Стиварга® таблетки 40 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 40 мг регорафениб (41.49 мг регорафениб моногидратына баламалы), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, повидон, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы (жеңіл сусыз кремний қышқылы) үлбірлі қабықтың құрамы: Опадрай IIТМ 85G35294 қызғылт: темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), лецитин (соя), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, поливинил спирті, ішінара гидролизденген, тальк, титанның қостотығы (Е 171). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, ақшыл-қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «40» таңбасы және басқа жақ бетінде «BAYER» жазуы бар таблеткалар.

Монотерапия ретінде: - метастаздық колоректальді обыры (КРО) бар, фторпиримидин негізінде химиотерапия, VEGF қарсы бағытталған ем, және EGFR қарсы бағытталған ем жүргізілген, немесе қолдану көрсетілмеген - көрсетілген ем түрінің жақпаушылығында немесе иматиниб немесе сунитинибпен емдегенде аурудың өршуімен резектабельді емес немесе метастаздық гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар - бұрын сорафенибпен ем жүргізілген гепатоцеллюлярлық карциномасы бар (ГЦК) ересек пациенттерді емдеуге

АТX коды L01ЕХ05 Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық әсерлері Регорафениб ісікке қарсы ішке қабылдауға арналған препарат болып табылады. Препарат, ангиогенезге (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезге (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), метастазалаудың (VEGFR3, PDGFR, FGFR) қатысатын және ісіктің иммунитетінің (CSF1R) киназаларын қоса, көптеген протеинкиназаны тиімді түрде бөгейді. Атап айтқанда, регорафениб гастроинтестинальді стромальді ісіктердің дамуына жол ашатын негізгі онкоген – мутацияланған КІТ-ті басады, және осылайша ісік жасушаларының пролиферациясын бөгейді. Регорафениб, оның антиангиогенді және антипролиферациялық әсері арқылы колоректальді және гастроинтестинальді стромальді және гепатоцеллюлярлық үлгілерін қоса, ісіктердің әр түрлі үлгілерінде ісікке қарсы күшті белсенділік танытты. Бұдан басқа, регорафениб ісікке қатысты макрофагтар деңгейін азайтты және метастазаға қарсы әсер көрсетті. Адамның негізгі (M-2 және M-5) метаболиттері регорафенибке ұқсас әсер көрсетеді. Клиникаға дейінгі зерттеулерде регорафениб, оның антиангиогенді және антипролиферациялық әсері арқылы колоректальді және гастроинтестинальді стромальді және гепатоцеллюлярлық үлгілерін қоса, ісіктердің әр түрлі үлгілерінде ісікке қарсы айқын күшті белсенділік танытты. Бұдан басқа, регорафениб метастазға қарсы in vivo әсер көрсетті. Адамның негізгі (M-2 және M-5) метаболиттері in vitro және in vivo үлгілерінде регорафенибке ұқсас әсер көрсетеді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Метастаздық колоректальді обыры (мКРО) Стиварга препаратының клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігіне стандартты ем ойдағыдай болмағаннан кейінгі үдеуі болған, метастаздық колоректальді обыры бар пациенттерді емдегенде III фазаның халықаралық көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерінде (CORRECT) баға берілді. Тиімділігін бағалаудың алғашқы көрсеткіші жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігі (ЖТҚ) болып табылды. Екіншілік критерийлері үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігі (ҮЕТ), ісіктің объективті жауап деңгейі және ауруды бақылау жиілігі болды. Барлығы 760 пациент 2:1 арақатынаста рандомизацияланды. Пациенттер 160 мг регорафенибті пероральді түрде (әрқайсысының құрамында 40 мг регорафениб бар 4 таблетка Стиварга) күніне бір рет (N=505) плюс ұтымды демеуші ем (ҰДЕ) қабылдаған (N=255), немесе емдеу барысында 3 апта бойы, әрі қарай емдеуді 1 апта үзіліспен циклдік плацебо плюс ҰДЕ қабылдаған. Регорафенибтің орташа тәуліктік дозасы 147 мг құрады. Пациенттер ем қабылдауды ауру үдегенше немесе жағымсыз уыттылық пайда болғанша жалғастырды. Тиімділігіне алдын ала жоспарланған аралық талдау өліммен аяқталған 432 жағдайдан кейін жүргізілді. Зерттеу ЖТҚ жоспарланған аралық талдау тиімділігінің бұрын анықталған шектерімен қиылысқанда, плацебо плюс ҰДЕ салыстырғанда, Стиварга препаратын плюс ҰДЕ қабылдағанда тіршілікті сақтау қабілетінің ұзартылған белгілерін көрсеткен кезінен кейін жасырын әдістен шығарылды. Медианалық жасы 61 жасты құраған 760 пациент арасында 61%-ы еркектер болды, пациенттердің 78%-ы еуропалық нәсіл өкілдерін құрады, барлық пациенттер ECOG жалпы жағдай (ЖЖ) шкаласы бойынша жалпы жағдайдың бастапқы деңгейі 0 немесе 1 көрсеткіштерін иеленді. ЖЖ 2 деңгейдегі пациенттер және базалық гипогидратациясы ≤ 1 болатын пациенттер базалық клиникалық зерттеулерден шығарылды. Стиварга препаратымен емдеу барысында 11.4% пациенттерде ЖЖ ≥ 2 байқалды. Емдеу ұзақтығының медианасы және тәуліктік дозасы, сондай-ақ ЖЖ ≥ 2 пациенттердегі дозаны өзгерту жиілігі плацебо тобындағылармен (8.3%) салыстырмалы болды. ЖЖ ≥ 2 көптеген пациенттер аурудың үдеуіне байланысты емді тоқтатты. Ісіктің алдыңғы орныққан жері тоқ ішек (65%), тік ішек (29%) немесе екеуі де (6%) болды. KRAS мутациясы зерттеуге қатыстырылған пациенттердің 57%-да байқалды. Пациенттердің көбі (52%) метастаздар болғанда 3 және одан көбірек курс қабылдады. Емдеу курстары өзіне фторпиримидин негізіндегі химиялық емді, қантамырлар эндотелийінің өсу факторы тежегішімен (VEGF) емдеуді, және KRAS жабайы типінде эпидермальді өсу факторы рецепторлары (анти-EGFR) тежегіштерімен емдеуді қамтыды. Стиварга препаратын ҰДЕ-ге қосу, 5,0 аймен (95% CI 0,636; 0,942) салыстырғанда, 0,774 қаупі (р=0,005178 логарифмиялық рангтерінің стратифицикацияланған тесті) және ЖТҚ 6,4 ай арақатынасындағы медианасы, плацебо плюс ҰДЕ-мен салыстырғанда, тіршілікті сақтау қабілеттілігін едәуір арттырды. ҮЕТ Стиварга плюс ҰДЕ қабылдаған пациенттер арасында ұзақ болды (қауіп арақатынасы: 0,494, р<0,000001). ЖТҚ және ҮЕТ жағымды көрсеткіштері жасқа, KRAS мутациялық статусына және бұған дейінгі емдеу курстарының санына тұрақты түрде тәуелді болған жоқ. Жауап жиілігі (толық жауап немесе ішінара жауап) Стиварга және плацебо қабылдап жүрген пациенттерде тиісінше 1% және 0,4 құрады. Ауруды бақылау жиілігі (толық жауап, ішінара жауап немесе тұрақты ауру) Стиварга қабылдап жүрген пациенттер үшін едәуір жоғары болды (14,9%-ға қарсы 41,0%, р<0,000001). 5 кесте CORRECT зерттеудегі тиімділік нәтижелері Тиімділік көрсеткіші — Қауіп арақатынастары* (95% СА) — P мәні (біржақты) — Медиана (95% СА) Стиварга плюс ҰДЕ *** (N=505) — Плацебо плюс ҰДЕ*** (N=255) Жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігі — 0.774 (0.636, 0.942) — 0.005178 — 6.4 ай (5.9, 7.3) — 5.0 ай (4.4, 5.8) Үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігі ** — 0.494 (0.419, 0.582) — <0.000001 — 1.9 ай (1.9, 2.1) — 1.7 ай (1.7, 1.7) * Қауіп арақатынастары < 1 –Стиварга препаратының пайдасына ** зерттеушінің ісік жауабын бағалау негізінде *** ҰДЕ – Ұтымды демеуші ем 1 сурет: Каплан Мейердің жалпы өміршеңдік қисығы Жасына (<65; ≥65), жынысына, ECOG шкаласы бойынша статусына, аурудың ең алғашқы ошағына, диагноз белгіленгеннен метастаз анықталғанға дейінгі уақытқа, алдыңғы обырға қарсы емге, KRAS гені мутациясына және метастаздық обырдың емнің алдыңғы желісіне байланыссыз, жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігі және үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігіне қатысты қосалқы топтарды талдағанда, плацебомен салыстырғанда регорафенибтың тиімділігі көрсетілді. Анамнезінде KRAS мутациясы статусы бойынша қосалқы топтар талдауы жабайы типті KRAS бар пациенттерде плацебо тобымен салыстырғанда регорафенибтың ЖТҚ қатысты артықшылығын көрсетті, KRAS мутациясы бар пациенттер тобымен салыстырғанда айқынырақ болды; KRAS мутациясына байланыссыз тіршілік ету қабілетіне қатысты үдеусіз регорафениб үшін тиімді ем әсері бақыланды. Гетерогендік ем әсері бойынша деректер жоқ болғанда (өзара әрекеттесулеріне тесттегі елеусіз айырмашылық), жалпы тіршілікке қабілеттілікке қатысты қауіптің арақатынасы (СА 95%) KRAS жабайы типі бар пациенттерде 0.653 (0.476-дан 0.895 дейін) және KRAS ген мутациясы бар пациенттерде 0.867 (0.670-тан 1.123 дейін) құрады. KRAS жабайы типі бар пациенттерде 0.475 (0.362 to 0.623) және KRAS мутациясы бар пациенттерде 0.525 (0.425 to 0.649) үдеусіз тірі қалу үшін қауіптің арақатынасын (СА 95%) құрады. Стиварга препаратының тиімділігі және қауіпсіздігіне фторпиримидин негізіндегі химиялық ем ойдағыдай болмағаннан кейінгі үдеуі болған және метастаздық колоректальді обыры бар алдын ала емделген азиялық (> 90% Шығыс Азия) 204 пациентке III фазаның екінші халықаралық көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын бақыланатын зерттеулерінде (CONCUR) баға берілді. CONCUR зерттеулеріне жинап алынған тек 59.5% пациент қана, сондай-ақ бұрын VEGF немесе EGFR қарсы бағытталған емнің таргетті түрін алған. Тиімділіктің алғашқы бағаланатын көрсеткіші ЖТҚ болды. Стиварга препаратын ҰДЕ плацебо плюс ҰДЕ салыстыру бойынша нақты ұзағырақ тірі қалуға әкелді, қауіптің арақатынасы 0.550 (p = 0.000159 стратифицияланған лог-ранк тест) 6.3 аймен салыстырғанда [95% CI 0.395, 0.765] және ЖТҚ медианасы 8.8 ай. Сондай-ақ үдеусіз тірі қалу Стиварга препаратына плюс ҰДЕ (қауіп арақатынасы: 0.311, p<0.000001) алған пациенттерде ұзағырақ нақты болды, плацебо тобындағы 1.7 аймен салыстырғанда Стиварга препаратымен емдегенде ҮЕТ медианасы 3.2 ай құрады. CONCUR зерттеуіндегі Стиварга препаратына плюс ҰДЕ емінің қауіпсіздік бейіні CORRECT зерттеуіндегі бақыланған қауіпсіздік бейінімен салыстырарлық болды. Гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) Стиварга препаратының клиникалық қауіпсіздігі мен тиімділігіне гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар, алдын-ала тирозинкиназаның 2 тежегішімен (иматиниб және сунитиниб) ем қабылдаған пациенттер арасында жүргізілген халықаралық көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын III фазадағы (GRID) зерттеуде баға берілген. Тиімділігіне жүргізілген бастапқы талдауға 144 жағдайдың негізіндегі үдеусіз тіршілік қабілетін (ҮЕТ) бағалау кірді (орталықтандырылған салыстырмалы бағалау). Сонымен қатар тиімділігінің екінші қайтара көрсеткіштері ретінде ауру үдегенге дейінгі уақыт (АҮУ) пен жалпы тіршілік қабілеті (ЖТҚ) де бағаланды. 