РИТОКОМ таблетки 200 мг/50 мг

Бір таблетканың құрамында 200/50 дозасы үшін белсенді зат - 200 мг лопинавир және 50 мг ритонавир. Қосымша заттар: коповидон (Пласдон S 630), коллоидты кремнийдің қостотығы (Аэросил 200), сорбитан монолаураты (Спан 20), натрий стеарил фумараты, опадрай бояғышы сары (16С82767), тазартылған су. Бір таблетканың құрамында 100/25 дозасы үшін белсенді зат - 100 мг лопинавир және 25 мг ритонавир. Қосымша заттар: коповидон (Пласдон S 630), коллоидты кремнийдің қостотығы (Аэросил 200), сорбитан монолаураты (Спан 20), натрий стеарил фумараты, опадрай бояғышы сары (16С82767), тазартылған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Капсула тәрізді пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жағында «Н» және екінші жағында «L7» ойып жазылған жазуы бар, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (100 мг/25 мг дозасы үшін). Сопақша пішінді, бір жағында «Н» және екінші жағында «70» ойып жазылған жазуы бар, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (200 мг/50 мг дозасы үшін).

РИТОКОМ препараты адамның иммун тапшылығы вирусын (АИТВ-1) жұқтырған ересектерді, жасөспірімдер мен 2 жастан асқан балаларды емдеуге арналған басқа антиретровирустық дәрілік препараттармен үйлесімде көрсетілген. Бұрын протеаза тежегіштерімен ем қабылдаған АИТВ-1 пациенттерін емдеу үшін РИТОКОМ препаратын таңдау вирустың резистенттілігін және пациенттердің ауру сырқатнамасын жеке тестілеуге негізделуі тиіс.

Әсер ету механизмі Лопинавир - АИТВ-1 және АИТВ-2 протеаза тежегіштері - жетілмеген инфекциялық емес вирустың пайда болуына әкелетін gag-pol-полипротеиннің ыдырауын болдырмайды. Ритонавир – пероральді қолдануға арналған АИТВ-1 және АИТВ-2 аспартил протеаза пептидомиметикалық тежегіші. АИТВ протеазасының тежелуі бұл ферментті полипротеиннің gag pol ізашарын өңдеуге қабілетсіз етеді, нәтижесінде инфекцияның жаңа циклдерін бастауға қабілетсіз морфологиялық жетілмеген АИТВ бөлшектері пайда болады. Ритонавир АИТВ-протеазасына селективті жақындыққа және адамның аспартил-протеазасына қарсы төмен тежегіш белсенділікке ие. Ритонавир CYP3A изоферментімен жанамаласқан бауырдағы лопинавир метаболизмін тежейді, соның нәтижесінде қан плазмасындағы лопинавир концентрациясы артады. Электрокардиограмма көрсеткіштеріне әсері QTcF аралығы 3-ші күні 12 сағат ішінде 10 өлшеммен 39 дені сау ересектерде рандомизацияланған плацебо-белсенді (моксифлоксацин күніне бір рет 400 мг) бақыланатын айқаспалы зерттеуде бағаланды. Плацебодан QTcF-тегі ең жоғары орташа (95% жоғарғы сенімді шегі) айырмашылықтар күніне екі рет 400/100 мг және күніне екі рет лопинавир/ритонавир 800/200 мг үшін 3,6 (6,3) және 13,1(15,8) болды. Лопинавир/ритонавирдің жоғары дозасында (күніне екі рет 800/200 мг) QRS аралығының 6 мс-тан 9,5 мс-қа дейін индукцияланған ұзаруы QT аралығының ұзаруына ықпал етеді. Бұл екі режим 3-ші күні сәулеленуге әкелді, бұл лопинавир/ритонавирдің ұсынылған дозаларына қарағанда шамамен 1,5 және 3 есе жоғары, күніне бір рет немесе тұрақты күйде күніне екі рет. Бірде-бір субъектіде QTcF -тің бастапқы деңгейден немесе QTcF аралығынан 500 мс ықтимал клиникалық маңызды шектен асатын ≥ 60 мс артуы байқалған жоқ. 3-ші күні сол зерттеуде лопинавир/ритонавир қабылдаған пациенттерде де PR аралығының орташа ұзаруы байқалды. PR аралығындағы бастапқы деңгейден орташа өзгерістер дозаны қабылдағаннан кейін 12 сағаттық аралықта 11,6 мс-тан 24,4 мс-қа дейін ауытқиды. PR ең жоғарғы аралығы 286 мс болды, екінші немесе үшінші дәрежелі жүрек блокадасы байқалмады (4.4 бөлімін қараңыз). Вирусқа қарсы in vitro белсенділігі АИТВ зертханалық және клиникалық штаммдарына қатысты лопинавирдің in vitro вирусқа қарсы белсенділігі жедел жұқтырған лимфобластты жасушалар желілерінде және шеткергі қанның лимфоциттерінде тиісінше бағаланды. Адам сарысуы болмаған кезде АИТВ-1 бес түрлі зертханалық штаммдарына қатысты орташа EC50 лопинавир 19 нМ құрады. Адам қаны сарысуының 50% болмағанда және болған кезде MT4 жасушаларында АИТВ-1IIIB-ге қатысты орташа EC50 лопинавир 17 нМ және тиісінше 102 нМ құрады. Адам сарысуы болмаған кезде, АИТВ-1 бірнеше клиникалық изоляттарына қарсы EC50 лопинавирдің орташа мәні 6,5 нМ болды. Резистенттілігі In vitro жағдайларында резистенттілікті іріктеу In vitro жағдайында лопинавирге сезімталдығы төмен АИТВ-1 изоляттары іріктелді. АИТВ-1 лопинавирмен және ритонавирмен емдеу кезінде бақыланатын плазмадағы концентрацияларға баламалы концентрацияларда лопинавирдің ритонавирмен біріктірілімі немесе лопинавирмен жекелеп in vitro бөлген. Осы пассаждарда