Әсер ету механизмі
Ривароксабан – пероральді қабылдау кезінде жоғары биожетімділікке ие жоғары селективті тікелей Ха фактор тежегіші.
Ха факторының тежелуі қанның ұю каскадының ішкі және сыртқы жолдарын үзеді, бұл тромбиннің түзілуінің де, тромбтар қалыптасуының да бәсеңдеуіне әкеледі. Ривароксабан тромбинді (белсендірілген II фактор) тежемейді және тромбоциттерге әсер етпейді.
Фармакодинамикалық әсерлері
Адамда Ха фактор белсенділігінің дозаға тәуелді тежелуі байқалады. Ривароксабан протромбиндік уақытқа дозаға тәуелді әсер етеді, ол егер талдау үшін Неопластин реагенті пайдаланылса, плазмадағы концентрациялармен (r мәні 0,98-ге тең) тығыз өзара байланыста болады. Басқа реагенттерді қолданған кезде нәтижелер әр түрлі болуы мүмкін.
Протромбиндік уақытты (ПУ) секундпен анықтау керек, өйткені ХҚҚ тек кумариндер үшін калибрленген және валидацияланған және басқа антикоагулянттар үшін қолданыла алмайды.
ТВТ және ӨАТЭемдеу үшін ривароксабан, сондай-ақ қайталанған ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы үшін ривароксабан қабылдайтын пациенттерде таблетканы қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң (яғни ең жоғары әсер кезінде) протромбиндік уақыттың перцентилі 5/95 (Неопластин) тиісінше, тәулігіне екі рет 15 мг дозада ривароксабан үшін 17-ден 32 секундқа дейін және тәулігіне бір рет 20 мг дозада ривароксабан үшін 15-тен 30 секундқа дейін ауытқиды. 8-16 сағат шекті деңгейде таблетканы қабылдағаннан кейін 5/95 перцентиль тиісінше, ривароксабан үшін тәулігіне екі рет 15 мг дозада 14-тен 24 секундқа дейін және таблетканы қабылдағаннан кейін 18-30 сағаттан соң ривароксабан үшін тәулігіне бір рет 20 мг дозада 13-тен 20 секундқа дейін ауытқиды.
Инсульттің және жүйелі эмболияның профилактикасы үшін ривароксабан қабылдайтын клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы (ЖФ) бар пациенттерде тәулігіне бір рет 20 мг таблетканы қабылдағаннан кейін 1-4 сағаттан соң (яғни, ең жоғары әсер кезінде) протромбиндік уақыттың перцентилі 5/95 (Неопластин) 14-тен 40 секундқа дейін, орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде тәулігіне бір рет 15 мг таблеткада 10-нан 50 секундқа дейін ауытқиды. Минималды концентрацияда (таблетка қабылдағаннан кейін 16-36 сағат) 5/95 перцентиль тәулігіне бір рет 20 мг доза үшін 12-ден 26 секундқа дейін, орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде тәулігіне бір рет 15 мг доза үшін 12-ден 26 секундқа дейін ауытқиды.
Дені сау ересек субъектілер арасында ривароксабан фармакодинамикасының қайтымдылығын клиникалық фармакологиялық зерттеуде (n=22) протромбин кешені концентратының екі түрін (ҚКП), 3-факторлық ҚКП (II, IX және X факторлар) және 4-факторлық ҚКП (II, VII, IX және X факторлар) бір реттік енгізу әсері (50 ХБ/кг) бағаланды.
Дені сау ересек субъектілерде ривароксабанды енгізгеннен кейін Неопластин жиынтығын пайдалана отырып айқындалған ПУ орташа мәндері (n=22) 3-факторлы (II, IX және X факторлар) протромбин кешенінің концентратын (ПКК) енгізу кезінде шамамен 30 минут ішінде 1,0 секундқа және 4-факторлы (II, VII, IX және X факторлар) ПКК аясында шамамен 3,5 секундқа төмендейді. Және, керісінше, 3 факторлы ПКК 4 факторлы ПКК-ге қарағанда тромбиннің эндогендік генерациясының өзгеруіне айтарлықтай және тезірек әсер етеді (4.9-бөлімді қараңыз).
Сондай-ақ ривароксабан ішінара белсендірілген тромбопластин уақытын (БІТУ) және HepTest нәтижесін дозаға тәуелді түрде арттырады; алайда бұл параметрлерді ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін бағалау үшін пайдалану ұсынылмайды. Ривароксабанмен емдеу кезеңінде қанның ұю параметрлеріне рутиндік мониторинг жүргізу талап етілмейді. Алайда, клиникалық көрсетілімде ривароксабан деңгейін Ха факторға қарсы белсенділігі үшін калибрленген сандық тест көмегімен анықтауға болады (5.2-бөлімді қараңыз).
Балалар популяциясы
ПУ (Неопластин), БІТУ және анти-Ха талдауы (калибрлік сандық талдаумен) балаларда плазмадағы концентрациямен тығыз өзара байланысты көрсетеді. Анти-Ха мен плазмадағы концентрациялар арасындағы өзара байланыс 1-ге жақын көлбеу сызықты болады. Плазмадағы тиісті концентрациялармен салыстырғанда анти-Ха-ның анағұрлым жоғары немесе төмен мәндерімен жекелеген сәйкессіздіктер туындауы мүмкін. Ривароксабанмен стандартты клиникалық емдеу барысында қан ұю көрсеткіштерінің мониторингі талап етілмейді. Алайда клиникалық көрсетілімдер болған кезде ривароксабан концентрациясын мкг/л-де анти-Ха факторды калибрленген сандық зерттеумен өлшеуге болады (балаларда плазмадағы ривароксабанның бақыланатын концентрацияларының диапазоны 8-кестені, 5.2-бөлімді қараңыз). Балалардағы қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясын сандық анықтау үшін анти-Ха зерттеуі қолданылған кезде сандық бағалаудың төменгі шегін ескеру қажет. Тиімділік немесе қауіпсіздік құбылыстары үшін шекті мәндер анықталмаған.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы
Ривароксабанға арналған клиникалық бағдарлама клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде инсульттің және жүйелі эмболияның профилактикасы үшін ривароксабанның тиімділігін көрсету үшін әзірленген.
