РИВАКСА таблетки 20 мг

15 мг бір таблетканың құрамында Белсенді зат - ривароксабан 15 мг қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза 2910 5сП, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты. үлбірлі қабықтың құрамы: опадрай сұр 04F575002 , гипромеллоза 2910 5 сП, макрогол (ПЭГ), титанның қостотығы (Е171), темір тотығы қара (Е172), темір тотығы сары (Е172) 20 мг бір таблетканың құрамында Белсенді зат - ривароксабан 20 мг қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза 2910 5сП, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты. үлбірлі қабықтың құрамы: опадрай сұр 04F575000 , гипромеллоза 2910 5 сП, макрогол (ПЭГ), титанның қостотығы (Е171), темір тотығы қара (Е172), темір тотығы сары (Е172) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сұр түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында "R22" және екінші жағында "H" деген жазуы бар дөңгелек пішінді екі жағы дөңес таблеткалар (15 мг доза үшін). Ашық сұр түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында "R23" және екінші жағында "H" деген жазуы бар дөңгелек пішінді екі жағы дөңес таблеткалар (20 мг доза үшін).

- жүрекшенің клапансыз фибрилляциясы және жүрек жеткіліксіздігі, артериялық гипертензия, ≥75 жас, қант диабеті, бұрын болған инсульт немесе өтпелі ишемиялық шабуыл секілді бір немесе одан да көп қауіп факторлары бар ересек пациенттерде инсульт пен жүйелік эмболияны алдын алу - терең веналар тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ ересектерде қайталанған ТВТ және ӨАТЭ алдын алу

Фармакотерапиялық топ: Антитромботикалық препараттар. Ха факторының тікелей тежегіштері. Ривароксабан. АТХ коды В01AF01 Әсер ету механизмі Ривароксабан – пероральді қабылдау кезінде жоғары биожетімділікке ие Ха фактордың жоғары селективті тікелей тежегіші. Ха факторының тежелуі тромбиннің пайда болуын және тромбтардың пайда болуын да баса отырып, қанның ұю каскадының ішкі және сыртқы жолдарын үзеді. Ривароксабан тромбинді (белсендірілген II фактор) тежемейді және тромбоциттерге әсер етпейді. Фармакодинамикалық әсерлері Адамда Ха фактор белсенділігінің дозаға тәуелді тежелуі байқалады. Ривароксабан талдау үшін Neoplastin® реагенті пайдаланылатын болса, плазмадағы концентрациялармен тығыз байланыста болатын протромбин уақытына дозаға тәуелді әсер етеді. Басқа реагенттерді қолданған кезде нәтижелер айрықшалануы мүмкін Протромбин уақыты (ПУ) ХҚҚ (халықаралық қалыпты қатынас) тек кумариндер үшін калибрленген және валидацияланған және басқа антикоагулянттар үшін қолданыла алмайтын болғандықтан секундпен анықтау керек. Кең көлемді ортопедиялық операция жасалған пациенттерде таблетканы қабылдағаннан кейін 2-4 сағат өткен соң (яғни ең жоғары тиімділікте) ПУ (Neoplastin) үшін 5/95 - процентильдер 13-тен 25 с-қа дейін (операцияға дейінгі базалық мәндер-12-15 с) өзгерді. Дені сау ересек субъектілер арасында ривароксабан фармакодинамикасының қайтымдылығын клиникалық фармакологиялық зерттеуде (n=22) протромбин кешені концентратының (ПКК) екі түрлі түрін, 3-факторлық ПКК (II, IX және X факторлар) және 4-факторлық ПКК (II, VII, IX және X факторлар) бір реттік енгізу әсері (50 ХБ/кг) бағаланды. Дені сау ересек субъектілерде ривароксабанды енгізгеннен кейін Neoplastin® жинағын пайдалана отырып айқындалған ПУ орташа мәндері (n=22) 3-факторлы (II, IX және X факторлар) протромбин кешенінің концентратын (ПКК) енгізу кезінде шамамен 30 минут ішінде 1,0 секундке және 4-факторлы (II, VII, IX және X факторлар) ПКК аясында шамамен 3,5 секундке төмендейді. Керісінше, 3 факторлы ПКК 4 факторлы ПКК-ға қарағанда тромбиннің эндогендік генерациясының өзгеруіне айтарлықтай және жалпы жылдам әсер етеді (4.9 бөлімді қараңыз). Сондай-ақ ривароксабан белсендірілген ішінара тромбопластин уақытын (БІТУ) және HepTest нәтижесін дозаға тәуелді түрде арттырады; алайда бұл параметрлерді ривароксабанның фармакодинамикалық әсерін бағалау үшін пайдалану ұсынылмайды. Ривароксабанды қолдану кезеңінде қанның ұю параметрлеріне күнделікті мониторинг жүргізу талап етілмейді. Алайда, клиникалық көрсетілімде ривароксабан деңгейін Ха факторға қарсы белсенділікке арналған калибрленген сандық тест арқылы анықтауға болады (5.2 бөлімді қараңыз). Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Жүрекшенің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерде инсульт пен жүйелік эмболияны алдын алу Ривароксабанға арналған клиникалық бағдарлама жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияны алдын-алуда ривароксабан тиімділігін көрсету үшін жасалған. ROCKET AF салыстырмалы жасырын зерттеуінде 14264 пациентке күніне бір рет 20 мг ривароксабан (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин болатын пациенттерге күніне бір рет 15 мг) немесе ХҚҚ 2,5 (емдік диапазоны 2,0-ден 3,0-ге дейін) мақсатты мәніне дейін іріктелген дозада варфаринмен тағайындалды. Емдеудің орташа уақыты 19 ай, ал емдеудің жалпы ұзақтығы 41 айға дейін болды. Пациенттердің 34,9% - ы ацетилсалицил қышқылымен, 11,4% - ы ІІІ класты аритмияға қарсы препараттармен, оның ішінде амиодаронмен емделді. Ривароксабан инсульттің және ОЖЖ-мен байланысты емес жүйелі эмболияның бастапқы композиттік соңғы нүктесі бойынша варфариннен кем түспеді. «Хаттамаға сәйкес» ем қабылдаған пациенттер популяциясында инсульт немесе жүйелі эмболия ривароксабанды қабылдаған 188 пациентте (жылына 1,71%) және варфаринді қабылдаған 241 пациентте (жылына 2,16%) орын алды (қауіп қатынасы ҚҚ 0,79; 95% СИ, 0,66-0,96; p <0,001 тиімділігі кем болмайтын талдауда). Зерттеуге енгізілген пациенттердің деректері бойынша талданған барлық рандомизацияланған зерттеулердің ішінде бастапқы оқиғалар ривароксабандағы 269 пациентте (жылына 2,12%) және варфариндегі 306 пациентте (жылына 2,42%) болды (ҚҚ 0,88; 95% СИ, 0,74 - 1,03; Р <0,001 зерттелетін әдіске қарағанда бақылау әдісінің неғұрлым жоғары тиімділігі туралы дәлелдеменің болмауына; P = 0,117 артықшылық гипотезі үшін). Екінші соңғы нүктелердің нәтижелері иерархиялық тәртіпте талданды және тағайындалған емге байланысты деректерді талдауда алынған нәтижелер 4 кестеде келтірілген. Варфарин тобы пациенттерінің ішінде ХҚҚ мәндері орташа 55% уақыт (медиана - 58%; квартильаралық диапазон - 43-тен 71-ге дейін) терапиялық диапазонда (2,0-ден 3,0-ге дейін) болды. Ривароксабанның әсері бірдей мөлшердегі квартильдерде (өзара әрекеттесу үшін P = 0,74) орталық ТДК деңгейінде айрықшаланбады (ХҚҚ терапиялық диапазондағы кезең 2,0-ден 3,0-ге дейін). Орталықтың мәліметтері бойынша ең жоғары квартиль шегінде варфаринмен салыстырғанда ривароксабан үшін қауіп қатынасы (ҚҚ) 0,74 (95% СИ, 0,49 - 1,12) құрады. Негізгі қауіпсіздік нәтижесі үшін асқынулар көрсеткіштері (негізгі және елеусіз клиникалық маңызды қан кетулер) емдеудің екі тобы үшін де бірдей болды (5 кестені қараңыз). 