Ривароксабан NOBEL® таблетки 20 мг

Бір 10 мг таблетка құрамында белсенді зат - 10 мг ривароксабан, қосымша заттар: маннитол (Parteck Delta М), натрий кроскармеллозасы, гидроксипропилметилцеллюлоза (E5 LV Prem.), натрий лаурилсульфаты, микрокристалды целлюлоза РН 102, магний стеараты. үлбірлі қабықтың құрамы: гипромеллоза / HPMC 2910 (E464), макрогол/ПЭГ (E1521), темірдің қызыл тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, ашық-қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес таблеткалар.

Ересектерде: - ұршық немесе тізе буынын жоспарлы протездеуден кейін ересек пациенттерде веналық тромбоэмболияның (ВТЭ) профилактикасы - терең веналар тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеуде, сондай-ақ ересектердегі қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасында.

Әсер ету механизмі Ривароксабан – пероральді қабылдау кезінде жоғары биожетімділікке ие жоғары селективті тікелей Ха фактор тежегіші. Ха факторының тежелуі қанның ұю каскадының ішкі және сыртқы жолдарын үзеді, бұл тромбиннің түзілуінің де, тромбтар қалыптасуының да бәсеңдеуіне әкеледі. Ривароксабан тромбинді (белсендірілген II фактор) тежемейді және тромбоциттерге әсер етпейді. Фармакодинамикалық әсерлері Адамда Ха фактор белсенділігінің дозаға тәуелді тежелуі байқалады. Ривароксабан протромбиндік уақытқа дозаға тәуелді әсер етеді, ол егер талдау үшін Неопластин® реагенті пайдаланылса, плазмадағы (r мәні 0,98 тең) концентрациялармен тығыз өзара байланыста болады. Басқа реагенттерді қолданған кезде нәтижелер әр түрлі болуы мүмкін. ПУ секундпен анықтау керек, өйткені ХҚҚ тек кумариндер үшін калибрленген және валидацияланған және басқа антикоагулянттар үшін қолданыла алмайды. Ауқымды ортопедиялық операция жасалған пациенттерде таблетканы қабылдағаннан кейін 2-4 сағат өткен соң (яғни ең жоғары тиімділікте) ПУ (Неопластин) үшін 5/95 - процентильдер 13-тен 25 с-қа дейін (операцияға дейінгі базалық мәндер-12-15 с) өзгерді. Дені сау ересек субъектілер арасында ривароксабан фармакодинамикасының қайтымдылығын клиникалық фармакологиялық зерттеуде (n=22) протромбин кешені концентратының екі түрін (ҚКП), 3-факторлық ҚКП (II, IX және X факторлар) және 4-факторлық ҚКП (II, VII, IX және X факторлар) бір реттік енгізу әсері (50 ХБ/кг) бағаланды. Дені сау ересек субъектілерде ривароксабанды енгізгеннен кейін Неопластин® жиынтығын пайдалана отырып айқындалған ПВ орташа мәндері (n=22) 3-факторлы (II, IX және X факторлар) протромбин кешенінің концентратын (ПКК) енгізу кезінде шамамен 30 минут ішінде 1,0 секундқа және 4-факторлы (II, VII, IX және X факторлар) ПКК аясында шамамен 3,5 секундқа төмендейді. Және, керісінше, 3 факторлы ПКК 4 факторлы ПКК-ге қарағанда тромбиннің эндогендік генерациясының өзгеруіне айтарлықтай және тезірек әсер етеді (4.9 бөлімді қараңыз). Сондай-ақ ривароксабан ІБТУ және HepTest нәтижесін дозаға тәуелді түрде арттырады; алайда бұл параметрлерді ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін бағалау үшін пайдалану ұсынылмайды. Ривароксабанмен емдеу кезеңінде қанның ұю параметрлеріне рутиндік мониторинг жүргізу талап етілмейді. Алайда, клиникалық көрсетілімде ривароксабан деңгейін Ха факторына қарсы (1-бөлімді қараңыз) калибрленген сандық тест көмегімен анықтауға болады (5.2 бөлімді қараңыз). Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Ұршық немесе тізе буынын ауыстыру бойынша жоспарлы операцияны бастан өткерген ересек пациенттерде ВТЭ профилактикасы Ривароксабанға арналған клиникалық бағдарлама ривароксабанның веналық тромбоэмболияның (ВТЭ), яғни аяққа ауқымды ортопедиялық операция жасау жоспарлаған пациенттерде терең веналардың (ТВТ) проксимальді және дистальді тромбозының және өкпе артериясы тромбоэмболиясының (ӨАТЭ) профилактикасы тиімділігін көрсету үшін өңделген. 9500 астам пациент (7050 жалпы ұршық буынын эндопротездеумен, 2531 жалпы тізе буынын эндопротездеумен) RECORD бағдарламасы шеңберінде III фазаның бақыланатын, рандомизацияланған, қосарлы жасырын клиникалық зерттеулер сериясына қатысты. Ривароксабан тәулігіне бір рет 10 мг дозада, оны қабылдау операциядан кейін 6 сағаттан ерте емес басталып, эноксапаринмен тәулігіне бір рет 40 мг тері астына салыстырылды, оны қолдану операциядан 12 сағат бұрын басталды. III фазаның барлық үш зерттеуінде (4-кестені қараңыз) ривароксабанмен емдеуде барлық ВТЭ жағдайларының (кез келген венографиялық немесе симптомдық ТВТ, өлімге әкелмейтін ӨАТЭ немесе өлім) және ауыр ВТЭ жағдайларының (проксимальді ТВТ, өлімге әкелмейтін ӨАТЭ және ВТЭ байланысты өлім) пайда болу жиілігі статистикалық тұрғыдан айтарлықтай төмендеді, олар алдын ала анықталған бастапқы соңғы нүктелер және тиімділіктің негізгі салдарлы соңғы нүктелері. Сонымен қатар, барлық үш зерттеуде ВТЭ симптоматикалық жағдайларының пайда болу жиілігі (симптоматикалық ВТЭ, өлімге әкелмейтін ӨАТЭ, ВТЭ байланысты өлім) эноксапарин қабылдаған пациенттерге қарағанда ривароксабан қабылдаған пациенттер арасында төмен болды. Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесі – көп көлемде қан кету оқиғаларының жиілігі 10 мг ривароксабанмен емделген пациенттерде 40 мг эноксапаринмен емделген пациенттермен салыстырғанда салыстырмалы болды. 4-кесте: III фазадағы клиникалық зерттеулердегі тиімділік және қауіпсіздік RECORD 1 — RECORD 2 — RECORD 3 Зерттелетін популяция — Жамбас буынын жаппай эндопротездеуден өткен 4541 пациент (ЖБЖЭ) — Жамбас буынының жаппай эндопротездеуден (ЖБЖЭ) өткен 2509 пациент — Тізе буынының жаппай эндопротездеуден (ТБЖЭ) өткен 2531 пациент Емнің дозасы және ұзақтығы — Ривароксабан тәулігіне 10 мг 1 рет 35 ± 4 күн — Эноксапарин 40 мг Тәулігіне 1 рет 35 ± 4 күн — P — Ривароксабан 10 мг Тәулігіне 1 рет 35 ± 4 күн — Эноксапарин 40 мг Тәулігіне 1 рет 12 ± 2 күн — P — Ривароксабан 10 мг Тәулігіне 1 рет 12 ± 2 күн — Эноксапарин 40 мг Тәулігіне 1 рет 12 ± 2 күн — P ВТЭ жағдайларының барлығы — 18 (1,1%) — 58 (3,7%) — <0,001 — 17 (2,0%) — 81 (9,3%) — <0,001 — 79 (9,6%) — 166 (18,9%) — <0,001 Ауыр ВТЭ жағдайларының жиілігі — 4 (0,2%) — 33 (2,0%) — <0,001 — 6 (0,6%) — 49 (5,1%) — <0,001 — 9 (1,0%) — 24 (2,6%) — 0,01 Симптомдық ВТЭ — 6 (0,4%) — 11 (0,7%) — 3 (0,4%) — 15 (1,7%) — 8 (1,0%) — 24 (2,7%) Көп көлемде қан кету — 6 (0,3%) — 2 (0,1%) — 1 (0,1%) — 1 (0,1%) — 7 (0,6%) — 6 (0,5%) III фазадағы зерттеу нәтижелерінің жиынтық талдауы эноксапаринмен салыстырғанда тәулігіне бір рет 10 мг ривароксабанды қабылдау кезінде ВТЭ жағдайларының, ауыр ВТЭ және симптомдық ВТЭ жағдайларының жалпы санының тәулігіне бір рет төмендеуіне қатысты жекелеген зерттеулерде алынған нәтижелерді растайды. RECORD III фаза бағдарламасына қосымша, тіркеуден кейінгі интервенциялық емес ашық когорттық зерттеу (XAMOS) 17 413 пациенттің қатысуымен жүргізілді, олар жамбас немесе тізе буынына кең ортопедиялық хирургиялық операция жасады, онда ривароксабанды нақты клиникалық практика жағдайында тромбоздың басқа стандартты фармакологиялық профилактикасымен салыстырды. Симптомдық ВТЭ ривароксабан тобындағы (n=8778) 57 (0,6%) пациенттерде және стандартты емдеу тобындағы (n=8635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91) 88 (1,0%) пациенттерде байқалды; қауіпсіздік популяциясы). Көп көлемде қан кетулер ривароксабан және стандартты емдеу топтарындағы тиісінше 35 (0,4%) және 29 (0,3%) пациенттерде байқалды (ҚҚ 1,10; 95% СА 0,67-1,80). Осылайша, алынған мәліметтер негізгі рандомизацияланған зерттеулердің нәтижелерін растады. ТВТ және ӨАТЭ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ қайталануының профилактикасы Ривароксабанға арналған клиникалық бағдарлама ривароксабанның ТВТ және ӨАТЭ бастапқы және ұзартылған емнің тиімділігін көрсету және қайталануының профилактикасы үшін жасалды. III фазадағы төрт рандомизацияланған клиникалық зерттеулеріне 12 800-ден астам пациент қатысты (Einstein ТВТ, Einstein ӨАТЭ, Einstein Extension және Einstein Choice); одан өзге, Einstein ТВТ және Einstein ӨАТЭ зерттеулеріне жиынтық талдау жасалды. Барлық үш зерттеуде емдеудің жалпы жиынтық ұзақтығы 21 айдан аспады. Einstein DVT зерттеуіне ТВТ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ қайталануының профилактикасы мақсатында жедел ТВТ бар 3 449 пациент қосылды (ӨАТЭ симптомдары байқалған пациенттер осы зерттеуден шығарылды). Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 3, 6 немесе 12 айды құрады. Жедел ТВТ емдеудің алғашқы үш аптасында пациенттер күніне екі рет 15 мг ривароксабан қабылдады, содан кейін дозасы күніне бір рет 20 мг-ға өзгертілді. Einstein ӨАТЭ зерттеуіне ӨАТЭ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ қайталануының профилактикасы мақсатында жедел ӨАТЭ бар 4 832 пациент қосылды. Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 3, 6 немесе 12 айды құрады. Жедел ӨАТЭ емдеуді бастау кезінде пациенттер үш апта бойы күніне екі рет 15 мг ривароксабанды қабылдады, содан кейін дозасы күніне бір рет 20 мг-ға өзгертілді. Einstein ТВТ және Einstein ӨАТЭ зерттеулерінің екеуінде де ривароксабанның әр түрлі режимдері эноксапаринмен салыстырылды, ол ПУ/ХҚҚ көрсеткіштері емдік диапазонға жеткенге дейін (≥ 2,0) К дәрумені антагонистін қабылдаумен бірге кемінде 5 күн қабылдады. Содан кейін емдеу К дәруменінің антагонисті арқылы жалғасты, оның дозасы ПУ/ХҚҚ мәндері емдік шектерде (2,0-ден 3,0-ге дейін) сақталатындай етіп түзетілді. Einstein Extension зерттеуіне қайталанған ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы үшін 1 197 пациент енгізілді. Бұрын зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 6-12 айдан бастап веналық тромбоэмболияны емдеу курсынан өткен пациенттерде емдеу ұзақтығы қосымша 6-12 айды құрады. Ривароксабан 20 мг плацебомен салыстырылды. Einstein ТВТ, ӨАТЭ және Extension зерттеулерінде бірдей алдын-ала анықталған бастапқы және екіншілік соңғы тиімділік нүктелері қолданылды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ТВТ қайталануының жиынтық жиілігі немесе фатальді немесе фатальді емес ӨАТЭ ретінде анықталған ТВТ симптомдық қайталануы болды. Тиімділіктің қайталама соңғы нүктесі ТВТ қайталануының, фатальді емес ӨАТЭ және кез-келген себептер бойынша өлімнің жиынтық жиілігі ретінде анықталды. Einstein Choice зерттеуіне бұрын 6-12 ай бойы антикоагулянттық ем қабылдаған симптомдық ТВТ және/немесе ӨАТЭ эпизоды расталған пациенттерде фатальді ӨАТЭ немесе фатальді емес симптомдық ТВТ немесе ӨАТЭ профилактикасы үшін 3 396 пациент қатысты. Антикоагулянттық емдеуді жалғастыруға көрсеткіштері бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Емнің ұзақтығы рандомизацияның жекелей датасына байланысты 12 айға дейін болды (орташа мәні - 351 күн). Күніне бір рет 20 мг ривароксабанды және күніне бір рет 10 мг ривароксабанды қабылдау күніне бір рет 100 мг ацетилсалицил қышқылын қабылдаумен салыстырылды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ТВТ қайталануының жиынтық жиілігі немесе фатальді немесе фатальді емес ӨАТЭ ретінде анықталған ТВТ симптомдық қайталануы болды. Einstein ТВТ зерттеуінде (5-кестені қараңыз) ривароксабан тиімділіктің бастапқы көрсеткіші бойынша эноксапарин/КДА біріктірілімінен кем түспеді (p <0,0001 (тиімділіктен кем емес зерттеу); қауіптер қатынасы: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (басымдылықты зерттеу). Алдын ала берілген таза клиникалық пайданы талдау нәтижелері (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі және көп көлемде қан кету жағдайлары) қауіптер қатынасы 0,67 (95% сенімді аралық: 0,47–0,95), номиналды мәні p=0,027) ривароксабанның пайдасына болды. Емнің орташа ұзақтығы тиісінше 189 күн және 55,4%, 60,1% және 3, 6 және 12 ай ұзақтығында 62,8% болған кезде ХҚҚ мәндерінің емдік ауқымда болу уақыты орташа 60,3% уақытты құрады. Эноксапаринмен/КДА емдеу тобында бірдей мөлшердегі терциледе ТДК орташа орталығының деңгейі (ХҚҚ емдік ауқымда 2,0-ден 3,0-ге дейінгі уақыт кезеңі) мен ТВТ қайталану жиілігі (өзара әрекеттесу үшін P=0,932) арасында нақты байланыс болған жоқ. Орталықтан ең жоғарғы терциле шегінде варфаринмен салыстырғанда ривароксабанды қолдану кезіндегі қауіптер қатынасы 0,69 құрады (95% сенімді аралық: 0,35–1,35). Қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі оқиғаларының туындау жиілігі (көп немесе аз көлемде клиникалық маңызды қан кетулер), сондай-ақ қауіпсіздіктің екінші соңғы нүктесінің жиілігі (көп көлемде қан кетулер) емдеудің екі тобында да салыстырмалы болды. 5-кесте. III фазадағы Einstein ТВТ клиникалық зерттеудегі тиімділік және қауіпсіздік Зерттелетін популяция — Терең веналардың симптомдық жедел тромбозы бар 3 449 пациент Емдеу, дозалау және ұзақтығы — Ривароксабан а) 3, 6 немесе 12 ай N=1,731 — Эноксапарин/КДАb) 3, 6 немесе 12 ай N=1,718 Симптомдық қайталанатын ВТЭ* — 36 (2,1%) — 51 (3,0%) Симптомдық қайталанатын ӨАТЭ — 20 (1,2%) — 18 (1,0%) Симптомдық қайталанатын ТВТ — 14 (0,8%) — 28 (1,6%) Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (0,1 %) — 0 Фатальді ӨАТЭ/ықтимал себебі ӨАТЭ болатын өлім — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %) Көп немесе аз көлемде клиникалық маңызды қан кетулер — 139 (8,1%) — 138 (8,1%) Көп көлемде қан кету жағдайлары — 14 (0,8%) — 20 (1,2%) • Ривароксабан үш апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг • Эноксапарин КДА ішінара бір мезгілде қабылдаумен кемінде 5 күн *p <0,0001 (берілген 2,0 қауіптер қатынасымен салыстырғанда тиімділігі төмен емес); қауіптер қатынасы: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (басымдық) Einstein ӨАТЭ зерттеуінде (6-кестені қараңыз) ривароксабан эноксапарин/КДА біріктірілімінің тиімділігінің бастапқы көрсеткіші бойынша кем түспеді (p<0,0026 (тиімділіктен кем емес зерттеу); қауіптер қатынасы: 1,123 (0,749-1,684)). Алдын ала берілген таза клиникалық пайданы талдау нәтижелері (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі және көп көлемде қан кету жағдайлары) қауіптер қатынасы =0,849 ((95% сенімді аралық: 0,633–1,139), номиналды мәні p=0,275) хабарланды. Емнің орташа ұзақтығы 215 күн және 57%, 62% және 65% болған кезде емнің ұзақтығы тиісінше 3, 6 және 12 ай болған кезде ХҚҚ мәндерінің емдік ауқымда болу уақыты орташа 63% уақытты құрады. Эноксапаринмен/КДА емдеу тобында бірдей мөлшердегі терциледе ТДК орташа орталығының деңгейі (ХҚҚ емдік ауқымда 2,0-ден 3,0-ге дейінгі уақыт кезеңі) мен ТВТ қайталану жиілігі (өзара әрекеттесу үшін р=0,082) арасында нақты байланыс болған жоқ. Орталықтан ең жоғарғы терциледе варфаринмен салыстырғанда ривароксабанды қолдану қауіптер қатынасы 0,642 құрады (95% сенімді аралық: 0,277–1,484). Эноксапаринмен/КДА-мен (11,4% (274/2405) емделіп жатқан топқа қарағанда, қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі оқиғаларының (көп немесе аз көлемде клиникалық маңызды қан кетулер) туындау жиілігі ривароксабанмен емдеу тобында (10,3 % (249/2412)) статистикалық маңызды емес болды. Қауіптер қатынасы 0,493 құрады (95% сенімді аралық: 0,308–0,789). 