Сорафениб NOBEL® таблетки 200 мг

Бір таблетканың құрамында: белсенді зат: сорафениб тозилаты – 274.090 мг (200.000 мг сорафенибке баламалы), қосымша заттар: микрокристаллды целлюлоза РН 101, натрий кроскармеллозасы (AC-DI-SOL), гидроксипропилцеллюлоза (Е5 LV Prem.), натрий лаурилсульфаты, магний стеараты; үлбірлі қабықтың құрамы: үлбірлі қабыққа арналған материал №88, полиэтиленгликоль 6000. үлбірлі жабынға арналған материал №88: гипромеллоза/HPMC 2910 (E464), титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, темірдің қызыл тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, күңгірт-қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі беті дөңес, ойығы бар таблеткалар.

- бүйрек жасушалы таралған обырда интерферон альфа немесе интерлейкин-2 негізіндегі ем сәтсіз болғаннан кейін немесе осындай ем көрсетілмеген пациенттерде - гепатоцеллюлярлық карциномада - қалқанша бездің үдемелі, жергілікті таралған немесе метастаздық дифференциацияланған (папиллярлық/фолликулярлық/Гюртле-жасушалық) радиоактивті йодқа рефрактерлі обырында

АТX коды L01ХЕ05 Әсер ету механизмі Сорафениб - бұл мультикиназалық тежегіш, ол in vitro ісік жасушаларының пролиферациясын азайтады. Сорафениб тимуссыз тышқандарда адамда болатын ісікті ксенотрансплантаттардың кең ауқымындағы ісіктің өсуін тежейді, ол ісік ангиогенезінің төмендеуімен қатар жүреді. Сорафениб ісік жасушасында (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT және FLT-3) және ісік қантамырлары жүйесінде (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 және PDGFR-β) болатын нысаналардың белсенділігін тежейді. RAF-киназалар серин/треонинкиназалар болып табылады, ал c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 пен PDGFR-β рецепторлық тирозинкиназалар болып табылады. Клиникалық тиімділігі Сорафенибтің клиникалық қауіпсіздігі мен тиімділігі гепатоцеллюлярлық карциномасы (ГЦК) бар пациенттерде, бүйрек жасушасының үдемелі карциномасы (БЖК) бар пациенттерде және қалқанша бездің дифференциацияланған карциномасы (ҚБДО) бар пациенттерде зерттелді. Гепатоцеллюлярлық карцинома 3 зерттеу (100554 зерттеуі) гепатоцеллюлярлық карциномасы бар 602 пациентте жүргізілген халықаралық көп орталықты, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, III фазадағы плацебо-бақыланатын зерттеу болды. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары сорафениб пен плацебо арасында ECOG статусына (статус 0: 54%-ға қарсы54%; статус 1: 39%-ға қарсы 38%; статус 2: 7%-ға қарсы 8%), TNM сатысына (I сатысы: <1%-ға қарсы <1%; II сатысы: 8,3%-ға қарсы 10,4%; III сатысы: 43,6%-ға қарсы 37,8%; IV сатысы: 46,9%-ға қарсы 50,8%) және BCLC сатысына (B сатысы: 16,8%-ға қарсы 18,1%; C сатысы: 83,2%-ға қарсы 81,6%; D сатысы: 0%-ға қарсы < 1%) қатысты салыстырымды болды. Зерттеу ЖТҚ жоспарлы аралық талдауы алдын ала берілген тиімділік шегінен асып кеткеннен кейін тоқтатылды. Ол ЖТҚ талдауы ЖТҚ үшін плацебомен салыстырғанда, сорафенибтің статистикалық тұрғыдан елеулі артықшылығын көрсетті (ҚА: 0,69, Р = 0,00058, 3 кестені қараңыз). Бауырдың Child Pugh B жеткіліксіздігі бар пациенттердегі осы зерттеу бойынша деректер шектеулі, және зерттеуге Child Pugh C бар тек бір пациент қана қатыстырылды. 2 кесте: гепатоцеллюлярлық карцинома кезіндегі зерттеу нәтижелері (100554 зерттеуі) Тиімділік параметрлері — Сорафениб (N=299) — Плацебо (N=303) — P-мәні — HR (95% CI) Жалпы тірі қалу (ЖТҚ) [медианасы, апталар (95% CI)] — 46.3 (40.9, 57.9) — 34.4 (29.4, 39.4) — 0.00058* — 0.69 (0.55, 0.87) Үдеуге дейінгі уақыт (ТТП) [медианасы, апталар (95% CI)]** — 24.0 (18.0, 30.0) — 12.3 (11.7, 17.1) — 0.000007 — 0.58 (0.45, 0.74) CI = сенімді аралық, HR= қауіп коэффициенті * статистикалық тұрғыдан маңызды, өйткені р мәні О 'Брайен Флемингтің берілген 0,0077 тоқтау шегінен төмен болған. ** тәуелсіз