиотерапия (N=279)ЕМ медианасыТагриссо (N=278)36.7 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.7595% СА (0.57, 0.97)P-мәні 0.0280Тагриссо + Химиотерапия (N=279)ЕМ медианасыТагриссо (N=278)36.7 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.7595% СА (0.57, 0.97)P-мәні 0.0280Жалпы өміршеңдік ықтималдығыЖалпы өміршеңдік ықтималдығыРандомизациядан уақыт (айлар)Рандомизациядан уақыт (айлар) FLAURA2 зерттеуінде ОЖЖ метастаздары бар пациенттерде препараттың тиімділігі туралы деректер Стероидты қолдануды қажет етпейтін және радикалды терапия мен стероидты қабылдау аяқталғаннан кейін кем дегенде екі апта бойы тұрақты неврологиялық жағдайы бар ОЖЖ симптомсыз метастаздық зақымдануы бар пациенттер FLAURA2 зерттеуіне рандомизацияланған болуы мүмкін. Барлық пациенттерде мидың суреттері бастапқы деңгейде қолжетімді болды. Модификацияланған RECIST көмегімен осы суреттердің ЖРТОБ бағалауы нәтижесінде өлшенетін және/немесе өлшенбейтін ОЖЖ зақымданулары (cFAS) бар пациенттердің 222/557 (40%) қосалқы тобы және өлшенетін ОЖЖ зақымданулары (CEFR) бар пациенттердің 78/557 (14%) тағы бір қосалқы тобы бөлінді. Эксплуатациялық талдау деректері бойынша ОЖЖ тарапынан жауаптардың жиілігі емдеудің екі тобында да >65% құрады, бұл ретте толық жауаптардың жиілігі Тагриссо препаратын пеметрекседпен және платина препараттарымен (пациенттердің 59.3%) қолдану тобында Тагриссо препаратын монотерапияда қолдану тобымен (пациенттердің 43.3%) салыстырғанда жоғары болды. Жауап ұзақтығының медианасы Тагриссо препаратын пеметрекседпен және платина препараттарымен қолдану тобында қол жеткізілмеді, ал монотерапияда Тагриссо препаратын қолдану тобында 26.2 айды құрады. cEFR қосалқы тобында ОЖЖ тарапынан толық жауап Тагриссо препаратының монотерапия тобындағы 15.8% пациентпен салыстырғанда Тагриссо препаратын пеметрекседпен және платина препараттарымен қолдану тобындағы 47.5% пациентте қол жеткізілді. Бұрыннан ем алып жүрген ҰЖЕӨО және T790M мутациялары бар пациенттер (AURA3 зерттеуі) EGFR TKI емінің аясында немесе ол аяқталған соң ауруы үдеп кеткен T790M мутацияларының болуымен жергілікті таралған немесе метастаздық ҰЖЕӨО бар пациенттерді емдеу үшін Тагриссо препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі 3 фазаның рандомизацияланған ашық белсенді бақыланатын зерттеуінде (AURA3) дәлелденді. Зерттеуге қосылу үшін барлық пациенттерде рандомизацияның алдында орталық зертханада орындалған «cobas EGFR» талдауының көмегімен анықталған EGFR T790M мутациясымен ҰЖЕӨО болуы тиіс. T790M мутация статусы скрининг барысында алынған плазма үлгісінен шығарып алған айналымдағы ісіктік ДНҚ (аіДНҚ) көмегімен бағаланды. Бастапқы тиімділік көрсеткіші, зерттеушінің бағалауынша, үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮӨ) болды. Қосымша тиімділік көрсеткіштері, зерттеушінің бағалауынша, объективті жауап жиілігі (ОЖЖ), жауап ұзақтығы (ЖҰ) және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) болды. Пациенттер 2:1 арақатынасында Тагриссо препараты платина препараттары негізіндегі екі компонентті химиялық ем түрінде қолданылған топқа (n = 279) және платина препараттары негізіндегі екі компонентті химиялық ем тобына (n = 140) рандомизацияланды. Рандомизация этникалық тегіне қарай бөлінді (азиялық тектес пациенттер және басқа текті пациенттер). Тагриссо препаратын қолданған топтағы пациенттер емнің жақпаушылық белгілері білінгенше немесе зерттеушінің пациентте клиникалық тиімділігі енді көрініс бермейді деген қорытындыға келуіне дейін препаратты 80 мг дозада тәулігіне бір рет пероральді қабылдады. Химиялық емде 6 цикл бойына әр 21 күндік циклдың 1-ші күні 500 мг/м2 пеметрекседті AUC5 карбоплатинмен немесе 500 мг/м2 пеметрекседті 75 мг/м2 цисплатинмен қолдану қамтылды. Платина негізіндегі химиялық емнің төрт циклынан кейін аурудың үдеуі байқалмаған пациенттерге пеметрекседпен демеуші ем (әр 21 күндік циклдың 1-ші күні 500 мг/м2 пеметрексед) қабылдауға болады. Рентгенография деректері бойынша (зерттеушінің бағалауымен және көріністік деректердің тәуелсіз орталықтанған сараптамасымен расталған) объективті үдеуі байқалған химиялық ем тобындағы пациенттерде Тагриссо препаратымен емдеуді бастау мүмкіндігі болды. Бастапқы демографиялық сипаттамалар және жалпы зерттеу қауымындағы ауру сипаттамалары: орта жас - 62 жас, 75 жас және одан асқандар (15%), әйелдер (64%), еуропалық нәсіл (32%), азиялық нәсіл (65%), ешқашан шылым шекпегендер (68%), ДДҰ жіктеуі бойынша 0 немесе 1 жалпы жай-күй (100%) болды. Пациенттердің 54%-да экстра-торакальді висцеральді метастаздар, оның ішінде 34%-да ОЖЖ метастаздары (бастапқы деңгейдегі ОЖЖ зақымдану ошағы, медициналық анамнез және/немесе ОЖЖ метастаздарына қатысты жасалған хирургиялық араласу және/немесе жүргізілген сәулемен ем бойынша анықталған) және 23%-да бауыр метастаздары болды. Пациенттердің 42%-да сүйектердің метастаздық ауруы болды. AURA3 зерттеуінде Тагриссо препаратымен ем қабылдаған пациенттерде, химиялық еммен салыстырғанда, статистикалық мәнді ҮӨ жақсаруы көрсетілді. Тиімділік бойынша AURA3 зерттеуінің нәтижелері, зерттеушінің бағалауынша, 8-кестеде берілген. Каплан-Мейер ҮӨ қисығы 11-суретте көрсетілген. Жалпы тіршіліктің қорытынды талдауында емдеу топтары арасында статистикалық маңызды айырмашылықтар байқалмады. 