бөлінген вирустардың генотиптік және фенотиптік талдауы осындай концентрация қатынасында ритонавирдің болуы лопинавирге резистентті вирустардың бөлінуіне айтарлықтай әсер етпейтінін көрсетеді. Жалпы алғанда, лопинавир мен басқа протеаза тежегіштері арасындағы фенотиптік айқаспалы резистенттіліктің сипаттамаларын in vitro зерттеу лопинавирге сезімталдықтың төмендеуі ритонавирге және индинавирге сезімталдықтың төмендеуімен тығыз байланысты, бірақ ампренавирге, саквинавирге және нелфинавирге сезімталдықтың төмендеуімен байланысты емес деп пайымдауға негіз береді. Бұрын антиретровирустық ем (АРЕ) алмаған пациенттердегі резистенттілікті талдау Талданған изоляттардың саны шектеулі клиникалық зерттеулерде зерттеу басында протеаза тежегіштеріне айқын резистенттілігінсіз антиретровирустық емін ерте алмаған пациенттерде лопинавирге селективті резистенттілік байқалған жоқ. Клиникалық зерттеулердің толық сипаттамасын төменде қараңыз. ПТ (протеаза тежегіштері) ем қабылдаған пациенттердегі резистенттілікті талдау Протеаза тежегіштерімен сәтсіз емделген пациенттерде лопинавирге резистенттіліктің пайда болуы протеаза тежегіштерін алған 19 пациентте проспективті бақылау барысында бөліп алынған изоляттар негізінде II фазаның екі зерттеуінде және III фазаның бір зерттеуінде, оларда вирустың толық емес супрессиясы немесе вирустық қайтарым феномені байқалып, кейіннен лопинавир мен ритонавирге бастапқы жауапқа қайта оралды, және бастапқы деңгей мен қайтарым арасындағы in vitro үдемелі резистенттілігін көрсеткен (жаңа мутациялардың пайда болуы немесе лопинавирге фенотиптік сезімталдықтың екі есе өзгеруі ретінде айқындалады). Өсіп келе жатқан резистенттілік протеаза тежегіштерімен емдеу кезінде бірнеше мутацияға ұшыраған бастапқы изоляттардың болуымен сипатталатын, лопинавирге бастапқы сезімталдығы 40 еседен аспайтын пациенттерге тән болды. V82A, I54V және M46I мутациялары жиі кездеседі. L33F, I50V және V32I мутациялары I47V/A-мен бірге байқалды. 19 изолятта бастапқы изоляттармен салыстырғанда EC50-нің 4,3 есе өсуі байқалды (жабайы типтегі вируспен салыстырғанда 6,2-43 есе өзгеріс). Басқа протеаза тежегіштерімен емдеуден кейін оқшауланған вирустарда лопинавирге фенотиптік сезімталдықтың төмендеуінің генотиптік корреляциясы бар. Бір немесе бірнеше протеаза тежегіштерімен емделмеген пациенттерде оқшауланған 112 клиникалық изоляттарға қатысты лопинавирдің in vitro вирусқа қарсы белсенділігіне бағалау жүргізілді. Осы топ шегінде АИТВ протеазасындағы мынадай мутациялар лопинавирге in vitro сезімталдықтың пробиркадағы төмендеуімен байланысты болды: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F/ T, I84V және L90M. Жоғарыда көрсетілген амин қышқылы позицияларындағы 0-3, 4-5, 6-7 және 8-10 мутациялары бар изоляттарға қатысты EC50 лопинавирдің орташа мәні тиісінше АИТВ вирусының жабайы түріне қатысты ИК50-ге қарағанда 0,8, 2,7, 13,5 және 44,0 есе жоғары болды. Сезімталдықтың 20 еседен астам жоғарылауы байқалған вирустың барлық 16 түрі 10, 54, 63 және 82 және/немесе 84 позицияларында мутацияға ие болды. Сонымен қатар, 20, 24, 46, 53, 71 және 90 аминқышқылдарының позицияларындағы мутациялар санының орташа мәні 3 болды. Жоғарыда көрсетілген мутацияларға қосымша V32I және I47A мутациялары протеаза тежегіштерімен емделген және лопинавирмен және ритонавирмен емделген пациенттерде лопинавирге сезімталдығы төмендеген изоляттардың рецидивтерімен сипатталатын, ал I47A және L76V мутациялары лопинавирмен және ритонавирмен емделген пациенттерде лопинавирге сезімталдығы төмен рецидивтермен сипатталатын изоляттарда байқалды. Нақты мутациялардың немесе мутация карталарының релеванттығына қатысты тұжырымдар қосымша деректерді ескере отырып өзгертілуі мүмкін және резистенттілікті зерттеу нәтижелерін бағалаудың ағымдағы жүйесі жөнінде үнемі кеңесіп отыру ұсынылады. Протеаза тежегіштерімен ем қабылдамайтын пациенттерде лопинавир мен ритонавирдің вирусқа қарсы белсенділігі Лопинавирге сезімталдықты in vitro төмендетудің клиникалық маңыздылығы протеазаның әртүрлі тежегіштерімен емдеуден оң нәтиже алмаған 56 пациентте бастапқы вирустық генотип пен фенотипке қатысты лопинавирмен және ритонавирмен емдеуге вирусологиялық жауапты бағалау әдісімен зерттелді. 