Ривирин® таблетки 200 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 200 мг рибавирин, қосымша заттар: картоп крахмалы, натрий крахмалы гликоляты (А түрі), микрокристалды целлюлоза (МКЦ 101), магний стеараты, қабықтың құрамы: Опадрай II қызғылт (85F34563) (Понсо 4R (Е 124), FD&C Сары№ 6/ «Күн батар түстес» сары FCF (Е 110), тальк, FD&C Көк № 2/индигокармин (Е 132), титанның қостотығы (Е 171), поливинил спирті, полиэтиленгликоль/ макрогол). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақшыл-қызғылттан қызғылт түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде сызығы бар дөңгелек таблеткалар

Альфа-2a немесе 2b интерферонмен (стандартты немесе пегилирленген) біріктірілген ем құрамында - созылмалы С гепатитінде, соның ішінде компенсацияланған бауыр циррозымен аяқталған

Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы дәрілер. Вирусқа қарсы тікелей әсер ететін дәрілер. С гепатитін емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар. Рибавирин. АТХ коды J05AP01 Әсер ету механизмі Рибавирин кейбір РНҚ және ДНҚ вирустарына қарсы in vitro белсенділігін көрсететін нуклеозидтің синтетикалық аналогы болып табылады. Рибавириннің СГВ-ға қарсы әсер ету механизмі белгісіз. СГВ РНҚ деңгейлері 180 мкг пегинтерферон альфа-2а-мен ем қабылдаған, емдеуге жауап берген С гепатиті бар пациенттерде екі фазамен төмендейді. Төмендеудің бірінші фазасы пегинтерферон альфа-2а бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 24-36 сағаттан кейін басталады, одан кейін тұрақты жауапқа қол жеткізген пациенттерде келесі 4-16 апта бойы жалғасатын төмендеудің екінші фазасы жалғасады. Рибавирин мен пегилденген интерферон альфа-2а немесе интерферон альфа біріктірілімін қабылдаған пациенттерде рибавирин алғашқы 4-6 апта ішінде бастапқы вирустық кинетикаға айтарлықтай әсер еткен жоқ. Рибавиринмен монотерапияның пероральді түрлері бірнеше клиникалық зерттеулерде созылмалы С гепатитінің емі ретінде зерттелді. Осы зерттеулердің нәтижелері рибавиринмен монотерапия гепатит вирусының (СГВ РНҚ) элиминациясына немесе 6-12 айлық ем мен 6 айлық бақылаудан кейін бауыр гистологиясының жақсаруына әсер етпегенін көрсетті. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі ВТӘП-пен біріктірілген рибавирин. Ондай біріктірілімнің клиникалық деректерінің толық сипаттамасын вирусқа қарсы тікелей әсер ететін тиісті препараттың ДПЖС қараңыз. Қолданыстағы ДПЖС-да интерферонмен (ПЭГ-) рибавиринді қолдану ғана егжей-тегжейлі сипатталған. Пегинтерферон альфа-2а-мен біріктірілген рибавирин Жауаптың болжамдылығы Пегинтерферон альфа-2а ДПЖС-нан қараңыз. Бұрын емделмеген пациенттердегі зерттеу нәтижелері Рибавирин мен пегинтерферон альфа-2а біріктірілімінің тиімділігі мен қауіпсіздігі барлығы 2405 пациентті қамтитын екі негізгі зерттеуде (NV15801 + NV15942) анықталды. Зерттелетін популяция бұрын интерферон қабылдамаған СГВ бар пациенттерді қамтыды, бұл сарысудағы СГВ РНҚ анықталатын деңгейлерімен, жоғары АЛТ деңгейімен және созылмалы С гепатитіне сәйкес келетін бауыр биопсиясымен расталды. NR15961 зерттеуіне тек АИТВ-СГВ коинфекциясы бар пациенттер кіріктірілді (13-кестені қараңыз). Бұл пациенттерде тұрақты АИТВ инфекциясы болды және CD4 Т жасушаларының орташа саны шамамен 500 жасуша/мкл құрады. NV15801 зерттеуінде (өңделген 1121 пациент) пегинтерферонмен альфа-2а (аптасына бір рет 180 мкг) және рибавиринмен (тәулігіне 1000/1200 мг) 48 апталық емдеудің тиімділігі пегинтерферон альфа-2а монотерапиясымен немесе интерферон-альфа-2а-мен, 2б-мен және рибавиринмен біріктірілген еммен салыстырылды. Пегинтерферон альфа-2а және рибавирин біріктірілімі интерферон альфа-2b және рибавирин біріктіріліміне немесе пегинтерферон альфа-2а-мен монотерапияға қарағанда айтарлықтай тиімдірек болды. NV15942 (ем алған 1284 пациент) зерттеуінде екі емдеу курсының (24 апта және 48 апта) және рибавириннің екі дозасының (800 мг және 1000/1200 мг) тиімділігі салыстырылды. СГВ моноинфекциясы бар пациенттерге арналған емдеу режимдерін, ем ұзақтығын және зерттеу нәтижелерін сәйкесінше 5, 6, 7 және 13 кестелерден қараңыз. Вирусологиялық жауап COBAS AMPLICOR™ HCV, 2.0 нұсқасы тестінің көмегімен өлшенген анықталмайтын СГВ РНҚ (50 халықаралық бірлік/мл-ге баламалы 100 көшірме/мл анықтау шегі) және ем аяқталғаннан кейін шамамен 6 айдан кейін бір теріс үлгі ретінде тұрақты жауап ретінде анықталды. 5-кесте. Жалпы популяциядағы вирусологиялық жауап (циррозы бар және бауыр циррозы жоқ пациенттерді қоса) NV15942 зерттеуі — NV15801 зерттеуі Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа2а 180 мкг — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа2а 180 мкг — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа2а 3 мХБ (N=436) 48 апта — (N=453) 48 апта — (N=444) 48 апта Емдеу соңындағы жауап — 68 % — 69 % — 52% Жалпы тұрақты жауап — 63 % — 54 % — 45 % *Айырмашылық үшін 95% СА: 3%-дан 16%-ға дейінгі р-мәні (Кокран-Мантел-Хэнзел стратификацияланған критерийі) = 0,003. Рибавиринмен және пегинтерферон альфа-2а-мен біріктірілген ем қабылдаған СГВ моноинфекциясы бар пациенттердің емдеу басталғанға дейінгі генотип пен вирустық жүктемеге, сондай-ақ генотипке, емдеуге дейінгі вирустық жүктемеге және 4-аптадағы жылдам вирусологиялық жауапқа байланысты вирусологиялық жауаптары сәйкесінше 6-кестеде және 7-кестеде келтірілген. NV15942 зерттеуінің нәтижелері генотипке негізделген емдеу сызбаларын, бастапқы вирустық жүктемені және 4-аптадағы вирусологиялық жауапты ұсынуға негіз береді (1, 6 және 7 кестелерін қараңыз). Жалпы емдеу сызбаларының арасындағы айырмашылыққа бауыр циррозының