8-кесте. Зерттеушінің бағалауы бойынша AURA3 зерттеуінің тиімділік нәтижелері Тиімділік көрсеткіші — Тагриссо (N=279) — Химиотерапия (Пеметрексед/Цисплатин немесе Пеметрексед/Карбоплатин) (N=140) Үдеусіз өміршеңдік Құбылыстар саны (% жетілу) — 140 (50) — 110 (79) ҮӨ медианасы, айлар (95% СА) — 10.1 (8.3, 12.3) — 4.4 (4.2, 5.6) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.30 (0.23,0.41); P<0.001 Жалпы өміршеңдік (ЖӨ)а Өлім оқиғаларының саны (% жетілу) — 188 (67.4) — 93 (66.4) ЖӨ медианасы, айлар (95% СА) — 26.8 (23.5,31.5) — 22.5 (20.2, 28.8) СР (95.56% СА); P-мәні — 0.87 (0.67, 1.13); P=0.277 Объективті жауап жиілігі b Жауаптар саны, Жауап жиілігі (95% СА) — 197 71% (65, 76) — 44 31% (24, 40) Мүмкіндік қатынасы (95% СА); P-мәні — 5.4 (3.5, 8.5); P <0.001 Жауаптың ұзақтығы (ЖҰ)b ПО медианасы, айлар (95% СА) — 9.7 (8.3, 11.6) — 4.1 (3.0, 5.6) ҚҚ - Қауіптер қатынасы, СА – Сенімді аралық, ЕМе – Есептеу мүмкін емес, ЖӨ - Жалпы өміршеңдік Тиімділігі бойынша барлық нәтижелері RECIST критерийлері негізінде зерттеушінің бағалауымен берілген а ЖӨ қорытынды талдауы деректердің толықтығы 67% болған кезде жүргізілді. ҚҚ үшін СА алдыңғы аралық талдаулар үшін түзетілді. ЖӨ талдауында (химиялық ем тобындағы 99 (71%) пациенттің әріқарай осимертинибпен емдеуге) ауысуын ықтималды бұрмалау әсеріне түзету енгізілмеді. b ОЖЖ және ЖҰ нәтижелері, зерттеушінің бағалауынша, жасырын режимдегі тәуелсіз орталық бағалау (ЖРТОБ) арқылы хабарланған нәтижелерге сай келеді; ЖРТОБ бағалауы бойынша ОЖЖ осимертинибте 64.9% (95% СА: 59.0, 70.5) және химиялық емде 34.3% (95% СА: 25.5, 42.8) құрайды; Жауап ұзақтығы, зерттеушінің бағалауынша, осимертинибте 11.2 ай (95% СА: 8.3, ЕМ) және химиялық емде 3.1 ай (95% СА: 2.9, 4.3) болды. 11-сурет. Зерттеушінің бағалауынша AURA3 зерттеуіндегі Каплан-Мейер әдісі бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің қисықтары Белгілер цензураланған бақылау деректерін көрсетедіБелгілер цензураланған бақылау деректерін көрсетедіҚауіп тобындағы пациенттер саныҚауіп тобындағы пациенттер саныҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығыҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығыТагриссоХимиотерапияТагриссоХимиотерапияХимиотерапияХимиотерапияТагриссоТагриссоУақыт (айлар)Уақыт (айлар)Тагриссо (N=279)10.1 айдың медианасыХимиотерапия (N=140)4.4 айдың медианасыҚауіптер қатынасы = 0.3095% СА (0.23, 0.41) Р-мәні <0.001Тагриссо (N=279)10.1 айдың медианасыХимиотерапия (N=140)4.4 айдың медианасыҚауіптер қатынасы = 0.3095% СА (0.23, 0.41) Р-мәні <0.001 Жасырын режимдегі тәуелсіз орталық бағалау арқылы ҮТҚ сезімталдық талдауы өткізілді, онда ҮТҚ медианасы, химиялық ем қабылдайтын 4.2 аймен салыстырғанда, Тагриссо препаратын қолданғанда 11.0 ай болды. Бұл талдау зерттеуші бағалауында белгіленген әсерге сәйкес болған емдеу әсерін көрсетті (ҚҚ 0.28; 95% СА: 0.20, 0.38). Химиялық ем алатын пациенттермен салыстырғанда, Тагриссо препаратын қабылдайтын пациенттер пайдасына шешілген 0.50-ден аз қауіптер қатынастарында ҮӨ клиникалық мәнді жақсарулары болды, этникалық тегін, жасын, жынысын, анамнездегі шылым шегуді және EGFR мутациясының болуын қоса, барлық талданған және алдын ала белгіленген топтарда тұрақты байқалды (Экзон 19 немесе L858R бөлінісі). AURA3 зерттеуінде ОЖЖ метастаздары бар пациенттерде препараттың тиімділігі туралы деректер Зерттеудің басталуына дейін 4 апта бойы стероидтармен емдеу қажет болмайтын мида симптомсыз тұрақты метастаздары бар пациенттер зерттеуге қатыса алады. Расталған және бастапқы деңгейде миды сканерлеу нәтижелерімен анықталған ОЖЖ метастаздары бар 116/419 (28%) пациенттің қосалқы тобында RECIST критерийлері, 1.1 нұсқасына сәйкес ОЖЖ метастаздарында ЖРТОБ тиімділік бағалауы 9-кестеде берілген. 9-кесте. ОЖЖ метастаздары бар пациенттерде ЖРТОБ бағалауымен AURA3 зерттеуінде бастапқы деңгейде миды сканерлеу нәтижелері бойынша анықталған ОЖЖ метастаздары кезіндегі тиімділігі Тиімділік көрсеткіші — Тагриссо — Химиотерапия (Пеметрексед/Цисплатин немесе Пеметрексед/Карбоплатин) ОЖЖ бойынша объективті жауаптың жиілігіа ОЖЖ жауап жиілігі % (n/N) (95% СА) — 70% (21/30) (51, 85) — 31% (5/16) (11%, 59%) Мүмкіндік қатынасы (95% СА); P-мәні — 5.1 (1.4, 21); P=0.015 ОЖЖ бойынша жауаптың ұзақтығыb ЖҰ ОЖЖ медианасы, айлар (95% СА) — 8.9 (4.3, ЕМ) — 5.7 (ЕМ, ЕМ) ОЖЖ ауруын бақылау жиілігі ОЖЖ ауруын бақылау жиілігі, % (n/N) (95% СА) — 87% (65/75) (77, 93) — 68% (28/41) (52, 82) Мүмкіндік қатынасы (95% СА); P-мәні — 3 (1.2, 7.9); P=0.021 ОЖЖ бойынша үдеусіз өміршеңдікc — N=75 — N=41 Құбылыстар саны (% жетілу) — 19 (25) — 16 (39) ҮӨ ОЖЖ медианасы, айлар (95% СА) — 11.7 (10, ЕМ) — 5.6 (4.2, 9.7) ҚҚ (95% СА); p-мәні — 0.32 (0.15, 0.69); P=0.004 а Жауапты бағалау мүмкін болмайтын пациенттер қауымында ОЖЖ ЖРТОБ бойынша RECIST критерийлеріне, 1.1 нұсқа, сәйкес анықталған ОЖЖ объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) және жауап ұзақтығы (ЖҰ) (ЖРТОБ бағалауынша бастапқы деңгейде өлшенген ОЖЖ ошақтары): Тагриссо препараты үшін n=30 және химиялық ем үшін n=16. b Тек жауап берген пациенттер деректері негізінде; Жауаптың (толық немесе жартылай) бірінші құжаттық расталған күнінен бастап үдеуге немесе өлімге дейінгі уақыт ретінде белгіленген жауап ұзақтығы; жауап берген (толық немесе жартылай) немесе тұрақты ауруы ≥6 аптаға созылған пациенттердің үлесі ретінде белгіленген ауруды бақылау жиілігі (АБЖ). cТолық талдау үшін пациенттер қауымында ОЖЖ ЖРТОБ бойынша RECIST критерийлеріне, 1.1 нұсқа, сәйкес анықталған ОЖЖ тарапынан үдеусіз тіршілік қабілеті (ЖРТОБ бағалауынша бастапқы деңгейде өлшенетін және өлшенбейтін ОЖЖ ошақтары): Тагриссо препараты үшін n=75 және химиотерапия үшін n=41 ҚҚ < 1 мәні Тагриссо препаратының пайдасын айғақтайды. AURA3 зерттеуінде зерттеуге қосылу сәтінде ОЖЖ метастаздары статусына қарай ҮӨ бар қосалқы топқа алдын ала жоспарланған талдау өткізілді, талдау нәтижелері 12-суретте көрсетілді. 