ROCKET AF салыстырмалы жасырын зерттеуінде 14 264 пациент күніне бір рет 20 мг ривароксабанды (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин пациенттерде күніне бір рет 15 мг) немесе ХҚҚ нысаналы мәні 2,5 (емдік диапазоны 2,0-ден 3,0-ге дейін) іріктелген дозада варфаринді қабылдайтын топтарға рандомизацияланды. Терапия ұзақтығының медианасы 19 айды құрады, ал бақылаудың жалпы ұзақтығы 41 айға дейін.
Пациенттердің 34,9%-ы АСҚ алды, ал 11,4%-ы амиодаронды қоса, III класты аритмияға қарсы препараттарды алды.
Ривароксабан бастапқы біріктірілген соңғы нүкте – инсульт және ОЖЖ тыс жүйелік эмболия жиілігі бойынша варфариннен кем түспеді. «Хаттамаға сәйкес» ем қабылдаған пациенттер популяциясында инсульт немесе жүйелі эмболия ривароксабан алатын 188 (жылына 1,71%) және варфарин алатын 241 пациентте (жылына 2,16%) (қауіп қатынасы (ҚҚ) 0,79, 95%; СА 0,66-0,96; кем емес тиімділік талдауында P <0,001). Тағайындалған емге байланысты деректерді талдауда рандомизацияланған барлық пациенттер арасында бастапқы соңғы нүкте оқиғалары ривароксабан алатын 269 пациентте (жылына 2,12%) және варфарин алатын 306 пациентте (жылына 2,42%) орын алды (ҚҚ 0.88, 95% СА 0,74-1,03, басымдық гипотезасы үшін P = 0,117). Екіншілік соңғы нүктелердің нәтижелері иерархиялық тәртіпте талданды және тағайындалған емге байланысты деректерді талдауда алынған нәтижелер 4-кестеде келтірілген.
Варфарин тобындағы пациенттер арасында ХҚҚ мәні терапиялық диапазонда (2,0-ден 3,0 дейін) орташа алғанда 55% уақыт (медиана - 58%, квартильаралық диапазон 43-тен 71-ге дейін) болды. Ривароксабанның әсері бірдей өлшемдегі (өзара әрекеттесу үшін P = 0,74) квартильдер бойынша ТДК (ХҚҚ терапиялық диапазонындағы кезеңі 2.0 – 3.0) түрлі деңгейлерінде ерекшеленбеді. Квартильдің ортасына қатысты жоғарғы шегінде варфаринмен салыстырғанда ривароксабанның қауіп қатынасы (ҚҚ) 0,74 (95% СА 0,49-1,12) құрады.
Қауіпсіздіктің негізгі көрсеткіші оқиғаларының жиілігі (үлкен немесе клиникалық маңызды шағын қан кетулер) емдеудің екі тобында да салыстырмалы болды (5-кестені қараңыз).
4-кесте: ROCKET AF III фазасын зерттеудегі тиімділік
Зерттелгендер популяциясы — Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде «емдеу ниетімен» (ITT) талдау
Препараттың дозасы — Ривароксабан күніне 1 рет 20 мг (орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде күніне 1 рет 15 мг) Оқиғалар жиілігі (100 пациент-жыл) — ХҚҚ нысаналы мәні 2,5 іріктелген дозада варфарин (терапиялық диапазон 2,0-ден 3,0-ге дейін) Оқиғалар жиілігі (100 пациент-жыл) — Қауіп қатынасы (95% СА) p мәні, басымдығына қатысты тест
Инсульт және ОЖЖ тыс жүйелі эмболия — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117
Инсульт, ОЖЖ тыс жүйелі эмболия және жүрек-қантамыр себебінен өлім — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265
Инсульт, ОЖЖ тыс жүйелі эмболия және жүрек-қантамыр себебінен өлім және миокард инфаркті — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158
Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221
ОЖЖ тыс жүйелі эмболия — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308
Миокард инфарктісі — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464
5-кесте: ROCKET А III фазасын зерттеудегі қауіпсіздік
Зерттелгендер популяциясы — Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттер а)
Препараттың дозасы — Ривароксабан 20 мг күніне 1 рет (орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде күніне 1 рет 15 мг) Оқиғалар жиілігі (100 пациент-жыл) — ХҚҚ нысаналы мәні 2,5 іріктелген дозада варфарин (терапиялық диапазон 2,0-ден 3,0-ге дейін) Оқиғалар жиілігі (100 пациент-жыл) — Қауіп қатынасы (95% СА) p мәні
Үлкен немесе шағын клиникалық маңызды қан кетулер — 1 475 (14,91) — 1 449 (14,52) — 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442
Үлкен қан кету — 395 (3,60) — 386 (3,45) — 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576
Өлімге әкелетін қан кету* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003
Өмірлік маңызды ағзаға қан кету* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007
Бассүйек ішіне қан құйылу* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019
Гемоглобин деңгейінің түсуі* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019
Эритроциттік массаның немесе жаңа алынған қанның 2 және одан көп бірлігін құю* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044
Клиникалық маңызды шағын қан кетулер — 1 185 (11,80) — 1 151 (11,37) — 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345
Барлық себептерден болатын өлім — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073
а) Ем қабылдаған қауіпсіздікті бағалау популяциясы ** Номиналды мәні
ROCKET AF III фазасын зерттеуге толықтыру ретінде, тромбоэмболиялық құбылыстар мен үлкен қан кетулерді қоса, негізгі нәтижелерді орталықтандырылған тәуелсіз бағалаумен көп орталықты проспективті тіркеуден кейінгі ашық когорттық зерттеу (XANTUS) жүргізілді. Зерттеуге нақты клиникалық практика жағдайында инсульт және ОЖЖ тыс жүйелі эмболияның профилактикасы үшін ривароксабан тағайындалған клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар 6 704 пациент кірді. CHADS2 шкаланың орташа балы 1,9 болды, HAS-BLED шкаланың орташа балы XANTUS зерттеуінде ROCKET AF зерттеуіндегі CHADS2 және HAS-BLED тиісінше 3,5 және 2,8 шкалаларының орташа балдарымен салыстырғанда 2,0 болды. Үлкен қан кету жиілігі 100 пациент-жылға 2,1 құрады. 100 пациент-жылға 0,2 жиілікпен фатальді қан кету және 100 пациент-жылға 0,4 жиілікпен бассүйекішілік қан кету тіркелді. Инсульт немесе ОЖЖ тыс жүйелі эмболия 100 пациент-жылға 0,8 жиілікпен тіркелді.