6-кесте. Einstein PE ӨАТЭ фазадағы клиникалық зерттеуіндегі тиімділік және қауіпсіздік Зерттелетін популяция — Жедел симптомдық ӨАТЭ бар 4 832 пациент Емдеу, дозалау және ұзақтығы — Ривароксабанa) 3, 6 немесе 12 ай N=2,419 — Эноксапарин/КДАb) 3, 6 немесе 12 ай N=2,413 Симптомдық қайталанатын ВТЭ* — 50 (2,1%) — 44 (1,8%) Симптомдық қайталанатын ӨАТЭ — 23 (1,0%) — 20 (0,8%) Симптомдық қайталанатын ТВТ — 18 (0,7%) — 17 (0,7%) Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 0 — 2 (<0,1%) Фатальді ӨАТЭ/ықтимал себебі ӨАТЭ болатын өлім — 11 (0,5%) — 7 (0,3%) Көп немесе аз көлемде клиникалық маңызды қан кетулер — 249 (10,3%) — 274 (11,4%) Көп көлемде қан кету жағдайлары — 26 (1,1%) — 52 (2,2%) • Ривароксабан үш апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг • Эноксапарин КДА ішінара бір мезгілде қабылдаумен кемінде 5 күн *p <0,0026 (берілген 2,0 қауіптер қатынасымен салыстырғанда тиімділігі төмен емес); қауіптер қатынасы: 1,123 (0,749-1,684) 7-кестеде Einstein ТВТ және ӨАТЭ зерттеу нәтижелерін алдын ала берілген жиынтық талдау нәтижелері ұсынылған (7-кестені қараңыз). 7-кесте. Einstein ТВТ және Einstein ӨАТЭ III фазадағы клиникалық зерттеулерін жиынтық талдаудағы тиімділік пен қауіпсіздік Зерттелетін популяция — Жедел симптомдық ТВТ және ӨАТЭ бар 8 281 пациент Емдеу, дозалау және ұзақтығы — Ривароксабанa) 3, 6 немесе 12 ай N=4,150 — Эноксапарин/КДАb) 3, 6 немесе 12 ай N=4,131 Симптомдық қайталанатын ВТЭ* — 86 (2,1%) — 95 (2,3%) Симптомдық қайталанатын ӨАТЭ — 43 (1,0%) — 38 (0,9%) Симптомдық қайталанатын ТВТ — 32 (0,8%) — 45 (1,1%) Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %) Фатальді ӨАТЭ/ықтимал себебі ӨАТЭ болатын өлім — 15 (0,4%) — 13 (0,3%) Көп немесе аз көлемде клиникалық маңызды қан кетулер — 388 (9,4%) — 412 (10,0%) Көп көлемде қан кету жағдайлары — 40 (1,0%) — 1,7%) • Ривароксабан үш апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг • Эноксапарин КДА ішінара бір мезгілде қабылдаумен кемінде 5 күн *p <0,0001 (берілген 1,75 қауіптер қатынасымен салыстырғанда тиімділігі төмен емес); қауіптер қатынасы: 0,886 (0,661-1,186) Жиынтық талдау нәтижесінде алдын ала берілген таза клиникалық пайда (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі және көп көлемде қан кету жағдайлары) қауіптер қатынасы 0,771 ((95% сенімді аралық: 0,614–0,967), номиналды мәні p=0,0244) ривароксабанның пайдасына болды. Einstein Extension зерттеуінде (8-кестені қараңыз) ривароксабан бастапқы және екіншілік соңғы тиімділік нүктелерінде плацебодан асып түсті. Қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі бойынша (көп көлемде қан кету жағдайлары) плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда күніне бір рет 20 мг ривароксабан қабылдаған пациенттерде статистикалық болмашы көп жағдайлар тіркелді. Қауіпсіздіктің екінші соңғы нүктесі бойынша (көп немесе аз көлемде клиникалық маңызды қан кету жағдайлары) плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда күніне бір рет 20 мг ривароксабан қабылдаған пациенттерде көбірек жағдайлар тіркелді. 8-кесте. Einstein Extension III фазадағы клиникалық зерттеуіндегі тиімділік және қауіпсіздік Зерттелетін популяция — 1 197-сі веналық тромбоэмболияның қайталануының профилактикасы үшін емдеуді жалғастырды Емдеу, дозалау және ұзақтығы — Ривароксабанa) 6 немесе 12 ай N=602 — Плацебо 6 немесе 12 ай N=594 Симптомдық қайталанатын ВТЭ* — 8 — 42 (1,3 %) — (7,1 %) Симптомдық қайталанатын ӨАТЭ — 2 — 13 (0,3 %) — (2,2%) Симптомдық қайталанатын ТВТ — 5 — 31 (0,8 %) — (5,2 %) Фатальді ӨАТЭ/өлім — 1 — 1 ықтимал себебі ӨАТЭ болатын — (0,2 %) — (0,2 %) Көп көлемде қан кету жағдайлары — 4 — 0 (0,7 %) — (0,0%) Аз көлемде клиникалық маңызды қан кетулер — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %) a)Ривароксабан күніне бір рет 20 мг *p <0,0001 (басымдық), қауіптер қатынасы: 0,185 (0,087-0,393) Einstein Choice зерттеуінде (9-кесте) ривароксабан 20 мг және 10 мг тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі бойынша 100 мг дозада ацетилсалицил қышқылынан асып түсті. Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесі (көп көлемде қан кету жағдайлары) 100 мг ацетилсалицил қышқылын қабылдаған пациенттермен салыстырғанда тәулігіне бір рет 20 мг және 10 мг ривароксабан қабылдаған пациенттерде салыстырмалы болды. 9-кесте. Einstein Choice III фазадағы клиникалық зерттеуіндегі тиімділік және қауіпсіздік Зерттелетін популяция — 3396-сы веналық тромбоэмболия қайталануының профилактикасын жалғастырды Дозалау — Ривароксабан 20 мг 1 р/тәул N=1,107 — Ривароксабан 10 мг 1 р/тәул N=1,127 — АСҚ 100 мг 1 р/тәул N=1,131 Емдеудің орташа ұзақтығы (квартиль-аралық интервал) — 349 [189-362] күн — 353 [190-362] күн — 350 [186-362] күн Симптомдық қайталанатын ВТЭ — 17 (1,5%) * — 13 (1,2%)** — 50 (4,4%) Симптомдық қайталанатын ӨАТЭ — 6 (0,5%) — 6 (0,5%) — 19 (1,7%) Симптомдық қайталанатын ТВТ — 9 (0,8%) — 8 (0,7%) — 30 (2,7%) Фатальді ӨАТЭ/ықтимал себебі ӨАТЭ болатын өлім — 2 (0,2%) — 0 — 2 (0,2%) Симптомдық қайталанатын ВТЭ, миокард инфарктісі, инсульт, ОЖЖ тыс жүйелі эмболия — 19 (1,7%) — 18 (1,6%) — 56 (5,0%) Көп көлемде қан кету жағдайлары — 6 (0,5%) — 5 (0,4%) — 3 (0,3%) Аз көлемде клиникалық маңызды қан кету — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8) Симптомдық қайталанатын ВТЭ немесе көп көлемде қан кету (таза клиникалық пайдасы) — 23 (2,1%) + — 17 (1,5%) ++ — 53 (4,7%) * p<0,001 (басымдық) Ривароксабан тәулігіне бір рет АСҚ 100 мг-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 20 мг; ҚҚ=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (басымдық) Ривароксабан тәулігіне бір рет АСҚ 100 мг-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 10 мг; ҚҚ=0,26 (0,14-0,47) + Ривароксабан 20 мг 1 р/тәул АСҚ-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 100 мг; ҚҚ=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (номиналды) ++Ривароксабан 10 мг 1 р/тәул АСҚ-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 100 мг; ҚҚ=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (номиналды) EINSTEIN бағдарламасының III фазадағы клиникалық зерттеуден басқа, ВТЭ қайталануының, көп көлемде қан кетулерді және өлімді қоса, негізгі соңғы нүктелерді бағалай отырып, перспективалы интервенциялық емес ашық когорттық зерттеу (XALIA) жүргізілді. Нақты клиникалық практика жағдайында стандартты антикоагулянтты еммен салыстырғанда ривароксабанның ұзақ мерзімді қауіпсіздігін зерттеу үшін зерттеуге 5 142 пациент қатысты. Ривароксабанды қабылдау тобында көп көлемде қан кетулердің, ВТЭ қайталануының және барлық себептерден өлімнің жиілігі тиісінше 0,7 %, 1,4% және 0,5% құрады. Жас айырмасын, онкологиялық аурулардың болуын/болмауын және бүйрек функциясының бұзылуын қоса, пациенттердің бастапқы сипаттамаларында елеулі айырмашылықтар болды. Салыстырылатын топтар арасындағы жүйелі айырмашылықтарды жою үшін псевдорандомизация әдісі қолданылды (propensity score matching), бірақ соған қарамастан аралас айнымалылардың (конфаундерлер) қалдық әсері нәтижелерге әсер етуі мүмкін. Көп көлемде қан кетулер, ВТЭ қайталануы және барлық себептерден болатын өлім бойынша стандартты еммен салыстырғанда ривароксабанмен емдеу қауіптерінің түзетілген қатынасы тиісінше 0,77 (95% сенімді аралық 0,40–1,50), 0,91 (95% сенімді аралық 0,54–1,54) және 0,51 (95% сенімді аралық 0,24–1,07) құрады. Нақты клиникалық практикада алынған нәтижелер осы көрсеткіштер кезінде белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді. Антифосфолипидті синдром тестілерінің үш оң нәтижесінің болу қаупі жоғары пациенттер Рандомизацияланған, ашық, көп орталықты клиникалық зерттеуде, анамнезінде тромбозы бар, антифосфолипид синдромы диагнозы қойылған және тромбоэмболиялық асқынулардың жоғары қаупі бар пациенттерде (антифосфолипид синдромы тестінің үш оң нәтижесі: жегі антикоагулянты, кардиолипинге антиденелер және бета-2-гликопротеин-1 антиденелері) варфаринмен салыстырғанда ривароксабанның соңғы нүктелері бағаланды. Ривароксабан тобындағы 120 пациентте тромбоэмболиялық асқынулардың артуын тіркегеннен кейін зерттеу мерзімінен бұрын тоқтатылды. Бақылаудың орташа кезеңі 569 күнді құрады. 