радиологиялық шолу Екінші халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, III фазадағы зерттеуде (4 зерттеу, 11849) үдемелі гепатоцеллюлярлық карциномасы бар 226 пациентте сорафенибтің клиникалық пайдасы бағаланды. Қытайда, Кореяда және Тайваньда жүргізілген бұл зерттеу, сорафениб үшін пайдасы-қаупінің жағымды бейініне қатысты 3 зерттеудің нәтижелерін растады (HR (OS): 0,68, p = 0,01414). Алдын ала белгіленген стратификациялау факторларында (ECOG статусы, қантамырлардың макроскопиялық инвазиясының және/немесе ісіктің бауырдан тыс таралуының болуы немесе болмауы) 3 және 4 зерттеулердің екеуінде де, бірінен соң бірі плацебомен салыстырғанда сорафенибті дұрыс деп тапты. Қосалқы топтардағы зерттеушілік талдау, кейіннен білінген метастаздары бар пациенттерде зерттеудің басында емдеудің әсерінің айқындығы азырақ болғанын көрсетті. Бүйрек жасушасының обыры. Бүйрек жасушасының үдемелі карциномасын (БЖО) емдеудегі сорафенибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі екі клиникалық зерттеуде зерттелді: 1 зерттеу (11213 зерттеуі) 903 пациентте жүргізілген көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, III фазадағы плацебо-бақыланатын зерттеу болды. Зерттеуге тек бүйрек карциномасының ақшыл жасушалы нұсқасы бар MSKCC (Sloan Kettering Мемориалдық онкологиялық орталығы) бойынша қаупі төмен немесе орташа пациенттер қатыстырылды. Негізгі ақырғы нүктелері жалпы тірі қалу және аурудың үдеуінсіз тірі қалу (ҮТҚ) болды. Пациенттердің шамамен жартысында ECOG статусы 0-ге тең болды, және пациенттердің жартысы MSKCC қаупі төмен деп болжанған топта болды. ҮТҚ RECIST критерийлерін пайдаланып, жасырын тәуелсіз радиологиялық талдау жолымен бағаланды. ҮТҚ талдауы 769 пациенттегі 342 жағдайға жүргізілді. ҮТҚ медианасы плацебомен пациенттер үшін 84 күнмен салыстырғанда, сорафенибке рандомизацияланған пациенттер үшін 167 күнді құрады (ЖЖЖ = 0,44; 95% СА: 0,35–0,55; р <0,000001). Жас шамасы, MSKCC бойынша болжам тобы, ECOG статусы және осының алдындағы ем емдеудің әсерлеріне ықпал етпеді. Жалпы тірі қалу көрсеткішіне жүргізілген аралық талдау (second interim analysis) 903 пациенттегі 367 өлім жағдайында жүргізілді. Бұл талдау үшін номиналды альфа мәні 0,0094 құрады. Тірі қалу медианасы плацебо қабылдаған пациенттер үшін 15,9 аймен салыстырғанда, Сорафенибке рандомизацияланған пациенттер үшін 19,3 айды құрады (ҚА = 0,77; 95% СА: 0,63 - 0,95; Р = 0,015). Бұл талдау жүргізілген сәтте плацебо тобындағы 200-ге жуық пациент Сорафенибке көшкен. 2 зерттеу БЖО қоса, метастаздық қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде зерттеудің тоқтатылуының II фазасы болды. Сорафенибпен емдеу аясында ауруы тұрақтанған пациенттер плацебоға рандомизацияланды немесе сорафенибпен емделуді жалғастыра берді. БЖО бар пациенттердегі үдеусіз тірі қалу плацебо тобындағыға (41 күн) қарағанда, сорафениб тобында айтарлықтай жоғары (163 күн) болды, (Р = 0,0001, ҚА = 0,29). Қалқанша бездің дифференциацияланған обыры (ҚБДО) 5 зерттеу (14295 зерттеуі) жергілікті таралған немесе метастаздық, радиоактивті Йодқа рефрактерлі ҚБДО бар 417 пациентте жүргізілген халықаралық көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, III фазадағы плацебо-бақыланатын зерттеу болды. Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ), RECIST критерийлерін пайдаланып,жасырын тәуелсіз рентгенологиялық шолудың көмегімен бағаланды және зерттеудің негізгі ақырғы нүктесі болды. Екінші ақырғы нүктелері жалпы тірі қалуды (ЖТҚ), ісік жауабының жиілігін және жауап ұзақтығын қамтыды. Ауруы үдегеннен кейін пациенттерге заттаңбасы ашылған Сорафенибті қабылдауға рұқсат берілді. Егер пациенттерде келіп түскеннен кейінгі 14 ай ішінде аурудың үдегені байқалса және радиоактивті Йодқа (РАЙ) рефрактерлі ҚБДО болса, олар зерттеуге қатыстырылды. ҚБДО РАЙ-ға рефрактерлілігі РАЙ сканерлеген, немесе кумулятивтік РАЙ≥22,2 ГБК қабылдаған кезде, немесе тіркеуден кейін 16 ай бойғы РАЙ емінен кейін немесе бір-бірінен 16 ай алшақтықтағы РАЙ екі емшарасынан кейін йод сіңірілуінсіз зақымдануының болуы ретінде анықталды. Пациенттеродің бастапқы демографиялық деректері мен сипаттамалары емдеудегі екі топ үшін жақсы теңдестірілген. Метастаздар науқастардың тек 86%-ының өкпесінде, 51%-ының лимфа түйіндерінде және 27%ында сүйектерінде болды Есептер алдында радиоактивті йодтың жиынтық белсенділігінің медианасы 14,8 ГБК болды. Науқастардың көпшілігінде папиллярлық карцинома (56,8%) болды, одан кейін фолликулярлық (25,4%) және дифференциациясы аз карцинома (9,6%) болды. ҮТҚ медианасы плацебо тобындағы 5,8 аймен салыстырғанда, сорафениб тобында 10,8 айды құрады (HR =0,587; 95% сенімді аралық (CI): 0,454, 0,758; біржақты Р <0,0001). Сорафенибтің ҮТҚ-ға ықпалы географиялық аймаққа, 60 жастан асқан немесе жетпейтін жас шамасына, жыныстық ерекшелікке, гистологиялық қосалқы түріне және сүйекте метастаздардың болуына немесе болмауына байланыссыз біркелкі болды. ҮТҚ ақырғы талдауы үшін деректер алынғаннан кейін 9 айдан соң жүргізілген, жалпы тірі қалуды талдауда, емдеу топтары арасында жалпы тірі қалуда статистикалық түрғыдан елеулі айырмашылық анықталмады (HR=0,884; 95% CI:0,633, 1,236, біржақты Р мәні 0,236).Сорафениб тобында OS медианасына қол жеткізілмеді және плацебо тобында 36,5 айды құрады. Плацебоға рандомизацияланған жүз елу жеті (75%) пациент және Сорафенибке рандомизацияланған 61 (30%) пациент заттаңбасы ашылған Сорафенибті қабылдады. Салыстырмалы жасырын кезеңде емдеудің орташа ұзақтығы Сорафенибті қабылдаған пациенттер үшін 46 аптаны (ауқымы 0,3-135), және плацебо қабылдаған пациенттер үшін 28 аптаны (ауқымы 1,7–132) құрады. RECIST-ке сәйкес толық жауап (CR) байқалмады. Тәуелсіз рентгенологиялық бағалау кезінде Жауаптардың жалпы жиілігі (CR + ішінара жауап (PR) плацебо тобындағыға (1 пациент, 0,5%) қарағанда, сорафениб тобында жоғары (24 пациент, 12,2%) болды, біржақты Р<0,0001. Жауап ұзақтығының медианасы (95%CI: 226 505 күн) Сорафенибті қабылдаған, PR байқалған пациенттерде 309 күнді құрады. Ісігінің ең үлкен өлшемі бойынша қосалқы топтардағы ҮТҚ талдауы ісігінің ең үлкен өлшемі 1,5 см немесе төменде есептеп шығарылғаннан үлкен пациенттер үшін емдеудің әсерін плацебомен салыстырғанда, сорафенибтің пайдасына көрсетті (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)). Әсері ісігінің ең үлкен өлшемі 1,5 см аз пациенттерде тіркелді (HR 0,87 (95% CI: 0,40 - 1,89). Қалқанша без обырының бастапқы деңгейдегі симптомдары бойынша қосалқы топтардағы кейінгі ҮТҚ талдауы симптомдары бар пациенттер үшін де, симптомсыз пациенттер үшін де емдеудің әсерін плацебомен салыстырғанда сорафенибтің пайдасына көрсетті. Үдеусіз тірі қалудың HR зерттеудің басында симптомдары болған пациенттер үшін 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) және зерттеудің басында симптомдары болмаған пациенттер үшін 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) құрады. QT аралығының ұзаруы Клиникалық фармакологиялық зерттеуде QT/QTc өлшемдері зерттеудің басында (емдеуге дейін) және емдеуден кейін 31 пациентте тіркелді. 28 күндік бір емдеу циклынан кейін, сорафенибтің ең жоғарғы концентрациясы сәтінде, QTcB бастапқы кезеңде плацебомен салыстырғанда 4 ±19 мс, ал QTcF - 9 ±18 мс ұзарған. Емдеуден кейінгі ЭКГ мониторингі кезінде пациенттердің бірде-біреуі QTcB немесе QTcF >500 мс көрсетпеді. Балалар популяциясы Еуропаның Дәрілік заттар жөніндегі агенттігі балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдердегі бүйрек және бүйрек тостағандарының карциномасына (нефробластоманы, нефробластоматозды, ақшыл жасушалы саркоманы, мезобласттық нефроманы, бүйректің медуллярлық