Нақты клиникалық практика жағдайында алынған деректер осы көрсетілім үшін бұрын белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді.
Тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеуде клапандық емес жүрекшелердің фибрилляциясы бар төрт елден 162 000-нан астам пациент инсульт пен жүйелі эмболияның алдын алу үшін ривароксабан қабылдады. Ишемиялық инсульттің жиілігі 100 пациент-жылға шаққанда 0,70 (95% СА 0,44–1,13) құрады. Госпитализацияға әкелетін қан кетулер 100 пациент-жылға келесі жиілігімен болды: 0,43 (95% СА 0,31–0,59) бассүйекішілік қан кетулер үшін, 0,41 (95% СА 0,31–0,53) урогенитальды қан кетулер үшін, 0,40 (95% СА 0,25–0,65) басқа қан кетулер үшін.
Кардиоверсия әдісімен емделетін пациенттер
X-VERT - жасырын режимде соңғы нүктені бағалайтын көп орталықты проспективті рандомизацияланған ашық зерттеу, онда кардиоверсия жоспарланған клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар (бұрын пероральді антикоагулянт алғандар да, алмағандар да) 1504 пациент жүрек-қантамыр оқиғаларының профилактикасы үшін ривароксабанды және іріктелген дозада КДА қабылдау тобына 2:1 арақатынасында рандомизацияланған болатын. Мына әдістер қолданылды: 1-5 күндік алдын-ала антикоагуляциямен өңеш эхокардиографиясының бақылауымен кардиоверсия немесе кем дегенде үш апталық алдын-ала антикоагуляциямен кәдімгі кардиоверсия. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі (барлық инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуыл, ОЖЖ тыс жүйелі эмболия, миокард инфарктісі және жүрек-қантамыр себебінен өлім) ривароксабан тобындағы 5 (0,5%) пациентте (n = 978) және КДА тобындағы 5 (1,0%) пациентте (n = 492) байқалды, салыстырмалы қауіп 0,50; 95% СА 0,15-1,73, тағайындалған емге байланысты деректерді талдауда модификацияланған популяция. Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесі (үлкен қан кету) ривароксабанды қабылдау тобындағы 6 (0,6%) пациентте (n = 988) және КДА қабылдау тобындағы 4 (0,8%) пациентте (n = 499) байқалды; қауіпсіздікті бағалау популяциясындағы салыстырмалы қауіп 0,76, 95% СА 0,21-2,67. Бұл зерттеу кардиоверсия жүргізгенде КДА-мен салыстырғанда ривароксабанның салыстырмалы тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсетті.
Стент имплантациясымен ТКА кейін клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттер
Көп орталықты ашық рандомизацияланған зерттеу (PIONEER AF-PCI) стент имплантациясымен ТКА жасалған коронарлық артериялардың атеросклерозымен жүретін клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар 2124 пациентте жүргізілді. Зерттеудің мақсаты ривароксабанның екі қабылдау режимінің қауіпсіздігін КДА бір қабылдау режимімен салыстыру болды. Пациенттер жалпы ұзақтығы 12 ай емдеу үшін 1: 1: 1 арақатынасында рандомизацияланған. Инсультке немесе анамнезінде ТИА шалдыққан пациенттер зерттеуден алынып тасталды.
1-топ күніне бір рет 15 мг ривароксабан (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин пациенттерде күніне бір рет 10 мг) плюс тромбоцит рецепторларының P2Y12 тежегішін қабылдады. 2-топ күніне екі рет 2,5 мг ривароксабан плюс ҚААТ (қосарлы антиагрегантты терапия, яғни 75 мг клопидогрель [немесе тромбоцит рецепторларының P2Y12 альтернативті тежегіші] плюс 1, 6 немесе 12 ай бойы төмен дозада АСҚ), сосын күніне бір рет 15 мг ривароксабан (немесе креатинин клиренсі 30 - 49 мл/мин пациенттер үшін 10 мг) плюс төмен дозада АСҚ қабылдады. 3-топ 1, 6 немесе 12 ай бойы КДА іріктелген дозасын плюс ДААТ, содан кейін КДА іріктелген дозасын плюс төмен дозада АСҚ қабылдады.
Бастапқы соңғы қауіпсіздік нүктесі: 1, 2 және 3 топтардағы тиісінше 109 (15,7%), 117 (16,6%) және 167 (24,0%) пациентте клиникалық маңызды қан кету байқалды, (ҚҚ 0,59; 95% СА 0,47-0,76; р <0,001 және ҚҚ 0,63; 95% СА 0,50-0,80; тиісінше р <0,001). Екіншілік соңғы нүкте (жүрек-қантамыр ауруларынан, МИ немесе инсульттан болатын өлім жиынтығы) 1, 2 және 3 топта тиісінше 41 (5,9%), 36 (5,1%) және 36 (5,2%) пациентте байқалды. Ривароксабанды қабылдаудың екі режимі де стент орнатумен ТКА кейін клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде КДА қабылдау режимімен салыстырғанда клиникалық маңызды қан кетулердің статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті.
PIONEER AF-PCI негізгі міндеті қауіпсіздікті бағалау болғандықтан, зерттелген популяциядағы тиімділік туралы деректер (тромбоэмболиялық құбылыстардың жиілігін қоса) шектеулі.