болуы/жоқтығы әсер еткен жоқ; сондықтан 1, 2 немесе 3 генотиптерін емдеуге арналған нұсқаулар осы бастапқы сипаттамаға тәуелді емес. 6-кесте. Рибавиринмен пегинтерферон альфа-2а-мен біріктірілген емнен кейін генотипке және емдеуге дейінгі вирустық жүктемеге негізделген тұрақты вирусологиялық жауап NV15942 зерттеуі — NV15801 зерттеуі Рибавирин 800 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 24 апта — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 24 апта — Рибавирин 800 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 48 апта — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 48 апта — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 48 апта — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 3 мХБ 48 апта 1 генотипі Төмен вирустық жүктеме Жоғары вирустық жүктеме — 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) — 42 % (49/118) † 52 % (37/71) 26 % (12/47) — 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190) — 52 % (142/271) † 65 % (37/71) 26 % (12/47) — 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) — 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) 2/3 генотипі Төмен вирустық жүктеме Жоғары вирустық жүктеме — 84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) — 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) — 79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) — 80 % (125/153) 77 % (37/48) 82 % (85/105) — 71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) — 61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93) 4 генотипі — 0 % (0/5) — 67 % (8/12) — 63 % (5/8) — 82 % (9/11) — 77 % (10/13) — 45 % (5/11) Төмен вирустық жүктеме = 800 000 ХБ/ мл; Жоғары вирустық жүктеме = > 800 000 ХБ/мл. *Рибавирин 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, рибавирин 800 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг салыстырғандағы 48 апта, 48 апта: мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) = 1,52 (1,07-ден 2,17-ге дейін) P-мәні (Кокран-Мантел-Хэнзел стратификацияланған критерийі) = 0,020 †Рибавирин 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, рибавирин 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг салыстырғандағы 48 апта, 24 апта: мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) = 2,12 (1,30-дан 3,46-ға дейін) P-мәні (Кокран-Мантел-Хэнзел стратификацияланған критерийі) = 0,002 1 және 4 генотиптері бар пациенттерде емдеу ұзақтығын 24 аптаға дейін қысқарту мүмкіндігін қарастыру NV15942 және ML17131 зерттеулерінде 4-аптада жылдам вирусологиялық жауабы бар пациенттерде байқалған тұрақты жылдам вирусологиялық жауап негізінде зерттелді (7-кестені қараңыз). 7-кесте. СГВ бар пациенттерде пегинтерферон альфа-2а-мен рибавиринмен біріктірілген емнен кейін 1 және 4 генотиптері үшін 4-аптадағы жылдам вирустық жауапқа негізделген тұрақты вирусологиялық жауап NV15942 зерттеуі — ML17131 зерттеуі Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 24 апта — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 48 апта — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 24 апта ЖВЖ 1 генотипі — 90 % (28/31) — 92 % (47/51) — 77 % (59/77) Төмен вирустық жүктеме — 93 % (25/27) — 96 % (26/27) — 80 % (52/65) Жоғары вирустық жүктеме — 75 % (3/4) — 88 % (21/24) — 58 % (7/12) ЖВЖ жоқ 1 генотипі — 24 % (21/87) — 43 % (95/220) — - Төмен вирустық жүктеме — 27 % (12/44) — 50 % 31/62) — - Жоғары вирустық жүктеме — 21 % (9/43) — 41 % (64/158) — - ЖВЖ 4 генотипі — (5/6) — (5/5) — 92 % (22/24) ЖВЖ жоқ 4 генотипі — (4/6) — (4/6) — - Төмен вирустық жүктеме = ≤ 800,000 ХБ/мл; Жоғары вирустық жүктеме = > 800 000 ХБ/мл. ЖВЖ = 4-аптадағы жылдам вирустық жауап (СГВ РНҚ анықталмайды) және 24-аптада СГВ РНҚ анықталмайды. Деректер шектеулі болғанымен, олар емдеу курсын 24 аптаға дейін қысқарту қайталану қаупінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетеді (8-кестені қараңыз). 8-кесте. Жылдам вирусологиялық жауабы бар популяция үшін емдеудің соңында вирусологиялық жауаптың қайталануы NV15942 зерттеуі — NV15801 зерттеуі Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 24 апта — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 48 апта — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 48 апта ЖВЖ 1 генотипі — 6.7 % (2/30) — 4,3 % (2/47) — 0 % (0/24) Төмен вирустық жүктеме — 3,8 % (1/26) — 0 % (0/25) — 0 % (0/17) Жоғары вирустық жүктеме — 25 % (1/4) — 9,1 % (2/22) — 0 % (0/7) ЖВЖ 4 генотипі — (0/5) — (0/5) — 0 % (0/4) 2 немесе 3 генотипі бар пациенттерде емдеу ұзақтығын 16 аптаға дейін қысқарту мүмкіндігі NV17317 зерттеуінде 4-аптада жылдам вирусологиялық жауабы бар пациенттерде байқалатын тұрақты жылдам вирусологиялық жауап негізінде зерттелді (9-кестені қараңыз). 2 немесе 3 вирустық генотипімен инфекцияланған пациенттердегі NV17317 зерттеуінде барлық пациенттер аптасына бір рет тері астына 180 мкг-ден пегинтерферон альфа-2а және рибавириннің 800 мг дозасын қабылдады және 16 немесе 24 апта бойы емдеуге рандомизацияланды. Жалпы алғанда, 16 апта бойы емдеу 24 апта (76%) (p < 0,0001) бойы емдеуге қарағанда неғұрлым төмен тұрақты вирустық жауапқа (65%) әкелді. Емдеудің 16 аптасында және емдеудің 24 аптасында қол жеткізілген тұрақты вирустық жауап СГВ бар пациенттердің қосалқы топтарының ретроспективті талдауында да зерттелді. 4-аптадағы РНҚ-теріс нәтиже және ТВЖ бастапқы деңгейі (9-кестені қараңыз). 