карциномасын және бүйректің рабдоидтық ісігін қоспағанда), сондай-ақ, бауыр мен бауырішілік өт жолдарының карциномасына (гепатобластоманы қоспағанда) және қалқанша бездің дифференциацияланған карциномасына қатысты зерттеулердің нәтижелерін беру міндеттемесінен бас тартты. Фармакокинетикалық қасиеттері Сіңуі және таралуы Сорафениб таблеткаларын қабылдағаннан кейін оның орташа салыстырмалы биожетімділігі 38-49 % құрайды. Сорафенибтің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 25-48 сағатты құрайды. Сорафенибті бір рет қабылдаумен салыстырғанда, 7 тәулік ішінде бірнеше рет қабылдау оның 2,5 - 7 есе көп жинақталуына алып келеді. Сорафениб қан плазмасындағы тепе тең концентрацияларына оны қабылдағаннан кейінгі 7 тәулік ішінде жетеді, бұл ретте ең жоғарғы концентрациясының ең төменгі концентрациясына арақатынасы 2-ден аз құрайды. Пероральді қабылданғаннан кейін сорафениб плазмадағы ең жоғарғы концентрацияларына шамамен 3 сағаттан соң жетеді. Препаратты майлылық мөлшері орташа тамақпен бірге қабылдағанда, препараттың биожетімділігі аш қарында қабылдағандағы осындайына жуық. Сорафенибті майлылық мөлшері жоғары тамақпен бірге қолдану, оның аш қарында қабылдаумен салыстырғанда биожетімділігін 29%-ға төмендетеді. Препаратты тәулігіне екі рет 400 мг асатын дозаларда ішке тағайындағанда, орташа Cmax пен AUC жоғарылауы бір-біріне пропорционал емес. In-vitro плазма ақуыздарымен байланысуы 99,5% құрайды. Сорафенибтің метаболизмі, негізінен бауырда, CYP3A4 изоферменті түрткі болатын тотығу жолымен, сондай-ақ, UGT1A9 түрткі болатын глюкурондану жолымен жүзеге асады. Сорафенибтің конъюгаттары бактериялық глюкуронидаза белсенділігінің арқасында асқазан-ішек жолында ыдырауы мүмкін, бұл конъюгацияланбаған дәрілік заттың кері сіңірілуіне мүмкіндік береді. Неомицинді бір мезгілде қолдану осы үдеріске әсер етіп, сорафенибтің орташа биожетімділігін 54%-ға дейін азайтады. Тепе теңдік жағдайына жеткен кезде сорафенибтің үлесіне шамамен 70-85%-ы келеді. Сорафенибтің 8 метаболиті идентификацияланды, оның 5-еуі плазмада анықталған. Сорафенибтің плазмада айналымдағы негізгі метаболиті - пиридин N-оксид, сорафенибтің белсенділігіне ұқсас in vitro белсенділікке ие, және шамамен 9-16% құрайды. Сорафенибті 100 мг дозада пероральді қолданғаннан кейін, дозасының 96%-ы 14 күн ішінде шығарылған, сонымен қатар дозасының 77%-ы нәжіспен, ал 19%-ы - несеппен глюкуронданған метаболиттері түрінде экскрецияланған. 51 % сорафениб өзгеріссіз күйінде нәжіспен шығарылады. Биотрансформациясы және элиминациясы Сорафенибтің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 25 - 48 сағатты құрайды. Сорафениб ең алдымен бауырда метаболизденеді және CYP 3A4 түрткі болуымен тотығу метаболизміне, сондай-ақ, UGT1A9 түрткі болатын глюкурондануға ұшырайды. Сорафениб конъюгаттарының ыдырауы асқазан-ішек жолында бактериялық глюкуронидаза белсенділігінің арқасында жүруі мүмкін, ол конъюгацияланбаған белсенді заттың кері сіңірілуіне мүмкіндік береді. Неомицинді бірге енгізу сорафенибтің орташа биожетімділігін 54%-ға азайта отырып, бұл үдеріске кедергі келтіретіні көрсетілді. Сорафениб стационар жағдайында плазмада айналымдағы аналиттердің шамамен 70-85%-ын құрайды. Сорафенибтің сегіз метаболиті идентификацияланды, олардың бесеуі плазмада анықталған. Сорафенибтің плазмада айналымдағы негізгі метаболиті N-оксид пиридин in vitro сорафенибке ұқсас белсенділік танытады. Бұл метаболиті айналымдағы тұрақты күйдегі аналиттердің шамамен 9-16%-ын құрайды. Сорафениб препараты ретіндісінің 100 мг дозасын пероральді енгізгеннен кейін 96% дозасы 14 күн ішінде қалпына келген, дозасының 77%-ы организмнен нәжіспен және дозасының 19%-ы несеппен глюкуронданған метаболиттері түрінде шығарылады. Үлесіне 51% дозасы келетін өзгермеген сорафениб, нәжісте анықталған, бірақ несепте анықталмаған, бұл өзгермеген заттың өтпен экскрециялануы сорафенибтің шығарылуына ықпал етуі мүмкіндігін көрсетеді. Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы Егде жастағы адамдар Жыныс/Жас егделігі. Демографиялық деректердің талдауы, препараттың дозасын жас шамасына немесе жынысқа байланысты түзету қажет еместігін көрсетіп отыр. Балалар. Препараттың балалардағы фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі. Сорафениб организмнен, негізінен, бауыр арқылы шығарылады. Бауыр функциясының жеңіл (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А класы) немесе орташа (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) бұзылулары бар науқастарда, экспозициясының көрсеткіштері бауыр функциясының бұзылуларынсыз науқастардағыдай шекте болды. Бауыр функциясының жеңіл және орташа бұзылулары бар науқастарда сорафенибтің фармакокинетикасы дені сау еріктілердегі фармакокинетикасымен ұқсас болды. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) бар науқастарда сорафенибтің фармакокинетикасы зерттелмеген. Бүйрек жеткіліксіздігі. Сорафенибтің фармакокинетикасы бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде және бүйрек функциясының диализді қажет етпейтін, жеңіл (КК 50-80 мл/мин), орташа (КК<50мл/мин) және ауыр (КК<30 мл/мин) бұзылуы бар пациенттерде 400 мг дозасын бір рет енгізгеннен кейін зерттелді. Бүйрек функциясы төмендеуінің сорафениб фармакокинетикасына ықпалы анықталмаған. Бүйректің диализді қажет етпейтін жеңіл, орташа және ауыр жеткіліксіздігі кезінде дозасын өзгерту қажет емес. Гемодиализ жүргізілетін науқастарда сорафенибтің фармакокинетикасы зерттелмеген.

Дозалау режимі Сорафениб NOBEL® препаратының ересектер үшін ұсынылатын тәуліктік дозасы күніне екі рет 400 мг сорафенибті (200 мг-ден 2 таблетка) құрайды (бұл жалпы тәуліктік 800 мг дозасына баламалы). Емдеуді препараттың клиникалық тиімділігі байқалатын кездің барлығында немесе оның қолайсыз уытты әсері пайда болғанға дейін жалғастыру керек. Ықтимал жағымсыз реакцияларының дамуы, қабылдауды уақытша тоқтата тұруды және/немесе сорафенибпен емдеудің дозасын төмендетуді қажет етуі мүмкін. Гепатоцеллюлярлық карцинома (ГЦК) мен бүйрек жасушасының үдемелі карциномасын (БЖО) емдеу кезінде дозасын төмендету қажет болса, Сорафениб NOBEL® препаратының дозасын сорафенибтің күніне бір рет 200 мг екі таблеткасына дейін азайту керек. Қалқанша бездің дифференциацияланған обырын (ҚБДО) емдеу кезінде дозасын төмендету қажет болған жағдайда, Сорафениб NOBEL® препаратының дозасын бөлінген дозалардағы күніне 600 мг сорафенибке (200 мг-ден екі таблетка және 12 сағат аралықпен 200 мг бір таблеткаға) дейін азайту керек. Егер дозасын қосымша төмендету қажет болса, Сорафениб NOBEL® препаратын күніне 400 мг сорафенибке (он екі сағат аралықпен тәулігіне 2 рет 1 таблеткаға) дейін азайтуға, ал қажет болса, қосымша, күніне бір рет 200 мг бір таблеткаға дейін азайтуға болады. Гематологиялық реакциялардан басқа жағымсыз реакцияларының айқындығы азайғаннан кейін, Сорафениб NOBEL® препаратының дозасын арттыруға болады. Жағымсыз реакцияларының сипаттамасы Сорафенибтің анағұрлым елеулі жағымсыз әсерлері миокард инфарктісі /ишемия, асқазан-ішек жолының перфорациясы, дәрілік гепатит, қан кету және гипертониялық криз болды. Анағұрлым жиі кездескен жағымсыз әсерлер диарея, шаршау, алопеция, инфекция, қол мен аяқ терісінің реакциясы (алақан-табан эритродизестезиясы синдромына сәйкес келетін), бөртпе болды. Бірнеше клиникалық зерттеуде немесе маркетингтен кейінгі зерттеудің нәтижесінде хабарланған жағымсыз реакциялар төменде 1 кестеде, ағзалар жүйелерінің типі мен жиілігіне байланысты атап келтірілген. Жиілігі былайша анықталған: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 - <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000 - <1/100 