59 пациент ривароксабанды 20 мг дозада (креатинин клиренсі бар пациенттерде 15 мг (CrCl) <50 мл/мин) қабылдайтын топқа рандомизацияланды, 61 пациент варфаринді қабылдайтын топқа қосылды (ХҚҚ 2,0-3,0). Тромбоэмболиялық асқынулар ривароксабан тобына рандомизацияланған пациенттердің 12%-ында (төрт ишемиялық инсульт және үш миокард инфарктісі) дамыды. Варфарин тобына рандомизацияланған пациенттерде ешқандай құбылыс тіркелген жоқ. Көп көлемде қан кету ривароксабан тобындағы төрт пациентте (7%) және варфарин тобындағы екі пациентте (3%) болды.

Дозалау режимі Ұршық немесе тізе буынын жоспарлы протездеуден кейін ересек пациенттерде веналық тромбоэмболияның (ВТЭ) профилактикасы Препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 1 рет 10 мг Ривароксабан NOBEL® препаратының 1 таблеткасын құрайды. Бірінші дозаны қол жеткізілген гемостаз жағдайында операциядан кейін 6-10 сағаттан соң қабылдау керек. Емдеу ұзақтығы үлкен ортопедиялық операцияның типімен анықталады және пациентте ВТЭ дамуының жеке қаупіне байланысты - Ұршық буынына үлкен операциядан кейін ұсынылған емдеу ұзақтығы 5 аптаны құрайды. - Тізе буынына үлкен операциядан кейін емдеудің ұсынылған ұзақтығы 2 аптаны құрайды. Дозаны өткізіп алған жағдайда пациент дереу Ривароксабан NOBEL® препаратының таблеткасын қабылдауы және келесі күні дозаны өткізіп алғанға дейін тәулігіне 1 рет қабылдауды жалғастыруы тиіс. Терең вена тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ ересектерде қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы Жедел ТВТ немесе ӨАТЭ бастапқы емдеуге арналған Ривароксабан NOBEL® препаратының ұсынылған дозасы алғашқы 3 апта ішінде тәулігіне екі рет 15 мг құрайды, кейіннен қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы мен емдеуді жалғастыру үшін 20 мг Ривароксабан NOBEL® препаратын тәулігіне бір рет қабылдайды. Қысқа мерзімді емді (кем дегенде 3 ай) үлкен транзиторлық қауіп факторлары (мысалы, жақында болған ауқымды операциялық араласу немесе жарақаттар) туындатқан ТВТ және ӨАТЭ бар пациенттерде қарастыру керек. Анағұрлым ұзақ емді үлкен транзиторлы қауіп факторларымен байланысты емес, ТВТ немесе ӨАТЭ туындаған немесе ТВТ немесе ӨАТЭ туындамаған немесе анамнезінде ТВТ немесе ӨАТЭ қайталанатын пациенттерде қарастыру керек. ТВТ және ӨАТЭ қайталануының ұзартылған профилактикасына көрсетілімдер болған кезде (ТВТ немесе ӨАТЭ емдеуден кейін кем дегенде 6 ай) ұсынылған доза тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Тәулігіне бір рет 10 мг профилактикалық дозада Ривароксабан NOBEL® препаратының ұзартылған ем аясында асқынған қатарлас аурулардың болуы немесе ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануы сияқты ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануының жоғары қаупі бар пациенттер Ривароксабан NOBEL® препаратының тәулігіне бір рет 20 мг дозасын қабылдауды қарастыру керек. Емдеу ұзақтығы мен дозасы қан кету қаупіне қатысты емдеу пайдасын мұқият бағалағаннан кейін жеке таңдалуы тиіс Ұзақтығы — Дозалау режимі — Жалпы тәуліктік доза Қайталанған ТВТ және ӨАТЭ емдеу және профилактикасы — 1-21 күн аралығында — Тәулігіне екі рет 15 мг — 30 мг 22 күннен бастап және одан әрі — Тәулігіне бір рет 20 мг — 20 мг Қайталанған ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы — ТВТ және ӨАТЭ емдеуді аяқтағаннан кейін кем дегенде 6 айға созылады — 10 мг тәулігіне бір рет немесе 20 мг тәулігіне бір рет — 10 мг немесе 20 мг Егер кезекті дозаны қабылдау тәулігіне екі рет (емдеудің 1-21 күні) 15 мг дозаны қабылдау кезінде өткізіп алынса, пациент 30 мг тәуліктік дозаның түсуін қамтамасыз ету үшін дереу Ривароксабан NOBEL® препаратын қабылдауы тиіс. Ол үшін Ривароксабан NOBEL® препаратының 2 таблеткасын бір мезгілде 15 мг дозада қабылдауға болады. Келесі күні препаратты ұсынылған режимге сәйкес тәулігіне 2 рет 15 мг дозада тұрақты қабылдауды жалғастыру керек. Препаратты тәулігіне 1 рет қабылдаған кезде дозаны өткізіп алған жағдайда пациент дереу Ривароксабан NOBEL® препаратын қабылдауы және келесі күні ұсынылған режимге сәйкес емдеуді тәулігіне 1 рет жалғастыруы тиіс. Бұрын өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін қабылданатын дозаны екі есеге арттырмау керек. К дәруменінің антагонисттерінен (КДА) ривароксабанға ауысу ТВТ және ӨАТЭ емдеудегі және ТТВТ және ӨАТЭ қайталануының профилактикасындағы пациенттерде КДА қабылдауды тоқтату керек және ХҚҚ ≤2,5-ке жеткеннен кейін ривароксабанмен емдеуді бастау керек. КДА-дан ривароксабанға пациенттер ауысқан кезде, ривароксабан қабылдағаннан кейін ХҚҚ мәндері жалған жоғарылауы мүмкін. ХҚҚ ривароксабан препаратының антикоагулянттық белсенділігін анықтау үшін жарамайды, сондықтан оны осы мақсатта қолдануға болмайды. Ривароксабаннан К дәруменінің (КДА) антагонистеріне ауысу Ривароксабаннан КДА-ға ауысқан кезде антикоагулянттық әсердің жеткіліксіз болу мүмкіндігі бар. Осыған байланысты басқа антикоагулянтқа кез келген ауысу кезінде үздіксіз жеткілікті антикоагулянттық әсерді қамтамасыз ету қажет. Ривароксабан ХҚҚ жоғарылауына ықпал етуі мүмкін екенін есте ұстаған жөн. Ривароксабаннан КДА-ға ауысқан кезде ривароксабанды ХҚҚ ≥2,0 көрсеткішке жеткенге дейін КДА-мен бір мезгілде қабылдау керек. Өтпелі кезеңнің алғашқы екі күні ішінде ХҚҚ анықтамалары негізінде КДА дозасын кейіннен тағайындай отырып, КДА стандартты бастапқы дозасын қолдану керек. Ривароксабан мен КДА бір мезгілде қабылдау кезінде ХҚҚ алдыңғы дозаны қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң ғана, бірақ ривароксабанның келесі дозасын қабылдау алдында анықтаған жөн. Ривароксабанды қолдануды тоқтатқаннан кейін ХҚҚ-ны сенімді анықтауды препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 24 сағаттан соң жүргізуге болады. Парентеральді антикоагулянттардан ривароксабанға өту Парентеральді антикоагулянттар алатын пациенттер үшін парентеральді антикоагулянтты тоқтату, ривароксабанды парентеральді препаратты келесі жоспарлы енгізу сәтіне дейін 0-2 сағат бұрын (мысалы, төмен молекулалы гепарин) немесе парентеральді препаратты үздіксіз енгізу тоқтатылған сәтте (мысалы, фракцияланбаған гепаринді вена ішіне енгізу) қабылдау керек. Ривароксабаннан парентеральді антикоагулянттарға ауысу Ривароксабанның келесі дозасы қабылданған сәтте парентеральді антикоагулянттың бірінші дозасын енгізген жөн. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда ривароксабанды қолдану туралы деректер (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) плазмадағы ривароксабан деңгейінің елеулі жоғарылауын көрсетеді. Осыған байланысты ривароксабанды науқастардың осы тобында сақтықпен қолдану қажет. Креатинин клиренсі <15 мл/мин науқастарда ривароксабан қолдану ұсынылмайды. -Ұршық немесе тізе буынын ауыстыру бойынша жоспарлы операцияны бастан өткерген ересек пациенттерде ВТЭ профилактикасы үшін (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин) жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі немесе (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин) орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ривароксабанның дозасын түзету талап етілмейді. -Терең вена тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы үшін креатинин клиренсі 50-80 мл/мин болатын жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ривароксабанның дозасын түзету талап етілмейді. Орташа бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин) немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) кезінде пациенттер алғашқы 3 апта ішінде тәулігіне екі рет 15 мг-ден қабылдауы тиіс. Сосын ұсынылған доза тәулігіне бір рет 20 мг құрайды. Дозаны тәулігіне бір рет 20 мг-ден тәулігіне бір рет 15 мг-ға дейін төмендетуді пациентте қан кетудің бағаланатын қаупі қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ қаупінен басым болған кезде қарау керек. Тәулігіне бір рет 15 мг пайдалану жөніндегі нұсқау фармакокинетикалық модельдеуге негізделген және осы жағдайда клиникалық жағдайларда зерттелмеген. Препараттың тәулігіне 1 рет ұсынылатын күнделікті дозасы кезінде ривароксабан дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Ривароксабан қолдану Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В және С класындағы бауыр циррозды қоса, коагулопатиямен және клиникалық маңызды қан кетудің даму қаупімен бірге жүретін бауыр аурулары бар науқастарды қарсы көрсетілген. Егде жастағы пациенттер Дозаны түзету қажет емес. Дене салмағы Дозаны түзету қажет емес. Жынысы Дозаны түзету қажет емес. Балалар мен жасөспірімдер Балалар мен 18 жасқа дейінгі ривароксабан 10 мг жасөспірімдерде қауіпсіздік пен тиімділік анықталмаған. Қолжетімді деректер жоқ. Ривароксабан 10 мг балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды. Енгізу тәсілі және жолы Ривароксабан NOBEL® пероральді қолдануға арналған. Таблетканы ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Таблеткаларды ұсақтау Бүтін таблеткаларды жұта алмайтын пациенттер үшін Ривароксабан NOBEL® таблеткасын ұсақтап, қолданар алдында бірден сумен немесе алма езбесімен араластырып, ішке қабылдауға болады. Ұнтақталған таблетканы асқазан зонды арқылы да енгізуге болады.

• ривароксабанға немесе препараттың қосымша заттарына жоғары сезімталдық • белсенді клиникалық маңызды қан кету • бұрыннан бар немесе жақында орын алған асқазан-ішек жолының ойық жарасы, қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдердің болуы, жақында болған мидың немесе жұлынның жарақаты, жақында миға, жұлынға немесе көзге жасалған хирургиялық араласу, жақында болған бассүйекішілік қан құйылу, өңеш венасының варикоздық кеңеюіне күдік немесе диагноз қойылуы, артериовенозды даму аномалиялары, тамыр аневризмалары немесе жұлын немесе мидың ірі тамырларының патологиясы сияқты лақылдап қан кетудің маңызды факторы болып саналатын бұзылу немесе жағдай • басқа антикоагулянттық емге ауысудың ерекше жағдайларын қоспағанда, фракцияланбаған гепарин (ФБГ), төмен молекулалы гепариндер (эноксапарин, далтепарин және т.б.), гепарин туындылары (фондапаринукс және т. б.), пероральді антикоагулянттар (варфарин, дабигатран этексилаты, апиксабан және т. б.) сияқты кез келген басқа антикоагулянттармен қатарлас ем немесе ФБГ орталық веналық немесе артериялық катетердің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозада енгізілгенде • В және С класындағы Чайлд-Пью бойынша бауыр циррозы бар пациенттерді қоса, клиникалық маңызды қан кетудің даму қаупімен байланысты коагулопатиямен қатар жүретін бауыр ауруы • жүктілік және бала емізу кезеңі

Жиі • анемия (тиісті зертханалық көрсеткіштерді қоса) • бас айналуы, бас ауыруы • көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуын қоса) • артериялық гипотензия, гематома • эпистаксис (мұрыннан қан кету), қан түкіру • қызыл иектің қанағыштығы, асқазан-ішектен қан кету (ректальді қан кетуді қоса), АІЖ тұсындағы ауырсынулар және абдоминальді ауырсыну, диспепсия, жүрек айнуы, іш қату А, диарея, құсу А • трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы • қышыну (жалпыланған қышудың сирек жағдайларын қоса), бөртпе, экхимоз, тері және тері астындағы қан құйылулар • аяқ-қолдың ауыруы А • урогенитальді жолдан қан кету (гематурия мен меноррагияны Bқоса), бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин концентрациясының жоғарылауын, мочевина концентрациясының жоғарылауын қоса) • қызба (температураның жоғарылауы) А, шеткері ісіну, жалпы бұлшықет күші мен тонусының төмендеуі (әлсіздік пен астенияны қоса) • жүргізілген ем шаралардан кейінгі қан құйылулар (операциядан кейінгі анемия мен жарадан қан кетуді қоса), көгеру, жарадан бөліністерA Жиі емес • тромбоцитоз (тромбоциттер санының ұлғаюын қоса) А, тромбоцитопения • аллергиялық реакция, аллергиялық дерматит, ангионевроздық ісіну және аллергиялық ісіну • миішілік және бассүйекішілік қан құйылу, естен тану • тахикардия • ауыздың құрғауы • бауыр функциясының бұзылуы, билирубин, сілтілік фосфатаза А, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ) А деңгейінің жоғарылауы • есекжем • гемартроз • жалпы көңіл-күйдің нашарлауы (дімкәстікті қоса) • ЛДГ А деңгейінің жоғарылауы, липазаА деңгейінің жоғарылауы, амилазаА деңгейінің жоғарылауы Сирек • сарғаю, конъюгацияланған билирубин деңгейінің жоғарылауы (аланинаминотрансферазаның (АЛТ) қатар артуы кезінде немесе онсыз), холестаз, гепатит (гепатоцеллюлярлық зақымдануды қоса) • бұлшықетке қан кету • жергілікті ісіну А • тамыр псевдоаневризмасы С Өте сирек • анафилаксиялық шокты қоса, анафилаксиялық реакциялар • Стивенс-Джонсон синдромы/уытты эпидермальді некролиз, DRESS-синдром • Эозинофильді пневмония Белгісіз жиілікпен • компартмент- қан кету салдарынан болатын синдром • бүйрек жеткіліксіздігі/гипоперфузияның дамуы үшін жеткілікті қан кету салдарынан жедел бүйрек жеткіліксіздігі, антикоагулянттармен байланысты нефропатия А: тізе немесе ұршық буынын жоспарлы протездеуден кейін ересек пациенттерде веналық тромбоэмболияның (ВТЭ) профилактикасы кезінде тіркелді B: ТГВ мен ТЭЛА емдеу және қайталанудың профилактикасы кезінде < 55 жастағы әйелдерде өте жиі тіркелетін C: жедел коронарлық синдромнан кейін (тері арқылы араласулар жүргізгеннен кейін) пациенттерде кенеттен өлімнің және миокард инфарктісінің профилактикасында жиі емес ретінде тіркелді. * Жағымсыз құбылыстар бойынша деректерді жинауға алдын ала берілген таңдамалы тәсіл қолданылды. Жағымсыз дәрілік реакциялардың жиілігі жоғарыламағанын және жаңа жағымсыз дәрілік реакциялар анықталмағанын ескере отырып, жағымсыз реакциялар тізіміне жиілікті есептеу үшін COMPASS зерттеуінің деректері енгізілмеген. Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Ривароксабан әсерінің фармакологиялық механизмін ескере отырып, оны қолдану кез келген ағзалар мен тіндерден жасырын немесе айқын қан кету қаупінің жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін, бұл постгеморрагиялық анемияға әкелуі мүмкін. Белгілері, симптомдары және ауырлығы (өліммен аяқталуды қоса) қан кетудің және/немесе анемияның орналасқан жеріне және ауырлық дәрежесіне немесе ауқымдылығына байланысты өзгереді. Шырышты қабаттардан қан кету (мысалы, мұрын, қызыл иек, асқазан-ішек, несеп-жыныс жолдарынан патологиялық қынаптық және етеккірден күшейтілген қан кетуді қоса) және анемия K дәрумені антагонистерімен (КДА) емдеумен салыстырғанда ривароксабанмен ұзақ емдеу кезінде жиі байқалды. Сондықтан, тиісті клиникалық тексеруден басқа, қажет болғанда жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық анықтау және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығын сандық бағалау маңызды болуы мүмкін. Қан кетудің даму қаупі пациенттердің кейбір топтарында, мысалы, бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензиясы бар және/немесе гемостазға әсер ететін препараттармен қатар ем қабылдайтын пациенттерде жоғарылауы мүмкін. Етеккірлік қан кету ұзағырақ және қарқынды болуы мүмкін. Геморрагиялық асқынулар әлсіздік, бозару, бас айналуы, бас ауыруы, түсініксіз ісіну, ентігу немесе түсініксіз шок күйінде көрініс табуы мүмкін. Кейбір жағдайларда анемияға байланысты миокард ишемиясының симптомдары байқалды, мысалы, төс артындағы ауырсыну немесе стенокардия. Ауыр қан кету салдарынан ривароксабанды қолданғанда компартмент-синдром және гипоперфузия нәтижесінде бүйрек жеткіліксіздігі сияқты белгілі асқынулар тіркелді. Сондықтан антикоагулянттар алатын кез-келген пациенттің жағдайын бағалау кезінде қан кету мүмкіндігін қарастырған жөн. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде емдеуші дәрігерге, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға жүгіну Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Ривароксабанды 1960 мг-ге дейін қабылдаған кезде артық дозаланудың сирек жағдайлары тіркелді. Артық дозаланған жағдайда пациентті қан кетудің асқыну немесе басқа жағымсыз реакциялар мәніне мұқият бақылау керек («Қан кету кезіндегі тактика» бөлімін қараңыз). Шектеулі сіңуіне байланысты емдік дозадан асатын, 50 мг және одан жоғары дозаларды қолдану кезінде препарат концентрациясының төмен деңгейлі платоны оның қан плазмасындағы экспозициясын одан әрі ұлғайтпай дамыту күтілуде. Андексанет альфа ривароксабанның фармакодинамикалық әсерін бейтараптандыратын спецификалық реверсивті агент (немесе кері әсер ететін препарат) болып табылады (андексанет альфа дәрілік заттың жалпы сипаттамасындағы ақпаратты қараңыз). Артық дозаланған жағдайда ривароксабанның сіңуін төмендету үшін белсендірілген көмірді пайдалануға болады. Қан кету кезіндегі тактика Егер ривароксабан алатын пациентте қан кету түрінде асқыну пайда болса, препаратты келесі қабылдауды кейінге қалдыру немесе қажет болғанда тоқтату керек. Ривароксабанның жартылай шығарылу кезеңі шамамен 5-13 сағатты құрайды. Емдеу қан кетудің ауырлығына және орналасуына байланысты жекелей болуы керек. Қажет болса, тиісті симптоматикалық емді қолдануға болады, қатар жүретін анемия немесе коагулопатияның болуына байланысты, мысалы, механикалық компрессия (мысалы, мұрыннан ауыр қан кету), қан кетуді тоқтату ем шараларымен хирургиялық гемостаз, сұйықтықты толтыру және гемодинамикалық демеу, қан препараттарын ауыстырып құю (эритроциттік масса немесе жаңа мұздатылған плазма) немесе тромбоциттер. Егер жоғарыда аталған іс-шаралар қан кетудің тоқтауына әкелмесе, ривароксабанның фармакодинамикалық әсерін бейтараптандыратын Ха фактордың (андексанет альфа) әсерін тежейтін кері әсер ететін ерекше препаратты тағайындауды немесе протромбин кешенінің концентраты (ПКК), белсендірілген протромбин кешенінің концентраты (АПКК) немесе рекомбинантты VIIa факторы (рФVIIa) сияқты кері әсер ететін ерекше прокоагулянтты препараттарды тағайындауды қарастыру керек. Алайда, қазіргі уақытта ривароксабан қабылдайтын пациенттерде осы препараттарды қолдану тәжірибесі шектеулі. Ұсыныс та шектеулі клиникалық емес мәліметтерге негізделген. рФVIIa қайта енгізу және титрлеу қан кетудің оң динамикасына байланысты қарастырылуы тиіс. Үлкен қан кету жағдайында жергілікті деңгейде қол жетімділікке байланысты коагулолог маманының кеңесін алу туралы мәселені шешу керек. Протамин сульфаты мен К дәрумені ривароксабанның ұюға қарсы белсенділігіне әсер етпейді деп күтілуде. Транексам қышқылын қолданудың тәжірибесі шектеулі және ривароксабан алатын пациенттерде аминокапрон қышқылы мен апротининді қолдану тәжірибесі жоқ. Ривароксабан қабылдайтын пациенттерде десмопрессин сияқты жүйелі гемостатикалық препараттарды қолданудың орындылығының ғылыми негіздемесі немесе тәжірибесі жоқ. Қан плазмасы ақуыздарымен қарқынды байланысты ескере отырып, диализ жүргізу кезінде ривароксабан шығарылмайды деп күтілуде. Препаратты қабылдау бойынша сұрақтар туындаған жағдайда дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін емдеуші дәрігерге кеңес алу үшін жүгініңіз

• Емдеудің барлық кезеңінде белгіленген антикоагулятты ем тәжірибесінің шеңберінде клиникалық бақылау жүргізу ұсынылады. • Қан кету қаупі Ривароксабанды қабылдау аясында басқа антикоагулянттарды қолданғандағыдай, қан кету белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау қажет. Ривароксабанды қан кету қаупі жоғары пациенттерді емдеу кезінде сақтықпен пайдалану ұсынылады. Ауыр қан кету дамыған кезде ривароксабан қабылдау тоқтатылуы тиіс. Шырышты қабаттардан қан кету (мысалы, мұрын, қызыл иек, асқазан-ішек және несеп-жыныс жолдарынан, оның ішінде патологиялық қынаптық және анағұрлым ауыр етеккірден қан кету) және анемия КДА емдеумен салыстырғанда ривароксабанмен ұзақ емдеу кезінде жиі байқалды. Сондықтан, стандартты клиникалық бақылаудан басқа, және егер қажет болса, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық анықтау және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығын сандық бағалау қажет болуы мүмкін. Төменде сипатталған пациенттердің бірнеше қосалқы тобында қан кету қаупі жоғары. Бұл пациенттер емдеу басталған сәттен бастап қан кету мен анемияның белгілері мен симптомдарын анықтау үшін дәрігердің мұқият бақылауында болуы тиіс. Ұршық немесе тізе буынын жоспарланған протездеумен ересек пациенттерде ВТЭ профилактикасы үшін 10 мг ривароксабан алатын пациенттер үшін бұл жүйелі медициналық тексерумен, операциялық жара бөлінділерін мұқият бақылаумен және гемоглобин деңгейін мерзімді анықтаумен қамтамасыз етілуі мүмкін. Гемоглобин деңгейінің немесе артериялық қысымның түсініксіз төмендеуімен қан кету көзін іздеу керек. Ривароксабанмен емдеу экспозицияны күнделікті бақылауды қажет етпейтініне қарамастан, ривароксабанның экспозициясын білу клиникалық шешім қабылдауға көмектесетін ерекше жағдайларда, мысалы, артық дозаланғанда және шұғыл операция кезінде, ривароксабанды Хa факторына қарсы калибрленген сандық белсенділік тестімен өлшеу пайдалы болуы мүмкін. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда (креатинин клиренсі <30 мл/мин) қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясы едәуір жоғарылауы мүмкін (орта есеппен 1,6 есе), бұл қан кету қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Креатинин клиренсі 15-29 мл/мин ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарды емдеу кезінде ривароксабанды сақтықпен қолдану қажет. Креатинин клиренсі <15 мл/мин науқастарда ривароксабан қолдану ұсынылмайды. Қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясын арттыратын басқа препараттармен қатар ем қабылдап жүрген орташа бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин) бар науқастарды емдеу кезінде ривароксабанды сақтықпен қолдану қажет. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ривароксабан автокөлік пен механизмдерді басқару қабілетіне аз әсер етеді. Бас айналуы немесе естен тану жағдайлары туралы хабарланды. Осындай реакциялар байқалған пациенттер автокөлікті немесе механизмдерді басқарудан бас тартқан жөн.