9-кесте. Жалпы және СГВ бар пациенттерде пегинтерферон альфа-2а-мен рибавиринмен біріктірілген емнен кейін 2 немесе 3 генотипі үшін 4-аптадағы жылдам вирустық жауап негізіндегі тұрақты вирусологиялық жауап NV17317 зерттеуі Рибавирин 800 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 16 апта — Рибавирин 800 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 24 апта — Емдеудегі айырмашылық 95%СА — р мәні 2 немесе 3 генотипі — 65 % (443/679) — 76 % (478/630) — -10,6 % [-15,5 %; -0,06 %] — Р<0,0001 ЖВЖ 2 немесе 3 генотипі — 82 % (378/461) — 90 % (370/410) — -8.2 % [-12,8 %; 3,7 %] — Р=0,0006 Төмен вирустық жүктеме — 89 % (147/166) — 94 % (141/150) — -5.4 % [-12 %; -0,9 %] — Р=0,11 Жоғары вирустық жүктеме — 78 % (231/295) — 88 % (229/260) — -9,7 % [ -15.9 %; -3,6 %] — Р=0,002 Төмен вирустық жүктеме = бастапқы деңгейде ≤ 800,000 ХБ/мл; Жоғары вирустық жүктеме = бастапқы деңгейде > 800,000 ХБ/мл. ЖВЖ= 4-аптадағы жылдам вирустық жауап (СГВ РНҚ бойынша теріс нәтиже). Қазіргі уақытта рибавириннің неғұрлым жоғары дозасы (мысалы, дене салмағына байланысты тәулігіне 1000/1200 мг) емдеу курсы 16 аптаға дейін қысқарған кезде күніне 800 мг-ден неғұрлым жоғары ТВЖ көрсеткіштеріне әкелетіні белгісіз. Деректер емдеу курсын 16 аптаға дейін қысқарту неғұрлым жоғары қайталану қаупімен байланысты екенін көрсетті (10-кестені қараңыз). 10-кесте. Жылдам вирустық жауабы бар 2 немесе 3 генотипі бар пациенттерде емдеу аяқталғаннан кейін вирусологиялық жауаптың қайталануы. NV17317 зерттеуі Рибавирин 800 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 16 апта — Рибавирин 800 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 24 апта — Емдеудегі айырмашылық 95%СА — р мәні ЖВЖ 2 немесе 3 генотипі — 15 % (67/439) — 6 % (23/386) — 9,3 % [5,2 %; 13,6 %] — Р<0,0001 Төмен вирустық жүктеме — 6 % (10/155) — 1 % (2/141) — 5 % [0,6 %; 10,3 %] — Р=0,04 Жоғары вирустық жүктеме — 20 % (57/284) — 9 % (21/245) — 11,5 % [5,6 %; 17,4 %] — Р=0,002 Емдеуге дейін емге жауап бермеген созылмалы С гепатиті бар пациенттер MV17150 зерттеуінде пегилденген интерферон альфа-2b плюс рибавиринмен алдындағы емге жауап бермеген пациенттер төрт түрлі емге рандомизацияланды: • пегинтерферон альфа-2а 12 апта бойы аптасына 360 мкг, содан кейін келесі 60 апта ішінде аптасына 180 мкг. • пегинтерферон альфа-2а 12 апта бойы аптасына 360 мкг, содан кейін келесі 36 апта ішінде аптасына 180 мкг. • пегинтерферон альфа-2а 72 апта ішінде аптасына 180 мкг. • пегинтерферон альфа-2а 48 апта ішінде аптасына 180 мкг. Барлық пациенттер рибавиринді (тәулігіне 1000 немесе 1200 мг) пегинтерферон альфа2а-мен бірге қабылдады. Барлық емдеу топтарында емделусіз 24 апталық бақылау байқалды. Емдеу ұзақтығының әсерін және индукциялық дозаларды қолдануды бағалайтын көптеген регрессиялық және біріктірілген топтық талдау тұрақты вирусологиялық жауапқа қол жеткізудің негізгі факторы ретінде 72 апта ішінде емдеу ұзақтығын айқын анықтады. Емдеу ұзақтығына, демографиялық деректерге және алдындағы емдеуге ең жақсы жауапқа байланысты тұрақты вирусологиялық жауаптағы (ТВЖ) айырмашылықтар 11-кестеде көрсетілген. 11-кесте. Пегинтерферон альфа-2b плюс рибавиринге жауап бермеген пациенттерде рибавиринмен және пегинтерферон альфа-2а-мен біріктірілген емнен кейін 12-аптада вирусологиялық жауабы бар пациенттердегі вирусологиялық жауап (ВЖ) және тұрақты вирусологиялық жауап (ТВЖ) Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 360/180 немесе 180 мкг 72 немесе 48 апта 12-аптада ВЖ бар пациенттера (N = 876) — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 360/180 немесе 180 мкг 72 апта 12-аптада ВЖ бар пациенттердегі ТВЖб (N = 100) — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 360/180 немесе 180 мкг 48 апта 12-аптада ВЖ бар пациенттердегі ТВЖб (N = 57) Жалпы — 18 % /(157/876) — 57 % (57/100) — 35 % (20/57) Төмен вирустық жүктеме — 35 % (56/159) — 63 % (22/35) — 38 % (8/21) Жоғары вирустық жүктеме — 14 % (97/686) — 54 % (34/63) — 32 % (11/34) 1/4 генотипі — 17 % (140/846) — 55 % (52/94) — 35 % (16/46) Төмен вирустық жүктеме — 35 % (54/154) — 63 % (22/35) — 37 % (7/19) Жоғары вирустық жүктеме — 13 % (84/663) — 52 % (30/58) — 35 % (9/26) 2/3 генотипі — 58 % (15/26) — (4/5) — (3/10) Төмен вирустық жүктеме — (2/5) — - — (1/2) Жоғары вирустық жүктеме — 11/19) — (3/4) — (1/7) Бауыр циррозының статусы — 8 % (19/239) — (6/13) — (3/6) Бауыр циррозы/бауыр циррозы емес — 22 % (137/633) — 59 % (51/87) — 34 % (17/50) Алдындағы емдеу кезіндегі ең жақсы жауап СГВ РНҚ деңгейінің ≥2log10 төмендеуі — 28 % (34/21) — 68 % (15/22) — (6/12) СГВ РНҚ <2log10 төмендеуі — 12 % (39/323) — 64 % (16/25) — (5/14) Жоқ/алдындағысынан жақсырақ — 19 % (84/432) — 49 % (26/53) — 29 % (9/31) Жоғары вирустық жүктеме = > 800,000 ХБ/мл; төмен вирустық жүктеме = ≤ 800 000 ХБ/мл. а 12-аптада вирустың басылуына қол жеткізген пациенттер (анықталмайтын СГВ РНҚ, <50 ХБ/мл) 12-аптада вирусологиялық жауабы бар деп саналды. 12-аптада СГВ РНҚ-да нәтижелері жоқ пациенттер талдаудан шығарылды. б 12-аптада вирустың басылуына қол жеткізген, бірақ бақылаудың соңында СГВ РНҚ талдауының нәтижелері жоқ пациенттер емдеуге жауап бермеді деп есептелді HALT-C зерттеуінде монотерапияда немесе рибавиринмен біріктірілген емде интерферонмен, альфамен немесе пегилденген интерферон альфамен алдындағы емдеуге жауап бермеген созылмалы С гепатиті және айқын фиброзы немесе бауыр циррозы бар пациенттер аптасына 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а және күніне 1000/1200 мг рибавирин қабылдады. 20 апталық емдеуден кейін СГВ РНҚ анықталмайтын деңгейіне қол жеткізген пациенттер пегинтерферон альфа-2а-мен және рибавиринмен біріктірілген емді алуды барлығы 48 апта бойы жалғастырды, содан кейін емдеу аяқталғаннан кейін 24 апта бойы бақылауда болды. Тұрақты вирусологиялық жауаптың ықтималдығы алдындағы емдеу сызбасына байланысты өзгерді (12-кестені қараңыз). 