160 мг регорафенибті күніне бір рет ішке және ұтымды қатарлас емді (ҰДЕ; n=133) қабылдаған, немесе плацебо плюс ҰДЕ (n=66), с 3 апта бойы циклдармен және емдеудің 1 апта бойғы үзілісімен қабылдаған ГИСІ бар 199 пациент бар болғаны 2:1 арақатынаста рандомизацияланды. Регорафенибтің қабылданатын орташа тәуліктік дозасы 140 мг құраған. Пациенттер емделуді ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылығы туындағанға дейін жалғастырды. Ауру үдерісі байқалған, плацебо қабылдаған пациенттерге, бүркемеленбеген регорафениб (айқаспалы нұсқасы) ұсынылды. Ауру үдерісі байқалған және зерттеушінің пікірінше, регорафенибті қолдану клиникалық нәтиже берген, регорафенибті қабылдаған пациенттерге, бүркемеленбеген регорафенибті қабылдауды жалғастыру мүмкіндігі ұсынылды. Орташа жасы 58 жасты құраған 199 пациент арасында, ерлер 64%-ды, еуропалық нәсіл өкілдері 68%-ды құрады, барлық пациенттерде жалпы жағдай көрсеткіші ECOG жалпы жағдай шкаласы бойынша бастапқыда 0 немесе 1 балды құрады. Аурудың соңғы үдеуінен кейінгі рандомизациялағанға дейінгі жалпы медианалық уақыт 6 аптаны құрады. Регорафениб плюс ҰДЕ тағайындалуы қауіптердің 0,268 арақатынасы (95% CI 0,185; 0,388) мен медианалық ҮЕТ 0,9 айға (p<0,000001) қарсы 4,8 ай кезіндегі плацебо плюс ҰДЕ қолданумен салыстырғанда ҮЕТ елеулі артуына алып келді. Аурудың үдеуінің немесе өліммен аяқталған жағдайлардың салыстырмалы қаупі плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, регорафенибті қабылдаған пациенттер арасында шамамен 73,2%-ға төмендеді. ҮЕТ артуы жас шамасына, жынысына, географиялық аймағына, ECOG бойынша жалпы жағдайға тұрақты түрде тәуелді болған жоқ. АҮУ плацебо плюс ҰДЕ қауіптердің 0,248 арақатынасы (95% CI 0,170; 0,364) және, 0,9 айға (p<0,000001) қарсы 5,4 айды құраған АҮУ кезінде қабылдаған пациенттермен салыстырғанда регорафениб плюс ҰДЕ қабылдаған пациенттер үшін айтарлықтай ұзақ болған. ЖТҚ үшін қауіптердің арақатынасы 0,772 құраған (95% CI, 0,423; 1,408; р = 0,199; медианалық ЖТҚ ешбір топта қол жеткізілмеген); бастапқыда плацебо тобына іріктеп алынған пациенттердің 85%-ы ауру үдегеннен кейін регорафенибті қабылдады (3-сурет, 6 кестені қараңыз). 6 кесте GRID зерттеулеріндегі тиімділік нәтижелері Тиімділік көрсеткіші — Қауіп арақатынастары* (95% СА) — P мәні (біржақты) — Медиана (95% СА) Стиварга плюс ҰДЕ*** (N=505) — Плацебо плюс ҰДЕ*** (N=255) Үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігі — 0.268 (0.185, 0.388) — <0.000001 — 4.8 ай (4.0, 5.7) — 0.9 ай (0.9, 1.1) Үдеуіне дейінгі уақыт — 0.248 (0.170,0.364) — <0.000001 — 5.4 ай (4.1, 5.7) — 0.9 ай (0.9, 1.1) Жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігі — 0.772 (0.423, 1.408) — 0.199 — ҚЖ ** — ҚЖ** * Қауіп арақатынастары < 1 – Стиварга препаратының пайдасына ** ҚЖ: қол жетімсіз *** ҰДЕ – Ұтымды демеуші ем 2 сурет: Каплан Мейердің прогрессиясыз өміршеңдік қисығы 3 сурет: Каплан Мейердің жалпы өміршеңдік қисығы Плацебо тобындағы 56 пациенттің ҰДЕ плюс бүркемеленбеген регорафениб алды, және регорафениб плюс ҰДЕ тобындағы 41 пациент емді аурудың үдеуінен кейін де қабылдауды тоқтатқан жоқ. Екіншілік ҮЕТ медианасы (зерттеушінің бағалау негізінде) тиісінше 5.0 и 4.5 айды құрады. Гепатоцеллюлярлы карцинома (ГЦК) Стиварга препаратының клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі бұрын сорафенибпен ем жүргізілген гепатоцеллюлярлы карцинома бар пациенттерді емдеуде III фазаның (RESORCE) халықаралық көп орталықты рандомизацияланған қос соқыр плацебо-бақыланатын зерттеуінде бағаланды. Тиімділікті бағалаудың бастапқы көрсеткіші жалпы өміршеңдік (ЖӨ) болды. Екінші критерийлер прогрессиясыз өміршеңдік (ПӨ), объективті жауап жиілігі және ауруды бақылау жиілігі болды. Барлығы 2:1 қатынасында 573 пациент рандомизацияланды. Пациенттер не регорафениб 160 мг пероральді түрде (әрқайсысы 40 мг регорафенибтен тұратын 4 Стиварга таблеткасы) күніне бір рет (N=379) плюс ұтымды демеуші ем (ҰДЕ) не плацебо (N=194), плюс ҰДЕ, циклдармен, 3 апта бойы емдеумен және бір аптада ем үзілісімен алды. Регорафенибтің орташа тәуліктік дозасы 144 мг құрады. Егер сорафенибпен емдеу кезінде радиологиялық деректер бойынша аурудың өршуі байқалса, сондай-ақ бауыр функциясының жай-күйі Чайлд-Пью бойынша А класына сәйкес келсе, пациенттер зерттеуге қатысуға құқылы болды. Сорафенибті қабылдаудан туындаған уыттылыққа байланысты сорафенибпен емдеу түпкілікті тоқтатылған немесе сорафениб дозасын емдеуді тоқтатқанға дейін күніне бір рет 400 мг-ден аз көтерген пациенттер зерттеуден шығарылды. Рандомизация сорафенибпен соңғы емдеуден кейін 10 апта ішінде жасалды. Пациенттер Стиварга емін аурудың өршуінің немесе жағымсыз уыттылықтың пайда болуының клиникалық немесе рентгенологиялық белгілеріне дейін алуды жалғастырды. Дегенмен, емделушілер зерттеушінің қалауы бойынша үдеуден кейін Стиварга емін жалғастыруы мүмкін. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары Стиварга мен плацебо қабылдаған топтарда салыстырмалы болды және төменде барлық 573 рандомизацияланған пациенттер үшін көрсетілген: •Орташа жасы: 63 жас •Жынысы: 88% •Еуропалық нәсіл: 36%, Азиялық: 41% •ECOG - 0: 66% немесе ECOG OS - 1: 34% шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші (ЖЖ) •Чайлд-Пью А шкаласы бойынша бауыр жеткіліксіздігі: 98%, Чайлд-Пью B: 2% •Этиологияға В гепатиті (38%), С гепатиті (21%), алкогольсіз стеатогепатит (АСГ), 7%) жататын •Макроскопиялық тамырлық инвазияның және ісіктің бауырдан тыс таралуының болмауы: 19% •Барселонаның бауыр қатерлі ісігінің клиникалық жіктелуі В сатысы: 13%; С сатысы: 87% •Эмболизацияның немесе химиоэмболизацияның локо-аймақтық трансартериалдық процедурасы: 61% •Регорафенибпен емдеудің алдындағы сәулелік терапия: 15% •Сорафенибпен емдеудің орташа ұзақтығы: 7.8 ай Стиварга препаратын ҰДЕ-ге қосу плацебо плюс ҰДЕ-мен салыстырғанда ЖӨ көрсеткішінің статистикалық мәнді жақсаруына әкелді, тәуекелдер қатынасы 0,624 (95% ДИ 0,498, 0,782), р=0,000017 логарифмдік дәрежелердің стратификацияланған тесті), ЖӨ медианасы 7,8 аймен салыстырғанда 10,6 ай (7-кестені және 4-суретті қар.). 