4 кесте: ROCKET AF III фазасын клиникалық зерттеудегі тиімділік Зерттелгендердің популяциясы — Жүрекшенің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерде «емдеу ниеті бойынша» (ITT) талдау Емдік доза — Ривароксабан 20 мг күніне бір рет (бүйрек функциясының орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде күніне бір рет 15 мг) Асқынулар жиілігі (100 пациент-жыл) — ХҚҚ 2,5 мақсатты мәні бар іріктелген дозада варфарин (терапиялық диапазон 2,0-ден 3,0-ге дейін) Асқынулар жиілігі (100 пациент-жыл) — Қауіп қатынасы (95% СИ) p мәні, артықшылық тесті Инсульт және ОЖЖ тыс жүйелі эмболия — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 Инсульт, ОЖЖ тыс жүйелі эмболия және жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 Инсульт, ОЖЖ тыс жүйелі эмболия, жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім және миокард инфаркті — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 ОЖЖ тыс жүйелі эмболия — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 Миокард инфарктісі — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464 5 кесте: ROCKET A III фазасын клиникалық зерттеудегі қауіпсіздік Зерттелгендердің популяциясы — Жүрекшенің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерa) Емдік доза — Ривароксабан 20 мг күніне бір рет (бүйрек функциясының орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде күніне бір рет 15 мг) Асқынулар жиілігі (100 пациент-жыл) — ХҚҚ 2,5 мақсатты мәні бар іріктелген дозада варфарин (терапиялық диапазон 2,0-ден 3,0-ге дейін) Асқынулар жиілігі (100 пациент-жыл) — Қауіп қатынасы (95% СИ) p мәні Ауқымды немесе клиникалық маңызды ауқымды емес қан кетулер — 1 475 (14,91) — 1 449 (14,52) — 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 Ауқымды қан кетулер — 395 (3,60) — 386 (3,45) — 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 Өлімге соқтыратын қан кету* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 Өмірлік маңызды ағзаға қан кету * — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 Бассүйекішілік қан құйылу* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 Гемоглобин деңгейінің төмендеуі* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 Эритроциттік массаның 2 және одан көп бірлігін немесе жаңа алынған қанды құю* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Клиникалық маңызды кішігірім қан кету — 1 185 (11,80) — 1 151 (11,37) — 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 Барлық себептерден болатын өлім — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073 Ем қабылдаған қауіпсіздікті бағалау популяциясы *Номинальды мәнді ROCKET AF III фазасын зерттеуден басқа, тромбоэмболиялық құбылыстар мен ауқымды қан кетулерді қоса, негізгі нәтижелерді орталықтандырылған тәуелсіз бағалаумен көп орталықты проспективті тіркеуден кейінгі ашық когорттық зерттеу (XANTUS) жүргізілді. Зерттеуге нақты клиникалық практика жағдайында ОЖЖ тыс инсульт пен жүйелі эмболияны алдын алу үшін ривароксабан тағайындалған жүрекшенің клапандық емес фибрилляциясы бар 6 785 пациент кірді. CHADS2 және HAS-BLED шкалаларының орташа балдары XANTUS зерттеуінде сәйкесінше CHADS2 және HAS-BLED 3,5 және 2,8 ROCKET AF шкалаларының орташа балдарымен салыстырғанда 2,0 болды. Ауқымды қан кету жиілігі 100 пациент-жасқа 2,1 құрады. Өлімге әкеліп соқтыратын қан кетулер 100 пациент-жылға 0,2 жиілікпен және бассүйекішілік қан кетулер 100 пациент-жылға 0,4 жиілікпен тіркелді. ОЖЖ тыс инсульт немесе жүйелі эмболия 100 пациент-жылға 0,8 жиілікпен тіркелді. Нақты клиникалық практика жағдайында алынған деректер осы көрсеткіш үшін бұрын белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді. Кардиоверсия әдісімен емделетін пациенттер X-VERT - кардиоверсия жоспарланған, жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар (бұрын пероральді антикоагулянт алмаған) 1504 пациентті ривароксабанды қабылдау тобына 2:1 қатынаста және жүрек-қантамыр асқынуларын алдын алу үшін варфариннің іріктелген дозасында рандомизацияланған салыстырмалы режимдегі соңғы нүктені бағалай отырып, көп орталықты проспективті рандомизацияланған ашық зерттеу. Әдістемелер қолданылды: 1-5 күндік алдын-ала антикоагуляциямен өңеш арқылы эхокардиографиясының бақылауымен кардиоверсия немесе кем дегенде үш апталық алдын-ала антикоагуляциямен қарапайым кардиоверсия. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі (барлық инсульт, транзиторлы ишемиялық шабуыл, ОЖЖ тыс жүйелі эмболия, миокард инфарктісі және жүрек-қантамырлары себептерінен болатын өлім) ривароксабан тобындағы (n = 978) 5 (0,5%) пациентте және КДА тобындағы (n = 492) 5 (1,0%) пациентте 0,50 салыстырмалы қауіп байқалды; 95% СИ 0,15-1,73, тағайындалған емге байланысты деректерді талдауда түрлендірілген популяция. Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесі (ауқымды қан кету) ривароксабанды қабылдау тобындағы 6 (0,6%) пациентте (n = 988) және КДА қабылдау тобындағы 4 (0,8%) пациентте (n = 499) байқалды; қауіпсіздікті бағалау популяциясындағы салыстырмалы қауіп 0,76, 95% СИ 0,21-2,67. Бұл зерттеу ривароксабанның кардиоверсия кезінде КДА-мен салыстырғанда салыстырмалы тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсетті. Стент имплантациясымен ТАА кейін жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттер Көп орталықты ашық рандомизацияланған зерттеу (PIONEER AF-PCI) стент имплантациясымен ТКА жасалған коронарлық артериялардың атеросклерозы бар жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар 2124 пациентте жүргізілді. Зерттеудің мақсаты ривароксабанның екі қабылдау режимінің қауіпсіздігін бір КДА қабылдау режимімен салыстыру болды. Пациенттер жалпы ұзақтығы 12 ай емдеу үшін 1: 1: 1 қатынаста рандомизацияланған. Анамнезінде инсульт немесе ТИА бар пациенттер зерттеуден шығарылды. 1-ші топ күніне бір рет ривароксабанды 15 мг (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин пациенттерде күніне бір рет 10 мг) және тромбоциттер рецепторларының P2Y12 тежегішін қабылдады. 2-ші топ күніне екі рет ривароксабан 2,5 мг плюс ҚААТ (қос антиагрегантты терапия, яғни клопидогрель 75 мг [немесе тромбоциттер рецепторларының балама P2Y12 тежегіші] плюс ацетилсалицил қышқылы төмен дозада [АСҚ]) 1, 6 немесе 12 ай бойы, содан кейін ривароксабан 15 мг (немесе креатинин клиренсі 30 - 49 мл/мин пациенттер үшін 10 мг) күніне бір рет плюс АСҚ төмен дозада қабылдады. 3-ші топ КДА плюс ҚААТ таңдалған дозасын 1, 6 немесе 12 ай ішінде, содан кейін КДА плюс АСҚ таңдалған дозасын төмен дозада қабылдады. Қауіпсіздіктің соңғы бастапқы нүктесі: клиникалық маңызды қан кетулер 1, 2 және 3-топтарында 109 (15,7%), 117 (16,6%) 167 (24,0%) пациентте сәйкесінше (ҚҚ 0,59; 95% СИ 0,47-0,76; р <0,001 және ҚҚ 0,63; 95% СИ 0,50-0,80; р <0,001 тиісінше) байқалды. Екінші соңғы нүкте (жүрек-қантамыр ауруларынан, МИ немесе инсульттан болатын өлімнің біріктірілімі) 41 (5,9%), 36 (5,1%) және 36 (5,2%) тиісінше 1, 2 және 3-ші топтағы пациенттерде байқалды. Ривароксабанды қабылдаудың екі режимі стент орната отырып, ТКА кейін жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерде КДА қабылдау режимімен салыстырғанда клиникалық маңызды қан кетулердің статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті. PIONEER AF-PCI-нің негізгі міндеті қауіпсіздікті бағалау болғандықтан, зерттелген популяциядағы тиімділік туралы мәліметтер (тромбоэмболиялық құбылыстардың жиілігін қоса) шектеулі. ТВТ, ӨАТЭ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ рецидивтерін алдын алу. Ривароксабанның клиникалық зерттеу бағдарламасы оның ТВТ және ӨАТЭ жедел түрін бастапқы және ұзақ емдеудегі тиімділігін және қайталануды алдын алу үшін жасалды. 12 800-ден астам пациент III фазаны (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension және Einstein Choice) төрт рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеуге қатысты және Einstein DVT және Einstein PE зерттеулеріне алдын ала анықталған біріктірілген талдау жүргізілді. Барлық зерттеулерде біріктірілген емнің жалпы ұзақтығы 21 айға дейін болды. Einstein DVT зерттеуінде жедел ТВТ бар 3449 пациентте қайталанатын ТВТ емдеу және ТВТ мен ӨАТЭ алдын алу зерттелді (симптоматикалық ӨАТЭ бар пациенттер осы зерттеуден шығарылды). Емдеу ұзақтығы клиникалық қорытынды зерттеуге байланысты 3, 6 немесе 12 айды құрады. ТВТ жедел түрін емдеудің алғашқы 3 аптасында күніне екі рет 15 мг ривароксабан тағайындалды. Бұдан кейін күніне бір рет 20 мг ривароксабанды қолдану қажет болды. Einstein PE зерттеуінде ӨАТЭ емдеу және ТВТ мен ӨАТЭ рецидивін алдын алу үшін жедел ӨАТЭ бар 4 832 пациент зерттелді. Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық қорытындысына байланысты 3, 6 немесе 12 айды құрады. ӨАТЭ жедел формасын алғашқы емдеу үшін 15 мг ривароксабанды үш апта бойы тәулігіне екі рет, кейіннен күніне бір рет 20 мг қабылдаумен тағайындады. Einstein DVT және Einstein PE зерттеулерінде ривароксабан стандартты жүйелі эноксапарин терапиясымен салыстырылды, кем дегенде 5 күн, ПУ/ХҚҚ терапиялық диапазонға (≥2,0) енгенге дейін K дәрумені антагонистімен біріктірілді. Емдеу терапиялық диапазон шегінде (2,0-ден 3,0-ге дейін) ПУ/ХҚҚ мақсатты мәндерімен таңдалған дозада К дәруменінің антагонисімен жалғасты. Einstein Extension зерттеуінде ТВТ немесе ӨАТЭ бар 1 197 пациент тәулігіне 1 рет 20 мг ривароксабанды немесе ТВТ және ӨАТЭ рецидивін алдын алу үшін плацебо қабылдады. Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 6-12 ай ішінде веналық тромбоэмболия себебі бойынша бұрын алынған емге қосымша 6-12 айды құрады. Einstein DVT, PE және Extension зерттеулерінде тиімділіктің алдын ала анықталған бірдей бастапқы және екінші реттік нүктелері қолданылды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ТВТ рецидивінің біріктірілімі немесе өлімге әкелетін немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ ретінде анықталатын ТВТ симптомдық рецидивін білдірді. Тиімділіктің қайталама соңғы нүктесі ТВТ қайталануының, өлімге әкелмейтін ӨАТЭ және барлық себептерден болатын өлімнің біріктірілімі ретінде анықталды. Einstein Choice зерттеуінде 6-12 ай ішінде антикоагулянттық емнен өткен, симптомдық ТВТ және/немесе ӨАТЭ расталған 3 396 пациент өлімге әкелетін ӨАТЭ немесе өлімге әкелмейтін ТВТ немесе ӨАТЭ рецидивін алдын алу үшін тәулігіне бір рет 20 мг дозада ривароксабан немесе тәулігіне бір рет 100 мг дозада ацетилсалицил қышқылымен салыстырғанда тәулігіне бір рет 100 мг дозада қабылдады. Көрсетілімдер бойынша антикоагулянттық терапияны жалғастыруды қажет ететін пациенттер зерттеуден шығарылды. Терапияның ұзақтығы рандомизацияның жеке күніне байланысты 12 айға дейін болды (медиана: 351 күн). Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ТВТ рецидивінің біріктірілімі немесе өлімге әкелетін немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ ретінде анықталатын ТВТ симптомдық рецидивін білдірді. Einstein DVT зерттеуінде (4 кестені қараңыз) ривароксабан тиімділіктің бастапқы көрсеткіші бойынша эноксапарин/ КДА-дан кем емес екендігі көрсетілді (р <0,0001 (тиімділігі төмен емес гипотезаны тестілеу); ТҚ 0,680; 95% СИ 0,443-1,042; p=0,076 (артықшылық гипотезасы үшін). Ривароксабанның таза клиникалық пайдасы (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесінің оқиғалары плюс ауқымды қан кетулер) эноксапарин/КДА біріктірілімінен асып түсті: ҚҚ 0,67; 95% СИ 0,47–0,95, номиналды мәні p=0,027. ХҚҚ мәндері емдеу ұзақтығы тиісінше 3, 6 және 12 ай топтар үшін орташа емдеу ұзақтығының 189 күнде 60,3% және 55,4%, 60,1% және 62,8% уақыт аралығында терапиялық диапазонда болды. Эноксапарин/ КДА қабылдау тобында ТДК орталығынан орташа деңгей (ХҚҚ терапиялық диапазонда 2,0-ден 3,0-ге дейінгі уақыт кезеңі) бірдей өлшем терцилясы мен ТВТ рецидивінің даму жиілігі (өзара әрекеттесу үшін P=0,932) арасында нақты өзара байланыс болған жоқ. Орталықтан ең жоғарғы терциле шегінде варфаринмен салыстырғанда ривароксабанды қолдану кезіндегі қауіптер қатынасы 0,69, СИ 95% 0,35–1,35 құрады. Қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктелерінің (ауқымды немесе клиникалық тұрғыдан маңызды кішігірім қан кетулер), сондай-ақ қауіпсіздіктің екінші соңғы нүктелерінің (ауқымды қан кетулер) пайда болу жиілігі екі салыстыру тобында да салыстырылды. 6 кесте: III Einstein DVT фазасын клиникалық зерттеудегі тиімділік пен қауіпсіздік Зерттелетін популяция — Терең веналардың симптомдық жедел тромбозы бар 3 449 пациент Дозалау және емдеу ұзақтығы — Ривароксабанa) 3, 6 немесе 12 ай N=1 731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 немесе 12 ай N=1 718 ВТЭ симптомдық қайталануы* — 36 (2,1 %) — 51 (3,0 %) ӨАТЭ симптомдық қайталануы — 20 (1,2 %) — 18 (1,0 %) ТВТ симптомдық қайталануы — 14 (0,8 %) — 28 (1,6 %) Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (0,1 %) — 0 Өлімге әкелетін ӨАТЭ/ ӨАТЭ болдырмау мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %) Ауқымды немесе клиникалық маңызды ауқымды емес қан кетулер — 139 (8,1 %) — 138 (8,1 %) Ауқымды қан кетулер — 14 (0,8 %) — 20 (1,2 %) а) Ривароксабан 3 апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг б) Эноксапарин кем дегенде 5 күн бойы ем қолдана отырып және одан әрі КДА-ға ауыса отырып • p < 0,0001 (берілген ҚҚ 2,0-мен тиімділігі төмен емес); ҚҚ 0,680; 95% СИ 0,443–1,042, p=0,076 (артықшылық гипотезасы үшін) Einstein PE зерттеуінде (7 кестені қараңыз) ривароксабан тиімділіктің бастапқы көрсеткіші бойынша эноксапариннен/ КДА–дан кем емес екені көрсетілген (р=0,0026 (тиімділігі кем емес гипотезаны тестілеу); ҚҚ 1,123; 95% СИ 0,749–1,684. Ривароксабанның таза клиникалық пайдасы (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесінің оқиғалары плюс ауқымды қан кетулер) эноксапарин/ КДА біріктірілімінен асып түсті: ҚҚ 0,849; ((95% СИ 0,633–1,139, номиналды мәні p=0,275). ХҚҚ мәндері емдеу ұзақтығы тиісінше 3, 6 және 12 ай топтар үшін орташа емдеу ұзақтығының 215 күнде және 57%, 62% және 65%, 60,1% уақыт аралығында терапиялық диапазонда болды. Эноксапарин/ КДА қабылдау тобында ТДК орталығынан орташа деңгей (ХҚҚ терапиялық диапазонда 2,0-ден 3,0-ге дейінгі уақыт кезеңі) бірдей өлшем терцилясы мен ТВТ рецидивінің даму жиілігі (өзара әрекеттесу үшін P=0,932) арасында нақты өзара байланыс болған жоқ. Орталықтан ең жоғарғы терцилде варфаринмен салыстырғанда ривароксабанды қолдану қауіптерінің қатынасы 0,642 құрады (95% СИ: 0,277–1,484). Эноксапарин/ КДА қабылдау тобына (11,4% (274/2405)) қарағанда, ривароксабанды қабылдау тобында (10,3% (249/2412)) қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктелері асқынуларының туындау жиілігі (ауқымды немесе клиникалық маңызды шағын қан кетулер) біршама төмен болды. Қауіпсіздіктің қайталама соңғы нүктелері асқынуларының жиілігі (ауқымды қан кетулер) эноксапарин/ КДА қабылдау тобына (2,2% (52/2405)) қарағанда ривароксабанды қабылдау тобында (1,1% (26/2412)) статистикалық тұрғыдан төмен болды, ҚҚ 0,493; 95% СИ 0,308–0,789. 7 кесте. Einstein PE III фазасының клиникалық зерттеуіндегі тиімділік және қауіпсіздік Зерттелетін популяция — Жедел симптомдық ӨАТЭ бар 4 832 пациент Емдеу, дозалау және ұзақтығы — Ривароксабанa) 3, 6 немесе 12 ай N=2 419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 немесе 12 ай N=2 413 ВТЭ симптомдық қайталануы* — 50 (2,1 %) — 44 (1,8 %) ӨАТЭ симптомдық қайталануы — 23 (1,0 %) — 20 (0,8 %) ТВТ симптомдық қайталануы — 18 (0,7 %) — 17 (0,7 %) Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 0 — 2 (<0,1 %) Өлімге әкелетін ӨАТЭ/ ӨАТЭ болдырмау мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 11 (0,5 %) — 7 (0,3 %) Ауқымды немесе ауқымды емес клиникалық маңызды қан кетулер — 249 (10,3 %) — 274 (11,4 %) Ауқымды қан кету жағдайлары — 26 (1,1 %) — 52 (2,2%) • Ривароксабан 3 апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг • Эноксапарин КДА ішінара бір мезгілде қабылдаумен кемінде 5 күн бойы *p <0,0026 (алдын ала берілген ҚҚ 2,0-ден төмен емес); ҚҚ 1,123; 95% СИ 0,749–1,684 Einstein DVT және PE зерттеу нәтижелеріне алдын ала анықталған жалпы талдау жүргізілді (8 кестені қараңыз). 