12-кесте. Емдеуге жауап бермеген популяцияда алдындағы емдеу режимін пайдаланған кездегі HALT-C-ге тұрақты вирусологиялық жауап Алдындағы емдеу — Рибавирин 1000/1200 мг және Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг 48 апта Интерферон — 27 % (70/255) Пегилденген интерферон — 34 % (13/38) Интерферон плюс рибавирин — 13 % (90/692) Пегилденген интерферон плюс рибавирин — 11 % (7/61) NR16071 зерттеуінде АЛТ қалыпты мәндері бар СГВ бар пациенттер содан кейін емделусіз 24 апталық бақылау кезеңімен немесе емделусіз 24 апталық бақылау кезеңімен 24 немесе 48 апта бойы күніне 800 мкг рибавирин дозасымен аптасына 180 мкг дозасындағы пегинтерферон альфа-2а қабылдау үшін рандомизацияланған. 72 апта ішінде емделмеген бақылау тобы. Осы зерттеудің емдеу топтарында тіркелген ТВЖ NV15942 зерттеуіндегі тиісті емдеу топтарындағыға ұқсас болды. Балалар мен жасөспірімдер CHIPS (созылмалы С гепатитінің халықаралық педиатриялық зерттеуі) демеушілігімен жүргізілген зерттеуде созылмалы СГВ инфекциясы бар 65 бала мен жасөспірімге (6-18 жас) аптасына бір рет тері астына 100 мкг/м2 дозада пегинтерферон альфа-2а және тәулігіне 15 мг/кг дозада рибавирин 24 апта (2 және 3 генотиптері) немесе 48 апта (барлық басқа генотиптер) бойы берілді. Алдын ала және шектеулі қауіпсіздік деректері созылмалы СГВ инфекциясы бар ересектердегі белгілі біріктрілімнің қауіпсіздік бейінен айқын ауытқуды көрсетпеді, бірақ ең бастысы, өсуге ықтимал әсері туралы хабарланған жоқ. Тиімділік нәтижелері ересектердегі нәтижелерге ұқсас болды. АИТВ-СГВ коинфекциясы бар пациенттер Рибавиринмен және пегинтерферон альфа-2а-мен біріктірілген ем қабылдаған пациенттердің АИТВ-СГВ коинфекциясы бар пациенттердің емдеуге дейінгі генотипке және вирустық жүктемеге байланысты вирусологиялық жауаптары 13-кестеде төменде жинақталған. 13-кесте. АИТВ-СГВ коинфекциясы бар пациенттердегі рибавиринмен пегинтерферон альфа-2а-мен біріктірілген емнен кейін генотипке және емдеуге дейінгі вирустық жүктемеге негізделген тұрақты вирусологиялық жауап NR159661 зерттеуі Интерферон альфа-2а 3 мХБ және Рибавирин 800 мг 48 апта — Интерферон альфа-2а 180 мкг және плацебо 48 апта — Пегинтерферон альфа-2а 180 мкг және Рибавирин 800 мг 48 апта Барлық пациенттер — 12 % (33/285)* — 20 % (58/286)* — 40 % (116/289)* 1 генотипі — 7 % (12/171) — 14 % (24/175) — 29 % (51/176) Төмен вирустық жүктеме — 19 % (8/42) — 38 % (17/45) — 61 % (28/46) Жоғары вирустық жүктеме — 3 % (4/129) — 5 % (7/130) — 18 % (23/130) 2-3 генотипі — 20 % (18/89) — 36 % (32/90) — 62 % (59/95) Төмен вирустық жүктеме — 27 % (8/30) — 38 % (9/24) — 61 % (17/28) Жоғары вирустық жүктеме — 17 % (10/59) — 35 % (23/66) — 63 % (42/67) Төмен вирустық жүктеме = ≤ 800,000 ХБ/мл; Жоғары вирустық жүктеме => 800 000 ХБ/мл. * интерферон альфа-2а 3MIU + рибавирин 800 мг салыстырғандағы пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, рибавирин 800 мг: мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) = 5,40 (3,42-ден 8,54-ке дейін), P мәні (Кохран-Мантел-Хэнзел стратификацияланған тесті) = < 0,0001 * пегинтерферон альфа-2а 180 мкг салыстырғандағы пегинтерферон альфа-2а 180 мкг+ рибавирин 800 мг: мүмкіндіктер қатынасы (-95% СА) = 2,89 (1,93-тен 4,32-ге дейін), P мәні (Кохран-Мантел-Хэнзел стратификацияланған тесті) = < 0,0001 * пегинтерферон альфа-2а 180 мкг салыстырғандағы интерферон альфа-2а 3MIU + рибавирин 800 мг: мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) = 0,53 (0,33-тен 0,85-ке дейін), P мәні (Кохран-Мантел-Хэнзел стратификацияланған тесті) = < 0,0084. Кейінгі зерттеуде (NV18209) 1 генотипіндегі СГВ және АИТВ коинфекциясы бар пациенттерде 48 апта бойы аптасына 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а-мен және тәулігіне 800 мг немесе 1000 мг (<75 кг)/1200 мг (≥75 кг) дозада рибавиринмен емдеу салыстырылды. Зерттеу тиімділік себептері бойынша жүргізілген жоқ. Рибавириннің екі тобындағы қауіпсіздік бейіндері пегинтерферон альфа-2а-мен және рибавиринмен біріктірілген емдеудің белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді және рибавириннің жоғары дозалары тобында анемияның аздап жоғарылауын қоспағанда, қандай да бір айтарлықтай айырмашылықтарды көрсетпеді. Интерферон альфа-2а-мен біріктірілген рибавирин Интерферон альфа-2а-ның емдік тиімділігі емделмеген (бұрын емделмеген) және созылмалы С гепатиті вирусологиялық, биохимиялық және гистологиялық тұрғыдан расталған қайталанатын пациенттердегі клиникалық зерттеулерде бөлек және пероральді рибавиринмен біріктірілімде салыстырылды. Емдеу аяқталғаннан кейін алты айдан соң тұрақты биохимиялық және вирусологиялық жауап сақталды, сондай-ақ гистологиялық жақсару бағаланды. Қайталану бар пациенттерде тұрақты вирусологиялық және биохимиялық жауаптың (M23136; N=99) статистикалық маңызды 10 есе артқаны байқалды (4%-дан 43% - ға дейін; p < 0,01). Біріктіріліген емнің жағымды бейіні СГВ генотипіне немесе бастапқы вирустық жүктемеге қатысты жауап деңгейіне әсер етті. Интерферонмен біріктірілген ем және монотерапия топтарында СГВ 1 генотипі бар пациенттерде тұрақты жауап жиілігі, сәйкесінше, 28% қарсы 0% , ал 1 генотипі жоқтарда 58% қарсы 8% құрады. Бұдан басқа, гистологиялық жақсару біріктірілген емге қолайлы болды. Рибавиринмен интерферон альфа-2а (аптасына 3 рет 3 ХБ) қолданған кезде бұрын емделмеген пациенттердің (N=40) қатысуымен жүргізілген шағын жарияланған зерттеуде демеуші жағымды нәтижелер (біріктіріліммен салыстырғандағы монотерапия; 6% қарсы 48%, p<0,04) хабарланды.