дейін), сирек (≥1/10000 - <1/1000 дейін), белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Әр топта жағымсыз әсерлерінің жиілігі ауырлығының азаюы тәртібімен берілген. Ағзалар жүйесінің типі — Өте жиі — Жиі — Жиі емес — Сирек — Белгісіз Инфекциялық және паразиттік аурулар — инфекциялар — фолликулит (шаш түбі немесе барлық шаш фолликулы шегінде дамитын, алтын түстес, сирек жағдайда ақ стафилококтан туындайтын беткейлік пиодермияның түрі) Қан түзу және лимфа жүйелері тарапынан бұзылулар — лимфопения — лейкопения нейтропения анемия тромбоцитопения Иммун жүйе тарапынан бұзылулар — анафилаксиялық реакциялар, аса жоғары сезімталдық реакциялары (соның ішінде, тері реакциялар және есекжем) — ангионевроздық ісіну Эндокриндік бұзылулар — гипотиреоз — гипертиреоз Зат алмасу мен тамақтанудың бұзылулары — анорексия — гипокальциемия гипокалиемия гипонатриемия гипогликемия — дегидратация Психикалық бұзылыстар — депрессия Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — шеткері сенсорлық нейропатия, дисгевзия — қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия* — энцефалопатия Есту мүшелері мен лабиринт тарапынан бұзылулар — құлақтың шыңылдауы Жүрек тарапынан бұзылулар — жүректің іркілісті жеткіліксіздігі*, ишемия, соның ішінде өтпелі сипаттағысы және миокард инфарктісі* — QT аралығының ұзаруы Қантамырлардың бұзылулары — қан кетулер (соның шінде АІЖ-ден*, тыныс жолдарынан* және миға қан құйылу*), артериялық гипертензия — қан кернеулері — гипертониялық криз* — аневризма және артериялардың қатпарлануы Тыныс мүшелері мен көкірекорта тарапынан бұзылулар — ринорея, дисфония — өкпенің интерстициальді ауруларына ұқсас құбылыстар* (пневмонит, сәулелік пневмонит, жедел респираторлық дистресс-синдром және т.б.) Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — жүрек айнуы, құсу, диарея, іш қатуы — стоматит (соның ішінде ауыздың құрғауы, глоссодиния – тіл невралгиясы), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальді рефлюкс — гастрит, панкреатит, асқазан-ішек жолының тесілуі* Гепатобилиарлық бұзылулар — билирубин деңгейінің жоғарылауы, сарғаю, холецистит, холангит — дәрілік гепатит* Тері мен теріасты шелмайының аурулары — терінің құрғауы, бөртпе, алопеция, алақан-табан эритродизестезиясы (алақан-табан терісі реакциясы), эритема, қышыну — кератоакантома/ терінің жалпақ жасушалы обыры, эксфолиативтік дерматит, акне, терінің қабыршақтануы, гиперкератоз — экзема, мультиформалы эритема — қайтымды сәулелік дерматит, Стивен-Джонсон синдромы, лейкоцитокластты васкулит, уытты эпидемалық некролиз* Тірек-қимыл аппараты мен дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар — артралгиялар — миалгиялар, бұлшықет түйілулері — рабдомиолиз Несеп шығару жүйесі тарапынан бұзылулар — бүйрек жеткіліксіздігі, протеинурия — нефроздық синдром Ұрпақ өрбіту жүйесі тарапынан бұзылулар және сүт бездерінің аурулары — эректильді дисфункция — гинекомастия Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар — қатты қажу, әр түрлі жерлерде орныққан ауыру синдромы (соның ішінде, ауыз қуысының ауыруы, іш ауыруы, ісік аймағының ауыруы, бас ауыруы, сүйектердің ауыруы), дене температурасының жоғарылауы — астениялық синдром, тұмау тәрізді синдром, шырышты қабықтардың қабынуы Зерттеу — дене салмағының төмендеуі,қан плазмасындағы липаза мен амилаза деңгейінің жоғарылауы (панкреатит диагнозы тек, зертханалық көрсеткіштердің осы жоғарылауларының ғана негізінде қойылмауы тиіс екендігін айта кету керек) — қан плазмасындағы трансаминазалар деңгейінің транзиторлық жоғарылауы — қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің транзиторлық жоғарылауы, протромбин деңгейі мен ХҚҚ мәндерінің нормадан ауытқуы * өмірге қауіп төндіруі немесе өлімге соқтыруы мүмкін жағымсыз реакциялар. Ондай жағымсыз әсерлердің байқалуы жиі емес