8 кесте. Einstein DVT және Einstein PE III фазасының клиникалық зерттеулерін жиынтық талдаудағы тиімділік пен қауіпсіздік Зерттелетін популяция — Жедел симптомдық ТВТ немесе ӨАТЭ бар 8 281 пациент Дозалау және емдеу ұзақтығы — Ривароксабанa) 3, 6 немесе 12 ай N=4 150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 немесе 12 ай N=4 131 ВТЭ симптомдық қайталануы* — 86 (2,1 %) — 95 (2,3 %) ӨАТЭ симптомдық қайталануы — 43 (1,0 %) — 38 (0,9 %) ТВТ симптомдық қайталануы — 32 (0,8 %) — 45 (1,1 %) Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %) Өлімге әкелетін ӨАТЭ/ ӨАТЭ болдырмау мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 15 (0,4 %) — 13 (0,3 %) Ауқымды немесе клиникалық маңызды ауқымды емес қан кетулер — 388 (9,4 %) — 412 (10,0 %) Ауқымды қан кетулер — 40 (1,0 %) — 72 (1,7 %) а) Ривароксабан 3 апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан кейін тәулігіне бір рет 20 мг б) Эноксапарин кем дегенде 5 күн бойы ем қолдана отырып және одан әрі КДА-ға ауыса отырып • p < 0,0001 (алдын ала берілген ҚҚ 1,75-тен төмен емес); ҚҚ 0,886; 95% СИ 0,661–1,186. Жиынтық талдау нәтижесінде алдын ала берілген таза клиникалық пайда (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі және ауқымды қан кету жағдайлары) қауіп қатынасы ҚҚ 0,849; 95% СИ 0,614–0,967, номинальды мәні p=0,0244. Einstein Extension зерттеуінде (9 кестені қараңыз) ривароксабан бастапқы және екінші реттік тиімділік нүктелері бойынша плацебодан асып түсті. Қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесін (ауқымды қан кетулер) талдау кезінде 20 мг дозада ривароксабанды қабылдау тобында плацебо тобымен салыстырғанда соңғы нүктенің статистикалық тұрғыдан елеусіз асқынулары көбірек байқалды. Ривароксабанды тәулігіне 1 рет 20 мг дозада қабылдау тобындағы қауіпсіздіктің екінші соңғы нүктесін (ауқымды немесе клиникалық маңызды шағын қан кетулер) талдау кезінде плацебо тобымен салыстырғанда соңғы нүктенің асқынулары көбірек байқалды. 9 кесте. III фазаның клиникалық зерттеуіндегі тиімділік және қауіпсіздік Einstein Extension Зерттелетін популяция — Веналық тромбоэмболияның қайталануын емдеуді және алдын алуды жалғастырған 1 197 пациент Дозалау және емдеу ұзақтығы — Ривароксабанa) 6 немесе 12 ай N=602 — Плацебо 6 немесе 12 ай N=594 ВТЭ симптомдық қайталануы* — 8 (1,3 %) — 42 (7,1 %) ӨАТЭ симптомдық қайталануы — 2 — 13 (0,3 %) — (2,2%) ТВТ симптомдық қайталануы — 5 — 31 (0,8 %) — (5,2 %) Өлімге әкелетін ӨАТЭ/ ӨАТЭ болдырмау мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 1 (0,2 %) — 1 (0,2 %) Ауқымды қан кетулер — 4 — 0 (0,7 %) — (0,0%) Клиникалық маңызды кішігірім қан кету — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %) a)Ривароксабан 20 мг тәулігіне бір рет *p < 0,0001 (артықшылық гипотезасын тестілеу үшін), ҚҚ=0,185; 95 СИ 0,087–0,393 Einstein Extension зерттеуінде (10 кестені қараңыз) ривароксабан 20 мг және 10 мг дозада тиімділіктің бастапқы соңғы нүктелері бойынша 100 мг АСҚ-дан асып түсті. Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесі асқынуларының жиілігі (ауқымды қан кетулер) тәулігіне бір рет 20 мг және 10 мг ривароксабан алған пациенттерде және 100 мг АСҚ қабылдаған пациенттерде салыстырмалы болды. 10 кесте. III фазаның клиникалық зерттеуіндегі тиімділік және қауіпсіздік Einstein Choice Зерттелетін популяция — 3 396 пациент веналық тромбоэмболия қайталануын алдын алуды жалғастырды Дозалау және емдеу ұзақтығы — Ривароксабан 20 мг 1 р/тәулік N=1 107 — Ривароксабан 10 мг 1 р/тәулік N=1 127 — АСҚ 100 мг 1 р/тәулік N=1 131 Емдеудің орташа ұзақтығы (интерквартильді диапазон) — 349 [189-362] күн — 353 [190-362] күн — 350 [186-362] күн ВТЭ симптомдық қайталануы* — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4 %) ӨАТЭ симптомдық қайталануы — 6 (0,5 %) — 6 (0,5 %) — 19 (1,7 %) ТВТ симптомдық қайталануы — 9 (0,8 %) — 8 (0,7 %) — 30 (2,7 %) Өлімге әкелетін ӨАТЭ/ ӨАТЭ болдырмау мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 2 (0,2 %) — 0 — 2 (0,2 %) ВТЭ, МИ, инсульттің симптомдық қайталануы немесе ОЖЖ-дан тыс жүйелі эмболия — 19 (1,7 %) — 18 (1,6 %) — 56 (5,0 %) Ауқымды қан кету жағдайлары — 6 (0,5 %) — 5 (0,4 %) — 3 (0,3 %) Клиникалық маңызды кішігірім қан кету — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8) Симптомдық қайталанатын ВТЭ немесе ауқымды қан кету (таза клиникалық пайдасы) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7 %) * p<0,001 (артықшылық гипотезасын тестілеу) ривароксабан тәулігіне бір рет 100 мг АСҚ-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 20 мг; ҚҚ (HR)=0,34; 95% СИ 0,20–0,59 ** p<0,001 (артықшылық гипотезасын тестілеу) ривароксабан тәулігіне бір рет 100 мг АСК-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 10 мг; ҚҚ (HR)=0,26; 95% СИ 0,14–0,47 + Ривароксабан 20 мг 1 р/тәулік тәулігіне бір рет 100 мг АСҚ–мен салыстырғанда; ҚҚ (HR)=0,44; 95% СИ 0,27–0,71, p=0,0009 (номиналды) ++ Ривароксабан 10 мг 1 р/тәулік тәулігіне бір рет 100 мг АСҚ–мен салыстырғанда; ҚҚ (HR)=0,32; 95% 0,18–0,55, p=0,0001 (номиналды) EINSTEIN III фазасын зерттеу бағдарламасынан басқа, негізгі соңғы нүктелерді, соның ішінде ВТЭ рецидивтерін, ауқымды қан кетулерді және өлімді бағалай отырып, проспективті интервенциялық емес ашық когорттық зерттеу (XALIA) жүргізілді. Нақты клиникалық практика жағдайында стандартты антикоагуляциялық терапиямен салыстырғанда ривароксабанның ұзақ мерзімді қауіпсіздігін зерттеу үшін зерттеуге жедел ТВТ бар 5 142 пациент қатысты. Ривароксабанды қабылдау тобында ауқымды қан кетулердің, ВТЭ рецидивтерінің және барлық себептерден өлімнің жиілігі тиісінше 0,7 %, 1,4% және 0,5% құрады. Жас айырмасын, онкологиялық аурулардың болуын/болмауын және бүйрек функциясының бұзылуын қоса, пациенттердің бастапқы сипаттамаларында елеулі айырмашылықтар болды. Салыстырылатын топтар арасындағы жүйелі айырмашылықтарды жою үшін псевдорандомизация әдісі қолданылды (propensity score matching), бірақ соған қарамастан аралас айнымалылардың (конфаундерлердің) қалдық әсері нәтижелерге әсер етуі мүмкін. Ауқымды қан кетулер, ВТЭ қайталануы және барлық себептерден болатын өлім бойынша стандартты терапиямен салыстырғанда ривароксабанмен емдеу қауіптерінің түзетілген қатынасы тиісінше 0,77 (95% СИ 0,40–1,50), 0,91 (95% СИ 0,54–1,54) және 0,51 (95% СИ 0,24–1,07) құрады. Нақты клиникалық практикада алынған нәтижелер осы көрсеткіштер кезінде белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді. Тромбоэмболиялық асқынулардың жоғары қаупі бар пациенттер (барлық үш антифосфолипидті сынақтардың оң нәтижелері болған кезде) Рандомизацияланған, ашық, көп орталықты клиникалық зерттеуде, көзі көрмей қалған, анамнезінде тромбозы бар, антифосфолипид синдромы диагнозы қойылған және тромбоэмболиялық асқынулардың жоғары қаупі бар пациенттерде (антифосфолипид синдромына тесттің үш оң нәтижесі: жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер және бета-2-гликопротеин-1 антиденелері) варфаринмен салыстырғанда ривароксабанның соңғы нүктелері бағаланды. Ривароксабан тобындағы 120 пациентте тромбоэмболиялық асқынулардың артуын тіркегеннен кейін зерттеу мерзімінен бұрын тоқтатылды. Бақылаудың орташа кезеңі 569 күнді құрады. 59 пациент ривароксабанды 20 мг дозада (креатинин клиренсі (CrCl) <50 мл/мин пациенттерде 15 мг) қабылдайтын топқа рандомизацияланды, 61 пациент варфаринді қабылдайтын топқа қосылды (ХҚҚ 2,0-3,0). Тромбоэмболиялық асқынулар ривароксабан тобына рандомизацияланған пациенттердің 12%-ында (төрт ишемиялық инсульт және үш миокард инфарктісі) дамыды. Варфарин тобына рандомизацияланған пациенттерде тромбоэмболиялық асқынулар тіркелген жоқ. Ауқымды қан кету ривароксабан тобындағы төрт пациентте (7%) және варфарин тобындағы екі пациентте (3%) болды. Балалар жасы Дәрілік заттарды бақылау жөніндегі Еуропалық агенттік бала жасындағы пациенттердің бір және одан да көп қосалқы топтарында құрамында ривароксабан бар дәрілік заттармен тромбоэмболиялық асқынуларды емдеуді зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды. Еуропалық дәрілік заттарды бақылау агенттігі бала жасындағы пациенттердің барлық топтарында құрамында ривароксабан бар дәрілік заттармен тромбоэмболиялық оқиғалардың алдын алуды зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін алып тастады.