Дозалау режимі Вирустарға қарсы емді (ВҚЕ) созылмалы С гепатиті бар науқастарды емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Ривирин® жалғыз емдік дәрі ретінде қолданылмауы тиіс, өйткені рибавирин С гепатитінің монотерапиясы ретінде тиімді емес. Ұсынылатын доза Ривирин® дозасы пациенттің дене салмағына, вирус генотипіне және біріктіріп пайдаланылатын дәрілік препаратқа байланысты (1-кестені қараңыз). 1-кесте. С гепатиті вирусы бар науқастарда біріктірілген емде дозалау жөніндегі нұсқаулар Біріктіріп қолданылатын дәрілік препарат — Рибавириннің тәуліктік дозасы — 200/400 мг таблеткалар саны Вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттар (ВҚТП) — Дене салмағы < 75 кг = 1000 мг ≥ 75 кг = 1200 мг — 5 х 200 мг (таңертең 2, кешке 3) 6 х 200 мг (таңертең 3, кешке 3) ВҚТП-сыз альфа-2а ИФН — Дене салмағы < 75 кг = 1000 мг ≥ 75 кг = 1200 мг — 5 х 200 мг (таңертең 2, кешке 3) 6 х 200 мг (таңертең 3, кешке 3) Жағымсыз реакциялар кезінде дозаны өзгерту Рибавириннің дозасын өзгерту онымен біріктірілетін дәрілік препараттарға байланысты. Егер пациентте рибавиринмен потенциалды түрде байланысты күрделі жағымсыз реакция байқалса, рибавириннің дозасын, егер қажет болса, жағымсыз реакция жоғалғанға дейін немесе ауырлығы азайғанға дейін, өзгерту немесе тоқтату керек. 2-кестеде гемоглобиннің концентрациясына және пациенттің кардиологиялық жағдайына байланысты дозаларды өзгерту және қабылдауды тоқтату жөніндегі нұсқаулар берілген. 2-кесте. Емдеу нәтижесінде туындаған анемияны жою үшін Ривирин® дозасын өзгерту жөніндегі нұсқаулар Зертханалық мәндер — Тек рибавириннің дозасын ғана өзгерту керек*: — Рибавирин қабылдауды тоқтату керек, егер**: Кардиологиялық аурулары жоқ пациенттердегі гемоглобин — < 100 г/л — < 85 г/л Кардиологиялық аурулары бар пациенттердегі гемоглобин — Емдеу барысында кез келген 4 апта ішіндегі 20 г/л-ге қарағанда көбірек төмендеу (дозаны үнемі азайту) — Дозаны төмендеткеннен кейін 4 аптадан соң < 120 г/л *1000 мг (< 75 кг) немесе 1200 мг (> 75 кг) доза қабылдап жүрген пациенттер үшін рибавириннің дозасын күніне 600 мг дейін азайту керек (таңертең 200 мг бір таблетка түрінде және кешке 200 мг екі таблетка енгізу керек). Егер қалыптан ауытқу жойылса, рибавирин қабылдауды күніне 600 мг дозадан бастап қайта жаңғырту, ал содан кейін емдеуші дәрігердің қарастыруымен күніне 800 мг дейін арттыру керек. Алайда өте жоғары дозаларға оралу ұсынылмайды. **Осы препараттармен потенциалды түрде байланысты күрделі жағымсыз реакциялар жағдайында дозаны өзгерту және/немесе қабылдауды тоқтату үшін альфа интерферонның нұсқаулығын қараңыз. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Рибавириннің фармакокинетикасына жасқа байланысты елеулі ықпалы байқалмайды. Алайда, өте жас пациенттердегі сияқты, рибавиринді енгізер алдында бүйрек функциясын тексеру қажет. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы рибавириннің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді (5.2 бөлімін қараңыз). Сондықтан бауыр функциясы бұзылған пациенттерде рибавириннің дозасын түзетудің қажеті болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Рибавириннің ұсынылатын дозалау режимі (75 кг дене салмағының шектік мәнін ескере отырып түзетілген) бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде плазмадағы рибавирин концентрациясының едәуір өзгеруіне әкеледі. Рибавириннің жалпы тәуліктік дозасы креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден аз немесе тең болатын пациенттер үшін 3-кестеде көрсетілгендей азайтылуы тиіс (5.2 бөлімін қараңыз). 3-кесте. Бүйрек жеткіліксіздігінде дозаны өзгерту Креатинин клиренсі — Рибавириннің күн сайынғы дозасы 30-дан 50 мл/мин дейін — 200 мг және 400 мг дозаны күнара кезектестіру Минутына 30 мл-ден аз — Күніне 200 мг Гемодиализ — Күніне 200 мг Емдеуді аса сақтықпен бастау (немесе егер емдеу кезінде бүйрек жеткіліксіздігі дамыса, жалғастыру) керек, және емдеудің бүкіл кезеңі ішінде түзету қажет етілетін әсерлері бар гемоглобиннің концентрациясына мұқият мониторинг жүргізу керек (4.4 бөлімін қараңыз). Күрделі жағымсыз реакциялар немесе зертханалық ауытқулар дамыған жағдайда рибавирин қабылдауды, егер бұл қажет болса, жағымсыз реакциялар жоғалғанға дейін немесе олардың ауырлық дәрежесі азайғанға дейін, тоқтату керек. Егер жағымсыздығы рибвавирин қабылдауды қайта жаңғыртқан кезде сақталса, рибавиринмен емдеуді тоқтату керек. Енгізу әдісі және жолы Ривирин® препаратының тәуліктік дозасы күн сайын ішке қабылданады. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Ривирин® таңертең және кешке тамақпен бірге екі рет қабылданады. Емдеу ұзақтығы Емдеу ұзақтығы онымен біріктірілетін дәрілік препараттарға байланысты, және жекелеген пациенттерге немесе генотипті қоса вирустық сипаттамасына, коинфекция статусына, мұның алдындағы ем тарихына, емге реакциясына байланысты. Ривиринмен® біріктіріп пайдаланылатын дәрілік заттардың нұсқаулығын қараңыз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алуға бару жөніндегі нұсқаулар Егер Сізде осы препаратты қолдану жөнінде қосымша сұрақтар бар болса, дәрігеріңізден кеңес алыңыз.