56 бастапқы вирустық изоляттарға қатысты EC50 лопинавир АИТВ-ның жабайы түріне қатысты EC50-ден 0,6-96 есе асты. Лопинавирмен және ритонавирмен, эфавирензбен және нуклеозидті кері транскриптаза тежегіштерімен 48 аптадан кейін АИТВ РНҚ плазмасындағы деңгейі тиісінше бастапқы деңгеймен салыстырғанда лопинавирге сезімталдықтың 10 еседен кем, 10-40 есе және 40 еседен астам төмендеуі бар 93% (25/27), 73% (11/15) және 25% (2/8) пациенттерде ≤400 көшірме/мл құрады. Сонымен қатар, вирусологиялық жауап лопинавирге сезімталдықтың төмендеуімен байланысты in vitro АИТВ протеазасындағы мутациялардың жоғарыда көрсетілген тізімінен 0-5, 6-7 және 8-10 мутациясы бар 91% (21/23), 71% (15/21) және 33% (2/6) пациенттерде байқалды. Бұл пациенттер бұрын лопинавир және ритонавирмен немесе эфавирензбен емделмегендіктен, әсері ішінара эфавиренздің вирусқа қарсы белсенділігіне, әсіресе вирустың жоғары резистентті түрі бар пациенттер үшін жатқызылуы мүмкін. Зерттеуге лопинавир және ритонавир препаратын қабылдамайтын пациенттердің бақылау тобы кірмеген. Айқаспалы резистенттілік Протеаза тежегіштерін қабылдаған пациенттерде лопинавирмен және ритонавирмен емдеуден кейін лопинавирге үдемелі резистенттілігін туындатқан оқшаулағыштарға қарсы протеаза тежегіштерінің белсенділігі: протеазаның басқа тежегіштеріне айқаспалы резистенттіліктің болуы II фазаның үш зерттеуі және протеаза тежегіштерін ерте қабылдаған пациенттерде лопинавир мен ритонавирді қолдануды зерттеу бойынша III фазаның бір зерттеуі ішінде лопинавирге төзімділіктің жоғарылауын көрсеткен 18 қайталанатын изоляттарда талданған. Бастапқы күйдегі және рецидивтегі осы 18 изолят үшін лопинавирдің IC50 орташа мәні жабайы вирус түрлерімен салыстырғанда сәйкесінше 6,9-дан 63 есеге дейін жоғары болды. Әдетте, қайталанатын изоляттар индинавирге, саквинавирге, атазанавирге айтарлықтай айқаспалы резистенттілікті сақтайды (бастапқы айқаспалы резистенттілікте) немесе дамытады. Ампренавир белсенділігінің орташа төмендеуі бастапқы және қайталанатын изоляттар үшін IC50 орташа мәнінің тиісінше 3,7-ден 8-ге дейін артуымен байқалды. Изоляттар бастапқы деңгейде IC50 орташа мәнінің артуымен және вирустың жабайы түрлерімен салыстырғанда тиісінше 1,9-дан 1,8-ге дейінгі еселікпен рецидив кезінде типранавирге сезімталдықты сақтап қалды. Лопинавир-резистентті АИТВ-1 инфекциясын емдеу кезінде жауаптың генотиптік параметрлерін қоса алғанда, типранавирді пайдалану туралы қосымша ақпаратты осы дәрілік препаратқа қысқаша сипаттамадан қараңыз. Клиникалық нәтиже Лопинавир мен ритонавирдің (басқа антиретровирустық агенттермен бірге) биологиялық маркерлерге әсері (плазмадағы АИТВ РНҚ деңгейі және CD4+ Т жасушаларының саны) лопинавир мен ритонавирдің бақыланатын зерттеулерінде 48-ден 360 аптаға дейін бағаланды. Ересектерде қолдану Бұрын антиретровирустық ем алмаған пациенттер Зерттеу бұрын антиретровирустық терапиядан өтпеген, лопинавир мен ритонавир (күніне екі рет 400/100 мг) нелфинавирмен (күніне үш рет 750 мг) плюс ставудин мен ламивудинмен салыстырғанда 653 пациенттің рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуі болды. CD4+ Т-жасушаларының орташа бастапқы саны 259 жасуша/мм3 (2-ден 949 жасуша/мм3-ге дейінгі ауқым) құрады, ал қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ орташа бастапқы мәні 4,9 log10 көшірме/мл (ауқымы 2,6-дан 6,8 log10 көшірме/мл) құрады. 1-кесте. 48 аптадағы нәтижелер: M98-863 зерттеуі Лопинавир және ритонавир (N=326) — Нелфинавир (N=327) АИТВ РНҚ < 400 көшірме/мл* — 75% — 63% АИТВ РНҚ < 50 көшірме/мл*† — 67% — 52% CD4+ Т-жасушалар (жасушалар/мм3) санының бастапқы деңгейінен орташа ұлғаюы — 207 — 195 * «емі тағайындалған пациенттер» іріктемесін талдау, егер мәні жоқ пациенттер вирусологиялық сәтсіздік деп саналса † p < 0,001 Нелфинавир қабылдаған жүз он үш пациент және лопинавир/ритонавир қабылдаған 74 пациент 24-96 апта аралығында емдеу кезінде АИТВ РНҚ деңгейі 400 көшірме/мл жоғары болды. Оның ішінде нелфинавир қабылдаған 96 пациенттен және лопинавир/ритонавир қабылдаған 51 пациенттен алынған изоляттар резистенттілікті тексеру үшін күшейтілуі мүмкін. Протеазада D30N немесе L90M мутациясының болуы ретінде айқындалатын нелфинавирге резистенттілік 41/96 (43%) пациенттерде байқалды. Протеазада мутациялардың қандай да бір бастапқы немесе белсенді учаскелерінің болуы ретінде айқындалатын лопинавирге резистенттілік (жоғарыдан қараңыз) пациенттердің 0/51 (0%) байқалды. Лопинавирге резистенттіліктің болмауы фенотиптік талдау арқылы расталды. M05-730 зерттеуі рандомизацияланған, ашық, көп орталықты зерттеу болды, күніне бір рет 800/200 мг лопинавир мен ритонавирмен емдеуді және күніне екі рет тенофовир дизопроксил фумараты мен эмтрицитабинді лопинавир және ритонавир препаратына қарсы 400/100 мг және тенофовир дизопроксил фумараты мен эмтрицитабинді салыстырды. Лопинавир/ритонавир мен тенофовир арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесуді ескере отырып (4.5-бөлімді қараңыз), осы зерттеудің нәтижелерін лопинавир мен ритонавирді емдеудің басқа негізгі схемаларын пайдалану кезінде қатаң экстраполяциялауға болмайды. Пациенттер лопинавир мен ритонавирді күніне бір рет 800/200 мг (n = 333) немесе лопинавир мен ритонавирді күніне екі рет 400/100 мг (n = 331) алу үшін 1: 1 қатынасында рандомизацияланды. Әр топ ішіндегі одан әрі стратификация 1: 1 болды (жұмсақ капсулаларға қарсы таблеткалар). Пациенттерге 8 апта бойы таблеткалар немесе жұмсақ капсулалар тағайындалды, содан кейін барлық пациенттерге зерттеудің қалған бөлігі үшін күніне бір рет немесе күніне екі рет таблетка түрінде тағайындалды. Емделушілерге күніне бір рет 200 мг эмтрицитабин және күніне бір рет 300 мг тенофовир дизопроксил фумараты (245 мг тенофовир дизопроксиліне баламалы) тағайындалды. Хаттама, егер респонденттер үлесінің айырмасы үшін (күніне бір рет минус күніне екі рет) сенімгерлік аралықтың 95% төменгі шекарасы 48-ші аптада -12% алып тастаса, екі реттік дозамен салыстырғанда бір реттік тәуліктік дозаның кемдігін анықтады. Пациенттердің орташа жасы 39 жасты құрады (19-дан 71 жасқа дейін); олардың 75% - ы кавказдықтар, ал 78% - ы ер адамдар. CD4+ Т-жасушаларының орташа бастапқы саны 216 жасушаны/мм3 (ауқымы 20-дан 775 жасушаға/мм3) құрады, ал қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ орташа бастапқы мәні 5,0 log10 көшірме/мл (ауқымы 1,7-ден 7,0 log10 көшірме/мл) құрады. 2-кесте. Зерттеудің 48-ші және 96-шы апталарында субъектілердің вирусологиялық жауабы 48 апта — 96 апта тәулігіне 1 рет — тәулігіне 2 рет — Айырмашылық [95% СА] — тәулігіне 1 рет — тәулігіне 2 рет — Айырмашылық [95% СА] NC = қате — 257/333 (77,2%) — 251/331 (75,8%) — 1,3 % [-5,1, 7,8] — 216/333 (64,9%) — 229/331 (69,2%) — -4,3% [-11,5, 2,8] Бақыланатын деректер — 257/295 (87,1%) — 250/280 (89,3%) — -2,2% [-7,4, 3,1] — 216/247 (87,4%) — 229/248 (92,3%) — -4,9% [-10,2, 0,4] CD4+ Т-жасушалар (жасушалар/мм3) санының бастапқы деңгейінен орташа ұлғаюы — 186 — 198 — 238 — 254 96-шы аптада бір реттік қабылдау тобындағы 25 пациентте және толық емес вирусологиялық жауабы бар екі реттік қабылдау тобындағы 26 пациентте генотиптік төзімділікті тексеру нәтижелері алынды. Бір реттік қабылдау тобында бірде-бір пациент лопинавирге резистенттілігін көрсеткен жоқ, ал екі реттік қабылдау тобында бастапқы деңгейде протеаза тежегіштеріне айтарлықтай резистенттілігі бар 1 пациент зерттеу кезінде лопинавирге қосымша резистенттілігін көрсетті. Лопинавир/ритонавир препаратына (кері транскриптазаның нуклеозидті/нуклеозидті тежегіштерімен біріктіріп) тұрақты вирусологиялық жауап 360 апта бойы II фазаның (М97-720) шағын зерттеуінде де байқалды. Зерттеуде жүз пациент бастапқыда лопинавир мен ритонавир алды (оның ішінде 51 пациент күніне екі рет 400/100 мг және 49 пациент күніне екі рет 200/100 мг немесе күніне екі рет 400/200 мг). 48-ші және 72-ші апталар аралығында барлық пациенттер күніне екі рет 400/100 мг дозада бүркемеленбеген лопинавир/ритонавир препаратына ауыстырылды. Отыз тоғыз пациент (39%) зерттеуді тоқтатты, оның ішінде 16 (16%) біреуі өліммен аяқталған жағымсыз құбылыстарға байланысты оны тоқтатты. Алпыс бір пациент зерттеуді аяқтады (35 пациент зерттеу барысында күніне екі рет 400/100 мг ұсынылған дозаны алды). 3-кесте. 360 аптадағы нәтижелер: M97-720 зерттеуі Лопинавир және ритонавир (N=100) АИТВ РНҚ < 400 көшірме/мл — 61% АИТВ РНҚ < 50 көшірме/мл — 59% CD4+ Т-жасушалар (жасушалар/мм3) санының бастапқы деңгейінен орташа ұлғаюы — 501 360 апта емдеуден кейін АИТВ расталған 28 пациенттің 19-нан алынған вирустық изоляттарға генотиптік талдау сәтті жүргізілді (400-ден астам көшірме/мл), ол протеаза тежейтін фенотиптік резистенттілікті немесе протеаза бастапқы немесе белсенді сайтының (8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 және 90 қалпындағы амин қышқылдары) мутацияларын анықтамады. Антиретровирустық емнен өткен пациенттер Ашық рандомизацияланған зерттеуде лопинавир/ ритонавир таблеткаларын күніне бір рет және күніне екі рет қабылдаған кезде қауіпсіздікті, төзімділікті және вирусқа қарсы белсенділікті қазіргі уақытта вирусқа қарсы терапиядан өткен, анықталатын вирустық жүктемесі бар 599 субъектіде салыстырды. Бұрын лопинавир / ритонавирмен емделмеген пациенттер. Пациенттер күніне бір рет 800/200 мг лопинавир/ритонавирді (n = 300) немесе күніне екі рет 400/100 мг лопинавир/ритонавирді (n = 299) алу үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланған. Пациенттерге зерттеуші таңдаған кері транскриптаза кем дегенде