7 кесте: RESORCE зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері цент Тиімділік көрсеткіші — Тәуекелдердің қатынасы * (95% ДИ) — P мәні (бір жақты) — Медиана (95% ДИ) Стиварга плюс ҰДЕ § (N=379) — Плацебо плюс ҰДЕ § (N=194) Жалпы өміршеңдік — 0.624 (0.498,0.782) — 0.000017 — 10.6 ай (9.1, 12.1) — 7.8 ай (6.3, 8.8) Прогрессиясыз өміршеңдік ** — 0.453 (0.369, 0.555) — <0.000001 — 3.1 ай (2.8, 4.2) — 1.5 ай (1.4, 1.6) Прогрессияға дейінгі уақыт ** — 0.439 (0.355,0.542) — <0.000001 — 3.2 ай (2.9, 4.2) — 1.5 ай (1.4, 1.6) Пайыз объективті жауаптардың жиілігі (ORR) **# — NA — 0.003650 — 11% — 4% Ауруды бақылау жиілігі (DCR) **# — NA — <0.000001 — 65% — 36% § ҰДЕ – ұтымды демеуші ем * Тәуекелдердің қатынасы <1 – Стиварга препаратының пайдасына ** Өзгертілген RECIST критерийлерін қолдана отырып, зерттеушінің ісікке жауап беруін бағалауға негізделген #ОЖЖ/ORR (толық немесе ішінара жауап), ісік процесін бақылау жиілігі / DCR (6 апта бойы толық, ішінара жауап және ауруды тұрақтандыру) 4 сурет: Каплан Мейердің жалпы өміршеңдік қисығы 5 сурет: Каплан Мейердің прогрессиясыз өміршеңдік қисығы (mRECIST) Педиатрияда қолданылуы Дәрілік заттар бойынша Еуропалық агенттік балалардың барлық қосалқы топтарында ауқымды қатерлі ісіктерді емдеуге арналған Стиварга препаратының зерттеулері нәтижесін көрсету міндетін тоқтатты («Балаларда қолданылуы» 4.2 бөлімін қараңыз). Дәрілік заттар бойынша Еуропалық агенттік бір немесе одан да көп балалардың қосалқы топтарындағы ауқымды қатерлі ісіктерді емдеуге арналған Стиварга препаратының зерттеулері нәтижелерін мәлімдеу міндетін кейінге қалдырды («Балаларда қолданылуы» 4.2 бөлімін қараңыз).

Стиварга® препаратын ісікке қарсы ем тағайындау тәжірибесі бар дәрігерлер ғана тағайындау керек. Дозалау режимі Стиварга® препаратының ұсынылатын дозасы 3 апта бойы күніне бір рет ішуге 160 мг (әрқайсысының құрамында 40 мг регорафениб бар 4 таблетка) құрайды, әрі қарай таблетка қабылдауда бір апта үзіліс жасалады. Дозалау режиміндегі өзгеріс Препаратты қабылдауда үзіліс және/немесе дозаны төмендету әр адамның жекелей қауіпсіздігіне және дозаның жағымдылығына қарай қажет етілуі мүмкін. Дозаны өзгерту бір адымды 40 мг (бір таблетка) есепке алып жүргізіледі. Ең төмен ұсынылатын тәуліктік доза 80 мг құрайды. Ең жоғары тәуліктік доза 160 мг құрайды. Алақан-табан тері реакциялары (АТТР)/ алақан-табан эритродизестезиясы синдромы жағдайында дозаны өзгерту нұсқаулары және қажетті шаралар жөнінде қосымша ақпараттар алу үшін төмендегі кестені пайдаланған жөн. 1 кесте: АТТР кезінде ұсынылатын дозалар модификациясы және шаралары Тері уыттылығының дәрежесі — Пайда болуы — Ұсынылатын дозалар модификациясы және шаралары 1 дәреже — Кез келген — Препарат дозасын сақтау және симптомдарды жеңілдету үшін кідіртпей демеуші шараларды бастау. 2 дәреже — 1-ші эпизод — Дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету және кідіртпей демеуші шараларды бастау керек. Егер, дозаны төмендеткенге қарамастан, жақсару болмаса, емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше, кемінде 7 күн тоқтата тұрған жөн. Емдеуші дәрігердің шешімімен дозаны қайталап арттыруға рұсқат етіледі. 7 күн бойы жақсарудың болмауы немесе қайта дамуы — Емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше тоқтата тұру керек. Емдеуді қайта бастағанда дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету керек. Дәрігердің шешімімен дозаны қайталап арттыруға болады. 3-ші эпизод — Емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше тоқтата тұру керек. Емдеуді қайта бастағанда дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету керек. Дәрігердің шешімімен дозаны қайталап арттыруға болады. 4-ші эпизод жиілік — Емдеуді тоқтату керек. 3 дәреже — 1-ші эпизод — Кідіртпей демеуші шараларды бастау керек. Емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше, кемінде 7 күн тоқтата тұру керек. Емдеуді қайта бастағанда дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету керек. Дәрігердің шешімімен дозаны қайталап арттыруға болады. 2-ші эпизод — Кідіртпей демеуші шараларды бастау керек. Емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше, кемінде 7 күн тоқтата тұру керек. Емдеуді қайта бастағанда дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету керек. 3-ші эпизод — Емдеуді тоқтату керек. Стиварга® қабылдаумен байланысты бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері нашарлаған жағдайда ұсынылған шаралар мен дозаны өзгерту жөнінде ақпарат алу үшін төмендегі кестені пайдаланған жөн. 2 кесте: Препарат қабылдаумен байланысты бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері бұзылған жағдайда ұсынылатын шаралар және дозаны модификациялау Анықталған АЛТ және/немесе АСТ жоғарылауы — Пайда болуы — Дозаларға ұсынылатын модификация және шаралар Қалыптың жоғарғы шегіне (ҚЖШ) ≤ 5 есе жоғары (ең жоғарғысы 2 дәреже) — Кез келген жиілік — Стиварга® препаратымен емдеуді жалғастыру керек. Әрбір апта сайын, трансаминазалар деңгейі ҚЖШ (1 дәреже) қатысты < 3 есе көрсеткішіне төмендегенше немесе бастапқы деңгейге жеткенше бауыр функциясын бақылап отыру керек. ҚЖШ > 5 есе жоғары ҚЖШ ≤ 20-ға дейін (3 дәреже) — 1 эпизод — Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Апта сайын, трансаминазалар деңгейі ҚЖШ қатысты < 3 есе көрсеткішіне төмендегенше немесе бастапқы деңгейге жеткенше бауыр функциясын бақылап отыру керек. Емдеуді жаңғырту: егер потенциальді пайдасы гепатоуыттылықтың пайда болу қаупінен