• әсер етуші затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • тұрақсыз және бақыланбайтын түрлерін қоса, жүректің ауыр аурулары, олар емдеуді бастағанға дейін, ең кемінде, 6 ай ішінде байқалады • жүктілік және лактация кезеңі (емді жүктілікке жасалған тестіге теріс нәтиже туралы деректер алынбайынша емдеуді бастамау керек) • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге • гемоглобинопатия (мысалы, талассемия, орақ-жасушалы анемия) • ауыр, қалжырататын аурулар, соның ішінде бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі бар немесе креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден төмен пациенттер • бауыр функциясының ауыр бұзылуы немесе декомпенсацияланған бауыр циррозы • аутоиммундық гепатит немесе анамнездегі басқа да аутоиммундық аурулар • айқын депрессия және суицидтік көңіл-күй

Біріктірілген ем нәтижесінде жағымсыз әсерлердің типі және жиілігі альфа-2а немесе 2b интерферон немесе α-2а немесе 2b пегИФН және рибавирин қауіпсіздігінің белгілі бейінімен жүзеге асады. Өте жиі • анемия, нейтропения • анорексия • депрессия, ұйқысыздық • бас ауыру, бас айналу, зейін қоюдың бұзылуы • ентігу, жөтел • диарея, жүректің айнуы, іштің ауыруы • алопеция, дерматит, терінің қышуы, терінің құрғауы • миалгия, артралгия • гирексия, қалтылау, ауыру, астения, қажу, ашушаңдық Жиі • жоғары тыныс алу жолдарының инфекциясы, бронхит, ауыз қуысының кандидозы, жай герпес • тромбоцитопения, лимфаденопатия • гипотиреоз, гипертиреоз • көңіл-күйдің өзгеруі, эмоциональді бұзылыстар, мазасыздық, озбырлық, күйгелектік, либидоның төмендеуі • жадының бұзылуы, естен танулар, әлсіздік, бас сақинасы, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, дәмнің бұзылуы, шым-шытырық қорқыныштар, ұйқышылдық • көздің анық көрмеуі, көздің ауыруы, көздің қабынуы, ксерофтальм • бас айналу, құлақтың ауыруы, құлақтың шуылдауы • тахикардия, жүректің қағуы, шеткері ісінулер • қан кернеуі, гипотония • дене жүктемесі кезінде ентігу, мұрыннан қан кету, ринофарингит, мұрын қуыстарының бітелуі, ринит, тамақтың ауыруы • құсу, диспепсия, дисфагия, ауыздың ойық жаралануы, қызылиектерден қан кету, глоссит, стоматит, метеоризм, іш қату, ауыздың құрғауы • бөртпе, қатты терлеу, псориаз, есекжем, экзема, тері аурулары, жарыққа сезімтал реакция, түнгі тершеңдік • арқаның ауыруы, артрит, бұлшықет әлсіздігі, сүйектердің ауыруы, мойынның ауыруы, бұлшықет-қаңқа ауыруы, бұлшықеттің құрысулары • импотенция • кеуденің ауыруы, тұмау тәріздес ауру, дімкәстік, енжарлық, ысынулар, шөлдеу • салмақтың азаюы Жиі емес • төменгі тыныс алу жолдарының инфекциясы, пневмония, несеп шығару жолдарының инфекциясы, тері инфекциясы • саркоидоз, тиреоидит • диабет • сусыздану • суицидтік ойлар, елестеулер, ызалану • шеткері невропатия • торқабыққа қан құйылу • естімей қалу • гипертония • сырылдар • асқазан-ішектік қан кету, хейлит, гингивит • бауыр дисфункциясы Сирек • эндокардит, сыртқы отит • панцитопения • анафилаксия, жүйелік қызыл жегі, ревматоидты артрит • суицид, психоздық бұзылыстар • кома, құрысулар, бет жүйкесінің салдануы • оптикалық нейропатия, көру жүйкесінің ісінуі, торқабықтың қантамырлық ауруы, ретинопатия, мөлдір қабықтың ойық жарасы • миокард инфарктісі, жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, стенокардия, суправентрикулярлы тахикардия, аритмия, жүрекшелердің фибрилляциясы, перикардит • миға қан құйылу, васкулит • өліммен аяқталатын интерстициальді пневмонит, өкпе артериясының тромбоэмболиясы • ойық жара ауруы, панкреатит • бауыр жеткіліксіздігі, холангит, бауырды май басу • миозит • психобелсенді заттардың артық дозалануы Өте сирек • аплазиялық анемия • идиопатиялық немесе тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура • церебральді ишемия • көздің көрмей қалуы • уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, ангионевроздық ісіну, мультиформалы эритема Белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес) • сүйек кемігінің парциальді қызыл жасушалы аплазиясы • бауыр және бүйрек трансплантатының қабылданбай ажырауы, Фогта-Коянаги-Харад ауруы • мания, биполярлы бұзылыстар, гомицидальді идеялар • торқабықтың серозды ажырауы • ишемиялық колит, ойық жаралы колит, тілдің пигментациясы • бүйрек жеткіліксіздігі, нефроздық синдром • рабдомиолиз Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz Қосымша мәліметттер

Симптомдары: жағымсыз әсерлерінің айқындылығы күшеюі мүмкін. Емі: препарат қабылдауды тоқтату, симптоматикалық емдеу.

Рибавиринді монотерапия ретінде қолдану тиімді емес, сондықтан С гепатитін емдегенде Ривирин® өз бетімен қолданылмауы тиіс. Альфа (пег) интерферонмен біріктірілген рибавиринмен емдеу. Рибавиринмен және альфа (пег) интерферонмен біріктіріп емдеумен байланысты бірнеше ауыр жағымсыз реакциялар бар. Бұл мыналарды қамтиды: ⎯ психикалық және орталық жүйке жүйесі үшін күрделі зардаптар (мысалы, депрессия, суицидтік ойлар, өзін өзі өлтіруге әрекеттер және озбыр мінез-құлық және т.б.) ⎯ көздің ауыр аурулары ⎯ тіс және пародонт аурулары Емді бастамас бұрын осы жағымсыз реакцияларды мониторингілеу және емдеу жөніндегі нұсқаулар туралы нақты ақпарат алу үшін альфа интерферонның нұсқаулығын қарауыңызды өтінеміз. Тератогендік қауіп (4.6 бөлімін қараңыз) Рибавиринмен емдеуді бастар алдында пациентті дәрігер рибавириннің тератогендік қаупі, контрацепцияның тиімді және үздіксіз әдістерінің қажеттілігі, егер рибавиринмен емдеу кезінде контрацепция әдістерінің жарамауы мүмкін екендігі, және жүктіліктің ықтимал зардаптары туралы жан-жақты хабардар етуі тиіс. Жүктілікті зертханалық бақылау үшін зертханалық зерттеулерді қараңыз. Канцерогендік Геноуыттылыққа in vivo және in vitro жүргізілген кейбір зерттеулерде рибавирин мутагендік әсерге ие. Рибавириннің потенциалды канцерогендік әсерін жоққа шығаруға болмайды (5.3 бөлімін қараңыз). Гемолиз және жүрек-қантамыр жүйесі Гемоглобин деңгейінің < 100 г / л дейін төмендеуі 48 апта бойы 1000/1200 мг рибавиринді альфа-2а пегинтерферонмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 15%-да, және альфа-2а интерферонмен біріктіріп қабылдаған пациенттердің 19%-да байқалды. 