Дозалау режимі Ересек пациенттерде ұршықбуынды немесе тізе буынын жоспарлы протездеуден кейін вена тромбоэмболиясын (ВТЭ) алдын алу РИВАКСА препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 1 рет 20 мг 1 таблетканы құрайды. Бірінші дозаны қол жеткізілген гемостаз жағдайында операциядан кейін 6-10 сағаттан соң қабылдау керек. Емдеу ұзақтығы үлкен ортопедиялық операцияның типіне қарай анықталады және пациентте ВТЭ дамуының жеке қаупіне байланысты болады - Ұршықбуынына жасалған үлкен операциядан кейін емдеудің ұсынылған ұзақтығы 5 аптаны құрайды. - Тізе буынына жасалған үлкен операциядан кейін емдеудің ұсынылған ұзақтығы 2 аптаны құрайды. Дозаны өткізіп алған жағдайда пациент дереу РИВАКСА таблеткасын қабылдап, келесі күні дозаны өткізіп алғанға дейіндегідей тәулігіне 1 рет қабылдауды жалғастыру керек. Терең веналар тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ ересектерде қайталанған ТВТ және ӨАТЭ алдын-алу Жедел ТВТ немесе ӨАТЭ бастапқы емдеу үшін ривароксабанның ұсынылған дозасы алғашқы 3 апта ішінде тәулігіне екі рет 15 мг құраса, кейіннен қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ терапиясын жалғастыру және алдын алу үшін тәулігіне бір рет ривароксабан қабылдау дозасы 20 мг құрайды. Қысқа мерзімді емді (кем дегенде 3 ай) үлкен транзиторлық қауіп факторларымен (мысалы, жақында болған ауқымды операциялық араласулар немесе жарақат) туындаған ТВТ және ӨАТЭ бар пациенттерде қарастыру керек. Ұзақ мерзімді емді үлкен транзиторлық қауіп факторларымен байланысы жоқ, ТВТ немесе ӨАТЭ туындамаған немесе анамнезінде ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануы бар пациенттерде қарастыру керек. ТВТ және ӨАТЭ рецидивінің ұзартылған профилактикасына көрсетімдер болған кезде (ТВТ немесе ӨАТЭ кем дегенде 6 ай бойы емдеуден кейін) ұсынылған доза тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Тәулігіне бір рет 10 мг профилактикалық дозада ривароксабан препаратымен ұзартылған ем аясында асқынған қатар жүретін аурулардың болуы немесе ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануы секілді ТВТ немесе ӨАТЭ рецидивінің жоғары қаупі бар пациенттер ривароксабан препаратының тәулігіне бір рет 20 мг дозасын қабылдауды қарастыру керек. Емдеу ұзақтығы мен дозасы қан кету қаупіне қатысты ем пайдасы мұқият бағаланғаннан кейін жеке таңдалуы тиіс Ұзақтығы — Дозалау режимі — Жалпы тәуліктік доза Қайталанған ТВТ мен ӨАТЭ емдеу және алдын алу — 1 күннен 21 күнге дейін — тәулігіне екі рет 15 мг — 30 мг 22 күннен бастап және одан әрі — Тәулігіне бір рет 20 мг — 20 мг Қайталанған ТВТ және ӨАТЭ алдын-алу — Кем дегенде 6 айға созылған ТВТ немесе ӨАТЭ терапиясын аяқтағаннан кейін — 10 мг тәулігіне бір рет немесе 20 мг тәулігіне бір рет — 10 мг немесе 20 мг 15 мг дозаны қабылдау кезінде тәулігіне екі рет (емдеудің 1-21 күні) қабылданатын доза өткізіліп алынса, пациент 30 мг тәуліктік дозаның түсуін қамтамасыз ету үшін дереу РИВАКСА препаратын қабылдауы тиіс. Ол үшін бір мезгілде 15 мг дозадағы РИВАКСА препаратының 2 таблеткасын қабылдауға болады. Келесі күні препаратты ұсынылған режимге сәйкес тәулігіне 2 рет 15 мг дозада тұрақты қабылдауды жалғастыру керек. Препаратты тәулігіне 1 рет қабылдау кезінде дозаны өткізіп алған жағдайда пациент РИВАКСА препаратын дереу қабылдап, келесі күні ұсынылған режимге сәйкес тәулігіне 1 рет қабылдауды жалғастыруы керек. Бұрын өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін қабылданатын дозаны екі еселемеген жөн. К дәрумені антагонисттерінен (КДА) РИВАКСА-ға өту ТВТ және ӨАТЭ емдеу, сондай-ақ, қайталанған ТВТ және ӨАТЭ алдын алу кезінде ем алып жүрген пациенттерде ХҚҚ қабылдауды тоқтату және ХҚҚ =2,5-ке жеткеннен кейін РИВАКСА-мен емдеуді бастау керек КДА-дан РИВАКСА-ға ауысқан кезде РИВАКСА-ны қабылдағаннан кейін ХҚҚ мәндері жалған жоғары болады. ХҚҚ ривароксабанның антикоагулянттық белсенділігін анықтауға жарамды болмайды, сондықтан оны осы мақсатта қолданбау керек. РИВАКСА-дан К дәруменінің антагонистеріне ауысу (КДА) РИВАКСА-дан КДА-не ауысу кезінде антикоагулянттық әсер жеткіліксіз болуы мүмкін. Осыған байланысты басқа антикоагулянтқа кез-келген ауысу кезінде үздіксіз жеткілікті антикоагулянттық әсерді қамтамасыз ету қажет. РИВАКСА-ның ХҚҚ мәнін арттыруға ықпал етуі мүмкін екенін атап өту керек. РИВАКСА-дан КДА-не ауысқан кезде РИВАКСА-ны ХҚҚ ≥2,0 көрсеткішке жеткенге дейін КДА-мен бір мезгілде қабылдау керек. Өтпелі кезеңнің алғашқы екі күні ішінде ХҚҚ анықтамалары негізінде КДА дозасын кейіннен тағайындай отырып, КДА стандартты бастапқы дозасын қолдану керек. РИВАКСА мен КДА бір мезгілде қабылдау кезінде ХҚҚ алдыңғы дозаны қабылдағаннан кейін 24 сағаттан ерте болмайтын уақытта және РИВАКСА-ның келесі дозасын қабылдау алдында айқындаған жөн. РИВАКСА қолдануды тоқтатқаннан кейін ХҚҚ-ның сенімді анықтамасын препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 24 сағаттан соң жүргізуге болады. Парентеральді антикоагулянттардан ривароксабанға өту Парентеральді антикоагулянттарды қабылдайтын пациенттерге парентеральді антикоагулянтты тоқтатып, ривароксабанды парентеральді препаратты келесі жоспарлы енгізу сәтіне дейін 0-2 сағат бұрын (мысалы, төмен молекулалы гепарин) немесе парентеральді препаратты үздіксіз енгізу тоқтатылған сәтте (мысалы, фракцияланбаған гепаринді вена ішіне енгізу) қабылдау керек. Ривароксабаннан парентеральді антикоагулянттарға ауысу Келесі ривароксабан дозасын қабылдау керек болған сәтте парентеральді антикоагулянттың бірінші дозасын енгізу керек. Пациенттердің жекелеген популяциялары бойынша қосымша ақпарат Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (креатинин клиренсі <30 мл/мин) қан кету қаупінің жоғарылауына әкеле отырып, қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясы айтарлықтай жоғарылауы мүмкін (орта есеппен 1,6 есе). Ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге ривароксабанды қолдану туралы деректер (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) ривароксабанның плазмадағы деңгейінің едәуір жоғарылағанын көрсетті. Осыған байланысты ривароксабанды пациенттердің осы тобына сақтықпен қолдану қажет. Креатинин клиренсі <15 мл/мин болатын пациенттерге ривароксабанды қолдану ұсынылмайды. - Ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы протездеумен ересек пациенттерде вена тромбоэмболиясын (ВТЭ) алдын алу үшін креатинин клиренсі 50-80 мл/мин болатын жеңіл дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі немесе креатинин клиренсі 30-49 мл/мин болатын орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ривароксабан дозасын түзету талап етілмейді. - Терең веналар тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ қайталанған ТВТ және ӨАТЭ алдын-алу үшін креатинин клиренсі 50-80 мл/мин болатын жеңіл дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ривароксабан дозасын түзету талап етілмейді. Орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин) немесе ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі кезінде (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) пациенттер алғашқы 3 апта ішінде тәулігіне екі рет 15 мг қабылдауы тиіс. Содан кейін ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 20 мг құрайды. Дозаны тәулігіне бір рет 20 мг-нан тәулігіне бір рет 15 мг-ға дейін төмендетуді пациентте қан кетудің бағаланатын қаупі қайталанған ТВТ және ӨАТЭ қаупінен басым болған кезде қарастыру керек. Тәулігіне бір рет 15 мг пайдалану ұсынымы фармакокинетикалық модельдеуге негізделген және осы күйде клиникалық жағдайларда зерттелмеген. Препараттың тәулігіне 1 рет ұсынылатын 10 мг күнделікті дозасы кезінде ривароксабан дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Ривароксабанды коагулопатиямен және Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В және С класындағы бауыр циррозын қоса, қан кетудің клиникалық маңызды даму қаупімен бірге жүретін бауыр аурулары бар пациенттерге қолдану қарсы көрсетілген. Егде жастағы пациенттер Дозаны түзету қажет емес. Пациент жасының ұлғаюына қарай қан кету қаупі артады. Дене салмағы Дозаны түзету қажет емес. Жынысы Дозаны түзету қажет емес. Балалар мен жасөспірімдер Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдердегі ривароксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолжетімді деректер жоқ. Сондықтан ривароксабанды балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды. Енгізу әдісі мен жолы Ішке қабылдауға арналған. РИВАКСА –ны тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. РИВАКСА таблеткаларын төмендетілген дозаны қабылдау мақсатында бөлуге болмайды. Таблеткаларды тұтасымен жұта алмайтын пациенттер үшін РИВАКСА таблеткасын ұсақтап, сумен немесе алма езбесі секілді жеңіл тағаммен тікелей қолданар алдында араластыруға және пероральді қабылдауға болады. РИВАКСА ұсақталған таблеткаларын 15 мг немесе 20 мг қабылдағаннан кейін дереу тамақтану керек. РИВАКСА препаратының ұсақталған таблеткасын асқазан зонды арқылы енгізуге болады. РИВАКСА препаратын қолданар алдында асқазанда зондтың болуын растау керек. Ұсақталған таблетканы асқазан зонды арқылы судың аз мөлшерімен бірге енгізіп, содан кейін оны сумен шайып, содан кейін энтеральді тамақтануды енгізу керек.