ТВТ және ӨАТЭ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ рецидивінің профилактикасы
Ривароксабанға арналған клиникалық бағдарлама ТВТ және ӨАТЭ бастапқы және келесі емдеу және рецидивінің профилактикасы кезінде ривароксабанның тиімділігін көрсету үшін әзірленді.
III фазадағы төрт рандомизацияланған клиникалық зерттеулеріне 12 800-ден астам пациент қатысты (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension және Einstein Choice); одан өзге, Einstein DVT және Einstein PE зерттеулерінде алынған деректердің жиынтық талдауы жүргізілді. Барлық зерттеулерде емдеудің жалпы жиынтық ұзақтығы 21 айға дейін болды.
Einstein DVT зерттеуіне ТВТ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ рецидивінің профилактикасы мақсатында жедел ТВТ бар 3 449 пациент қатысты (ӨАТЭ симптомдары бар пациенттер осы зерттеуден шығарылды). Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 3, 6 немесе 12 айды құрады.
Жедел ТВТ емдеудің алғашқы үш аптасында пациенттер күніне бір рет 20 мг қабылдаумен жалғасатын күніне екі рет 15 мг ривароксабан қабылдады.
Einstein РЕ зерттеуінде ӨАТЭ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ рецидивінің профилактикасы үшін жедел ӨАТЭ бар 4 832 пациент зерттелді. Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 3, 6 немесе 12 айды құрады.
Жедел ӨАТЭ емінің басында пациенттер күніне бір рет 20 мг қабылдаумен жалғасатын үш апта бойы күніне екі рет 15 мг ривароксабан қабылдады.
Einstein DVT және Einstein PE екі зерттеуде де ривароксабан ПУ/ХҚҚ терапиялық диапазонға (≥ 2,0) енгенге дейін КДА-мен біріктірілімде, кем дегенде 5 күн эноксапаринмен стандартты жүйелі терапиясымен салыстырылды. Емдеу терапиялық диапазон шегінде (2,0-ден 3,0-ге дейін) ПУ/ХҚҚ мақсатты мәндерімен таңдалған дозада КДА-мен жалғасты.
Einstein Extension зерттеуінде ТВТ немесе ӨАТЭ бар 1 197 пациент ТВТ және ӨАТЭ рецидивінің профилактикасы үшін күніне 1 рет 20 мг ривароксабанды немесе плацебо қабылдады. Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 6-12 ай ішінде веналық тромбоэмболия себебі бойынша бұрын алынған емге қосымша 6-12 айды құрады.
Einstein DVT, PE және Extension зерттеулерінде алдын-ала берілген бірдей бастапқы және екіншілік соңғы тиімділік нүктелері қолданылды. Бастапқы соңғы тиімділік нүктесі ТВТ рецидивінің немесе фатальді не фатальді емес ӨАТЭ біріктірілімі ретінде анықталатын ТВТ симптомдық рецидиві болып табылады. Тиімділіктің қайталама соңғы нүктесі ТВТ рецидивінің, фатальді емес ӨАТЭ және барлық себептерден болатын өлімнің біріктірілімі ретінде анықталды.
Einstein Choice зерттеуінде 6-12 ай ішінде антикоагулянттық емнен өткен, симптомдық ТВТ және/немесе ӨАТЭ расталған 3 396 пациент фатальді ӨАТЭ немесе фатальді емес ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануының профилактикасы үшін күніне бір рет 100 мг дозада АСҚ-мен салыстырғанда күніне бір рет 20 мг ривароксабанды және күніне бір рет 10 мг ривароксабанды қабылдады. Көрсетілімдер бойынша антикоагулянттық терапияны жалғастыруды қажет ететін пациенттер зерттеуден шығарылды. Терапияның ұзақтығы рандомизацияның жекелей датасына байланысты 12 айға дейін болды (медиана: 351 күн).
Бастапқы соңғы тиімділік нүктесі ТВТ рецидивінің немесе фатальді не фатальді емес ӨАТЭ біріктірілімі ретінде анықталатын ТВТ симптомдық рецидиві болып табылады.
Einstein DVT зерттеуінде (6-кестені қараңыз) ривароксабан тиімділіктің бастапқы көрсеткіші (p) бойынша эноксапарин/КДА біріктірілімінен кем түспеді (p<0,0001 (кем емес тиімділік бойынша гипотеза тесті); ҚҚ 0,680; 95% СА 0,443–1,042; p=0,076 (басымдық гипотезасы үшін). Ривароксабанның таза клиникалық пайдасы (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесінің оқиғалары плюс үлкен қан кету) эноксапарин/КДА біріктірілімінен басым түсті: ҚҚ 0,67; 95% СА 0,47–0,95, номиналды мәні p=0,027. ХҚҚ мәндері тиісінше 189 күнде орташа емдеу ұзақтығынан 60,3% уақыт және емдеу ұзақтығы 3, 6 және 12 ай топтар үшін 55,4%, 60,1% және 62,8% уақыт терапиялық диапазонда болды. Эноксапаринмен/КДА қабылдау тобында бірдей мөлшердегі терциледе ТДК орташа орталығының деңгейі (ХҚҚ терапиялық диапазонда 2,0-ден 3,0-ге дейінгі уақыт кезеңі) мен ТВТ қайталану жиілігі (өзара әрекеттесу үшін P=0,932) арасында нақты өзара байланыс болған жоқ. Варфаринмен салыстырғанда ривароксабан қолданудың СҚ орталығынан ең үстіңгі терцильде 0,69 құрады; 95% СА 0,35–1,35.
Бастапқы соңғы қауіпсіздік нүктелерінің (үлкен немесе клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кету), сондай-ақ екіншілік соңғы қауіпсіздік нүктелерінің (үлкен қан кетулер) туындау жиілігі салыстырудың екі тобында да салыстырмалы болды.