жоғары болса, мұндайда дозаны 40 мг-ге (бір таблетка) төмендетіп, және кемінде бір ай бойы апта сайын бауыр функциясын бақылау керек. Қайтадан пайда болуы — Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн. ҚЖШ > 20 есе жоғары (4 дәреже) — Кез келген жиілік — Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн. ҚЖШ-ға > 3 есе жоғары (2 дәреже немесе одан жоғары) ҚЖШ > 2 есе жоғары билирубин деңгейімен бірге — Кез келген жиілік — Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн. Әрбір апта сайын, қалыпқа келгенше немесе көрсеткіштері бастапқы деңгейге оралғанша, бауыр функциясына бақылау жүргізу керек. Мыналарды қоспағанда: Жильбер синдромы, трансаминазалардың жоғары деңгейі бар пациенттерді АЛТ және/немесе АСТ анықталған тиісті жоғарылауы бойынша жоғарыда берілген нұсқауларға сай жүргізген жөн. Енгізу әдісі және жолы Препаратты күн сайын белгілі бір уақытта қабылдау қажет. Таблетканы май мөлшері 30%-дан аз жеңіл тамақтан кейін, сумен ішіп, тұтастай жұтады. Жеңіл (майы аз) тағам үлгісі бір стақан дақылдар (30 г жуық), 250 мл немесе бір стақан майсыз сүт, джем жағылған бір тілім тост, бір стақан алма шырыны, бір стақан кофе немесе шай болуы мүмкін (520 калория, 2 г май, 17 г ақуыз, 93 г көмірсу). Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Циклдік ем 4 аптаны құрайды. Емдеу ұзақтығы Емдеуді препараттың жағымды әсері байқалып тұрғанша немесе оның қолайсыз уытты әсері пайда болғанша жалғастыру қажет

- препараттың әсер етуші затына немесе қосымша компоненттерінің кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

Препаратқа күрделілігі жоғарырақ жағымсыз реакциялар бауырдың ауыр зақымдануы, қан кетулер, асқазан-ішек жолдарының тесілуі және инфекциялар жатады. Стиварга® препаратын қабылдайтын пациенттерде басым жиілікпен (≥30%) ауыру, алақан-табан тері реакциялары, астения/әлсіздік, диарея, тәбеттің және тамақ ішудің төмендеуі, артериялық гипертензия және инфекциялар сияқты жағымсыз реакциялар бақыланды. Жағымсыз реакциялар жиіліктері туралы деректер төменде ағзалар жүйелерінің кластары (MedDRA) және жиіліктері бойынша келтірілген. Жағымсыз реакциялар жиілігі бойынша топтарға келесі тәртіппен бөлінген: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 - <1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000 - <1/100 дейін), сирек (≥ 1/10000 - <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10000), жиілігі белгісіз (жиілігін қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес). Өте жиі: - инфекциялар* - тромбоцитопения, анемия - тәбет төмендеуі және тамақты аз ішу - геморрагия*, гипертензия - дисфония - диарея, стоматит, құсу, жүректің айнуы, іш қату - гипербилирубинемия, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы - алақан-табан терісінің реакциясы**, бөртпе - астения/ әлсіздік, ауыру***, температура жоғарылауы, шырышты қабықтың қабынуы - дене салмағының азаюы Жиі: - лейкопения - гипотиреоз - гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация - бас ауыру, тремор, шеткері нейропатия - дәм сезу бұрмалануы, ауыз құрғауы, гастроэзофагеальді рефлюкс, гастроэнтерит - алопеция, тері құрғауы, эксфолиативті бөртпелер - бұлшықет түйілулері - протеинурия - амилаза деңгейінің төмендеуі, липаза деңгейінің жоғарылауы, халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) нормасынан аномальді ауытқу Жиі емес: - аса жоғары сезімталдық реакциялары - миокард инфарктісі, миокард ишемиясы - гипертониялық криз - гастроинтестинальді тесілу*, асқазан-ішек жыланкөзі, панкреатит - бауырдың ауыр зақымдануы (бауыр жеткіліксіздігін қоса)*# - тырнақ зақымдануы, полиморфты эритема Сирек: - кератоакантома/ терінің жалпақ жасушалы обыры - қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) - Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз Жиілігі белгісіз - аневризмалар және артерияның қатпарлануы *өліммен аяқталған жағдайлар жөнінде мәлімделді **MedDRA терминологиясы бойынша алақан-табан эритродизестезиясы # DILI эксперттерінің халықаралық жұмыс тобының жіктеуі бойынша дәрілік затты қабылдаудан бауырдың зақымдану көрсеткіштеріне (ДЗБЗК) сәйкес Жекелеген жағымсыз әсерлеріне сипаттама Көптеген жағдайларда пациенттердегі бауырдың ауыр зақымдануы және бауыр дисфункциясы емнің алғашқы 2 айы ішінде басталған, және бауыр тарапынан соңынан билирубин деңгейі жоғарылауы болатын ҚЖШ >20 есе астам трансаминазалар деңгейі жоғарылауы бар бұзылулармен сипатталған. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз «Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Стиварга® препаратының ең жоғары дозасы күніне 220 мг құрайды. Симптомдар: Осы артық дозалануда көбірек жиі байқалған жағымсыз әсерлер дерматологиялық бұзылулар, дисфония, диарея, шырышты қабықтардың қабынуы, ауыз ішінің құрғауы, тәбеттің жоғалуы, гипертензия, шаршау болды. Емдеу: Өзіне тән арнайы антидоты жоқ. Артық дозалануына күдіктенгенде Стиварга® препаратын қабылдауды дереу тоқтатқан және ұтымды демеуші емді жүргізе бастаған жөн. Пациенттерді жай-күйі тұрақталғанша бақылаған жөн. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозаларын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Стиварга® препаратының дозасын қабылдауды өткізіп алғанда препаратты сол күні, пациент мұны есіне түсіру бойына, қабылдауы қажет. Өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін сол күні екі доза қабылдауға болмайды. Регорафенибті қабылдағаннан соң пациентте құсу болса, қосымша дозаны қабылдау керек емес.