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • белсенді клиникалық маңызды қан кету • бар немесе жақында орын алған асқазан-ішек жолының ойықжарасы, қан кетудің жоғары қаупімен қатерлі жаңа түзілімдердің болуы, жақында болған ми немесе жұлын жарақаты, жақында миға, жұлынға немесе көзге жасалған хирургиялық араласу, жақында болған бассүйекішілік қан құйылу, өңеш веналарының варикозды кеңеюін диагностикалау немесе оған күдік, артериовеналық даму ауытқулары, тамырлы аневризмалар немесе жұлын немесе мидың үлкен тамырларының патологиясы секілді жаппай қан кетудің маңызды қауіп факторы болып саналатын бұзылу немесе жағдай • басқа антикоагулянттық емге ауысудың немесе орталық веналық немесе артериялық катетердің өтімділігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозаларда ФБГ енгізілудің ерекше жағдайларын қоспағанда, фракцияланбаған гепарин (ФБГ), төмен молекулалы гепариндер (эноксапарин, далтепарин және т. б.), гепарин туындылары (фондапаринукс және т. б.), пероральді антикоагулянттар (варфарин, дабигатран этексилаты, апиксабан және т. б.) секілді кез келген басқа антикоагулянттармен қатар жүретін ем; • Чайлд-Пью бойынша В және С класындағы бауыр циррозы бар пациенттерді қоса, клиникалық маңызды қан кетудің даму қаупімен байланысты коагулопатиямен қатар жүретін бауыр ауруы • жүктілік және бала емізу кезеңі • тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp - лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдар. • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Жиі • анемия (тиісті зертханалық көрсеткіштерді қоса) • бас айналуы, бас ауыруы • көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуды қоса) • артериялық гипотензия, гематома • эпистаксис (мұрыннан қан кету), қан түкіру • қызыл иектің қанағыштығы, асқазан-ішектен қан кету (тікішектен қан кетуді қоса), асқазан-ішек жолы аймағындағы ауырсыну, диспепсия, жүрек айну, іш қатуА, диарея, құсуА • трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы • қышу (жайылған қышудың сирек жағдайларын қоса), бөртпе, экхимоз, тері және тері астылық қан құйылулар • аяқ-қолдың ауыруы А • несеп-жыныс жолынан қан кету (гематурия мен меноррагияны қосаВ), бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин концентрациясының жоғарылауын, мочевина концентрациясының жоғарылауын қоса) • қызба (температураның жоғарылауы)А, шеткері ісіну, жалпы бұлшықет күші мен тонусының төмендеуі (әлсіздік пен астенияны қоса) • жүргізілген емшаралардан кейінгі қан құйылулар (операциядан кейінгі анемияны және жарадан қан кетуді қоса), қанталау, жарадан бөлінділерА Жиі емес • тромбоцитоз (тромбоциттер санының ұлғаюын қоса)А, тромбоцитопения • аллергиялық реакция, аллергиялық дерматит, ангионевроздық ісіну және аллергиялық ісіну • миішілік және бассүйекішілік қан құйылу, естен тану • тахикардия • ауыздың құрғауы • бауыр функциясының бұзылуы, қандағы билирубин, сілтілі фосфатазаА, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ)А деңгейінің жоғарылауы • есекжем • гемартроз • жалпы көңіл-күйдің нашарлауы (дімкәстікті қоса) • ЛДГ деңгейінің жоғарылауы А, липаза деңгейінің жоғарылауы А, амилаза деңгейінің жоғарылауы А Сирек • сарғаю, конъюгацияланған билирубин деңгейінің жоғарылауы (аланинаминотрансфераза (АЛТ) қатар жүретін жоғарылауы кезінде немесе онсыз), холестаз, гепатит (гепатоцеллюлярлық зақымдануды қоса) • бұлшықетке қан құйылу • жергілікті ісіну А • тамырлы псевдоаневризма С Өте сирек • анафилаксиялық реакциялар, анафилаксиялық шокты қоса • Стивенс-Джонсон синдромы/уытты эпидермалық некролиз, эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен дәрілік реакция, DRESS-синдром Белгісіз жиілікпен • қан кету салдарынан болатын компартмент-синдром • бүйрек жеткіліксіздігі/ • гипоперфузияны дамыту үшін жеткілікті қан кетудің салдарынан жедел бүйрек жеткіліксіздігі. А: тізе немесе жамбас буынын жоспарлы протездеуден кейін ересек пациенттерде вена тромбоэмболиясын (ВТЭ) алдын-алу кезінде тіркелді B: ТГВ мен ӨАТЭ емдеу және рецидивті алдын алу кезінде <55 жастағы әйелдерде өте жиі тіркелді C: жедел коронарлық синдромнан кейін (тері арқылы араласудан кейін) пациенттерде кенеттен өлімнің және миокард инфарктісін алдын алуда жиі емес ретінде тіркелді. Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Ривароксабанның фармакологиялық әсер ету механизмін ескере отырып, оны қолдану постгеморрагиялық анемияға әкелуі мүмкін кез-келген ағзалар мен тіндерден жасырын немесе айқын қан кету қаупінің жоғарылауымен бірге жүруі мүмкін. Белгілері, симптомдары және ауырлығы (өліммен аяқталуды қоса) қан кетудің және/немесе анемияның орналасқан жеріне және ауырлық дәрежесіне немесе ауқымдылығына қарай өзгереді. Шырышты қабықтардан қан кету (мысалы, мұрын, қызыл иек, асқазан-ішек және несеп-жыныс жолдарынан, оның ішінде патологиялық қынаптық және етеккірлік қан кету) және анемия К дәруменінің антагонистерімен (КДА) емдеумен салыстырғанда ривароксабанмен ұзақ емдеу кезінде жиі байқалды. Сондықтан, тиісті клиникалық тексеруден басқа, қажет болған жағдайда жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық анықтау және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығын сандық бағалау маңызды болуы мүмкін. Қан кетудің даму қаупі пациенттердің кейбір топтарында, мысалы, бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензиямен және/немесе гемостазға әсер ететін препараттармен қатар емделетіндерде жоғарылауы мүмкін. Етеккірлік қан кету ұзағырақ және қарқынды болуы мүмкін. Геморрагиялық асқынулар әлсіздік, бозару, бас айналу, бас ауыруы, түсініксіз ісіну, ентігу немесе түсініксіз шок жағдайында көрінуі мүмкін. Кейбір жағдайларда кеуде артының ауырсынуы немесе стенокардия секілді анемия салдарынан миокард ишемиясының симптомдары байқалды. Ривароксабанды қолданғанда ауыр қан кету салдарынан компартмент-синдром және гипоперфузия нәтижесінде бүйрек функциясының жеткіліксіздігі секілді белгілі асқынулар тіркелді. Сондықтан антикоагулянттар алатын кез-келген пациенттің жағдайын бағалау кезінде қан құйылу мүмкіндігін қарастырған жөн. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей жүгіну қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

1960 мг дейін артық дозаланудың сирек жағдайлары туралы хабарланды. Сіңірудің шектеулі болуына байланысты 50 мг тең және одан жоғары, емдік дозадан асатын дозаларды қолданғанда қан плазмасындағы оның экспозициясын одан әрі ұлғайтпай, препарат концентрациясының төмен деңгейлі плато дамуы күтіледі. Андексанет альфа ривароксабанның фармакодинамикалық әсерін бейтараптандыратын ерекше антидот (немесе кері әсер ететін препарат) болып табылады (андексанет альфаға дәрілік заттың жалпы сипаттамасындағы ақпаратты қараңыз). Артық дозаланған жағдайда ривароксабанның сіңуін төмендету үшін белсендірілген көмірді пайдалануға болады. Қан кетуді жою Егер ривароксабан алатын пациентте қан кету түрінде асқыну пайда болса, препаратты келесі қабылдауды кейінге қалдыру немесе қажет болған жағдайда тоқтату керек. Ривароксабанның жартылай шығарылу кезеңі шамамен 5-13 сағатты құрайды. Ем қан кетудің ауырлығына және орналасуына қарай жеке болуы керек. Қажет болса, механикалық компрессия (мысалы, мұрыннан ауқымды қан кетуде), қан кетуді тоқтатуға арналған шаралармен хирургиялық гемостаз, сұйықтықты толтыру және гемодинамикалық қолдау, қан препараттарын (эритроциттік масса немесе жаңа мұздатылған плазма, қатар жүретін анемия немесе коагулопатияның болуына байланысты) немесе тромбоциттерді құю секілді тиісті симптоматикалық емді қолдануға болады. Егер жоғарыда аталған ісшаралар қан кетуді жоюға әкелмесе, Ривароксабанның фармакодинамикалық әсерін бейтараптандыратын Ха фактордың (андексанет альфа) әсерін тежейтін кері әсер ететін спецификалы препаратты тағайындауды немесе протромбин кешенінің концентраты (ПКК), белсендірілген протромбин кешенінің концентраты (БПКК) немесе рекомбинантты VIIa факторы (рФVIIa) секілді кері әсер ететін спецификалы прокоагулянтты препараттарды тағайындауды қарастыру керек. Алайда, қазіргі уақытта ривароксабан алатын пациенттерде осы препараттарды қолдану тәжірибесі шектеулі. Ұсыным шектеулі клиникалық емес мәліметтерге де негізделген. рФVIIa қайта енгізу және титрлеу қан кетудің оң динамикасына байланысты қарастырылуы тиіс. Ауқымды қан кету жағдайында жергілікті деңгейде қолжетімділікке байланысты коагулолог-маманның консультациясы туралы мәселені шешу керек. Протамин сульфаты мен К дәрумені ривароксабанның ұюға қарсы белсенділігіне әсер етпейді деп күтілуде. Транексам қышқылын қолданудың шектеулі тәжірибесі бар және ривароксабан алатын пациенттерде аминокапрон қышқылы мен апротининді қолдану тәжірибесі жоқ. Ривароксабан қабылдайтын пациенттерде десмопрессин секілді жүйелі гемостаздық препараттарды қолданудың орындылығының ғылыми негіздемесі немесе тәжірибесі жоқ. Қан плазмасы ақуыздарымен қарқынды байланысуды ескере отырып, ривароксабан диализ жүргізгенде шығарылмайды деп күтілуде.