6-кесте: III Einstein DVT фазадағы зерттеудегі тиімділік пен қауіпсіздік
Зерттелетін популяция — Терең веналардың симптомдық жедел тромбозы бар 3 449 пациент
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабанa) 3, 6 немесе 12 ай N=1 731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 немесе 12 ай N=1 718
ВТЭ симптомдық қайталануы* — 36 (2,1 %) — 51 (3,0 %)
ӨСТЭ симптомдық қайталануы — 20 (1,2 %) — 18 (1,0 %)
ТВТ симптомдық қайталануы — 14 (0,8 %) — 28 (1,6 %)
Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (0,1 %) — 0
Фатальді ӨАТЭ/ӨАТЭ анықтауға болмайтын жағдайдағы өлім — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %)
Үлкен немесе клиникалық маңызды шағын қан кетулер — 139 (8,1 %) — 138 (8,1 %)
Үлкен қан кету — 14 (0,8 %) — 20 (1,2 %)
• Ривароксабан үш апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг
• Эноксапарин кем дегенде 5 күн КДА ішінара қатар және келесі қабылдаумен
*p <0,0001 (берілген СҚ 2,0-мен кем емес тиімділік); СҚ 0,680; 95% СА 0,443-1,042, p=0,076 (басымдық гипотезасы үшін)
Einstein PE зерттеуінде (7-кестені қараңыз) ривароксабан тиімділіктің бастапқы көрсеткіші бойынша эноксапарин/КДА біріктірілімінен кем түспеді (p=0,0026 (кем емес тиімділік бойынша гипотеза тесті); СҚ 1,123; 95% СА 0,749-1,684. Ривароксабанның таза клиникалық пайдасы (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесінің оқиғалары плюс үлкен қан кету) эноксапарин/КДА біріктірілімінен басым түсті: ҚҚ 0,849; 95% СА 0,633–1,139, номиналды мәні p=0,275.
ХҚҚ мәндері тиісінше 215 күнде орташа емдеу ұзақтығынан 63% уақыт және емдеу ұзақтығы 3, 6 және 12 ай топтар үшін 57%, 62% және 65% уақыт терапиялық диапазонда болды. Эноксапаринмен/КДА қабылдау тобында бірдей мөлшердегі терциледе ТДК орташа орталығының деңгейі (ХҚҚ терапиялық диапазонда 2,0-ден 3,0-ге дейінгі уақыт кезеңі) мен ТВТ қайталану жиілігі (өзара әрекеттесу үшін P=0,082) арасында нақты өзара байланыс болған жоқ. Варфаринмен салыстырғанда ривароксабан СҚ орталығынан ең үстіңгі терцильде 0,642 құрады; 95% СА 0,277–1,484.
Эноксапарин/КДА қабылдау тобына (11,4% (274/2405) қарағанда, ривароксабанды қабылдау тобында (10,3% (249/2412)) қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктелері оқиғаларының туындау жиілігі (үлкен немесе клиникалық маңызды шағын қан кетулер) біршама төмен болды. Қауіпсіздіктің екіншілік соңғы нүктелері оқиғаларының жиілігі (үлкен қан кету) эноксапарин/КДА қабылдау тобына қарағанда ривароксабанды қабылдау тобында (1,1% (26/2412)) статистикалық тұрғыдан төмен болды (2,2% (52/2405)), СҚ 0,493; 95% СА 0,308–0,789.
7-кесте: Einstein PE III фазасын зерттеудегі тиімділік пен қауіпсіздік
Зерттелетін популяция — Жедел симптомдық ӨАТЭ бар 4 832 пациент
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабанa) 3, 6 немесе 12 ай N=2 419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 немесе 12 ай N=2 413
ВТЭ симптомдық қайталануы* — 50 (2,1 %) — 44 (1,8 %)
ӨСТЭ симптомдық қайталануы — 23 (1,0 %) — 20 (0,8 %)
ТВТ симптомдық қайталануы — 18 (0,7 %) — 17 (0,7 %)
Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 0 — 2 (<0,1 %)
Фатальді ӨАТЭ/ӨАТЭ анықтауға болмайтын жағдайдағы өлім — 11 (0,5 %) — 7 (0,3 %)
Үлкен немесе клиникалық маңызды шағын қан кетулер — 249 (10,3 %) — 274 (11,4 %)
Үлкен қан кету — 26 (1,1 %) — 52 (2,2%)
• Ривароксабан үш апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг
• Эноксапарин кем дегенде 5 күн КДА ішінара қатар және келесі қабылдаумен
*p <0,0026 (берілген СҚ 2,0-мен салыстырғанда кем емес тиімділік); СҚ 1,123; 95% СА 0,749–1,684
Einstein DVT және PE зерттеу нәтижелерінің алдын ала берілген жиынтық талдауы орындалды (8-кестені қараңыз).
8-кесте: III Einstein DVT және Einstein PE фазаларын зерттеудің жиынтық талдауындағы тиімділік пен қауіпсіздік
Зерттелетін популяция — жедел симптомдық ТВТ немесе ӨАТЭ бар 8 281 пациент
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабанa) 3, 6 немесе 12 ай N=4 150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 немесе 12 ай N=4 131
ВТЭ симптомдық қайталануы* — 86 (2,1 %) — 95 (2,3 %)
ӨСТЭ симптомдық қайталануы — 43 (1,0 %) — 38 (0,9 %)
ТВТ симптомдық қайталануы — 32 (0,8 %) — 45 (1,1 %)
Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %)
Фатальді ӨАТЭ/ӨАТЭ анықтауға болмайтын жағдайдағы өлім — 15 (0,4 %) — 13 (0,3 %)
Үлкен немесе клиникалық маңызды шағын қан кетулер — 388 (9,4 %) — 412 (10,0 %)
Үлкен қан кету — 40 (1,0 %) — 72 (1,7 %)
• Ривароксабан үш апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг
• Эноксапарин кем дегенде 5 күн КДА ішінара қатар және келесі қабылдаумен
*p <0,0001 (берілген СҚ 1,75-пен салыстырғанда кем емес тиімділік); СҚ 0,886; 95% СА 0,661–1,186.