Бауырға әсер етуі Бауырдың функциональді тесттерінің (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) және билирубин) көрсеткіштерінде ауытқулар Стиварга® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде жиі байқалды. Пациенттердің аз ғана тобында бауырдың функциональді тесттерінің көрсеткіштерінде (3 және 4 дәрежедегі) ауыр ауытқулар және клиникалық көріністерімен (өліммен аяқталуын қоса) бауыр функциясының бұзылулары жөнінде мәлімделді. Стиварга® тағайындар алдында бауырға функциональді тесттер (АЛТ, АСТ және билирубин) жасау және емнің алғашқы 2 айында (кемінде әрбір екі апта сайын) мұқият бақылау жүргізу керек. Содан кейін кем дегенде айына бір рет, сондай-ақ клиникалық көрсетілімдері бойынша үздіксіз мониторинг жасауды жалғастыру қажет. Регорафениб UGT1A1 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза тежегіші болып табылады. Жильбер синдромы бар пациенттерде жеңіл тікелей емес (конъюгацияланбаған) гипербилирубинемия пайда болуы мүмкін. Стиварга® препаратымен емдеумен байланысты бауырдың функциональді тесттері көрсеткіштерінің нашарлағаны байқалған (атап айтқанда, егер бауыр холестазынан кейінгі немесе аурудың өршуі сияқты қандай да бір басқа баламалы себептер жоқ болса) пациенттерде дозаны өзгерту қажеттілігін қарастырған және 2 кестедегі нұсқауларды орындаған жөн. Регорафениб метаболизмі негізінен бауыр арқылы жүзеге асады. Бауырдың жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде жалпы қауіпсіздігі бейініне мұқият мониторинг жасау ұсынылған. Стиварга® препаратын бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд Пью шкаласы бойынша С) бар пациенттерге тағайындамау керек, өйткені пациенттердің бұл тобында Стиварга® зерттелген жоқ және осы пациенттерде дәрілік әсері күшеюі мүмкін. Инфекциялық аурулар Стиварга® препараты кейбірі өліммен аяқталған инфекциялық аурулардың жиілігі артуымен астасқан. Инфекциялық аурулардың айқындық дәрежесі күшейген жағдайда Стиварга® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. Қан кетулер Стиварга® геморрагиялық көріністер жиілігінің артуымен астасқан, олардың кейбіреулері өліммен аяқталумен байланысты болды. Қан кетуге бейім ететін жағдайларда, сондай-ақ антикоагулянттарды (мысалы, варфарин мен фенпрокоумон) немесе қан кетулер қаупін арттыратын басқа да дәрілік препараттарды қатар қабылдап жүрген пациенттерде қан құрамын және коагуляция көрсеткіштерін бақылаған жөн. Бауыр циррозы бар пациенттерде өңеш венасы варикозының скринингін және одан кейінгі емін Стиварга® препаратын қабылдауды бастағанға дейін қабылданған стандартты емге сәйкес жүргізу керек. Шұғыл медициналық араласымды қажет ететін ауыр қан кету жағдайында Стиварга® қабылдауды тоқтату жөніндегі мәселені қарастырған жөн. АІЖ тесілуі және фистула Стиварга® қабылдап жүрген пациенттерде гастроинтестинальді тесілу (өліммен аяқталған жағдайларды қоса) және фистула жөнінде деректер алынды. Мұндай асқынулардың көбіне интраабдоминальді қатерлі түзілімдері бар пациенттерде аурудың өзі түрткі болғаны белгілі. Гастроинтестинальді тесілу немесе фистула пайда болған пациенттерде Стиварга® қабылдауды тоқтату керек. Миокард ишемиясы және инфарктісі Стиварга® миокард ишемиясының және миокард инфарктісінің пайда болуының жоғары жиілігімен астасқан. Анамнезінде жүректің ишемиялық ауруы бар пациенттер клиникалық белгілеріне және миокард ишемиясы симптомдарына қатысты дәрігердің бақылауында болуы тиіс. Жүрек ишемиясы және/немесе миокард инфарктісі пайда болған пациенттерде, жағдай қалыпқа келгенше Стиварга® қабылдауды тоқтата тұру керек. Стиварга® препаратымен емдеуді қайта жаңғырту жөніндегі шешімді жеке пациент үшін потенциальді пайдасы мен қаупіне мұқият талдау негізінде қабылдаған жөн. Стиварга® препаратымен емдеуді, егер жай-күйдің қалыпқа келуі байқалмаса, тоқтату керек. Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы Стиварга® препаратымен емдеумен астасқан қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) жағдайлары жөнінде мәлімделді. ҚАЛС белгілері мен симптомдарына эпилепсия ұстамалары, бас ауыру, психикалық жай-күйінің өзгеруі, көрудің нашарлауы немесе гипертензиямен астасқан немесе онсыз қыртыстық соқырлық жатады. ҚАЛС диагнозы миды көрнекілену жолымен айғақтауды қажет етеді. ҚАЛС пайда болған пациенттерге гипертензияны бақылаумен және басқа симптомдарға демеуші ем жүргізумен қатар, Стиварга® қабылдауды тоқтатуға кеңес беріледі. Бұрын ҚАЛС анықталған пациенттерді Стиварга® препаратымен қайталап емдеудің қауіпсіздігі белгісіз. Артериялық гипертензия Стиварга® артериялық гипертензияның пайда болу жиілігінің жоғарылауымен астасқан. Артериялық қысымды (АҚ) Стиварга® препаратымен емдеуді тағайындар алдында бақылаған жөн. АҚ бақылау және артериялық гипертензияны емдеуді стандартты медициналық практикаға сай жүргізу ұсынылады. Ауыр немесе тұрақты артериялық гипертензия жағдайында, тиісті медициналық араласымға қарамастан, дәрігердің шешімі бойынша Стиварга® препаратын қабылдауды уақытша тоқтата тұрған және/немесе дозаны төмендеткен жөн. Гипертониялық криз болған жағдайда емдеуді тоқтату қажет. Аневризмалар және артерияның қатпарлануы Гипертензия бар немесе онсыз жоқ пациенттерде VEGF ингибиторларын қолдану, аневризма және/немесе артерия қатпарлануының пайда болуына ықпал тигізеді. Стиварга® препаратын қолданар алдында бұл қауіпті, анамнезінде гипертензия немесе аневризма сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде мұқият қарастыру қажет. Жараның жазылуымен байланысты асқынулар Антиангиогенді қасиеттері бар дәрілік заттардың жаралардың жазылу үдерісіне әсер етуі немесе бәсеңдетуі мүмкін екендігін ескеріп, сақтық көзқарасымен ауқымды хирургиялық араласымдар жүргізген жағдайда Стиварга® препаратымен емдеуді уақытша тоқтата тұру керек. Ауқымды хирургиялық араласымнан кейін препаратпен емдеуді қайта жаңғырту жөніндегі шешім жараның талапқа сай жазылуына берілген клиникалық бағаға негізделуі тиіс. Дерматологиялық уыттылық Алақан-табан тері реакциясы немесе алақан-табан эритродизестезиясы және бөртпе