екі нуклеозид/нуклеотид тежегіші енгізілді. Тіркелген популяция ПТ емінің қалыпты тәжірибесіне ие болды: пациенттердің жартысынан көбі бұрын ПТ-ны ешқашан алмаған және пациенттердің шамамен 80% - ы ПТ-нің 3 мутациясынан аз вирустық штамм берген. Пациенттердің орташа жасы 41 жасты құрады (21 - ден 73 жасқа дейін); олардың 51% - ы кавказдықтар, ал 66% - ы ер адамдар. CD4+ Т-жасушаларының орташа бастапқы саны 254 жасушаны/мм 3 құрады (ауқымы: 4-тен 952 жасушаға дейін/мм 3), ал қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ орташа бастапқы мәні 4,3 log 10 мл/көшірме (ауқымы: 1,7-ден 6,6 log 10 мл/көшірме) құрады. Пациенттердің шамамен 85% - ында вирустық жүктеме болды 4-кесте. 802 зерттеудің 48-ші аптасында субъектілердің вирусологиялық жауабы тәулігіне 1 рет — тәулігіне 2 рет — Айырмашылық [95% СА] NC = қате — 171/300 (57%) — 161/299 (53,8%) — 3,2% [-4,8%, 11,1%] Бақыланатын деректер — 171/225 (76,0%) — 161/223 (72,2%) — 3,8% [-4,3%, 11,9%] CD4+ Т-жасушалар (жасушалар/мм3) санының бастапқы деңгейінен орташа ұлғаюы — 135 — 122 48-аптада генотиптік резистенттілікті тестілеу нәтижелері бір реттік қабылдау тобындағы 75 пациентте және толық емес вирусологиялық жауабы байқалған екі реттік қабылдау тобындағы 75 пациентте қолжетімді болды. Бір реттік қабылдау тобында пациенттердің 6/75 (8%) екі реттік қабылдау тобындағы пациенттердің 12/77 (16%) сияқты протеаза тежегішінің (30, 32, 48, 50, 82, 84, 90 кодондар), жаңа бастапқы мутациялары көрсетілді. Балаларда қолдану М98 - 940 100 балада лопинавир және ритонавир белсенді заттары бар препараттың сұйық түрін ашық зерттеу болып табылады, олардың 44% - ы антиретровирустық емнен өтпеген және 56% - ы АРЕ емін алған. Барлық пациенттер бұрын кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштерін алмаған. Пациенттер не м2-ге 230 мг лопинавир/57,5 мг ритонавир қабылдау тобына, не м2-ге 300 мг лопинавир/75 мг ритонавир қабылдау тобына рандомизацияланды. АРЕ емінен өту тәжірибесі жоқ пациенттер де кері транскриптаза нуклеозидті тежегіштерін алды. АРЕ емінен өту тәжірибесі бар пациенттер невирапин плюс кері транскриптазаның екі нуклеозидті тежегіштеріне дейін алды. Дозалаудың екі режимінің қауіпсіздігі, тиімділігі және фармакокинетикалық бейіндері әрбір пациентте емнің 3 аптасынан кейін бағаланды. Бұдан әрі барлық пациенттерге м2-ге 300/75 мг дозасымен ем жалғастырылды. Пациенттердің орташа жасы 5 жас болды (ауқымы 6 айдан 12 жасқа дейін), 14 пациент 2 жасқа дейін, ал 6 пациент бір жасқа дейін және одан да аз болды. CD4+ Т-жасушаларының орташа бастапқы саны 838 жасуша/мм3 құрады, ал қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ орташа бастапқы мәні - 4,7 log10 көшірме/мл. 5-кесте. 48 аптадағы нәтижелер: М98-940 зерттеуі Бұрын антиретровирустық ем қабылдамағандар (N=44) — Бұрын антиретровирустық ем қабылдағандар (N=56) АИТВ РНҚ < 400 көшірме/мл — 84% — 75% CD4+ Т-жасушалар (жасушалар/мм3) санының бастапқы деңгейінен орташа ұлғаюы — 404 — 284 АИТВ-1 (n = 173) вирусологиялық супрессиясы бар балаларда біріктірілген антиретровирустық емнің (БАРЕ) бөлігі ретінде салмағы бойынша мөлшерленген лопинавир / ритонавир таблеткаларын 100 мг/25 мг дозада екі рет күнделікті және бір рет күнделікті қабылдаудың фармакокинетикалық бейіні, тиімділігі мен қауіпсіздігі бағаланған проспективті көп орталықтық рандомизацияланған ашық зерттеудің деректері бар. Зерттеуге қатысу құқығы кемінде 24 апта бойы құрамында АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл бар және таблеткаларды жұтып қоюы мүмкін лопинавир/ритонавир бар БАРЕ-дан өткен <18 жастағы, салмағы ≥15 кг балалар болды. 48-ші аптада лопинавир/ритонавир таблеткаларын тәулігіне 2 рет (N=87) 100/25 мг дозада қабылдау схемасының тиімділігі мен қауіпсіздігі осы балалар популяциясында бұрын жүргізілген лопинавир + ритонавир біріктірілімін қолдану зерттеулерінде алынған қауіпсіздік және тиімділік жөніндегі нәтижелермен ересектер мен балаларда тәулігіне 2 рет салыстырылды. Вирустық қайтарымы расталған және құрамында АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл бар пациенттердің үлесі 48 аптада лопинавир/ритонавир біріктірілімін тәулігіне 1 рет (12%) алған балалар популяциясында осы біріктірілімді тәулігіне 2 рет (8%, р=0,19) алған топқа қарағанда, негізінен емдеу схемасы тәулігіне 1 рет бар топта неғұрлым төмен комплаенттілік есебінен көбірек болды. Күніне екі рет қабылдау режимінің пайдасына тиімділік туралы деректер күніне екі рет режимге айтарлықтай қолайлы фармакокинетикалық параметрлердегі айырмашылықпен бекітіледі (5.2-бөлімді қараңыз).