Жиынтық талдаудағы таза клиникалық пайда (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесінің оқиғалары плюс үлкен қан кетулер) мынаны құрады: СҚ 0,771; 95% СА 0,614-0,967, номиналды мәні p=0,0244.
Einstein Extension зерттеуінде (9-кестені қараңыз) ривароксабан бастапқы және екінші лік соңғы тиімділік нүктелерінде плацебодан асып түсті. Қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесін (үлкен қан кетулер) талдау кезінде ривароксабанды 20 мг дозада қабылдау тобында плацебо тобымен салыстырғанда соңғы нүктенің оқиғалары статистикалық тұрғыдан шамалы көбірек байқалды. Ривароксабанды күніне 1 рет 20 мг дозада қабылдау тобындағы қауіпсіздіктің екіншілік соңғы нүктесін (үлкен немесе клиникалық маңызды шағын қан кету) талдау кезінде плацебо тобымен салыстырғанда соңғы нүктенің оқиғалары көбірек байқалды.
9-кесте: Einstein Extension III фазасын зерттеудегі тиімділік пен қауіпсіздік
Зерттелетін популяция — Веналық тромбоэмболияның қайталануын емдеуді және профилактикасын жалғастырған 1 197 пациент
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабанa) 6 немесе 12 ай N=602 — Плацебо 6 немесе 12 ай N=594
ВТЭ симптомдық қайталануы* — 8 (1,3 %) — 42 (7,1 %)
ӨСТЭ симптомдық қайталануы — 2 (0,3 %) — 13 (2,2%)
ТВТ симптомдық қайталануы — 5 (0,8 %) — 31 (5,2 %)
Фатальді ӨАТЭ/ӨАТЭ анықтауға болмайтын жағдайдағы өлім — 1 (0,2 %) — 1 (0,2 %)
Үлкен қан кету — 4 (0,7 %) — 0 (0,0%)
Клиникалық маңызды шағын қан кету — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %)
a)Ривароксабан күніне бір рет 20 мг
*p <0,0001 (басымдық бойынша гипотезасы тесті үшін), СҚ= 0,185; 95 СА 0,087–0,393
Einstein Choice зерттеуінде (10-кестені қараңыз) ривароксабанды 20 мг және 10 мг дозада қабылдаудың екі режимі де тиімділіктің бастапқы соңғы нүктелері бойынша 100 мг АСҚ қабылдаудан асып түсті. Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесі оқиғаларының жиілігі (үлкен қан кетулер) тәулігіне бір рет 20 мг және 10 мг ривароксабанды қабылдаған пациенттерде және 100 мг АСҚ қабылдаған пациенттерде салыстырмалы болды.
10-кесте: Einstein Choice III фазасын зерттеудегі тиімділік пен қауіпсіздік
Зерттелетін популяция — 3 396 пациент веналық тромбоэмболия қайталануының профилактикасын жалғастырды
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабан 20 мг 1 р/тәул. N=1 107 — Ривароксабан 10 мг 1 р/тәул. N=1 127 — АСҚ 100 мг 1 р/тәул. N=1 131
Емдеудің орташа ұзақтығы (интерквартильді диапазон) — 349 [189-362] күн — 353 [190-362] күн — 350 [186-362] күн
ВТЭ симптомдық қайталануы* — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4 %)
ӨАТЭ симптомдық қайталануы — 6 (0,5 %) — 6 (0,5 %) — 19 (1,7 %)
ТВТ симптомдық қайталануы — 9 (0,8 %) — 8 (0,7 %) — 30 (2,7 %)
Фатальді ӨАТЭ/ӨАТЭ анықтауға болмайтын жағдайдағы өлім — 2 (0,2 %) — 0 (0,0 %) — 2 (0,2 %)
ВТЭ, МИ, инсульттің немесе ОЖЖ тыс жүйелі эмболияның симптомдық қайталануы — 19 (1,7 %) — 18 (1,6 %) — 56 (5,0 %)
Үлкен қан кету — 6 (0,5 %) — 5 (0,4 %) — 3 (0,3 %)
Клиникалық маңызды шағын қан кету — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8)
ВТЭ симптомдық қайталануы немесе жаппай қан кету (таза клиникалық пайда) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7 %)
* p<0,001 (басымдық гипотезасының тесті) ривароксабанды тәулігіне бір рет АСҚ 100 мг-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 20 мг; СҚ (HR)=0,34; 95% СА 0,20-0,59
* p<0,001 (басымдық гипотезасының тесті) ривароксабанды тәулігіне бір рет АСҚ 100 мг-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 10 мг; СҚ (HR)=0,26; 95% СА 0,14–0,47
+ Ривароксабанды тәулігіне бір рет АСҚ 100 мг салыстырғанда тәулігіне бір рет 20 мг; СҚ (HR)=0,44; 95% СА 0,27–0,71, p=0,0009 (номиналды)
++ Ривароксабанды тәулігіне бір рет АСҚ 100 мг салыстырғанда тәулігіне бір рет 10 мг; СҚ(HR)=0,32; 95% 0,18–0,55, p<0,0001 (номиналды)
EINSTEIN III фазасын зерттеу бағдарламасына толықтыру ретінде, ВТЭ рецидивтерін, жаппай қан кетулерді және өлімге әкелетін нәтижелерді қоса, негізгі нәтижелерді бағалай отырып, проспективті ашық когорттық зерттеу (XALIA) жүргізілді. Жедел ТВТ бар 5 142 пациент нақты клиникалық практика жағдайында стандартты антикоагуляциялық терапиямен салыстырғанда ривароксабанның ұзақ мерзімді қауіпсіздігін зерттеуге қатысты. Ривароксабанды қабылдау тобында үлкен қан кетулердің, ВТЭ рецидивтерінің және барлық себептерден өлім жағдайының жиілігі тиісінше 0,7 %, 1,4% және 0,5% құрады. Пациенттердің негізгі сипаттамаларында жас айырмашылығы, онкологиялық аурулардың болуы және бүйрек функциясының бұзылуы сияқты айырмашылықтар байқалды. Жалған рандомизация әдісімен алдын-ала берілген стратификацияланған талдау салыстырылатын топтар арасындағы жүйелі айырмашылықтарды жою үшін қолданылды, алайда аралас айнымалылардың (конфаундер) қалдық әсері нәтижелерге әсер етуі мүмкін. Ривароксабанмен емді үлкен қан кетулерге, ВТЭ рецидивтеріне және барлық себептерден болатын өлімге қатысты емдеу стандартымен салыстыру үшін түзетілген қауіп қатынасы тиісінше 0,77 (95% СА 0,40–1,50), 0,91 (95% СА 0,54–1,54) және 0,51 (95% СА 0,24–1,07) құрады.