немесе жиілігі «жиі еместен» де аз. ** Табан мен қол терісінің реакциясы MedDRA-дағы алақан-табан эритродизестезиясы синдромына сәйкес келеді. Айрықша популяциялар бойынша қосымша ақпарат. Клиникалық зерттеулердің деректері бойынша, диарея, алопеция, дене салмағының төмендеуі, артериялық гипертензия, гипокалиемия және кератоакантома/терінің жалпақ жасушалы обыры сияқты кейбір жағымсыз реакциялар бүйрек жасушасының обыры немесе гепатоцеллюлярлық карциномасы бар пациенттердегі зерттеулермен салыстырғанда, қалқанша бездің дифференциацияланған обыры бар пациенттерде едәуір көп байқалған. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициалық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

- сорафенибке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Метаболизм ферменттерінің индукторлары Сорафениб NOBEL® препаратының бір реттік дозасын тағайындар алдында 5 күн бұрын рифампицинді қолдану сорафенибтің AUC көрсеткішінің мәнін орташа алғанда 37%-ға төмендетеді. CYP3A4 белсенділігін және/немесе глюкорондануын индукциялайтын басқа препараттар (мысалы, шайқурай шөбінің экстрактісі, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал және дексаметазон) сорафенибтің метаболизмін арттыруы және сол арқылы, оның организмдегі концентрациясын төмендетуі мүмкін. CYP3A4 тежегіштері. CYP3A4 ферментінің күшті тежегіші кетоконазол, дені сау еріктілерде 7 күн бойы күнделікті қабылданғанда сорафенибті 50 мг дозада қабылдағандағы оның AUC көрсеткішіне әсер етпеген. Осы деректердің негізінде, Сорафениб NOBEL® препаратының CYP3A4 цитохромы тежегіштерімен клиникалық фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерінің ықтималдығы аз деп шамалауға болады. CYP2 В6, CYP2C8 және CYP2C9 субстраттары. Сорафениб CYP2В6, CYP2C8 және CYP2C9 ферменттерін бірдей белсенділікпен ин-витро тежейді. Күніне 2 реттік Сорафениб NOBEL® препараты мен СYP2В6 ферментінің субстраты циклофосфамидті немесе СYP2В8 ферментінің субстраты паклитакселді бір мезгілде тағайындау. Осы деректердің негізінде, ұсынылған күніне 2 рет 400 мг дозадағы Сорафениб NOBEL® CYP2B6 немесе СYP2В8 ферментінің тежегіші бола алмайтынын шамалауға болады. Бұдан өзге, плацебомен салыстырғанда, Сорафениб NOBEL® мен CYP2В9 субстраты варфаринді бір мезгілде қабылдау, протромбин уақыты мен халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) орташа мәндерінің өзгеруіне алып келмеген. Сәйкесінше, клиникалық тұрғыдан елеулі in vivo тежеуінің күтілетін даму қаупі де төмен болып табылады. Алайда, варфаринмен немесе фенпрокумонмен ем қабылдап жүрген науқастардың барлығында ХҚҚ көрсеткішін жүйелі түрде анықтап отыру ұсынылады. CYP3A4, CYP2D6 B және CYP2C19 субстраттары. Сорафениб пен CYP3A4, CYP2D6 B және CYP2C19 цитохромдарының субстраттары болып табылатын мидазоламды, декстрометорфанды және омепразолды бір мезгілде қолданғанда, сәйкесінше, аталған препараттар экспозициясының өзгерісі орын алмаған. Бұл, Сорафениб NOBEL® препараты P450 цитохромы тобының изоферменттерін тежемейтінін де, индукцияламайтынын да көрсетіп отыр. UGT1A1 және UGT1A9 субстраттары Іn vitro зерттеулердің барысында, сорафенибтің уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазалар UGT1A1 мен UGT1A9 түрткі болған глюкурондануды тежейтіні көрсетілді. Бұл деректердің клиникалық тұрғыдан маңыздылығы белгісіз (төменнен «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). CYP3A4 ферменттерінің индукциясымен in vitro зерттеулер. Адамның өсірінді гепатоциттерін сорафенибпен өңдегеннен кейін CYP1A2 мен CYP3A4 белсенділігі өзгермеген, бұл, сорафенибтің CYP1A2 және CYP3A4 индукторы болып табылуы екіталай екендігін көрсетеді. Р-гликопротеин субстраттары. In vitro, сорафенибтің тасымалдағыш ақуыз p-гликопротеинді (P-gp) тежейтіні көрсетілді. Сорафенибпен бір мезгілде емдегенде, дигоксин сияқты