800 мг рибавирин альфа-2а пегинтерферонмен 24 апта бойы біріктірілген кезде пациенттердің 3%-да гемоглобин деңгейінің < 100 г/л деңгейге дейін төмендегені байқалды. Әйелдер популяциясында анемияның даму қаупі жоғары. Рибавирин жүрек-қантамыр жүйесіне тікелей әсер етпесе де, рибавиринмен байланысты анемия жүрек функциясының нашарлауына немесе жүректің ишемиялық ауруы симптомдарының өршуіне, немесе басқаларға әкелуі мүмкін. Сондықтан рибавиринді жүрек аурулары бар пациенттерге абайлап тағайындау керек. Кардиологиялық статусқа емдеуді бастағанға дейін баға беру және емдеу кезінде клиникалық тұрғыдан бақылау қажет; жағдай нашарлаған кезде емдеуді тоқтатыңыз (4.2 бөлімін қараңыз). Жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі бар және/немесе мұның алдында болған немесе ағымда аритмиялық бұзылулары бар пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс. Бұрын жүрек аномалиялары болған пациенттерге емдеу курсына дейін және емдеу курсы кезінде электрокардиограмма жасау ұсынылады. Жүрек аритмиялары (негізінен қарыншаүстілік) әдетте дәстүрлі түрде емдеуге келеді, бірақ емдеуді тоқтатуды қажет етуі мүмкін. Әдебиетте рибавирин мен пегинтерферонды азатиопринмен бір мезгілде қолданғаннан кейін 3-7 апта ішінде панцитопенияның туындағаны және сүйек кемігі функциясының тежелгені туралы хабарланды. Бұл миелоуыттылық СГВ вирусқа қарсы емін тоқтатқаннан кейін және азатиопринді қатар қабылдағаннан кейін 4-6 апта ішінде қайтымды болды және кез келген препаратты бөлек қайта тағайындағанда қайталанбады (4.5 бөлімін қараңыз). Алдындағы емдеу тиімді болмаған, гематологиялық жағымсыз құбылыстарға байланысты алдындағы емді тоқтатқан пациенттерде созылмалы С гепатиті бар пациенттерде рибавиринмен және пегинтерферон альфа-2а-мен біріктірілген емнің қолданылуы талапқа сай түрде зерттелмеген. Мұндай пациенттерді емдеу мүмкіндігін қарастыратын дәрігерлер қайта емдеудің қауіптері мен артықшылықтарын мұқият таразылау керек. Шұғыл типті аса жоғары сезімталдық Аса жоғары сезімталдықтың жедел реакциялары (мысалы, есекжем, ангионевроздық ісіну, бронхтың түйілуі, анафилаксиялар) дамыған кезде Ривирин® препаратын қолдануды дереу тоқтату және тиісті ем тағайындау керек. Транзиторлық бөртулер емді тоқтату үшін негіз болып табылмайды. Бауыр функциясы бұзылған кезде қолдану Емделу кезінде бауыр декомпенсациясының белгілері пайда болған пациенттер рибавиринді басқа дәрілік заттармен біріктіріп қабылдауды тоқтату керек. Егер АЛТ деңгейінің жоғарылауы үдесе және дозаны төмендеткенге қарамастан клиникалық тұрғыдан маңызды, немесе тура билирубин деңгейінің жоғарылауымен қоса жүрсе, емдеуді тоқтату керек. Бүйрек функциясы бұзылған кезде қолдану Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде, осы пациенттердің білінетін клиренсі азаятындықтан, рибавириннің фармакокинетикасы өзгереді. Сондықтан рибавиринмен емдеуді бастағанға дейін барлық пациенттерде, дұрысы пациенттің креатинин клиренсіне баға беру жолымен, бүйрек функциясына баға беру ұсынылады. Плазмада рибавирин концентрациясының едәуір артуы сарысу креатинині > 2 мг/дл немесе креатинин клиренсі < 50 мл/мин болатын пациенттерде байқалады, сондықтан бұл пациенттерге рибавириннің дозасын түзету ұсынылады (4.2 және 5.2 бөлімдерін қараңыз). Емдеу кезінде гемоглобиннің концентрациясын бақылау және қажет болған кезде түзететін шаралар қабылдау қажет (4.2 бөлімін қараңыз). Трансплантация Бауыр трансплантаты және басқа да трансплантаттары бар пациенттерді альфа-2а пегинтерферонмен және рибавиринмен емдеудің қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ. Альфа-2a пегинтерферонды жеке немесе рибавиринмен біріктіріп қолданғанда бауыр және бүйрек трансплантатының қабылданбай ажырауы туралы мәлімделді. АИТВ/СГВ коинфекциясы: Әрбір өнім үшін тән болатын уыттылықтан, және рибавиринмен және басқа да дәрілік заттармен сәйкес келетін потенциалды уыттылықтан хабардар болу және меңгеру үшін СГВ-нің емімен бір мезгілде қабылдау керек антиретровирустық дәрілік заттардың сипаттамасы. Ставудинді бір мезгілде қабылдаған және рибавирині бар немесе онсыз интерферонмен емделген пациенттерде панкреатиттің және/немесе лактоацидоздың жиілігі 3%-ды құрады. АИТВ-мен коинфекцияланған, созылмалы С гепатиті бар және жоғары белсенді антиретровирустық ем (ЖБАРЕ) қабылдап жүрген пациенттерде күрделі жағымсыз реакциялардың (мысалы, лактоацидоз; шеткері невропатия; панкреатит) жоғары қаупі болуы мүмкін. ЖБАРЕ қабылдап жүрген, циррозы үдемелі, коинфекциясы бар пациенттерде бауыр функциясының декомпенсациясының жоғары қаупі болуы мүмкін және, интерферонмен біріктірілген рибавиринмен емдегенде өлім орын алуы ықтимал. Бауыр функциясының декомпенсациясымен байланысты болуы мүмкін цирроздың коинфекциясы бар пациенттерде бастапқы параметрлер мыналарды қамтиды: қан сарысуында билирубин деңгейінің жоғарылауы, гемоглобиннің төмендеуі, сілтілік фосфатазаның жоғарылауы немесе тромбоциттер санының төмендеуі және диданозинмен (ddI) емделу. Сондықтан альфа-2а пегинтерферонды және рибавиринді ЖБАРЕ-ге қосқан кезде сақтық таныту керек (4.5 бөлімін қараңыз). Рибавиринді зидовудинмен бір мезгілде қабылдау анемия қаупі жоғары болғандықтан ұсынылмайды (4.5 бөлімін қараңыз). Коинфекциясы бар пациенттерді емдеу кезінде бауыр декомпенсациясының белгілері мен симптомдары (соның ішінде асцит, энцефалопатия, варикозды кеңейген веналардан қан кету, бауырдың синтетикалық бұзылуы, мысалы, Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7 балл) тұрғысында мұқият бақылауда болуы тиіс. Чайлд-Пью шкаласы бойынша баға беруге, бауыр декомпенсациясымен байланысты болуы міндетті емес, емдеумен байланысты факторлар (мысалы, тура емес гипербилирубинемия, альбумин деңгейінің төмендеуі) ықпалын тигізуі мүмкін. Альфа-2а пегинтерферонмен немесе альфа-2а интерферонмен біріктірілген рибавиринмен емді бауыр функциясының декомпенсациясы бар пациенттерде дереу тоқтату керек. Рибавиринді және диданозинді бірге қолдану митохондриялық уыттылық бар болғандықтан ұсынылмайды (4.5 бөлімін қараңыз). Одан әрі митохондриялық уыттылықтың қайталану қаупін шектеу үшін рибавирин мен ставудинді бір мезгілде қабылдауға жол бермеу керек. Зертханалық зерттеулер. Барлық науқастарға емдеуді бастағанға дейін және емделу кезінде (2-ші және 4-ші аптада және содан кейін қажетіне қарай) қанға жалпы талдау (лейкоциттік формуланы анықтайтын толық талдау) және биохимиялық талдау (электролиттер, сарысулық креатинин, бауырлық сынамалар, несеп қышқылы) жүргізу, қалқанша без функциясын зерттеу ұсынылады. Рибавиринді қабылдауды бастағанға дейін бағдар ретінде қарастырып келісуге болатын базалық мәндер: гемоглобин ≥ 12 г/дл (әйелдер); ≥ 13 г/дл (еркектер). АИТВ/СГВ коинфекциясы бар пациенттерде CD4 саны 200 жасуша/мкл-ден азырақ субъектілер үшін тиімділігі және қауіпсіздігі туралы шектеулі деректерге қолжетімді. Сондықтан CD4 саны төмен пациенттерді емдегенде сақтықты қажет етеді. Бала туа алатын жастағы әйелдер Әйел пациенттер емдеу кезінде ай сайын және одан кейін 9 ай ішінде жүктілікті анықтаудың жоспарлы тестін жасауы керек. Еркек жынысты пациенттердің әйел сыңары емдеу кезінде және одан кейін 6 ай ішінде жүктілікті анықтаудың жоспарлы тестін ай сайын жасауы керек. Рибавиринді қабылдаған кезде несеп қышқылының деңгейі, гемолизге байланысты, жоғарылауы мүмкін, сондықтан осыған бейім пациенттерде подаграның дамуына мұқият бақылау жүргізу керек. Арнайы ескертулер Қабығының құрамында балаларға қолдануға тыйым салынған бояғыш заттар бар болғандықтан, препарат 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолданылмайды. Препараттың құрамына Понсо 4R (Е 124), FD&C Сары № 6/ «Күн батар түстес» сары FCF (Е 110) кіреді, олар аллергиялық реакцияларды туындатуы мүмкін. Осы препараттың үлбірлі қабықпен қапталған таблеткасының құрамында 1 ммольден азырақ натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде натрий жоқ. Педиатрияда қолдану 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды.