Нақты клиникалық практикадағы нәтижелер осы көрсетілім үшін анықталған қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді.
Тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеуде анамнезінде қатерлі ісігі жоқ төрт елден 40 000-нан астам пациент ТВТ және ӨАТЭ емдеу немесе профилактика үшін ривароксабан қабылдады. Госпитализацияға әкелетін симптоматикалық/клиникалық айқын ТВТ/тромбоэмболиялық асқынулардың 100 пациент-жылға шаққанда оқиға жиілігі Ұлыбританияда 0,64-тен (95% СА 0,40–0,97) Германияда 2,30-ға (95% ДИ 2,11–2,51) дейін ауытқиды. Госпитализацияға әкелетін қан кетулер 100 пациент-жылға келесі жиілігімен болды: 0,43 (95% СА 0,31–0,59) бассүйекішілік қан кетулер үшін, 0,41 (95% СА 0,31–0,53) урогенитальды қан кетулер үшін, 0,40 (95% СА 0,25–0,65) басқа қан кетулер үшін.
Балалар
Балаларда ВТЭ емдеу және ВТЭ рецидивінің профилактикасы
6 ашық көп орталықты педиатриялық зерттеулерде расталған жедел ВТЭ бар 727 бала зерттелді, олардың 528-і ривароксабан алды. Туғаннан 18 жасқа дейінгі пациенттерде дене салмағы бойынша түзетілген дозалау ривароксабанды күніне бір рет 20 мг дозада қабылдаған, ТВТ бар ересек пациенттерде байқалғанға ұқсас ривароксабанның әсеріне әкелді, бұл III фазаны зерттеуде расталды (5.2 бөлімді қараңыз).
EINSTEIN Junior III фазадағы рандомизацияланған, белсенді бақыланатын, ашық көп орталықты клиникалық зерттеуге жедел ВТЭ расталған 500 бала мен жасөспірім (туғаннан бастап <18 жасқа дейін) қатысты. 12 жастан <18 жасқа дейінгі 276 бала, 6 жастан <12 жасқа дейінгі 101 бала, 2 жастан <6 жасқа дейінгі 69 бала және <2 жасқа дейінгі 54 бала қатысты.
ВТЭ катетер-байланысты, орталық веналық катетерді қолданумен байланысты ВТЭ (ЦВК-ВТЭ; ривароксабан тобындағы 90/335 пациент, салыстыру тобындағы 37/165 пациент), церебралдық вена және синус тромбозын (ЦВСТ; ривароксабан тобындағы 74/335 пациент, салыстыру тобындағы 43/165 пациент) немесе басқа ВТЭ, ТВТ мен ӨАТЭ қоса (ЦВК-ВТЭ емес; ривароксабан тобындағы 171/335 пациент, салыстыру тобындағы 85/165 пациент) ретінде жіктелді. 12-ден <18 жасқа дейінгі балаларда ВТЭ-ның ең ортақ көрінісі 211 пациентте (76,4%) ЦВК-ВТЭ емес болды; тиісінше 6-дан <12 жасқа дейінгі және 2-ден <6 жасқа дейінгі балаларда ЦВСТ 48-де (47,5%) және 35-те (50,7%); ал <2 жастағы балаларда - ЦВК-ВТЭ 37-де (68,5%). Ривароксабан тобында ЦВСТ бар 6 айдан кіші балалар болған жоқ. ЦВСТ бар 22 пациентте ОЖЖ инфекциясы байқалды (ривароксабан тобындағы 13 пациент және салыстыру препараты тобындағы 9 пациент).
ВТЭ 438 (87,6%) балада тұрақты немесе уақытша қауіп факторларымен, немесе олардың жиынтығыментуындаған.
Пациенттер кемінде 5 күн бойы ФБГ, ТМГ немесе фондапаринукстің емдік дозаларымен бастапқы ем алды және ұзақтығы 3 ай (ЦВК-ВТЭ бар 2 жастан кіші балалар үшін 1 ай) негізгі емдеу кезеңі ішінде дозасын дене салмағына түзетілген ривароксабан немесе салыстыру препаратты (гепариндер, АВҚ) алу үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Емдеудің негізгі кезеңінің соңында бастапқы деңгейге қатысты визуалды талдау жүргізілді, егер бұл клиникалық мүмкін болса, қайталанды. Бұл кезеңде зерттелетін емді тоқтатуға немесе зерттеушінің қалауы бойынша 12 айға дейін жалғастыруға болады (3 айға дейін ЦВК-ВТЭ бар <2 балалар үшін).
Бастапқы соңғы тиімділік нүктесі симптомдық ВТЭ рецидиві болды. Бастапқы соңғы қауіпсіздік нүктесі біріктірілген болды, ол үлкен және клиникалық маңызды аздаған қан кетулердің жиілігін қамтиды. Тиімділік пен қауіпсіздік барлық қөрсеткіштер пациенттерді емдеу топтары бойынша бөлу туралы деректері болмаған тәуелсіз комитет орталықтандырылған түрде бағалады. Тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері төмендегі 11 және 12 кестелерде көрсетілген.