Емдеудің барлық кезеңінде антикоагуляциялық терапияның белгіленген практикасы шеңберінде клиникалық бақылау жүргізу ұсынылады. • Қан кету қаупі РИВАКСА препаратын қабылдау аясында басқа антикоагулянттарды қолданғандағыдай, қан кету белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау қажет. РИВАКСА препаратын қан кету қаупі жоғары пациенттерді емдеу кезінде сақтықпен пайдалану ұсынылады. Ауыр қан кету дамыған кезде РИВАКСА қабылдауды тоқтату керек. Шырышты қабықтардан қан кету (мысалы, мұрын, қызыл иек, асқазан-ішек және несеп-жыныс жолдарынан, оның ішінде патологиялық қынаптық және етеккірлік қан кету) және анемия көбінесе КДА-мен емдеумен салыстырғанда РИВАКСА препаратымен ұзақ емдегенде байқалды. Сондықтан, стандартты клиникалық бақылаудан басқа, егер қажет болса, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық анықтау және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығын сандық бағалау маңызды болуы мүмкін. Төменде сипатталған пациенттердің бірнеше кіші тобында қан кету қаупі жоғары. Бұл пациенттер емдеу басталған сәттен бастап қан кету мен анемияның белгілері мен симптомдарын анықтау үшін дәрігердің мұқият бақылауында болуы тиіс. Ұршықбуынды немесе тізе буынын жоспарлы протездеумен ересек пациенттерде вена тромбоэмболиясын (ВТЭ) алдын алу үшін РИВАКСА 10 мг алатын пациенттер үшін бұл жүйелі медициналық тексерумен, операциялық жарадан бөліндіні мұқият бақылаумен және гемоглобин деңгейін мерзімді анықтаумен қамтамасыз етілуі мүмкін. Гемоглобин деңгейінің немесе артериялық қысымның түсініксіз төмендеуі кезінде қан кету көзін іздеу керек. РИВАКСА препаратымен емдеу экспозицияны күнделікті бақылауды қажет етпесе де, ривароксабан экспозициясы туралы білу клиникалық шешімді қабылдауға көмектесетін ерекше жағдайларда, мысалы, артық дозаланғанда және шұғыл операция кезінде, ривароксабанды Хa факторына қарсы калибрленген сандық белсенділік тестімен өлшеу пайдалы болуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қан плазмасындағы ривароксабан қан кету қаупінің артуына әкеле отырып, (креатинин клиренсі <30 мл/мин) концентрациясын едәуір (орта есеппен 1,6 есе) жоғарылатуы мүмкін. Креатинин клиренсі 15-29 мл/мин болатын ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеу кезінде РИВАКСА-ны сақтықпен қолдану қажет. Креатинин клиренсі <15 мл/мин болатын пациенттерге ривароксабанды қолдану ұсынылмайды. Қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясын арттыратын басқа препараттармен қатар ем қабылдап жүрген, орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин болатын) бар пациенттерді емдеу кезінде РИВАКСА препаратын сақтықпен қолдану қажет. Арнайы ескертулер Жүктілік Жүкті әйелдерді емдеу кезінде ривароксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Ықтимал репродуктивті уыттылықты, қан кету қаупін және ривароксабанның гематоплацентарлық бөгет арқылы өтуінің дәлелдерін ескере отырып, ривароксабанды жүкті әйелдерге қолдануға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге ривароксабанмен емдеу кезеңінде жүктіліктің басталуынан сақ болу керек (ривароксабанмен емдеу кезеңінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалану керек). Лактация кезеңі Ривароксабанның бала емізу кезеңінде әйелдерге қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Ривароксабанды бала емізу кезінде қолдануға болмайды. Бала емізуді тоқтату немесе емдеуді тоқтату/болдырмау туралы шешім қабылдануы керек. Фертильділік Ривароксабанның фертильділікке әсерін бағалау үшін адамдарға арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ривароксабан автокөлік пен механизмдерді басқару қабілетіне болмашы әсер етеді. Бас айналу немесе талма жағдайлары туралы хабарланды. Осындай реакциялар байқалған пациенттерге автокөлікті немесе механизмдерді басқарудан бас тарту керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

РИВАКСА-ны азол тобының зеңге қарсы препараттарымен (мысалы, кетоконазолмен, итраконазолмен, вориконазолмен және позаконазолмен) немесе АИТВ протеаза тежегіштерімен (мысалы, ритонавирмен) жүйелі ем алып жүрген пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Бұл дәрілік препараттар CYP3A4 және Р гликопротеинінің күшті тежегіштері болып табылады. Нәтижесінде бұл дәрілік препараттар қан кетудің даму қаупін арттыра отырып, плазмадағы ривароксабан концентрациясын клиникалық маңызды деңгейге дейін (орта есеппен 2,6 есе) жоғарылатуы мүмкін. Гемостазға әсер ететін дәрілік препараттарды, мысалы, қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП), ацетилсалицил қышқылын (АСҚ) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СКҚСТ) және серотонин мен норэпинефринді кері қармау тежегіштерін (СНКҚСТ) алатын пациенттерге РИВАКСА препаратын тағайындағанда сақ болу қажет. Асқазан-ішек жолының ойықжарасының даму қаупі бар пациенттерге тиісті профилактикалық ем жүргізу туралы мәселені қарастыру керек. АСҚ немесе РИВАКСА және АСҚ плюс клопидогрел/ тиклопидинмен бірге РИВАКСА препаратымен ем алатын пациенттер пайдасы қан кету қаупінен асып кеткен жағдайларда ғана ҚҚСП ұзақ уақыт ем алуы тиіс. Қан кетудің дамуының басқа қауіп факторлары РИВАКСА-ны басқа да тромбозға қарсы препараттар секілді, қан кету қаупі жоғары, атап айтқанда келесі жағдайдағы пациенттерді емдеу кезінде пайдалану ұсынылмайды: • қан кетуге байланысты туа біткен немесе жүре пайда болған бұзылулар • бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензия • қан кетумен асқынуы мүмкін белсенді ойықжараланусыз асқазан-ішек жолдарының басқа аурулары (мысалы, ішектің қабыну аурулары, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальды рефлюкс) • тамырлы ретинопатия • анамнездегі бронхоэктаздар немесе өкпеден қан кету Онкологиялық аурулары бар пациенттер Онкологиялық ауруы бар пациенттерде бір уақытта қан кету және тромбоз қаупі жоғары болуы мүмкін. Тромбозға қарсы емнің жеке пайдасын ісіктің орналасуына, ісікке қарсы емге және аурудың сатысына қарай белсенді онкологиялық ауруы бар пациенттерде қан кету қаупімен салыстыру керек. Асқазан-ішек немесе несеп-жыныс жолдарында орналасқан ісіктер ривароксабанмен емдеу кезінде қан кету қаупінің жоғарылауымен байланысты. Қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде ривароксабанды қолдануға болмайды Жүректің жасанды клапаны бар пациенттер РИВАКСА-ны жақында аорта клапанын (TAVR) транскатетерлі ауыстыруды бастан өткерген пациенттерде тромбты алдын алу үшін пайдаланбаған жөн. Жүректің жасанды клапаны бар пациенттерде ривароксабанды қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген, сондықтан мұндай популяцияда ривароксабанның барабар антикоагулянттық әсері туралы деректер жоқ. Мұндай пациенттерді РИВАКСА препаратымен емдеу ұсынылмайды. • Антифосфолипидтік синдромы (АФС) бар пациенттер • Антифосфолипидтік синдром диагностикаланған анамнезінде тромбозы бар пациенттерге ривароксабанды қоса, тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттарды тағайындау ұсынылмайды. Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттармен емдеу К дәрумені антагонистерімен еммен салыстырғанда, әсіресе антифосфолипидті антиденелердің барлық үш түрінің (жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер және бета-2-гликопротеин -1 антиденелері) позитивтілігі бар пациенттерде қайталанатын тромбоздық асқынулар жиілігінің артуымен байланысты болуы мүмкін. • Ортан жілік сүйегінің сынулары кезіндегі хирургиялық араласулар • Ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау ортан жілік сүйегінің сынулары кезінде хирургиялық араласуды жүргізетін пациенттердің қатысуымен интервенциялық клиникалық зерттеулер кезінде зерттелмеген. • Тромболизисті немесе өкпе эмболэктомиясын қажет ететін гемодинамикалық тұрақсыз ӨАТЭ пациенттері • Клиникалық жағдайларда ривароксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмауына байланысты Ривароксабан препаратын гемодинамика тұрақсыздығы бар немесе тромболизис немесе өкпе эмболэктомиясы мүмкін пациенттерде фракцияланбаған гепаринге балама ретінде қолдану ұсынылмайды. Нейроаксиальді (эпидуральді/жұлын) анестезия Нейроаксиальді (жұлын/эпидуральді) анестезияны немесе жұлын/эпидуральді пункцияны жүргізу кезінде тромбоэмболиялық асқынуларды алдын алу үшін тромбозға қарсы дәрілерді қабылдайтын пациенттер ұзақ немесе тұрақты салдануға әкелуі мүмкін эпидуральді немесе жұлын гематомасының даму қаупіне ұшыратылады. Мұндай құбылыстардың даму қаупі тұрақты эпидуральді катетерлерді қолданғанда немесе гемостазға әсер ететін препараттарды бірге қабылдағанда одан да артады. Жарақат алғаннан кейін немесе қайталанатын эпидуральді немесе жұлын пункциясынан кейін қауіп жоғарылауы мүмкін. Неврологиялық бұзылулардың белгілерін немесе симптомдарын анықтау үшін пациенттерді жиі бақылау керек (мысалы, аяқтың ұюы немесе әлсіздігі, жуан ішектің немесе қуықтың дисфункциясы).