Ривароксабанның жүкті әйелдерді емдеудегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Потенциалды репродуктивті уыттылықты, қан кету қаупін және ривароксабанның гематоплаценталық бөгет арқылы өтуінің дәлелдерін ескере отырып, ривароксабан жүкті әйелдерге қолдануға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге ривароксабанмен емдеу кезеңінде жүктіліктің басталуынан аулақ болу керек (емдеу кезеңінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалану керек). Ривароксабанның емшек сүтін емізу кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Ривароксабан емшек емізу кезінде қарсы көрсетілген. Емшек емізуді тоқтату немесе емдеуді тоқтату/шегеру туралы шешім қабылдануы тиіс. Фертильділік Адамдардағы ривароксабанның фертильділікке әсерін бағалау үшін арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Ривароксабан азол тобының зеңге қарсы препараттарымен (мысалы, кетоконазолмен, итраконазолмен, вориконазолмен және позаконазолмен) немесе АИТВ протеаза тежегіштерімен (мысалы, ритонавирмен) жүйелі ем алып жүрген пациенттерде қолдануға ұсынылмайды. Бұл дәрілік препараттар CYP3A4 және Р гликопротеинінің күшті тежегіштері болып табылады, нәтижесінде бұл дәрілік препараттар плазмадағы ривароксабан концентрациясын клиникалық маңызды деңгейге дейін (орта есеппен 2,6 есе) арттыруы мүмкін, бұл қан кету қаупін арттырады. Ривароксабанды гемостазға әсер ететін дәрілік препараттарды, мысалы, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерді (ҚҚСД), ацетилсалицил қышқылын (АСҚ) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СКҚСТ) және серотонин мен норепинефринді кері қармау тежегіштерін (СНКҚСТ) алатын пациенттерге тағайындағанда сақ болу қажет. Асқазан-ішек жолының ойық жара ауруының даму қаупі бар пациенттерге тиісті профилактикалық ем жүргізу туралы мәселені қарау керек. Ривароксабанды АСҚ-мен біріктірілімде немесе ривароксабан және АСҚ плюс клопидогрел/ тиклопидинмен ем алатын пациенттер пайда қан кету қаупінен асып кеткен жағдайларда ғана ҚҚСД-мен ұзақ ем алуы тиіс. Қан кетудің басқа қауіп факторлары Ривароксабанды, сондай-ақ басқа да тромбозға қарсы препараттар сияқты, қан кету қаупі жоғары, атап айтқанда мынадай жағдайлардағы пациенттерді емдеу кезінде пайдалану ұсынылмайды: • қан кетумен байланысты туа біткен немесе жүре пайда болған бұзылулар • бақыланбайтын ауыр артериялық гипертония • қан кетумен асқынуы мүмкін белсенді жараланусыз асқазан-ішек жолдарының басқа аурулары (мысалы, ішектің қабыну аурулары, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальді рефлюкс); • тамыр ретинопатиясы • бронхоэктаз немесе анамнезде өкпеден қан кету Онкологиялық аурулары бар пациенттер Қатерлі ауруы бар пациенттерде қан кету мен тромбоздың едәуір жоғары қаупіне бір уақытта ұшырауы мүмкін. Тромбозға қарсы емнен жеке пайдасын ісіктің орналасуына, ісікке қарсы емге және аурудың сатысына байланысты белсенді обыры бар пациенттерде қан кету қаупімен салыстыру керек. Асқазан-ішек немесе несеп-жыныс жолдарында орналасқан ісіктер ривароксабанмен емдеу кезінде қан кету қаупінің жоғарылауымен байланысты. Қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа тізілімдері бар пациенттерде ривароксабанды қолдануға болмайды. Жасанды жүрек клапаны бар пациенттер Ривароксабанды жақында аорта клапанын (TAVR) транскатетерлі алмастыруды бастан өткерген пациенттерде тромбопрофилактика үшін пайдалануға болмайды. Жүректің жасанды клапаны бар пациенттерде ривароксабанды қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген, сондықтан мұндай пациенттер популяциясында ривароксабанның адекватты антикоагулянттық әсері туралы деректер жоқ. Мұндай пациенттерде ривароксабанмен емдеу ұсынылмайды. • Антифосфолипидті синдромы (АФС) бар пациенттер. • Анамнезінде тромбозы бар, антифосфолипидті синдром диагнозы қойылған пациенттерге ривароксабанды қоса, тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттарды тағайындау ұсынылмайды. Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттармен емдеу К дәрумені антагонистерімен еммен салыстырғанда, әсіресе антифосфолипидті антиденелердің барлық үш түрінің (жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер және бета-2-гликопротеин -1 антиденелері) позитивтілігі бар пациенттерде қайталанатын тромбоздық оқиғалар жиілігінің артуымен байланысты болуы мүмкін. Жамбас сүйектерінің сынуы кезіндегі хирургиялық араласулар Ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау жамбас сүйегінің сынуы кезінде хирургиялық араласулар жүргізілетін пациенттердің қатысуымен интервенциялық клиникалық зерттеулер кезінде зерттелмеген. Тромболизиске немесе өкпе эмболэктомиясына мұқтаж ӨАТЭ бар гемодинамикалық тұрақсыз пациенттер ӨАТЭ бар және гемодинамикасы тұрақсыз немесе тромболизис немесе өкпе эмболэктомиясы жүргізілуі мүмкін пациенттерде фракцияланбаған гепаринге балама ретінде ривароксабанды қолдану ұсынылмайды, өйткені ривароксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі осы жағдайларда анықталмаған. Нейроаксиальді (эпидуральді/жұлын) анестезия Нейроаксиальді (жұлын/эпидуральді) анестезия немесе жұлын/эпидуральді пункция жүргізу кезінде тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы үшін тромбозға қарсы дәрілерді қабылдайтын пациенттер эпидуральді немесе жұлын гематомасының даму қаупіне ұшырайды, ол ұзақ немесе тұрақты салдануға әкелуі мүмкін. Мұндай құбылыстардың даму қаупі тұрақты эпидуральді катетерлерді қолданғанда немесе гемостазға әсер ететін препараттарды бірге қабылдағанда одан да артады. Жарақаттайтын немесе қайталанатын эпидуральді немесе жұлын пункциясынан кейін қауіп жоғарылауы мүмкін. Неврологиялық бұзылулардың белгілерін немесе симптомдарын (мысалы, аяқтың ұюы немесе әлсіздігі, жуан ішек немесе қуық дисфункциясы) анықтау үшін пациенттерді жиі бақылау керек. Неврологиялық ауытқулар анықталған кезде пациентті жедел диагностикалау және емдеу қажет. Антикоагулянттар алатын пациенттерде немесе тромбопрофилактика үшін антикоагулянттық ем алда болатын пациенттерде нейроаксиальді араласу жүргізу алдында дәрігер қауіпке қатысты потенциалды пайдасын ескеруі тиіс. Ривароксабанды бір мезгілде қолдану аясында эпидуральді/жұлын анестезиясын және/немесе жұлын пункциясын жүргізумен астасқан қан кетудің потенциалды қаупін төмендету мақсатында ривароксабанның фармакокинетикалық бейінін ескеру керек. Ривароксабанның антикоагулянттық әсері әлсіз деп бағаланған кезде эпидуральді катетерді немесе люмбальді пункцияны орнату немесе алып тастау жақсы жүргізіледі. Эпидуральді катетерді ривароксабанның соңғы дозасын тағайындағаннан кейін 18 сағаттан соң ғана алады. Ривароксабанды эпидуральді катетер алынғаннан кейін 6 сағаттан ерте тағайындауға болмайды. Жарақаттық пункция жағдайында ривароксабанды тағайындауды 24 сағатқа кейінге қалдыру керек. Ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден басқа, инвазиялық емшаралар мен хирургиялық араласулар кезінде дозалау жөніндегі нұсқаулар Егер инвазиялық ем шараны немесе хирургиялық араласуды жүргізу талап етілсе, 10 мг ривароксабан қабылдауды мүмкіндігінше араласуға дейін кемінде 24 сағат бұрын және дәрігердің клиникалық қорытындысы негізінде тоқтату керек. Егер ем шараны кейінге қалдыру мүмкін болмаса, қан кету қаупінің жоғарылауын араласудың шұғылдығымен салыстырғанда бағалау керек. Егер емдеуші дәрігердің бағалауымен клиникалық жағдай мүмкіндік берсе және адекватты гемостазға қол жеткізілсе, ривароксабанды қабылдауды инвазиялық ем шарадан немесе хирургиялық араласудан кейін барынша тезірек қайта бастау керек. Егде пациенттер Пациенттің жасы ұлғайған сайын қан кету қаупі артады. Тері реакциясы Стивенс-Джонсон синдромын/уытты эпидермальді некролизді және DRESS-синдромды қоса, терінің күрделі реакциялары ривароксабанды қолданумен уақытша өзара байланысты маркетингтен кейінгі бақылау барысында хабарланды. Шамасы, пациенттерде мұндай реакциялардың көрініс табу қаупі емдеудің басында болады: көп жағдайда мұндай реакциялар емдеудің алғашқы апталарында көрінеді. Ауыр тері бөртпесінің алғашқы белгілері (яғни бөртпенің таралуы, күшеюі және/немесе күлдіреуіктің пайда болуы) немесе шырышты қабықтар тарапынан аса жоғары сезімталдықтың кез келген белгілері пайда болған кезде ривароксабанды қабылдауды тоқтату керек. Қосымша заттар Дәрілік препараттың дозаланған бірлігіне 1 ммольден кем натрий (23 мг) бар, яғни құрамында натрий жоқ дерлік. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі CYP3A4 тежегіштерімен және гликопротеинмен Р өзара әрекеттесуі Ривароксабан мен кетоконазолды (тәулігіне 1 рет 400 мг) немесе ритонавирді (тәулігіне екі рет 600 мг) бірге қолдану ривароксабанның орташа тепе-тең AUC 2,6/2,5 есе артуына және препараттың фармакодинамикалық әсерінің күрделі күшеюімен қатар жүретін, қан кетулердің даму қаупінің жоғарылауына алып келетін ривароксабанның орташа Сmax 1,7/1,6 есе ұлғаюына әкелді. Демек, ривароксабанды кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол сияқты азолға қарсы зеңге қарсы препараттармен немесе АИТВ протеаза тежегіштерімен жүйелі ем алатын пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Бұл заттар CYP3A4 және гликопротеин Р күшті тежегіштері болып табылады. CYP3A4 немесе гликопротеин Р қатысуымен ривароксабанды шығару жолдарының біреуін ғана қатты бәсеңдететін дәрілік заттар плазмадағы ривароксабанның концентрациясын аз дәрежеде арттырады деп күтілуде. Мысалы, CYP3A4 күшті тежегіші және гликопротеинінің Р орташа тежегіші болып саналатын кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг) орташа AUC 1,5 есе және Сmax ривароксабан 1,4 есе ұлғаюына себеп болды. Кларитромицинмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды емес, бірақ жоғары қауіпті пациенттерде маңызды болуы мүмкін. Эритромицин (тәулігіне 3 рет 500 мг), орташа басым CYP3A4 және гликопротеин Р, орташа AUC және Сmax ривароксабанның 1,3 есе ұлғаюын туындатты. Эритромицинмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды емес, бірақ жоғары қауіпті пациенттерде маңызды болуы мүмкін. Жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицин (тәулігіне үш рет 500 мг) қабылдау бүйрек функциясы қалыпты адамдармен салыстырғанда ривароксабанның орташа AUC 1,8 есе және Сmax 1,6 есе жоғарылауын туындатты. Орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицин қолдану бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда орташа AUC 2,0 есе және Сmax 1,6 есе жоғарылауын туындатты. Эритромициннің әсері бүйрек жеткіліксіздігінің әсерін толықтырады. CYP3A4 орташа тежегіші болып саналатын флуконазол (тәулігіне бір рет 400 мг) ривароксабанның орташа AUC 1,4 есе ұлғаюына және орташа Cmax 1,3 есе ұлғаюына әкеледі. Флуконазолмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды емес, бірақ жоғары қауіпті пациенттерде маңызды болуы мүмкін. Дронедаронды қолдану бойынша қолда бар деректер шектеулі, сондықтан оны ривароксабанмен бірге қолданудан аулақ болу керек. Антикоагулянттар Эноксапаринді (40 мг бір реттік доза) және ривароксабанды (10 мг бір реттік доза) біріктіріп қолданғаннан кейін Ха факторға қарсы әсер етудің күшеюі байқалды, бұл қанның ұюына тесттердің қосымша өзгерістерімен (протромбиндік уақыт (ПУ), ішінара белсендірілген тромбопластиндік уақыт (ІБТУ)) қатар жүрмеді. Эноксапарин ривароксабанның фармакокинетикасына әсер етпеді. Қан кету қаупінің жоғарылауына байланысты пациенттер ривароксабанды басқа антикоагулянттармен бірге қолданғанда сақ болу керек. Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД) / тромбоциттер агрегациясының тежегіштері Ривароксабанды (15 мг) және напроксенді 500 мг дозада бірге тағайындағаннан кейін қан кету уақытының клиникалық мәнді ұзаруы байқалмады. Дегенмен, жекелеген адамдарда анағұрлым айқын фармакодинамикалық жауап болуы мүмкін. Ривароксабанды және ацетилсалицил қышқылын 500 мг дозада бірге қолданғанда клиникалық маңызды фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Ривароксабан 15 мг және клопидогрел (екпінді дозасы 300 мг, содан кейін 75 мг демеуші доза) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ, алайда кейбір пациенттерде тромбоциттердің агрегациясымен және Р-селектин деңгейімен немесе GPIIb/IIIa рецепторларының деңгейімен өзара байланыспаған қан кету уақытының елеулі ұлғаюы анықталды. ҚҚСД (ацетилсалицил қышқылын қоса) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек, өйткені бұл препараттар, әдетте, қан кету қаупін арттырады. Серотонинді/серотонин-норэпинефринді кері қармаудың селективті тежегіші (СКҚСТ/СНКҚСТ) Басқа антикоагулянттар жағдайындағыдай, тромбоциттерге әсер етуінен СКҚСТ-мен немесе СНКҚСТ-мен бірге қолданған жағдайда пациенттердің қан кету қаупі жоғары болуы ықтимал. Ривароксабанды клиникалық бағдарламада бір мезгілде қолданғанда емдеудің барлық топтарында көп және аз клиникалық маңызды қан кетулердің неғұрлым жоғары жиілігі байқалды. Варфарин Пациенттердің К дәрумені антагонисті варфариннен (ХҚҚ 2,0-ден 3,0-ге дейін) ривароксабанға (20 мг) немесе ривароксабаннан (20 мг) варфаринге ауысуы протромбиндік уақытты/ХҚҚ (Неопластин реагенті) әсерлерін қарапайым жинақтау кезінде күткеннен көп дәрежеде арттырды (ХҚҚ-ның жекелеген мәндері 12-ге жетуі мүмкін), ал ІБТУ-ға әсер ету, Ха фактор белсенділігі мен тромбиннің эндогендік потенциалын бәсеңдету кезінде аддитивті болды. Осындай өтпелі кезең кезінде ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болғанда варфарин әсер етпейтін қажетті тест ретінде Ха қарсы белсенділік, PiCT және HepTest анықтамаларын пайдалануға болады. Варфаринді тоқтатқаннан кейінгі 4-ші күннен бастап талдаулардың барлық нәтижелері (соның ішінде ПУ, ІБТУ, Ха фактор белсенділігінің тежелуі және ТЭП (тромбиннің эндогендік потенциалы)) ривароксабанның әсерін ғана көрсетеді. Өтпелі кезең кезінде варфариннің фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болғанда C0 ривароксабан (ривароксабанның алдыңғы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағат өткен соң) аясында ХҚҚ анықтамасын пайдалануға болады, өйткені ривароксабан осы кезеңде осы көрсеткішке ең аз әсер етеді. Варфарин мен ривароксабан арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалмаған. CYP3A4 индукторлары Ривароксабан мен CYP3A4 рифампициннің күшті индукторын бірге тағайындау ривароксабанның орташа AUC шамамен 50%-ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерінің қатар азаюына әкелді. Ривароксабанды басқа күшті CYP3A4 индукторларымен (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шілтер жапырақты шайқурай) бірге қолдану ривароксабанның плазмадағы концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Сондықтан тромбоз белгілері мен симптомдарына қатысты пациентті мұқият бақылаусыз, CYP3A4 күшті индукторларымен бірге ривароксабанды тағайындаудан аулақ болу керек. Басқа қатар жүретін ем Ривароксабан мен мидазолам (CYP3A4 субстраты), дигоксин (гликопротеин Р субстраты) немесе аторвастатин (CYP3A4 субстраты және гликопротеин Р) немесе омепразол (протонды помпа тежегіші) арасында клиникалық маңызды фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Ривароксабан CYP3A4 сияқты CYP цитохромының негізгі изоферменттерін тежемейді немесе индукцияламайды. Ривароксабанның тамақпен клиникалық маңызды өзара әрекеттесуі байқалған жоқ. Зертханалық параметрлер Ривароксабан әсер ету механизмінің арқасында қанның ұю параметрлеріне (ПУ, ІБТУ, HepTest) әсер етеді деп күтілуде.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!