Дозалау режимі РИТОКОМ препаратын АИТВ-инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігерлер тағайындауы тиіс. РИТОКОМ препаратын шайнамай, сындырмай немесе ұсақтамай, тұтастай жұту керек. Ересектер мен жасөспірімдер РИТОКОМ препаратының стандартты ұсынылатын дозасы тамақтануға қарамастан тәулігіне екі рет 400/100 мг (екі 200/50 мг таблетка) құрайды. Ересек пациенттерде тәулігіне бір рет дозаны қолдану қажет болған кезде РИТОКОМ препаратын тамақтануға қарамастан тәулігіне бір рет 800/200 мг (төрт 200/50 мг таблетка) дозада қабылдауға болады. Тәулігіне бір рет дозалау режимін қолдану протеаза тежегішіне (ПТ) резистенттілікпен астасқан өте аз мутациялары бар ересек пациенттермен шектелуі (яғни клиникалық сынақтар нәтижелеріне сәйкес 3 ПТ-мутациядан аз, популяцияның толық сипаттамасы 5.1-бөлімнен қараңыз) және вирустың тұрақты бәсеңдеуін төмендету қаупін (5.1-бөлімді қараңыз) және тәулігіне екі рет ұсынылатын стандартты дозамен салыстырғанда диарея қаупінің жоғарылауын ескеруі тиіс. Жұтыну кезінде қиындықты сезінетін пациенттер үшін пероральді ерітінді шығарылады. Дозалау жөніндегі нұсқаулықты пероральді ерітінді РИТОКОМ препаратының қысқаша сипаттамасынан қараңыз. Пациенттердің ерекше топтары Балалар (2 жастағы және одан асқан): РИТОКОМ препаратының ересек дозасын (тәулігіне екі рет 400/100 мг) салмағы 40 кг немесе одан көп немесе дене беткейінің ауданы (ДБА)* 1.4 м 2 астам балаларда қолдануға болады. Салмағы 40 кг-нан аз немесе ДБА 0.5 және 1.4 м2 арасында болатын және таблеткаларды жұта алатын балаларға қатысты 100 мг/25 мг таблеткалар - РИТОКОМ препаратының қысқаша сипаттамасын қараңыз. Таблеткаларды жұта алмайтын балаларға қатысты пероральді ерітінді РИТОКОМ препаратының қысқаша сипаттамасын қараңыз. Қолда бар шектеулі деректерге сүйене отырып, РИТОКОМ препаратын тәулігіне бір рет дозада балаларға тағайындауға болмайды. * Дене беткейінің ауданын келесі теңдеудің көмегімен есептеуге болады: ДБА (м2) = √ (Бойы (см) X Салмағы (кг) / 3600) 2 жасқа дейінгі балалар: РИТОКОМ препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 2 жасқа дейінгі балаларда анықталған жоқ. Қатарлас жүретін ем: Эфавиренз немесе невирапин Төмендегі кестеде балалардағы эфавирензбен немесе невирапинмен бірге қолданған кезде ДБА-ға сүйене отырып, РИТОКОМ препаратын дозалау жөніндегі нұсқаулық қамтылған. Балалардағы эфавирензбен немесе невирапинмен бірге дозалау жөніндегі нұсқаулық Дене беткейінің ауданы (м 2) — Лопинавирдің/ритонавирдің (мг) тәулігіне екі рет ұсынылатын дозасы. Жеткілікті дозаға РИТОКОМ препаратының екі қол жетімді дозасымен қол жеткізуге болады: 100/25 мг және 200/50 мг.* ≥ 0.5-тен < 0.8 дейін — 200/50 мг ≥ 0.8-ден < 1.2 дейін — 300/75 мг ≥ 1.2-ден < 1.4 дейін — 400/100 мг ≥ 1.4 — 500/125 мг * РИТОКОМ таблеткаларын шайнауға, сындыруға және ұсақтауға болмайды Бауыр функциясының бұзылуы: Бауыр функциясы жеңіл және орташа ауырлық дәрежеде бұзылған, АИТВ жұқтырған пациенттерде лопинавир экспозициясының шамамен 30% - ға ұлғаюы байқалды, бірақ оның клиникалық маңызы жоқ. Ауыр дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттер бойынша деректер жоқ. РИТОКОМДЫ бұл пациенттерге тағайындамайды. Бүйрек функциясының бұзылуы: Лопинавир мен ритонавирдің бүйрек клиренсі елеусіз болғандықтан, бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде жоғары плазмалық концентрациялар күтілмейді. Лопинавир мен ритонавир ақуыздармен байланысудың жоғары дәрежесіне ие болғандықтан, олардың гемодиализ немесе перитонеальді диализдің көмегімен елеулі түрде шығарылуы екіталай. Жүктілік және босанғаннан кейінгі кезең • Жүктілік кезінде және босанғаннан кейінгі кезеңде лопинавир/ритонавирдің дозасын түзету қажет емес. • Фармакокинетикалық және клиникалық деректердің болмауына байланысты жүкті әйелдерге тәулігіне бір рет лопинавир/ритонавирдің дозасы ұсынылмайды. Қолдану тәсілі РИТОКОМ таблеткаларын шайнамай, бөлмей және ұсақтамай, тұтастай жұту арқылы пероральді қолданады. РИТОКОМ таблеткаларын тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Егер сіз күніне екі рет РИТОКОМДЫ қабылдап жүрсеңіз Егер сіз әдеттегі қабылдау уақытынан бастап 6 сағат ішінде дозаны өткізіп алғаныңызды байқасаңыз, қабылданбаған дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдаңыз, содан кейін дәрігер тағайындаған әдеттегі уақытта қалыпты дозаны қабылдауды жалғастырыңыз. Егер сіз әдеттегі қабылдау уақытынан кейін дозаны 6 сағаттан артық өткізіп алғаныңызды байқасаңыз, өткізіп алған дозаны қабылдамаңыз. Келесі дозаны әдеттегідей қабылдаңыз. Ұмытылған дозаны өтеу үшін қосарлы дозаны қабылдамаңыз. Егер сіз күніне бір рет РИТОКОМДЫ қабылдап жүрсеңіз Егер сіз әдеттегі қабылдау уақытынан бастап 12 сағат ішінде дозаны өткізіп алғаныңызды байқасаңыз, қабылданбаған дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдаңыз, содан кейін дәрігер тағайындаған әдеттегі уақытта қалыпты дозаны қабылдауды жалғастырыңыз. Егер сіз әдеттегі қабылдау уақытынан кейін дозаны 12 сағаттан артық өткізіп алғаныңызды байқасаңыз, өткізіп алған дозаны қабылдамаңыз. Келесі дозаны әдеттегідей қабылдаңыз. Ұмытылған дозаны өтеу үшін қосарлы дозаны қабылдамаңыз.