Жүктілік және лактация кезеңінде Ривирин® препаратын қолдану ұсынылмайды. Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне препараттың ықпал ету ерекшеліктері Рибавирин автомобильді және механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе аздап ықпалын тигізеді. Алайда альфа пегинтерферонның немесе альфа интерферонның немесе рибавиринмен біріктірілген басқа да дәрілік заттардың әсерлері болуы мүмкін. Қосымша ақпаратты рибавиринмен біріктіріп пайдаланылатын дәрілік препараттардың нұсқаулығынан қараңыз.

Пегинтерферон альфа-2а-мен, интерферон альфа-2b-мен және антацидтермен біріктірілген рибавириннің өзара әрекеттесулері бойынша зерттеулер жүргізілді. Рибавирин концентрациясы интерферон альфа-2b-мен немесе пегинтерферон альфа-2а-мен бөлек немесе бір мезгілде қолданғанда ұқсас. Кез келген өзара әрекеттесу потенциалы ұзақ жартылай шығарылу кезеңіне байланысты рибавиринмен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 айға дейін (рибавирин үшін 5 жартылай ыдырауының кезеңі) сақталуы мүмкін. Адам мен егеуқұйрықтың бауыр микросомалары препараттарын қолданатын in vitro зерттеу нәтижелері Р450 цитохромы ферментімен байланысты рибавирин метаболизмінің жоқтығын көрсетті. Р450 цитохромы ферменттері рибавириннің метаболизмдік түрленуіне қатыспайды. Сондықтан P450 цитохромымен өзара әрекеттесудің ең аз ықтималдығы бар. Антацидтер 600 мг дозада рибавириннің биожетімділігі құрамында магний мен алюминий қосылыстары немесе симетикон бар антацидтік препаратты бірге қабылдағанда төмендейді. Нуклеозидтердің аналогтары Рибавирин зидовудин мен ставудиннің фосфорлануын тежейді. Ривиринді зидовудинмен немесе ставудинмен қолдану қан плазмасындағы АИТВ концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сондықтан ривиринмен емдеуді осы екі дәрінің бірімен біріктіріп қабылдайтын науқастарда қан плазмасындағы РНҚ-АИТВ концентрациясының деңгейін мұқият мониторингілеу ұсынылады. Плазмадағы РНҚ-АИТВ концентрациясы жоғарылағанда кері транскриптаза тежегіштерімен Ривиринді қолдануды қайта қарау керек. Диданозин Рибавирин мен диданозинді бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Диданозиннің немесе оның белсенді метаболитінің (дидеоксиаденозин-5'-трифосфат) әсері диданозинді рибавиринмен бірге қолданғанда in vitro жоғарылайды. Рибавиринді қолданғанда бауырдың өлімге әкелетін жеткіліксіздігі, сондай-ақ шеткері невропатия, панкреатит және симптоматикалық гиперлактатемия/лактоацидоз туралы хабарланды. Азатиоприн Инозинмонофосфатдегидрогеназаға тежеуші әсер ететін рибавирин азатиоприн метаболизміне әсер етуі мүмкін, бұл азатиоприн қабылдаған пациенттерде миелоуыттылықпен байланысты 6-метилтиоинозинмонофосфатының (6-MTIMP) жиналуына әкелуі мүмкін. Рибавирин мен пегинтерферон альфа-2а-ны азатиопринмен бір мезгілде қабылдамау керек. Жекеленген жағдайларда, азатиопринмен бір мезгілде рибавиринді тағайындаудың пайдасы ықтимал қаупін ақтайтын болса, миелоуыттылық белгілерін анықтау үшін азатиопринді қатар қолданғанда мұқият гематологиялық мониторинг жүргізу ұсынылады, содан кейін осы препараттармен емдеуді тоқтату керек. АИТВ-СГВ коинфекциясы бар пациенттер Рибавириннің кері транскриптазаның нуклеозидтік кейбір тежегіштерінің (ламивудин және зидовудин немесе ставудин) жасушаішілік фосфорлануына әсерін зерттеу үшін 12 апталық фармакокинетикалық қосымша зерттеуді аяқтаған АИТВ-СГВ коинфекциясы бар 47 пациентте дәрілік өзара әрекеттесулердің нақты дәлелі байқалмады. Алайда, жоғары өзгергіштікке байланысты сенімді аралықтар өте ауқымды болды. Рибавирин плазмасының экспозициясына кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерін (КТНТ) бір мезгілде енгізу әсер еткен жоқ. Зидовудинлі АИТВ-ны емдеу сызбасына енгізген кезде рибавиринге байланысты анемияның өршігені туралы хабарланды, дегенмен нақты механизм әлі анықталмаған. Анемия қаупінің жоғарылауына байланысты рибавиринді зидовудинмен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Егер ол әлдеқашан анықталған болса, біріктірілген АРТ сызбасындағы зидовудинді ауыстыруды қарастырған жөн. Бұл әсіресе анамнезінде зидовудин туындатқан анемиясы бар пациенттер үшін маңызды болады.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!