P-gp субстраттарының плазмадағы концентрациялары жоғарылайтынын жоққа шығаруға болмайды. Ісікке қарсы басқа дәрілермен біріктірілуі. Клиникалық зерттеулерде сорафениб ісікке қарсы басқа да түрлі препараттармен бірге және гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел мен циклофосфамидті қоса, солардың әдетте пайдаланылып жүрген дозалау режимдерінде тағайындалған. Сорафениб гемцитабин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин немесе циклофосфамид фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан елеулі әсер бермеген. Паклитаксел/карбоплатин. ● паклитаксел (225 мг/м2) мен карбоплатинді (AUC = 6) сорафенибпен (күніне 2 рет ≤ 400 мг) бірге, сорафенибтің дозалануындағы 3 күндік үзіліспен (паклитакселге/карбоплатинге дейін екі күн бұрын және енгізілген күні) енгізу паклитакселдің фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізбеді. ● паклитаксел (225 мг/м2, 3 аптада бір рет) мен карбоплатинді (AUC=6) сорафенибпен (күніне екі рет 400 мг, сорафенибтің дозалануындағы үзіліссіз) бірге қолдану сорафениб экспозициясының 47%-ға, паклитаксел экспозициясының 29%-ға және 6-он паклитаксел экспозициясының 50%-ға артуына алып келді. Карбоплатиннің фармакокинетикасы өзгеріссіз күйі қалды. Бұл деректер паклитаксел мен карбоплатинді сорафенибпен бірге, сорафенибті қабылдаудағы 3 күндік үзіліспен (паклитаксел/карбоплатин енгізілгенге дейін екі күн бұрын және енгізілген күні) қолданғанда дозасын түзету қажеттілігі жоқтығын көрсетіп отыр. Сорафенибті үзіліссіз бірге қолданғанда сорафениб пен паклитаксел экспозициясы жоғарылауының клиникалық тұрғыдан маңыздылығы белгісіз. Капецитабин. Капецитабин (күніне екі рет 750–1050 мг/м2, әр 21 күннің 1–14 күндері) мен сорафенибті (күніне екі рет 200 немесе 400 мг, ұзақ уақыт бойы үздіксіз) бірге қолдану сорафениб әсерінің елеулі өзгерістеріне алып келмеген, бірақ бұл ретте капецитабин экспозициясының 15-50%-ға және 5-фторурацил экспозициясының 0-52%-ға артқаны байқалған. Сорафенибпен бірге қолданғанда капецитабин мен 5-фторурацил концентрациясының мұндай аздаған немесе орташа жоғарылауларының клиникалық тұрғыдан маңыздылығы белгісіз. Доксорубицин/Иринотекан. Сорафениб пен доксорубицинді бір мезгілде тағайындау доксорубициннің AUC көрсеткішінің 21%-ға артуына алып келеді. Сорафениб NOBEL® препаратын және белсенді метаболиті SN-38 ары қарай UGT1A1 қатысуымен метаболизденетін иринотеканды бір мезгілде тағайындағанда, SN-38 AUC көрсеткішінің 67120%-ға артқаны және иринотеканның AUC көрсеткішінің 26-42%-ға артқаны байқалды. Бұл байқалғандардың клиникалық тұрғыдан маңыздылығы белгісіз («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Доцетаксел. Доцетаксел (әр 21 күн сайын бір рет 75 немесе 100 мг/м2) мен Сорафениб NOBEL® препаратын (21 күндік цикл ішінде 2 күннен 19 күнге дейін 200 немесе 400 мг х күніне 2 рет) доцетаксел тағайындалғанға дейін және кейін 3 күндік үзіліспен бір мезгілде қолдану доцетакселдің AUC және Cmaх сәйкесінше 36-80 % және 16-32 %-ға артуымен қатар жүреді. Сорафениб NOBEL® мен доцетакселді бірге тағайындағанда сақтық таныту ұсынылады. Басқа препараттармен біріктірілімдері. Неомицин. Асқазан-ішек флорасының эрадикациясы үшін қолданылатын, бактерияға қарсы жүйелі емес препарат неомицинді бір мезгілде қолдану, сорафенибтің энтерогепатикалық айналымына әсер етіп («Фармакологиялық қасиеттері, Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз), сорафениб экспозициясының төмендеуіне алып келеді. Дені сау еріктілерді 5 күн бойы неомицинмен емдеу, сорафенибтің орташа биожетімділігі 54%-ға дейін төмендеген. Басқа антибиотиктердің әсерлері зерттелмеген, алайда бұл әсерлеріне олардың глюкуронидазалық белсенділікке ие микроорганизмдермен әсер ету қабілеттілігі түрткі болуы ықтимал.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!