Стиварга® препаратымен емдеген кездегі көбірек жиі байқалатын дерматологиялық жағымсыз құбылыстарға жатады. АТТР профилактикасының шараларына терінің қалыңдауын бақылау және табан мен алақанның негізіне түсетін қысымнан болатын жүктеме профилактикасы үшін аяқ киім жастықшаларын және қолғап қолдану жатады. АТТР емдеуге кератолитикалық кремдерді қолдану (мысалы, зақымданған аймаққа ғана орташа мөлшерде жағылатын мочевина, салицил қышқылы немесе альфа гидроксиқышқылы негізіндегі кремдері), сондай-ақ симптомдарды жеңілдету үшін ылғалдандырғыш крем (мол етіп жағылатын) қамтылуы мүмкін. Қажет болғанда Стиварга® препаратымен емдеуді уақытша тоқтатады және/немесе дозасын өзгертеді немесе, тері реакцияларының ауыр немесе қайталанатын жағдайларында Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтатады. Биохимиялық және метаболизмдік зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуы Стиварга® электролиттер көрсеткіштерінде (гипофосфатемияны, гипокальцемияны, гипонатриемияны және гипокалемияны қоса), сондай-ақ метаболизмдік көрсеткіштерінде (тиреотропты гормонның, липазаның және амилазаның жоғарылауын қоса) ауытқулардың пайда болу жиілігінің жоғарылауымен астасқан. Бұл ауытқулар, әдеттегідей, жеңіл және орташа сипатқа ие, клиникалық көріністермен байланысты емес, әдеттегідей, емдеуді тоқтатуды немесе дозаны төмендетуді қажет етпейді. Стиварга® препаратымен емдеу кезінде биохимиялық және метаболизмдік көрсеткіштерді бақылап отыру, сондай-ақ қажет болғанда стандартты клиникалық практикаға сай тиісті орын басу емін тағайындау керек. Емдеуді тоқтату, сондай-ақ Стиварга® препаратымен емдеуді уақытша немесе ұзақ уақытқа тоқтата тұруды қалыптан айтарлықтай тұрақты немесе қайталанатын ауытқулар жағдайында қарастыру қажет. Гепатоцеллюлярлық карцинома (ГЦК) еміндегі сақтық шараларыСорафенибтан уыттануға байланысты немесе күніне <400 мг аз доза жағымды болғанда сорафенибпен ізашар емді тоқтатқан пациенттер туралы деректер жеткіліксіз. Бұндай пациенттердегі Стиварга® препаратының жағымдылығы анықталмаған. Арнайы ескертулер Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Регорафениб негізінен, бауыр арқылы элиминацияланады. Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А) пациенттер арасында, бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, препараттың экспозициясында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылық байқалған жоқ. Орташа бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қатысты деректер шектеулі болғандықтан (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В) дозалау бойынша ұсыныстар беруге болмайды. Мұндай пациенттерде жалпы қауіпсіздігіне мұқият мониторинг жүргізу керек. Стиварга® препаратын бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С) пациенттерге тағайындамау керек, өйткені пациенттердің бұл тобы зерттелген жоқ. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттердегі регорафенибтың және М-2 мен М-5 метаболиттерінің әсері бүйрек функциясы қалыпты осындай пациенттердегімен салыстырарлық болды. Бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді. Егде жастағы пациенттер Егде жастағылар (65 жас және одан үлкен) мен жас пациенттер арасындағы қауіпсіздік немесе тиімділігі әсерінде елеулі айырмашылық бақыланбаған. Жынысы Еркек және әйел жынысты пациенттер арасындағы қауіпсіздік немесе тиімділігі әсерінде елеулі айырмашылық бақыланбаған. Жынысына қарай препарат дозасын түзету талап етілмейді. Этносаралық айырмашылық Әртүрлі этнос топтарының пациенттері арасындағы әсері немесе тиімділігінде елеулі айырмашылық бақыланбаған. Қай этносқа жатуына қарай препарат дозасын түзету талап етілмейді. Балалар Метастаздық колоректальдік обыр көрсетіліміне сәйкес Стиварга® препаратын балаларда қолданылмайды. Стиварга® препаратының метастаздық гастроинтестинальді стромальдік ісіктер (ГИСІ) көрсетілімі бойынша 18 жастан кіші балаларда тиімділігі және қауіпсіздігі анықталмаған. Деректері жоқ. Стиварга® препаратының балалар жасындағы пациенттер арасында гепатоцеллюлярлық карцинома емі үшін қолданылуы туралы деректер жоқ. Қосымша заттар туралы маңызды ақпарат Регорафенибтің 160 мг тәуліктік дозасында 56,06 мг натрий бар, бұл ересектер үшін ДДҰ ұсынған 2 г натрийдің ең жоғары тәуліктік мөлшерінің 3%-ын құрайды. Тәуліктік 160 мг дозада 1.68 мг лецитин бар (соядан алынатын). Жүктілік Препаратты жүктілік кезеңінде қолдану жөнінде деректер жоқ. Әсер ету механизмінің нәтижесін алар болсақ, жүктілік кезінде қабылдағанда регорафениб шарананың дамуына зиянды әсерін тигізуі мүмкіндігі болжамданады. Стиварга® препаратын жүктілік кезеңінде айқын негізі жоқ болса және анасы үшін пайдасы мен шарана үшін қаупін мұқият бағалап алмай тағайындауға болмайды. Лактация кезеңі Регорафенибтің немесе оның метаболиттерінің емшек сүтімен бірге бөлініп шығатын-шықпайтындығы белгісіз. Емшек еметін нәресте үшін қаупін жоққа шығару мүмкін емес. Регорафениб сәбидің өсуіне және дамуына теріс ықпалын тигізуі мүмкін. Стиварга® препаратын қабылдау кезеңінде бала емізуді тоқтату керек. Ұрпақ өрбіту функциясы Стиварга® препаратының адамның ұрпақ өрбіту функциясына әсер етуі жөнінде деректер жоқ. Регорафениб еркектер мен әйелдердің ұрпақ өрбіту функциясына теріс ықпалын тигізуі мүмкін. Бала көтеретін жастағы әйелдер/әйелдер және еркектер контрацепциясы Бала көтеретін жастағы әйелдерге шаранаға потенциалды қауіп бар екенін айту қажет. Ем кезінде және ем біткен соң кем дегенде 8 апта бойы бала көтеретін жастағы әйелдер мен ер адамдар тиімді контрацепцияны қолдану керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Зерттеулер жүргізілген жоқ. Стиварга® препаратымен емделу уақытында пациенттерде зейін қою қабілетіне және реакциясына әсер ететін симптомдар болған жағдайда, автомобильді және басқа да механизмдерді басқарудан осындай симптомдар жойылғанша тартыну ұсынылады.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