12-сурет. Зерттеуге енгізілген кездегі ОЖЖ-дегі метастаздардың мәртебесі бойынша жалпы ҮӨ, зерттеушінің бағалауы бойынша AURA3 зерттеуіндегі Каплан-Мейер кестесі (талдау үшін толық іріктеу) ОЖЖ-де метастаздау: ИәОЖЖ-де метастаздау: ЖоқТагриссо (N=93)8.5 айдың медианасыТагриссо (N=186) 10.8 айдың медианасыХимиотерапия (N=51)4.2 айдың медианасыХимиотерапия (N=89)5.6 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.3295% СА (0.21, 0.49) Р-мәні <0.001Қауіптер қатынасы =0.4095% СА (0.29, 0.55) Р-мәні <0.001ОЖЖ-де метастаздау: ИәОЖЖ-де метастаздау: ЖоқТагриссо (N=93)8.5 айдың медианасыТагриссо (N=186) 10.8 айдың медианасыХимиотерапия (N=51)4.2 айдың медианасыХимиотерапия (N=89)5.6 айдың медианасыҚауіптер қатынасы =0.3295% СА (0.21, 0.49) Р-мәні <0.001Қауіптер қатынасы =0.4095% СА (0.29, 0.55) Р-мәні <0.001Иә: ТагриссоИә: ХимиотерапияЖоқ: ТагриссоЖоқ: ХимиотерапияИә: ТагриссоИә: ХимиотерапияЖоқ: ТагриссоЖоқ: ХимиотерапияҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығыҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығыУақыт (айлар)Уақыт (айлар) AURA3 зерттеуінде, зерттеуге қосылған сәттегі ОЖЖ метастазы күйіне қарамастан, Тагриссо препаратын қабылдаған пациенттерде, аталған химиялық емнен өткен пациенттермен салыстырғанда, ҮӨ статистикалық мәнді жақсаруы көріністелді. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Пациенттер хабарлаған симптомдар және денсаулықпен байланысты өмір сапасы (HRQL) QLQ-C30 (Еуропадағы обырды зерттеу және емдеу жөніндегі ұйым) және оның өкпе обырын емдеуге арналған (EORTC QLQ-LC13) модулді пайдаланумен электрондық түрде мұрағатталды. LC13 алғашқы 6 аптасының ішінде аптасына бір рет, ал артынан үдеуге дейін және одан кейін 3 апта сайын бағаланды. C30 үдеуге дейін және одан кейін 6 апта сайын бағаланды. Өкпе обырының негізгі симптомдарын талдау Тагриссо препараты, химиялық еммен салыстырғанда, пациенттер хабарлаған өкпе обыры симптомдарының жеңілдеуін қамтамасыз етіп, пациенттер мәлімдеген алдын ала берілген 5 бастапқы симптом (тәбет жоғалту, жөтел, кеуде қуысының ауыруы, ентігу және патологиялық шаршау) бойынша рандомизациядан бастап 6 айға дейінгі бүкіл кезең бойына, химиялық еммен салыстырғанда, бастапқы деңгейден орташа өзгеруінің статистикалық мәнді айырмасын көріністеді, бұл 10-кестеде көрсетілген. 10-кесте. Қайталап өлшеулердің аралас үлгісі – Өкпе обырының негізгі симптомдары – Тагриссо препараты қолданылған топта, химиялық еммен салыстырғанда, бастапқы деңгейден орташа өзгеруі Тәбеттің жоғалуы — Жөтел — Кеуденің ауыруы — Ентігу — Шаршау Топтар — Тагриссо (279) — Химио-терапия (140) — Тагриссо (279) — Химио-терапия(140) — Тагриссо (279) — Химио-терапия (140) — Тагриссо (279) — Химио-терапия (140) — Тагриссо (279) — Химиот-ерапия (140) N — 239 — 97 — 228 — 113 — 228 — 113 — 228 — 113 — 239 — 97 Түзет. орташа — -5.51 — 2.73 — -12.22 — -6.69 — -5.15 — 0.22 — -5.61 — 1.48 — -5.68 — 4.71 Есеп-тік айырмашылық (95% СА) — -8.24 (-12.88, 3.60) — -5.53 (-8.89, -2.17) — -5.36 (-8.20, -2.53) — -7.09 (-9.86, -4.33) — -10.39 (-14.55, -6.23) p-мәні — p <0.001 — p=0.001 — p<0.001 — p<0.001 — p<0.001 Қайталап өлшеулердің аралас үлгісін (ҚӨАҮ) талдау көмегімен алынған орташа және бағалау айырмасы бойынша түзетілген деректер. Модельге пациент, емдеу, визиттер, емдеу және визиттер арасындағы өзара әрекеттесу, бастапқы деңгейде симптомдарды бағалау және құрылымдық емес ковариантты матрицаны қолдана отырып, визиттер кезінде бастапқы деңгейде симптомдарды бағалау кірді. Денсаулықпен байланысты өмір сапасының (HRQL) және физикалық жай-күйдің жақсаруын талдау Тагриссо препаратын қабылдаған пациенттер, аталған химиялық емнен өткен пациенттермен салыстырғанда, зерттеудің бүкіл кезеңі бойына жалпы денсаулық жағдайының және физикалық жай-күйінің (EORTC-C30 деректері бойынша) клиникалық мәнді жақсаруына жету мүмкіндігі едәуір зор (10 және одан көп балл). Жалпы денсаулық жағдайы үшін мүмкіндіктер қатынасы (МҚ): 2.11, (95% СА 1.24, 3.67, p=0.007), физикалық жағдай үшін МҚ 2.79 (95% СА 1.50, 5.46, p=0.002). Бұрыннан ем алып жүрген ҰЖЕӨО және T790M мутациялары бар пациенттер (AURAex және AURA2 зерттеуі) Бақыланбайтын ашық екі клиникалық зерттеу - AURAex (II фазаның қосымша тобы (n=201)) және AURA2 (n=210), EGFR-TKI қоса, бұрын алған жүйелі емнің бір немесе бірнеше курсының аясында ауру үдеуі байқалған өкпе обырына шалдыққан және EGFR генінде T790M мутациясы болатын пациенттердің қатысуымен жүргізілді. Зерттеуге қатысу үшін, пациенттердің бәрінде емдеудің басталуына дейін орталық зертханада өткізілген «cobas EGFR» талдауының көмегімен анықталған EGFR геніндегі T790M мутациясымен ӨҰЖеО болуы тиіс. Скрининг барысында алынған