Неврологиялық ауытқулар анықталған кезде пациентті жедел диагностикалау және емдеу қажет. Дәрігер антикоагулянттарды алатын пациенттерге немесе тромбозды алдын-алу үшін антикоагулянттық емді қажет ететін пациенттерге нейроаксиальді араласу жасамас бұрын қауіпке қатысты ықтимал артықшылықтарды ескеруі керек. Ривароксабанды бір мезгілде қолдану аясында эпидуральдік/жұлын анестезиясын және немесе жұлын пункциясын жүргізумен астасқан қан кетудің ықтимал қаупін төмендету мақсатында ривароксабанның фармакокинетикалық бейінін ескеру керек. Эпидуральді катетерді немесе люмбальді пункцияны ривароксабанның антикоагулянттық әсері әлсіз болып бағаланғанда орнатқан немесе алып тастаған жөн. Эпидуральді катетер ривароксабанның соңғы дозасын тағайындағаннан кейін кем дегенде 18 сағаттан кейін алынады. Ривароксабанды эпидуральді катетер алынғаннан кейін 6 сағаттан ерте тағайындауға болмайды. Травматикалық пункция жағдайында ривароксабанды тағайындауды 24 сағатқа кейінге қалдыру керек. Ортан жілік немесе тізе буындарын жоспарлы эндопротездеуден басқа, инвазивті процедуралар мен хирургиялық араласулар кезіндегі дозалау бойынша ұсыныстар Егер инвазивті емшараны немесе хирургиялық араласуды жүргізу қажет болса, ривароксабан 10 мг мүмкіндігінше араласудан кем дегенде 24 сағат бұрын және дәрігердің клиникалық қорытындысы негізінде тоқтату керек. Егер процедураны кейінге қалдыру мүмкін болмаса, қан кету қаупінің жоғарылауы араласудың жеделдігімен қатар бағалануы керек. Ривароксабанды қабылдауды емдеуші дәрігердің бағалауы бойынша клиникалық жағдай мүмкіндік берсе және тиісті гемостазға қол жеткізілсе инвазивті емшарадан немесе хирургиялық араласудан кейін мүмкіндігінше тезірек қалпына келтіру керек. Егде жастағы пациенттер Пациенттің жасы ұлғайған сайын қан кету даму қаупі артуы мүмкін. Тері реакциялары Стивенс-Джонсон синдромын/уытты эпидермальді некролизді, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакцияны (DRESS-синдром) қоса, терінің елеулі реакциялары ривароксабанды қолданумен уақытша өзара байланыста маркетингтен кейінгі бақылау барысында хабарланды. Шамасы, пациенттерде мұндай реакциялардың пайда болу қаупі емдеудің басында болады: көп жағдайда мұндай реакциялар емдеудің алғашқы апталарында көрінеді. Ауыр тері бөртпесінің алғашқы белгілері пайда болған кезде (яғни, бөртпелердің таралуы, жоғарылауы және/немесе күлдіреуіктердің пайда болуы) немесе шырышты қабықтардан аса жоғары сезімталдықтың кез-келген белгілері пайда болған кезде ривароксабанды қабылдауды тоқтату керек. Қосымша заттар туралы ақпарат РИВАКСА препаратының құрамында лактоза бар. Сирек кездесетін тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығының проблемалары, Lapp лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамауы керек. Препарат құрамында 1 таблеткада 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, сондықтан оны іс жүзінде натрийсіз деп санауға болады. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі CYP3A4 және Р гликопротеин тежегіштерімен өзара әрекеттесуі Ривароксабан мен кетоконазолды (тәулігіне 1 рет 400 мг) немесе ритонавирді (тәулігіне екі рет 600 мг) бірге қолдану препараттың қан кету дамуының жоғары қаупіне алып келуі мүмкін фармакодинамикалық әсердің елеулі күшеюімен қатар жүретін ривароксабанның орташа тепе тең AUC 2,6/2,5 есе артуына және ривароксабанның орташа Сmax1,7/1,6 есе ұлғаюына алып келді. Сондықтан, кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол секілді азолды зеңге қарсы препараттармен немесе АИТВ протеаза тежегіштерімен жүйелі ем алатын пациенттерге ривароксабанды қолдану ұсынылмайды. Бұл заттар CYP3A4 және Р гликопротеинінің күшті тежегіштері болып табылады. CYP3A4 немесе Р гликопротеині бар ривароксабанды шығару жолдарының біреуін ғана қатты тежейтін дәрілік заттар плазмадағы ривароксабан концентрациясын аз дәрежеде арттырады деп күтілуде. Мысалы, CYP3A4 күшті тежегіші және Р гликопротеинінің орташа тежегіші болып саналатын кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг) ривароксабанның орташа AUC 1,5 есе және Сmax 1,4 есе ұлғаюын тудырды. Кларитромицинмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды болмағанмен, жоғары қаупі бар пациенттерде маңызды болуы мүмкін. CYP3A4 және Р гликопротеинді орташа басатын эритромицин (тәулігіне 3 рет 500 мг) ривароксабанның орташа AUC және Cmax 1,3 есе ұлғаюына әкелді. Эритромицинмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды болмағанмен, жоғары қаупі бар пациенттерде маңызды болуы мүмкін. Жеңіл дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицин қабылдау (тәулігіне үш рет 500 мг) бүйрек функциясы қалыпты адамдармен салыстырғанда ривароксабанның орташа AUC 1,8 есе және Сmax 1,6 есе жоғарылауын тудырды. Орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицин қолдану бүйректің қалыпты функциясы бар адамдармен салыстырғанда орташа AUC 2,0 есе және Cmax 1,6 есе жоғарылауын туындатты. Эритромициннің әсері бүйрек жеткіліксіздігінің әсерін толықтырады. Орташа CYP3A4 тежегіші болып саналатын флуконазол (тәулігіне бір рет 400 мг) ривароксабанның орташа AUC 1,4 есе ұлғаюына және орташа Cmax 1,3 есе артуына әкеледі. Флуконазолмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды болмағанмен, жоғары қаупі бар пациенттерде маңызды болуы мүмкін. Дронедаронды қолдану бойынша қолда бар клиникалық деректер шектеулі, сондықтан оны ривароксабанмен бірге қолдануды болдырмау керек. Антикоагулянттар Эноксапаринді (40 мг бір реттік доза) және ривароксабанды (10 мг бір реттік доза) біріктіріп қолданғаннан кейін қанның ұю тестілерінің қосымша өзгерістерімен (протромбин уақыты, БІТУ) қатар жүргізілмеген Ха факторға қарсы әсердің күшеюі байқалды. Эноксапарин ривароксабанның фармакокинетикасына әсер етпеді. Қан кету қаупінің жоғарылауына байланысты пациенттер ривароксабанды басқа антикоагулянттармен бірге қолданған кезде сақ болу керек. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП) / тромбоциттер агрегациясының тежегіштері Ривароксабанды (15 мг) және напроксенді 500 мг дозада бірге тағайындағаннан кейін қан кету уақытының клиникалық маңызды ұзаруы байқалған жоқ. Дегенмен, жекелеген адамдарда неғұрлым айқын фармакодинамикалық жауап болуы мүмкін. Ривароксабанды және ацетилсалицил қышқылын 500 мг дозада бірге қолданғанда клиникалық маңызды фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. 15 мг ривароксабан мен клопидогрел (300 мг екпінді доза, содан кейін 75 мг демеуші доза) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ, алайда кейбір пациенттерде тромбоциттер агрегациясымен және Р-селектин немесе GPIIb/IIIa-ға рецепторлар деңгейлерімен корреляцияланбаған қан кету уақытының елеулі ұлғаюы анықталды. ҚҚСП (ацетилсалицил қышқылын қоса) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін қан кету қаупін арттыруы мүмкін болғандықтан, бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек. Серотонинді/серотонинді-норэпинефринді кері қармаудың селективті тежегіші (СКҚСТ/СНКҚСТ) Басқа антикоагулянттар жағдайындағыдай, тромбоциттерге әсер етуіне байланысты СКҚСТ-мен немесе СНКҚСТ-мен бірге қолданған жағдайда пациенттерде қан кету қаупі жоғары болуы ықтимал. Ривароксабанның клиникалық бағдарламасын бір мезгілде пайдалану кезінде барлық емдеу топтарында үлкен немесе үлкен емес клиникалық маңызды қан кетулердің анағұрлым жоғары жиілігі байқалды. Варфарин Пациенттердің варфарин К дәрумені антагонистінен (ХҚҚ 2,0-ден 3,0-ге дейін) ривароксабанға (20 мг) немесе ривароксабаннан (20 мг) варфаринге ауысуы БІТУ-на әсер ету, Ха фактор белсенділігі мен тромбиннің эндогендік потенциалын бәсеңдету кезінде аддитивті болған кезде протромбин уақытын/ХҚҚ (Неопластин реагенті) әсерлерін қарапайым жинақтау кезінде күткеннен көп дәрежеде арттырды (ХҚҚ-ның жекелеген мәндері 12-ге жетуі мүмкін). Осындай өтпелі кезеңде ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда варфарин әсер етпейтін қажетті тест ретінде Ха факторға қарсы белсенділік анықтамасын, PiCT және HepTest пайдалануға болады. Варфаринді тоқтатқаннан кейінгі 4-күннен бастап талдаулардың барлық нәтижелері (оның ішінде ПУ, БІТУ, Ха фактор белсенділігінің тежелуі және ТЭӘ (тромбиннің эндогендік әлеуеті)) ривароксабанның әсерін ғана көрсетеді. Өтпелі кезең кезінде варфариннің фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда ривароксабан осы кезеңде осы көрсеткішке ең аз әсер ететін болғандықтан, C0 ривароксабан аясында (РИВАКСА препаратының алдыңғы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң) ХҚҚ анықтамасын пайдалануға болады. Варфарин мен ривароксабан арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалмаған. CYP3A4 индукторлары Ривароксабанды және рифампициннің CYP3A4 күшті индукторын бірге тағайындау ривароксабанның орташа AUC шамамен 50% - ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерінің қатар азаюына әкелді. Ривароксабанды басқа күшті CYP3A4 индукторларымен (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шілтер жапырақты шәйқурай) бірге қолдану ривароксабанның плазмадағы концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Сондықтан тромбоз белгілері мен симптомдарына қатысты пациентті мұқият бақыламай, CYP3A4 күшті индукторларымен бірге ривароксабанды тағайындауды болдырмау керек. Басқа қатар жүретін ем Ривароксабан мен мидазолам (CYP3A4 субстраты), дигоксин (Р гликопротеин субстраты) немесе аторвастатин (CYP3A4 және Р гликопротеин субстраты) немесе омепразол (протон помпасының тежегіші) арасында клиникалық маңызды фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Ривароксабан CYP3A4 секілді CYP цитохромының негізгі изоферменттерін тежемейді және индукцияламайды. Ривароксабанның тамақпен клиникалық маңызды өзара әрекеттесуі байқалған жоқ. Зертханалық параметрлер Ривароксабан әсер ету механизмінің арқасында қанның ұю параметрлеріне (ПУ, БІТУ, HepTest) әсер етеді деп күтілуде.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!