CYP3A4 және UGT1A9 тежегіштері / CYP3A4 индукторлары Регорафениб CYP3A4 цитохромы жүйесі ферменттерінің, сондай-ақ UGT1A9 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза көмегімен метаболизденеді. Регорафенибтің бір реттік дозасында (5 күн 160 мг) кетоконазолды (18 күн бойы 400 мг), CYP3A4 күшті тежегішін енгізу регорафенибтің орташа экспозициясын (AUC) шамамен 33%-ға жоғарылауына, және әсер етуші M-2 (N-оксиді) және M-5 (N-оксиді және N-дезметилі) метаболиттерінің шамамен 90%-ға төмендеуіне әкелді. Әсер етуі күшті CYP3A4 тежегіштерін (мысалы, кларитромицин, грейпфрут шырыны, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин және вориконазол) қатар қабылдауға болмайды, өйткені олардың тепе-теңдік жағдайда регорафенибтің және оның метаболиттерінің (M-2 және M-5) әсеріне ықпалын тигізуі зерттелген жоқ. Регорафенибпен ем уақытында UGT1A9 күшті тежегіштерін (мысалы, мефенам қышқылы, дифлунисал және нифлум қышқылы) қатарлас қабылдаудан аулақ болу ұсынылады, өйткені регорафенибтің және оның метаболиттеріне тепе-теңдік күйдегі ықпалына олардың әсері зерттелмеген. Рифампицинді (9 күн бойы 600 мг) енгізу, күшті CYP3A4 индукторын, регорафенибтің (7-ші күні 160 мг) бір реттік дозасымен бір рет енгізу регорафенибтің экспозициясының (AUC) шамамен 50%-ға қысқарылуын, әсер етуші M-5 метаболитінің орташа экспозициясының 3- 4 есе жоғарылауына, және әсер етуші M-2 метаболитінің экспозициясында ешқандай өзгерістердің болмауына әкелді. Басқа да CYP3A4 күшті индукторлары (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, шілтерлі шайқурай) регорафенибтің метаболизмін күшейтуі мүмкін. Қан плазмасында регорафениб концентрациясының төмендеуі оның тиімділігінің төмендеуіне әкелетін болғандықтан, CYP3A4 күшті индукторлары қабылдамаған жөн немесе CYP3A4 көтермелейтін қабілетінсіз немесе қабілеті ең төмен болатын қатар қолданылатын баламалы дәрілік затты қарастыру қажет. UGT1A1 және UGT1A9 субстраттары In vivo тұрақты жағдайда болғанда жететін концентрацияларда M-5 тек UGT1A1-ді ғана тежейді, регорафениб, сондай-ақ оның белсенді M-2 метаболиті UGT1A1 және UGT1A9 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза арқылы глюкуронидацияны тежейді. Иринотеканды енгізгенге дейін 5 күндік үзіліспен регорафенибті қабылдау SN-38, UGT1A1 субстратының және иринотеканның әсер етуші метаболитінің орташа экспозициясын (AUC) шамамен 44%-ға жоғарылауына әкелді. Сондай-ақ иринотекан AUC шамамен 28%-ға артқаны байқалды. Бұл регорафенибді қатар қабылдау UGT1A1 және UGT1A9 субстраттарына жүйелік әсерді күшейтуі мүмкін екендігін көрсетеді. Сүт безі обыры резистенттілігінің ақуызы (СБОРА) және P-гликопротеин субстраттары СБОРА субстраты болып табылатын розувастатинді 5 мг дозада бір рет дозада тағайындағанға дейін 14 күн бойына күнделікті 160 мг дозада алдын ала регорафениб қабылдау розувастатин экспозициясының (AUC) орташа көрсеткішінің 3.8 есе және Сmax - 4.6-есе жоғарылауына әкелді. Көрсетілген деректер регорафенибты бірге қабылдаудың қан плазмасындағы СБОРА қатарлас басқа субстраттарының (мысалы, метотрексат, флувастатин, аторвастатин) концентрациясын арттыруы мүмкіндігі туралы айғақтайды. Сондықтан СБОРА субстраттарының жоғары экспозициясының белгілері мен симптомдарын анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады. Регорафениб дигоксин фармакокинетикасына әсер етпейді, сондықтан мысалы дигоксин сияқты клиникалық елеулі дәрілік өзара әрекеттесулері жоқ P-гликопротеин субстраттарымен бірге тағайындалуы мүмкін. Р-гликопротеин және СБОРА тежегіштері / Р-гликопротеин және СБОРА стимуляторлары Регорафениб М-2 және М-5 метаболиттері Р-гликопротеин және СБОРА субстраттары болып табылады. СБОРА және Р гликопротеин тежегіштері және стимуляторлары М-2 және М-5 экспозициясына әсер етуі мүмкін. Зерттеулер нәтижелерінің деректерінің клиникалық мәні белгісіз. Селективті CYP изоформаларының субстраттары Регорафениб тұрақты in vivo жағдайында жететін концентрацияда (қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясы 8,1 мкмоль/л құрайды) CYP2C8 (Ki мәні 0,6 мкмоль/л құрайды), CYP2C9 (Ki мәні 4,7 мкмоль/л құрайды), CYP2B6 (Ki мәні 5,2 мкмоль/л құрайды) ферментінің бәсекелес тежегіші болып табылады. CYP3A4 ферментін in vitro (Ki мәні 11,1 мкмоль /л құрайды) және CYP2C19 ферментін (Ki мәні 16,4 мкмоль /л құрайды) тежеу қабілеті азырақ айқын болды. Фармакокинетикалық деректер регорафенибті, клиникалық маңызды өзара әрекеттесусіз, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, және CYP2C19 ферменттерінің субстраттарымен бірге тағайындауға болатынын көрсетті. Антибиотиктер «Концентрация-уақыт» бейіні регорафенибтің және оның метаболиттерінің бауыр-ішектік қайта айналымға түсуі мүмкін екендігін көрсетеді. Асқазан-ішек флорасының эрадикациясы үшін қолданылатын бактерияларға қарсы әлсіз сіңірілетін, (регорафенибтың бауыр-ішек айналымына әсер етуі мүмкін) неомицинді қатарлас қабылдау регорафениб экспозициясына әсер етпеген, алайда М-2 және М-5 метаболиттерінің экспозициясында 80%-ға жуық төмендегені анықталды. Неомицинмен бұл өзара әрекеттесулердің клиникалық мәні белгісіз, бірақ регорафениб тиімділігі төмендеуіне әкелуі мүмкін. Басқа антибиотиктермен фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері зерттелмеген. Өт қышқылы тұздарының секвестрациясына арналған препараттар Регорафениб және оның М2 және М5 метаболиттерінің бауыр-ішек қайта айналымына тартылуы мүмкіндігінің ықтималдығы бар. Холестирамин және холестагель сияқты өт қышқылы тұздарының секвестрациясы үшін қолданылатын препараттар ерімейтін кешендер түзе отырып, сіңуіне әсер ететін (немесе қайта сіңірілуіне) регорафенибпен өзара әрекеттесулері мүмкін, бұл потенциалды экспозиция төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бұл потенциалды өзара әрекеттесулерінің клиникалық мәні белгісіз, бірақ регорафениб тиімділігі төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Құтыны алғаш ашқаннан кейін 7 апта ішінде пайдалану керек. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Ылғалдан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Тығыз жабылған құтыда сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!