плазма үлгісінен шығарып алған айналымдағы ісіктік ДНҚ (аіДНҚ) көмегімен T790M мутация статусы да ретроспективті бағаланды. Барлық пациент тәулігіне бір рет 80 мг дозада Тагриссо препаратын қабылдады. Осы екі зерттеуде бастапқы тиімділік көрсеткіші жасырын режимдегі тәуелсіз орталық бағалауына (ЖРТОБ) сәйкес RECIST критерийлері, 1.1 нұсқа, бойынша объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) болды. Екінші тиімділік көрсеткіштері жауап ұзақтығы (ЖҰ) және үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Зерттеулердің (AURAex және AURA2) жалпы қауымының бастапқы сипаттамалары орта жас - 63 жас, пациенттердің 13%-ы ≥75 жаста болды, әйелдер (68%), еуропалық нәсіл (36%), азиялық нәсіл (60%) болып табылды. Пациенттердің бәрі бұрын кем дегенде емнің бір желісін алды. Пациенттердің 31%-ы (N=129) бұрын емнің 1 желісін алды (тек EGFR-TKI емі), 69%-ы (N=282) бұрын 2 немесе одан көп желіде ем алған. Пациенттердің 72%-ы ешқашан шылым шегушілер болмаған, 100% пациенттегі ДДҰ бойынша жалпы жай-күй бағалауы 0 немесе 1 мәнімен теңесті. Пациенттердің 59%-да кеуде қуысынан тыс висцеральді метастаздар болды, оның ішінде 39%-да ОЖЖ метастаздары (бастапқы деңгейдегі ОЖЖ ошағының орналасуы, медициналық анамнез және/немесе ОЖЖ метастаздары себебімен жасалған хирургиялық араласу және/немесе жүргізілген сәулемен ем бойынша анықталған) және 29%-да бауыр метастаздары болды. Пациенттердің 47%-да сүйектердің метастаздық аурулары болды. ҮӨ кейіннен бақылау ұзақтығының медианасы 12.6 айға созылды. Бұрын ем алған EGFR геніндегі T790M мутациясы бар 411 пациент арасында жасырын режимде тәуелсіз орталық бағалау (ЖРТОБ) бойынша жалпы ОЖЖ 66% болды (95% СА: 61, 71). ЖРТОБ бойынша жауабы расталған пациенттерде жауап ұзақтығының медианасы 12.5 айға созылды (95% СА: 11.1, ЖЖ). AURAex зерттеуінде ЖРТОБ бағалауынша ОЖЖ 62% (95% СА: 55, 68) және AURA2 зерттеуінде 70% (95% СА: 63, 77) мәндеріне тең болды. ҮӨ медианасы 11.0 ай құрады (95% СА (9.6, 12.4). ЖРТОБ бағалауынша 50% жоғары объективті жауап жиілігі ем желісін, этникалық тегін, жасын және аймағын қоса, барлық талданған және алдын ала белгіленген қосалқы топтарда байқалды. Жауабын бағалау мүмкін болмаған пациенттердің 85%-да (223/262) алғашқы сканерлеу сәтінде құжат жүзінде расталған жауап болды (6 апта), 94%-да (247/262) екінші сканерлеу сәтінде құжат жүзінде расталған жауап болды (12 апта). II фазадағы зерттеулерде ОЖЖ метастаздары бар пациенттерде препараттың тиімділігі туралы деректер (AURAex және AURA2 RECIST критерийлеріне, 1.1 нұсқа, сәйкес ОЖЖ метастаздары бар пациенттерде ЖРТОБ тиімділігін бағалау бастапқы деңгейде миды сканерлеу кезінде өлшенген ОЖЖ метастаздары болған (411 жалпы санынан) 50 пациенттен құралған қосалқы топта жүргізілді. ОЖЖ ОЖЖ 54% құрады (27/50 пациент; 95% СА: 39.3, 68.2). Жауап жағдайларының 12% бөлігін толық жауап жағдайлары құрады. EGFR геніндегі T790M мутациясы бар ҰЖЕӨО алғаш анықталған пациенттердің қатысуымен клиникалық зерттеулер жүргізілмеді. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік ҰЖЕӨО кезінде балалар қауымының барлық қосалқы топтарында жүргізілген Тагриссо препаратының зерттеулері нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен әзірлеушіні босатты (педиатрияда қолдану жөнінде ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз).

Тагриссо™ препаратымен емдеуді ісікке қарсы ем қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Тагриссо™ препаратын қолдану туралы мәселені қарау кезінде валидацияланған зерттеу әдісін пайдалана отырып, EGFR генінің мутация статусын (адъювантты емдеу немесе жергілікті таралған, резекцияланбайтын жаңа түзілімдерді емдеу кезінде ісік жасушаларының үлгілерінде және аурудың жергілікті таралған немесе метастаздық формаларындағы ісік немесе қан плазмасы жасушаларының үлгілерінде) анықтау керек. Дозалау режимі Монотерапия Ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 80 мг осимертиниб құрайды. Біріктірілген ем Ұсынылатын доза пеметрекседпен және платина препараттарымен бірге қолданған кезде тәулігіне бір рет 80 мг осимертинибті құрайды. Пеметрексед пен цисплатиннің немесе карбоплатиннің дозалануы туралы ақпаратты тиісті препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Адъювантты емді аурудың өршуі немесе қолайсыз уыттылықтың дамуы басталғанға дейін жалғастыру керек. 3 жылдан астам емдеу ұзақтығы зерттелмеген. Жергілікті таралған немесе метастаздық өкпе обыры бар пациенттер аурудың үдеуі басталғанға немесе қолайсыз уыттылықтың дамуы басталғанға дейін Тагриссо™ препаратымен ем алуы тиіс. Тагриссо™ препаратын тамақтануға қарамастан, күнделікті бір уақытта қабылдау қажет. Препараттың қауіпсіздігі мен жағымдылығының жеке ерекшеліктерін ескеріп, дозаны тоқтату және/немесе азайту қажет болуы мүмкін. Егер дозаны азайту қажет болса, препарат дозасы тәулігіне бір рет 40 мг дейін азайтылуы тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Пациенттің жасы, дене салмағы, жынысы, этникалық тегі және шылым шегу статусы себептері бойынша дозаны түзету қажет емес. Егде жастағы пациенттер Дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Жеңіл, орташа және ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы [Кокрофт-Голт формуласы бойынша есептелген креатинин клиренсі (CLcr) 15 мл/минуттан аз] немесе диализде жүрген пациенттерде препарат қауіпсіздігі және тиімділігі анықталмады. Бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр және терминалдық сатысындағы пациенттерді емдеуде сақтық таныту керек. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А класы) немесе ауырлығы орташа дәрежедегі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В класы) бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл дәрежесіндегі (жалпы билирубин ≤ қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) аз немесе оған тең және аспартатаминотрансфераза (АСТ) ҚЖШ-нен артық немесе АСТ кез келген деңгейінде жалпы билирубин ҚЖШ 1,0-1.5 есе асып кететін) немесе бауыр жеткіліксіздігінің орташа дәрежесіндегі (АСТ кез келген деңгейінде жалпы билирубин ҚЖШ 1,5-3 есе асып кетеді) пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде препарат қауіпсіздігі және тиімділігі анықталмады. Бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіндегі пациенттерде препаратты қолдану қосымша деректер болғанға дейін ұсынылмайды. Уытты жағымсыз құбылыстар жағдайында дозаны түзету бойынша нұсқаулар 1 кестеде берілген. 1-кесте. Тагриссо™ препаратына ұсынылатын доза модификациялары Нысана ағза — Жағымсыз реакция — Дозаны модификациялау Өкпеа — ӨИА/Пневмонитb — Тагриссо™ препаратын қабылдауды толығымен тоқтатыңыз 1 дәрежедегі сәулелік пневмонит — Клиникалық көрсетілімдер болған кезде Тагриссо™ препаратын қабылдауды тоқтату немесе жалғастыру мүмкіндігін қарастыру қажет 2 дәрежедегі сәулелік пневмонит — Симптомдар басылғанға дейін Тагриссо™ препаратын қабылдауды тоқтату. Тагриссо™ препаратын қабылдау жаңадан басталуы мүмкін. Егер симптомдар 4 аптадан кейін басылмаса немесе 2 дәрежедегі сәулелік пневмонит қайталанса, препаратты қабылдауды толығымен тоқтатыңыз. 3 немесе 4 дәрежелі сәулелік пневмонит — Тагриссо™ препаратын қабылдауды толығымен тоқтатыңыз Жүрека — Кем дегенде, бөлек 2 ЭКГ бойынша 500 м/секундтан асатын түзетілген QT аралығы — Тагриссо™ препаратын қабылдауды түзетілген QT аралығы 481 м/секундтан аз болатын немесе бастапқы деңгейге дейін қалпына келетін сәтке дейін тоқтату; егер бастапқы түзетілген QT аралығы 481 м/секундтан көп немесе оған тең болса, емді азайтылған дозада (40 мг) жаңғырту керек Күрделі аритмия белгілерімен/симптомдарымен түзетілген QT аралығының ұзаруы — Тагриссо™ препаратын қабылдауды тұрақты негізде тоқтату Теріа — Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз — Тагриссо™ препаратын қабылдауды тұрақты негізде тоқтату Қан және лимфа жүйесіа — Аплазиялық анемия — Тагриссо™ препаратын қабылдауды тұрақты негізде тоқтату Басқалары — 3 дәрежедегі немесе одан жоғары жағымсыз реакция — Тагриссо™ препаратын 3 аптаға дейінгі мерзімге қабылдауды тоқтату Тагриссо™ препаратын қабылдауды 3 аптаға дейінгі мерзімге тоқтатудан кейін 0-2 дәрежеге дейін өзгермейтін 3 дәрежедегі немесе одан жоғары жағымсыз реакция — Тагриссо™ препаратын ұқсас дозада (80 мг) немесе аз дозада (40 мг) қайта тағайындауға болады Тагриссо™ препаратын қабылдауды 3 аптаға дейінгі мерзімге тоқтатудан кейін 0-2 дәрежеге дейін өзгермейтін 3 дәрежедегі немесе одан жоғары жағымсыз реакция — Тагриссо™ препаратын қабылдауды тұрақты негізде тоқтату. a Қосымша ақпарат «Арнайы нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтық шаралары» бөлімінде көрсетілген. b Интерстициялық өкпе ауруы/пневмонит, оған қоса платина препараттарына негізделген радикалды химиотерапиядан кейінгі ӨИА/пневмонит. Ескертпе: ЭКГ-Электрокардиограммалар; түзетілген QT аралығы - жүректің жиырылу жиілігі бойынша есептеліп түзетілген QT аралығының шамасы Біріктірілген ем Тагриссо™ препаратын біріктірілген емде қолданған кезде біріктірілімде қолданылатын кез келген препараттың дозасын түзету тиісті түрде жүргізілуі тиіс. Тагриссо™ препаратының дозасын түзету бойынша ұсынымдар 1-кестеде келтірілген. Пеметрексед, цисплатин немесе карбоплатин дозасын түзету тиісті препараттың жалпы сипаттамасында келтірілген ұсыныстарға сәйкес жүргізілуі керек. Цисплатинді және/немесе карбоплатинді 4 циклден аспайтын мерзімде қолдану керек. Енгізу жолы және тәсілі Осы дәрілік препарат пероральді қолдануға арналған. Таблеткаларды сумен ішіп әрі осы ретте бөлшектемей, ұнтақтамай немесе шайнамай бүтін жұту керек. Егер пациент таблетканы жұта алмаса, ондай жағдайда таблетканы алдымен газдалмаған 50 мл суда ерітуге болады. Таблетканы суға ұсақтамай салып, толық ерігенше араластырып, алынған суспензияны тез ішіп алу керек. Таблетка қалдықтарының қалмағанына көз жеткізу үшін жарты стакан су қосып, одан кейін тез ішу керек. Басқа ешқандай сұйықтық қосуға болмайды. Егер назогастральді зонд арқылы енгізу қажет болса, жоғарыда сипатталған үдерісті қадағалап, бірақ бастапқыда еріту үшін көлемі 15 мл су және қалдықтарды шаю үшін тағы 15 мл су пайдаланылу керек. Алынған 30 мл сұйықтықты өндірушінің нұсқауларына сәйкес тиісінше сумен жуып-шайылған назогастральді зонд арқылы енгізу керек. Суда таблетканы ерітуден кейінгі суспензия мен оның қалдықтарын 30 минут ішінде енгізу керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Тагриссо препаратын™ қабылдауды өткізіп алған жағдайда өткізіп алған доза келесі дозаны стандартты қабылдауға дейін 12 сағаттан кешікпей қабылдануы тиіс. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге қаралыңыз.