ВТЭ рецидиві ривароксабан тобындағы 335-тен 4 пациентте және салыстыру препараты тобындағы 165 пациенттің 5-інде анықталды. Үлкен қан кету мен клиникалық маңызды қан кету біріктірілімі ривароксабан алған 329 пациенттің 10-ында (3%) және салыстыру препаратын алған 162 пациенттің 3-інде (1,9%) байқалды. Таза клиникалық пайдасы (симптомдық ВТЭ рецидиві мен үлкен қан кетудың біріктірілген жиілігі) 335 пациенттің 4-інде ривароксабан тобында және 165 пациенттің 7-інде салыстыру препараты тобында байқалды.
Қайталанған визуализация кезінде тромбтың реканализациясы ривароксабан қабылдаған 335 пациенттің 128-де және салыстыру тобындағы 165 пациенттің 43-інде болды. Бұл нәтижелер әртүрлі жас топтарындағы балаларда салыстырмалы болды. Ривароксабан тобында емдеу нәтижесінде пайда болған қан кетумен 119 (36,2 %) бала болды; салыстыру препараты тобында - 45 (27,8 %).
11-кесте: Негізгі емдеу кезеңінің соңындағы тиімділік көрсеткіштері
Құбылыс — Ривароксабан N=335* — Салыстыру препараты N=165*
ВТЭ рецидиві (бастапқы соңғы тиімділік нүктесі) — 4 (1,2%, 95% СА 0,4% -3,0%) — 5 (3,0%, 95% СА 1,2% -6,6%)
Біріктірілген соңғы нүкте: симптомдық ВТЭ рецидиві + қайталанған визуализация кезінде симптомсыз нашарлау — 5 (1,5%, 95% СА 0,6% -3,4%) — 6 (3,6%, 95% СА 1,6% -7,6%)
Біріктірілген соңғы нүкте: симптомдық ВТЭ рецидиві + симптомсыз нашарлау + қайталанған визуализация кезінде + өзгеріссіз — 21 (6,3%, 95% СА 4,0% -9,2%) — 19 (11,5%, 95% СА 7,3% -17,4%)
Қайта визуализация кезінде реканализация — 128 (38,2%, 95% СА 33,0% -43,5%) — 43 (26,1%, 95% СА 19,8% -33,0%)
Біріктірілген соңғы нүкте: симптомдық ВТЭ рецидиві + үлкен қан кету (таза клиникалық пайда) — 4 (1,2%, 95% СА 0,4% -3,0%) — 7 (4,2%, 95% СА 2,0% -8,4%)
Өліммен аяқталатын немесе өлімге әкелмейтін өкпе артериясының тромбоэмболия — 1 (0,3%, 95% СА 0,0% -1,6%) — 1 (0,6%, 95% СА 0,0% -3,1%)
*талдау үшін пациенттердің толық үлгісі, яғни барлық рандомизацияланған балалар
12-кесте: Негізгі емдеу кезеңінің соңындағы қауіпсіздік бойынша нәтижелер
Құбылыс — Ривароксабан N=329* — Салыстыру препараты N=162*
Біріктірілген соңғы нүкте: үлкен қан кету + клиникалық маңызды шағын қан кету (бастапқы соңғы қауіпсіздік нүктесі) — 10 (3,0%, 95% СА 1,6% -5,5%) — 3 (1,9%, 95% СА 0,5% -5,3%)
Үлкен қан кету — 0 (0,0%, 95% СА 0,0% -1,1%) — 2 (1,2%, 95% СА 0,2% -4,3%)
Емдеу кезінде пайда болған кез келген қан кету — 119 (36,2%) — 45 (27,8%)
*қауіпсіздікті талдауға арналған популяция, рандомизацияланған және зерттелетін препараттың кем дегенде 1 дозасын алған барлық балалар.
Ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздік бейіні жалпы дәрежеде ВТЭ бар балалар популяциясы мен ТВТ/ӨАТЭ бар ересек популяциясында салыстырмалы болды, алайда кез келген қан кетумен субъектілердің арақатынасы ВТЭ бар балалар популяциясында ТВТ/ӨАТЭ бар ересек популяциясымен салыстырғанда жоғары болды.
Тромбоэмболиялық асқынулар қаупі жоғары пациенттер (барлық үш антифосфолипидті тесттердің оң нәтижелері болған кезде)
Зерттеуші бастаған рандомизацияланған ашық көп орталықты жасырын зерттеуде ривароксабанды анамнезінде тромбозы, диагностикаланған антифосфолипидті синдромы (АФС) бар және тромбоэмболиялық асқынулардың қаупі жоғары пациенттерде варфаринмен салыстырылды (барлық үш антифосфолипидті тесттердің оң нәтижелері болған кезде: жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер және бета-2-гликопротеинге-1 антиденелер). Ривароксабан тобындағы пациенттерде тромбоэмболиялық асқынулар қаупінің жоғарылауына байланысты зерттеуге 120 пациент енгізілгеннен кейін зерттеу мерзімінен
бұрын тоқтатылды. Бақылаудың орташа ұзақтығы 569 күнді құрады. 59 пациент ривароксабанды 20 мг дозада (креатинин клиренсі бар пациенттерде 15 мг (CrCl) <50 мл/мин) қабылдайтын топқа рандомизацияланды, 61 пациент варфаринді қабылдайтын топқа қосылды (ХҚҚ 2,0-3,0). Тромбоэмболиялық асқынулар ривароксабан тобына рандомизацияланған пациенттердің 12%-ында (төрт ишемиялық инсульт және үш миокард инфарктісі жағдайы) дамыды. Варфарин тобына рандомизацияланған пациенттерде тромбоэмболиялық асқынулар тіркелген жоқ. Үлкен қан кету ривароксабан тобындағы төрт пациентте (7%) және варфарин тобындағы екі пациентте (3%) дамыды.
Балалар жасы
Еуропадағы дәрілік заттарды бақылау агенттігі балалардың барлық топтарында ривароксабан тромбоэмболиялық оқиғаларының профилактикасын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін алып тастады (балаларда қолдану жөніндегі ақпарат үшін 4.2 бөлімді қараңыз).