• белсенді затқа немесе «Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • шілтер жапырақты шайқурайды Тагриссо™ препаратымен бірге қолдануға болмайды • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге (қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелмеген) • жүктілік және бала емізу кезеңі

Тагриссо™ препаратын монотерапияда қолданған кезде Өте жиі • тәбеттің төмендеуі • диарея, стоматит (ауыздағы ойық жара, стоматит кіреді) • бөртпе (мыналар кіреді: акне, дерматит, акне тәрізді дерматит, медициналық бөртпе, эритема, фолликулит, пустула, бөртпе, эритематозды бөртпе, фолликулярлық бөртпе, макулёзды бөртпе, макуло-папулёзді бөртпе, папулёзді бөртпе, пустулёзды бөртпе, қышытатын бөртпе, везикулёзды бөртпе, тері эрозиясы), паронихия (мыналар кіреді: тырнақ орнының ауруы, тырнақ орнының инфекциясы, тырнақ орнының қабынуы, тырнақ түсінің өзгеруі, тырнақ ауруы, тырнақ дистрофиясы, тырнақ инфекциясы, тырнақ пигментациясы, тырнақ бұдырлығы, тырнақтың уытты реакциялары, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия), терінің құрғауы (мыналар кіреді: терінің құрғауы, экзема, терідегі жарықтар, ксеродермия, ксероз), қышыну (мыналар кіреді: қабақтың қышуы, қышыну) • лейкоциттер санының төмендеуі, лимфоциттер санының төмендеуі, тромбоциттер санының төмендеуі, нейтрофилдер санының төмендеуі Жиі • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения • мұрыннан қан кету, өкпенің интерстициялық ауруы, сәулелік пневмонит (өкпенің сәулелік фиброзын қамтиды) • алопеция, алақан-табан эритродизестезия синдромы, есекжем • сол жақ қарынша фракциясының жиырылуы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, QTc аралығының ұзаруы • қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы Жиі емес • кератит (мыналар кіреді: мүйізді қабықтың эпителий ақауы, мөлдір қабық эрозиясы, кератит, нүктелі кератит) • жүрек жеткіліксіздігі • терінің гиперпигментациясы, мультиформалы эритема, тері васкулиті • миозит Сирек • аплазиялық анемия • Стивенс-Джонсон синдромы Белгісіз • уытты эпидермалық некролиз Тагриссо™ препаратын пеметрекседпен және платина препараттарымен бірге қолданған кезде Өте жиі • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения • тәбеттің төмендеуі • диарея, стоматит (ауыздағы ойық жара, стоматит кіреді) • бөртпе (мыналар кіреді: акне, дерматит, акне тәрізді дерматит, медициналық бөртпе, эритема, фолликулит, пустула, бөртпе, эритематозды бөртпе, фолликулярлық бөртпе, макулёзды бөртпе, макуло-папулёзді бөртпе, папулёзді бөртпе, пустулёзды бөртпе, қышытатын бөртпе, везикулёзды бөртпе, тері эрозиясы), паронихия (мыналар кіреді: тырнақ орнының ауруы, тырнақ орнының инфекциясы, тырнақ орнының қабынуы, тырнақ түсінің өзгеруі, тырнақ ауруы, тырнақ дистрофиясы, тырнақ инфекциясы, тырнақ пигментациясы, тырнақ бұдырлығы, тырнақтың уытты реакциялары, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия), терінің құрғауы (мыналар кіреді: терінің құрғауы, экзема, терідегі жарықтар, ксеродермия, ксероз) • лейкоциттер санының төмендеуі, лимфоциттер санының төмендеуі, тромбоциттер санының төмендеуі, нейтрофилдер санының төмендеуі, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы Жиі • лимфопения • жүрек жеткіліксіздігі • мұрыннан қан кету, өкпенің интерстициальді ауруы • қышыну (мыналар кіреді: қабақтың қышуы, қышыну), алопеция, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, есекжем, тері гиперпигментациясы, мультиформалы эритема • сол жақ қарынша фракциясының жиырылуы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, QTc аралығының ұзаруы Жиі емес • кератит (мыналар кіреді: мүйізді қабықтың эпителий ақауы, мөлдір қабық эрозиясы, кератит, нүктелі кератит) Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Тагриссо™ препаратын 160 мг - 240 мг тәуліктік дозада қабылдайтын пациенттерде 80 мг дозамен салыстырғанда EGFR тирозинкиназа тежегіштерінің терапиясынан (негізінен диарея және тері бөртпесі) туындаған бірқатар әдеттегі жағымсыз құбылыстардың жиілігі мен ауырлығының артуы байқалуы мүмкін. Кездейсоқ артық дозаланулар тәжірибесі адамдарда шектеулі. Артық дозаланудың барлық құбылыстары Тагриссо™ препаратының қосымша тәуліктік дозасын қате, қандай да бір клиникалық салдарсыз қабылдаған пациенттердің жекелеген жағдайлары болды. Емі: тагриссо™ препаратымен артық дозаланған жағдайда спецификалық емдеу жоқ. Артық дозалануына күмән туындаған жағдайда Тагриссо™ препаратын қабылдауды тоқтату және симптоматикалық емдеуді бастау керек.

Препарат дәрігердің нұсқауымен қолданылады. Препаратты тағайындар алдында және препаратпен емдеу кезеңінде дәрігерге келесі жағдайларда хабарлау керек: - пневмония (өкпенің интерстициальді ауруы) - жүрек-қантамыр аурулары - көру мүшесінің ауруы - препаратты қолдану кезінде жөтелмен немесе қызумен қатар жүретін кенеттен тыныс алудың қиындауы - препаратты қолданған кезде терінің қатты қабыршақтануы - жүректің жиі немесе жүйесіз соғуы, бас айналуы, естен тану алдындағы жағдай, көкірек қуысы маңындағы жайсыздық, ентігу және естен тану - жас ағуы, жарыққа сезімталдық, көздің ауыруы, көздің қызаруы немесе нашар көру - тұрақты қызба, қанталау немесе қан кетудің пайда болуы, терінің бозаруы, қатты қажу және инфекция - осы қосымша парақтың «Жағымсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімінде сипатталған құбылыстар - фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифабутин, рифампицин, шілтер жапырақты шайқурай, розувастатин, оральді гормональді ұрықтануға қарсы препараттар, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, дабигатран, дигоксин, алискирен сияқты дәрілік препараттарды қабылдау Арнайы ескертулер EGFR мутациясы статусын бағалау Тагриссо™ препаратын адъювантты терапия ретінде қолдану туралы мәселені қарау кезінде ҰЖЕӨО бар пациенттерде ісік толық кесілгеннен кейін EGFR геніндегі мутация статусы (экзон 19 ([Ex19del]) немесе алмастыру типі бойынша [(L858R])) экзон 21 L858R мутациясы) осы терапияның қажеттілігін көрсетті. Валидацияланған талдау биоптаттан немесе операциялық материалдан жасалған ісік ДНҚ-ны пайдалана отырып, клиникалық зертханада жүргізілуі тиіс. Платина препараттарына негізделген химиотерапия кезінде немесе одан кейін аурудың өршуі анықталмаған жергілікті таралған, резекцияланбайтын ҰЖЕӨО бар пациенттерде Тагриссо™ препаратын қолдануды қарастырған кезде EGFR геніндегі мутация статусы (экзон 19-дағы делеция немесе алмастыру типі бойынша экзон 21 [L858R] мутациясы) осы терапияның қажеттілігін көрсетті. Валидацияланған талдау биоптаттан алынған ісік ДНҚ-ны пайдалана отырып, клиникалық зертханада жүргізілуі тиіс. Өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обырының емі ретінде Тагриссо™ препаратын қолдану мәселесін қарастырғанда EGFR мутациясының оң статусын анықтау маңызды. Валидацияланған талдау тін үлгісінен алынған ісік ДНҚ-сын немесе қан плазмасы үлгісінен алынған айналымдағы ісік ДНҚ-сын (аіДНҚ) пайдаланумен жасалуы тиіс. Ісік ДНҚ генінің (тін үлгісінен немесе қан плазмасынан алынған) EGFR мутациясының статусын анықтауда расталған диагностикалық маңыздылығы бар тұрақты, сенімді және сезімтал сынақтарды ғана пайдалану керек. Өкпенің интерстициялық ауруы (ӨИА) Платина препараттарына негізделген радикалды химиотерапиядан кейін Тагриссо™ препаратын алған пациенттерді қоса, зерттеулерде Тагриссо™ препаратын алған пациенттерде өкпенің интерстициялық ауруының (ӨИА) ауыр, өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге әкелетін жағдайлары немесе ӨИА (мысалы, пневмонит) көрінісіне ұқсас жағымсыз реакциялар байқалды. Көптеген жағдайларда емдеуді тоқтатудан кейін пациенттердің жай-күйі жақсарды немесе жағымсыз реакциялар жойылды. ӨИА бар екенін анықтау үшін аурудың жедел басталуы және/немесе өкпе аурулары симптомдарының айқындығы (ентігу, жөтел, қызба) түсініксіз ушыққан барлық пациенттерге мұқият бағалау жүргізу қажет. Препаратпен емдеу көрсетілген симптомдар түпкілікті зерттелгенге дейін тоқтатылуы тиіс. ӨИА анықталған жағдайда, Тагриссо™ препаратын қолдануды тоқтату және қажеттілігіне қарай тиісті ем тағайындау керек. Тагриссо™ препаратымен емдеуді осы пациент үшін пайда мен қауіп арақатынасын мұқият талдағаннан кейін ғана жалғастыруға болады. Сәулелік пневмонит Сәулелік пневмониттің дамуы әдетте өкпеге сәулелік терапия жүргізілгеннен кейін бір жыл ішінде байқалады. Платина препараттарына негізделген радикалды химиялық сәулелік терапиядан кейін сәулелік пневмониттің дамуы кезінде Тагриссо™ препаратының дозасын түзету бойынша ұсыныстар «Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімінде келтірілген. Тері тарапынан күрделі жағымсыз құбылыстар (SCARs) Тагриссо™ препаратын қабылдауға байланысты Стивенс-Джонсон синдромы мен уытты эпидермалық некролиздің (УЭН) даму жағдайлары туралы хабарланды, санат жиілігі сирек және белгісіз. Терапияны бастамас бұрын пациенттерге Стивенс-Джонсон синдромы немесе уытты эпидермалық некролиздің белгілері мен симптомдары туралы хабарлау керек. Егер Стивенс-Джонсон синдромының немесе уытты эпидермалық некролиздің ықтимал симптомдары мен белгілері пайда болса, Тагриссо™препаратымен емдеуді тоқтата тұру қажет. Стивенс-Джонсон синдромы немесе уытты эпидермалық некролиз диагнозы қойылған кезде Тагриссо™препаратымен емдеуді дереу тоқтату қажет. Түзетілген QT аралығын ұзарту Тагриссо™ препаратын қабылдаған пациенттерде түзетілген QT аралығының ұзаруы болады. Түзетілген QT аралығының ұзаруы қарыншалық тахиаритмиялар қаупінің артуына (мысалы, пируэтті қарыншалық тахикардияға) немесе кенет өлімге әкелуі мүмкін. Түзетілген QTс аралығымен байланысты аритмиялар тіркелген жоқ. Туа біткен ұзақ QT синдромы бар пациенттерде мүмкіндігінше Тагриссо™ препаратын қолданудан аулақ болу керек. Жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, электролиттер теңгерімінің бұзылуы бар немесе түзетілген QT аралығын ұзартатыны белгілі дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерде электрокардиограммалар (ЭКГ) мен электролиттер көмегімен мезгіл-мезгіл мониторинг өткізу керек. Препаратпен емдеуді, кем дегенде, 2 бөлек ЭКГ бойынша түзетілген QT аралығының ұзаруы 500 м/секундтан көп болатын пациенттерде түзетілген QT аралығының ұзаруы 481 м/секундтан аз болатын немесе бастапқы деңгейдегі қалпына келетін сәтке дейін тоқтату керек, ал егер бастапқы түзетілген QT аралығы 481 м/секундтан көп немесе оған тең болған жағдайда Тагриссо™ препаратын қолдануды, «Дозалау режимі» бөліміндегі 1 кестеде көрсетілгендей, азайтылған дозада жаңғыртуға болады. Түзетілген QT аралығының ұзаруы келесі факторлардың кез келгенімен: пируэтті қарыншалық тахикардия, полиморфты қарыншалық тахикардия, күрделі аритмия белгілері/симптомдарымен бірігіп байқалатын пациенттерде Тагриссо™ препаратын қолдануды түпкілікті тоқтату керек. Жүрек жиырылуының өзгеруі Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының (СҚЛФ) 10% және одан көп төмендеуі байқалды, 50%-дан аз төмендеуі Тагриссо™ препаратын монотерапияда қабылдаған пациенттердің 4.2%-да болды, оларда бастапқы көрсеткіштері әрі, ең болмағанда, кейіннен бағаланған бір СҚЛФ болды. Жүрек-қантамыр асқынуларының қауіп факторлары және СҚЛФ теріс әсер етуі мүмкін жай-күйлері бар пациенттерде бастапқы деңгейдегі және емдеу кезіндегі СҚЛФ бағалануын қоса, кардиологиялық мониторинг өткізу керек. Емдеу кезінде жүрек ауруларының белгілері/симптомдары дамыған пациенттерге, СҚЛФ бағасын қоса, кардиологиялық мониторинг өткізу керек. Адъювантты терапияда Тагриссо™ препаратын қабылдаған пациенттерде СҚЛФ кемінде 10%-ға және кемінде 50%-ға дейін төмендеуі байқалды. Платина препараттарына негізделген химиотерапиядан кейін Тагриссо™ препаратын қабылдаған 3.0% пациентте СҚЛФ ем басталғанға дейін және емдеу процесінде бағаланған СҚЛФ ≥10%-ға және 50%-дан төмен деңгейге дейін түскені байқалды. Тагриссо™ препаратын СҚЛФ терапия басталғанға дейін және терапия кезінде кемінде бір рет бағаланған, пеметрекседпен және платина препараттарымен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 8.0%-да СҚЛФ ≥10%-ға және 50%-дан төмен деңгейге дейін түскені байқалды. Кератит Кератит жағдайлары монотерапияда Тагриссо™ препаратын қабылдаған пациенттерде тіркелді. Көздің қабынуы, көздің жасаурауы, жарыққа сезімталдық, көрудің бұлдырауы, көздің ауыруы және/немесе көздің қызаруы сияқты кератитті көрсететін жедел немесе нашарлау белгілері мен симптомдары бар пациенттер шұғыл офтальмология саласындағы маманға жіберілуі тиіс. Аплазиялық анемия Аплазиялық анемияның сирек жағдайлары, соның ішінде Тагриссо™ препаратын алған пациенттерде өліммен аяқталатын жағдайлар туралы хабарланды. Емдеуді бастар алдында пациенттерге аплазиялық анемияның белгілері мен симптомдары, оған қоса, бірақ онымен шектелмейтін тұрақты қызба, қанталау, қан кету, терінің бозаруы, инфекция және қажығыштық туралы хабарлау керек. Аплазиялық анемияны көрсететін белгілер мен симптомдар пайда болған кезде пациентті мұқият бақылау, осимертинибті тоқтата тұру немесе тоқтату туралы ойлану керек. Осимертинибті расталған аплазиялық анемиясы бар пациенттерде тоқтату керек. Жасы және дене салмағы Егде жастағы (65 жастан асқан) пациенттерде немесе дене салмағы төмен (<50 кг) пациенттерде 3 дәрежедегі немесе одан жоғары жағымсыз құбылыстардың даму қаупі артады. Мұндай пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады. Натрий Осы дәрілік препарат құрамында 40 мг немесе 80 мг таблеткасына <1 ммоль натрий (23 мг) бар, яғни натрийден бос деп есептеледі. Педиатрияда қолдану Тагриссо™ препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі балаларда немесе 18 жасқа дейінгі жасөпірімдерде анықталмады. Деректер жоқ. Еркектер мен әйелдердегі контрацепция Ұрпақ өрбіту қабілеті бар әйелдер Тагриссо™ препаратымен ем кезінде жүкті болып қалмауы тиіс. Пациенттерге препаратты қабылдау кезінде және осы препаратпен емделу аяқталған соң тиімді контрацепцияны әйелдер үшін ем аяқталған соң кемінде 2 ай және ерлер үшін 4 ай пайдалануға кеңес беру керек. Гормональді контрацептивтердің әсерін азайту қаупін жоққа шығаруға болмайды.

Жүкті әйелдерде осимертиниб қолдану туралы деректер жоқ. Әсер ету механизмін және клиникаға дейінгі деректерін ескерсек, осимертинибті жүктілік кезеңінде қолдану шаранаға зиян тигізуі мүмкін. Егер әйелдің клиникалық жай-күйіне осимертинибпен емдеу қажет болмаса, Тагриссо™ препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Осимертиниб немесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне бөлінуі белгісіз. Емшек еметін балалар үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Тагриссо™ препаратымен ем кезінде бала емізуді тоқтату қажет. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Тагриссо™ препараты көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді.

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі CYP3A4 қуатты индукторлары осимертиниб әсерін төмендетуі мүмкін. Осимертиниб сүт безі обырының төзімділік ақуызының (BCRP) және Р-гликопротеин (P-gp) субстраттарының әсерін арттыра алады. Плазмада осимертиниб концентрациясын арттыруы мүмкін белсенді заттар Осимертиниб метаболизмінің I фазасы негізінен CYP3A4 және CYP3A5 арқылы жүреді. Тәулігіне екі рет осимертиниб пен 200 мг итраконазолды (CYP3A4 күшті тежегіші) бір мезгілде қабылдаған пациенттерде осимертиниб әсеріне клиникалық мәнді ықпал байқалмады (қисық астындағы ауданы (AUC) 24% ұлғайды, ал Cmax 20% азайды). Осылайша, CYP3A4 тежегіштері осимертиниб әсеріне ықпалын етпеуі ықтимал. Қосымша катализдейтін ферменттер анықталмады. Плазмада осимертиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін белсенді заттар Осимертинибті рифампицинмен (21 күн бойы күнделікті 600 мг) біріктіріп тағайындағанда тепе-теңдік күйінде осимертиниб AUC мәні 78% төмендеді. Осыған ұқсас, AZ5104 метаболитінің әсер етуі 82% (AUC) және 78% (Cmax) азайды. CYP3A күшті индукторларын (мысалы, фенитоин, рифампицин және карбамазепин) Тагриссо™ препаратымен бір мезгілде тағайындамауға кеңес беріледі. CYP3A4 орташа индукторлары да (мысалы, босентан, эфавиренц, этравирин, модафинил) осимертиниб әсерін азайтуы мүмкін, ал оларды сақтықпен пайдалану немесе, мүмкіндік бар болса, осы біріктірілімді қолданбау керек. Атап көрсетілген препараттармен қолданғанда Тагриссо™ препаратының дозасын түзету қажеттілігі туралы деректер жоқ. Шілтер жапырақты шайқурайды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді. Асқазан қышқылын азайтатын белсенді заттардың осимертинибке әсері Омепразол мен осимертинибті бірге қолдану соңғысының әсер етуінің клиникалық мәнді өзгерістеріне әкелмеді. Асқазан рН мәнін өзгертетін препараттарды Тагриссо™ препаратымен бір мезгілде қандай да бір шектеулерсіз тағайындауға болады. Тагриссо™ препараты плазмадағы концентрациясын өзгертуі мүмкін белсенді заттар Осимертиниб BCRP (сүт безі обырына резистентті ақуыз) тасымалдаушыларының бәсекеге қабілетті тежегіші болып табылады. Тагриссо™ препаратын розувастатинмен (BCRP сезімтал субстраты) бірге қолдану розувастатин AUC және Cmax мәндерінің, тиісінше, 35% және 72% артуын көрсетті. BCRP-ге тәуелді әсері бар және емдік индексі тар қатарлас препараттарды қабылдайтын пациенттер Тагриссо™ қабылдау кезінде оның әсерінің күшеюі нәтижесінде қатарлас препаратқа жағымдылықтың өзгеру белгілеріне мұқият бақылауда болуы тиіс. Тагриссо™ препаратын симвастатинмен (CYP3A4 сезімтал субстраты) бірге қолдану AUC және Cmax симвастатиннің мәндерін тиісінше 9% және 23%-ға азайтты. Бұл өзгерістер мардымсыз және клиникалық мәнді болмауы ықтимал. Гормональді контрацептивтер тиімділігінің төмендеу қаупін жоққа шығаруға болмайды. Прегнан-Х-рецептор (PXR) дәрілік өзара әрекеттесуінің клиникалық зерттеуінде Тагриссо™ препаратын фексофенадинмен (P-gp субстраты) бірге қолдану бір реттік дозадан кейін фексофенадин AUC және Cmax мәндерін 56% (90% СА: 35, 79) және 76% (90% СА: 49, 108), тепе-теңдік күйінде, тиісінше, 27% (90% СА: 11, 46) және 25% (90% СА: 6, 48) арттырды. P-gp тәуелді шығарылуы және емдік индексі төмен (мысалы, дигоксин, дабигатран, алискирен) қатарлас препараттарды қабылдайтын пациенттер Тагриссо™ препаратын қабылдау кезінде қатарлас препараттың әсерінің артуы нәтижесінде жағымдылығының өзгеру белгілеріне мұқият бақылауда болуы тиіс.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!