Белсенді заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі. РИТОКОМ таблеткаларының құрамында CYP3A цитохромы P450 изоформасының тежегіштері болып табылатын лопинавир мен ритонавир бар. РИТОКОМ таблеткаларын клиренс тұрғысынан CYP3A-ға тәуелділік дәрежесі жоғары және қолдану кезінде жоғары плазмалық концентрациялар елеулі және/немесе өмірге қауіп төндіретін құбылыстармен астасқан, дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды. Мұндай дәрілік препараттар мыналарды қамтиды: Дәрілік препараттың класы — Класс ішіндегі дәрілік препараттар — Негіздеме Қатарлас дәрілік препараттардың жоғары деңгейі Альфа1-адренорецепторлардың антагонисі — Алфузозин — Ауыр гипотензияға әкеп соғуы мүмкін алфузозиннің жоғары плазмалық концентрациясы. Алфузозинмен бірге тағайындауға болмайды. Антиангинальді препараттар — Ранолазин — Ауыр және/немесе өмірге қауіп төндіретін реакциялардың ықтималдығын арттыруы мүмкін ранолазиннің жоғары плазмалық концентрациялар. Аритмияға қарсы препараттар — Амиодарон, дронедарон — Амиодарон мен дронедаронның жоғары плазмалық концентрациялары. Аритмия немесе басқа да ауыр жағымсыз реакциялар қаупі артады. Антибиотиктер — Фузид қышқылы — Фузид қышқылының жоғары плазмалық концентрациясы. Фузид қышқылымен бірге тағайындау тері инфекциялары кезінде қарсы көрсетілген. Ісікке қарсы препараттар — Нератиниб — Ауыр және/немесе өмірге қауіп төндіретін реакциялардың ықтималдығын арттыруы мүмкін ранолазиннің жоғары плазмалық концентрациялар . Венетоклакс — Венетоклакстың жоғары плазмалық концентрациясы. Емді бастау кезеңінде және дозаны арттыру кезеңінде ісік лизисі синдромының жоғары қаупі. Подаграға қарсы препараттар — Колхицин — Колхициннің жоғары плазмалық концентрациясы. Бүйрек және/немесе бауыр функциясы бұзылған пациенттерде ауыр және/немесе өмірге қауіпті реакциялардың ықтималдығы. Антигистаминді препараттар — Астемизол, терфенадин — Астемизол мен терфенадиннің жоғары плазмалық концентрациялары. Осы препараттардың салдарынан ауыр аритмия қаупі артады. Нейролептиктер — Луразидон — Ауыр және/немесе өмірге қауіп төндіретін реакциялардың ықтималдығын арттыруы мүмкін луразидонның плазмалық концентрациясының жоғарылауы. Пимозид — Пимозидтің жоғары плазмалық концентрациясы. Осы препараттың салдарынан ауыр гематологиялық ауытқулар немесе басқа да жағымсыз әсерлер қаупі артады. Кветиапин — Комаға әкелуі мүмкін кветиапиннің плазмалық концентрациясының жоғарылауы. Кветиапинмен бірге тағайындауға болмайды. Қастауыш алкалоидтары — Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин — Вазоспазмды және ишемияны қоса алғанда, қастауыш туындыларымен жедел улануға әкелетін жоғары плазмалық концентрациялары. АІЖ моторикасына арналған дәрілер — Цисаприд — Цисапридтің жоғары плазмалық концентрациясы. Препараттың салдарынан ауыр аритмия қаупі артады. С гепатитіне қарсы тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар — Элбасвир/ гразопревир — Аланинтрансаминаза (АЛТ) М деңгейінің жоғарылау қаупі. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир дасабувирмен немесе онсыз — Паритапревирдің плазмалық концентрациясының жоғарылауы; аланинтрансаминаза (АЛТ) деңгейінің жоғарылау қаупі артады. Липид-модификациялайтын препараттар ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері — Ловастатин, симвастатин — Ловастатин мен симвастатиннің плазмалық концентрациясының жоғарылауы; рабдомиолизді қоса, миопатия қаупі артады. Триглицеридтерді тасымалдайтын микросомальді ақуыз (ТТМА) тежегіші — Ломитапид — Ломитапидтің жоғары плазмалық концентрациялары Фосфодиэстераза тежегіштері (ФДЭ5) — Аванафил — Аванафилдің жоғары плазмалық концентрациялары Силденафил — Өкпенің артериялық гипертензиясын (ӨАГ) емдеу үшін ғана қолдануға болмайды. Силденафилдің жоғары плазмалық концентрациясы. Силденафилмен байланысты жағымсыз құбылыстардың (гипотензия мен естен тануды қамтитын) ықтималдығы артады. Эректильді дисфункциясы бар пациенттерге силденафилді бір мезгілде тағайындау туралы ақпарат Варденафил — Варденафилдің жоғары плазмалық концентрациялары Тыныштандыратын/ұйықтататын дәрілер — Пероральді мидазолам, триазолам — Пероральді мидазолам мен триазоламның жоғары плазмалық концентрациялары. Осы препараттардан экстремалды седация мен тыныстың тарылу қаупі артады. Лопинавир/ритонавир дәрілік препараты деңгейінің төмендеуі Өсімдік тектес препараттар — Шілтер жапырақты шайқурай — Плазмалық концентрациялардың төмендеу қаупіне және лопинавир мен ритонавирдің клиникалық әсерінің төмендеуіне байланысты құрамында шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) бар өсімдік тектес препараттар.

Клиникалық сынақтар кезінде Лопинавир/ритонавир препаратымен емдеумен байланысты анағұрлым жиі жағымсыз реакциялар диарея, жүрек айнуы, құсу, гипертриглицеридемия және гиперхолестеринемия болды. Диарея, жүрек айнуы және құсу емдеудің басында пайда болуы мүмкін, ал гипертриглицеридемия және гиперхолестеринемия кейінірек пайда болуы мүмкін. Панкреатит жағдайлары Лопинавир/ритонавир қабылдаған пациенттерде, соның ішінде гипертриглицеридемия дамыған пациенттерде тіркелгенін атап өткен жөн. Бұдан басқа, Лопинавир/ритонавир препаратымен емдеу аясында PR аралығының ұлғаюының сирек жағдайлары тіркелді. Лопинавир/ритонавир қабылдаған пациенттер арасында анағұрлым жиі кездесетін 3-ші немесе 4-ші дәрежелі жағымсыз реакциялар I когортада диарея/сұйық нәжіс болды, ал зертханалық уыттылықтың ең жиі көрінісі нейтрофилдердің абсолюттік саны төмен болды. Лопинавир/ритонавир қабылдаған пациенттер арасында 3-ші немесе 4-ші ауырлық дәрежесіндегі ең көп таралған жағымсыз реакциялар II когортада диарея/сұйық нәжіс болды, ал зертханалық уыттылықтың анағұрлым көп таралған көріністері нейтрофилдердің абсолюттік саны төмен және гемоглобин деңгейі төмен болды. Ересектер мен балалардағы клиникалық зерттеулерден және постмаркетингтік бақылаулардан жағымсыз реакциялар: Жағымсыз реакциялар ретінде келесі құбылыстар анықталды. Сенімділіктің жеке бағалануына қарамастан қарқындылығы бойынша орташадан ауырға дейінгі барлық құбылыстар туралы хабарланады. Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесінің класы бойынша жіктеледі. Көріну жиілігі бойынша жағымсыз әсерлер ауырлығы бойынша кему тәртібімен ұсынылған: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥1/100 <1/10 дейін); жиі емес (≥ 1/1000 <1/100 дейін): белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). «Белгісіз жиілікпен» белгіленген құбылыстар маркетингтен кейінгі бақылау арқылы анықталды. Ересек пациенттердегі клиникалық зерттеулер мен постмаркетингтік бақылаулардағы қолайсыз әсерлер. Инфекциялық және паразиттік аурулар: Өте жиі: жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы. Жиі: төменгі тыныс алу жолдарының инфекциялары, целлюлит, фолликулит және фурункулды қоса, тері инфекциясы. Қан/лимфа жүйесінің бұзылуы және аурулары: Жиі: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия. Иммун жүйесі тарапынан бұзылулар: Жиі: жоғары сезімталдық, соның ішінде есекжем және беттің ісінуі. Жиі емес: иммундық реактивация синдромы. Эндокриндік жүйенің бұзылуы: Жиі емес: гипогонадизм. Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар: Жиі: қант диабеті, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дене салмағының төмендеуі, тәбеттің төмендеуі сияқты қандағы қант деңгейінің ауытқуы. Жиі емес: дене салмағының жоғарылауы, тәбеттің артуы. Психикалық бұзылулар: Жиі: үрей. Жиі емес: ұйқының бұзылуы, либидоның төмендеуі. Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар: Жиі: бас ауыруы (бас сақинасын қоса алғанда), нейропатия (шеткері нейропатияны қоса алғанда), бас айналу, ұйқысыздық Жиі емес: ми қанайналымының бұзылыстары, құрысулар, дисгевзия, агевзия, тремор. Көрудің бұзылуы: Жиі емес: көру тарапынан бұзылулар. Құлақ және құлақ лабиринті тарапынан бұзылулар: Жиі емес: құлақтағы шуыл, вертиго. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар: Жиі емес: атеросклероз, мысалы, миокард инфарктісі, атриовентрикулярлық блокада, оң жақ үш қалқанды клапанның жеткіліксіздігі. Қантамырлар тарапынан бұзылулар: Жиі: гипертония. Жиі емес: терең веналар тромбозы. Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар: Өте жиі: жүрек айнуы, диарея. Жиі: панкреатит, құсу, асқазан-өңеш рефлюксі, гастроэнтерит және колит, іштің ауыруы (жоғарғы және төменгі бөлігі), іштің кебуі, диспепсия, геморрой, метеоризм. Жиі емес: асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы, дуоденит, гастрит және ректальді қан кету, стоматит және ауыз қуысының ойық жаралары, нәжістің тоқтамауы, іш қату, ауыздың құрғауы. Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар: Жиі: гепатит (АСТ, АЛТ, ГГТ деңгейлерінің ұлғаюын қоса алғанда). Жиі емес: бауыр стеатозы, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия. Белгісіз: сарғаю. Тері және тері асты шелінің тарапынан бұзылулар: Жиі: макулопапуллезді бөртпені қоса бөртпе, экзема мен себореялық дерматитті қоса дерматит, түнде қатты терлеу, қышыну. Жиі емес: таздану, капиллярит, васкулит. Белгісіз: Стивенс-Джонсон синдромы, мультиформалы эритема. Қаңқа-бұлшықет жүйесі және дәнекер тін тарапынан бұзылулар: Жиі: миалгия, бұлшықет және сүйек аурулары, соның ішінде артралгия және арқаның ауыруы, бұлшықеттің түйілуі, бұлшықет әлсіздігі. Жиі емес: қаңқа бұлшықетінің жедел некрозы, остеонекроз. Бүйрек және несеп шығару жолының тарапынан бұзылулар: Жиі емес: креатинин клиренсінің төмендеуі, нефрит, гематурия. Белгісіз: нефролитиаз Репродуктивті жүйе мен сүт бездері тарапынан бұзылулар: Жиі: эректильді дисфункция, етеккір оралымының бұзылуы - аменорея, меноррагия. Жалпы бұзылыстар және препаратты енгізу орнындағы реакциялар: Жиі: қажу, жалпы әлсіздікті қоса. Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Ритонавир және ингаляциялық немесе интраназальді флутиказон пропионатын қабылдайтын пациенттерде Иценко-Кушинг синдромы туралы хабарланады: мұны Р450 арқылы метаболизденетін басқа кортикостероидтармен де байқауға болады, мысалы, будесонид. Креатин фосфокиназасының (КФК) жоғарылауы, миалгия, миозит және сирек рабдомиолиз протеаза тежегіштерімен, әсіресе кері транскриптаза тежегіштерімен бірге тіркелді. Зат алмасу көрсеткіштері Антиретровирустық ем кезінде салмақ артып және қандағы липидтер мен глюкозаның деңгейі артуы мүмкін. Ауыр иммун тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) басталған сәтте симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы дамуы мүмкін. Аутоиммундық бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы) туралы да хабарланды. Алайда, мұндай бұзылулардың басталуына дейінгі уақыт әр түрлі және олар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін. Остеонекроз жағдайлары, әсіресе жалпы танылған қауіп факторлары, кеш сатыдағы АИТВ инфекциясы және ұзақ біріктірілген антиретровирустық терапиясы (БАРЕ) бар пациенттерде хабарламалар келіп түсті. Остеонекроздың даму жиілігі анықталмаған. Балалар 14 күннен асқан балаларда қауіпсіздік бейіні ересектердегі қауіпсіздік бейінімен бірдей. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Қазіргі уақытта РИТОКОМ препаратымен жедел артық дозаланғанда тәжірибе шектеулі. Иттерде байқалған жағымсыз клиникалық белгілерге сілекей бөліну, құсу және диарея/қалыптан тыс нәжіс кірді. Тышқандарда, егеуқұйрықтарда немесе иттерде байқалған уыттылық белгілеріне белсенділіктің төмендеуі, атаксия, жүдеу, сусыздану және тремор кірді. РИТОКОМ препаратымен артық дозаланғанда спецификалық антидот жоқ. РИТОКОМ препаратымен артық дозалануды емдеу өмірлік маңызды функциялар көрсеткіштерінің мониторингін және пациенттің клиникалық жай-күйін бақылауды қоса алғанда, жалпы демеу шараларынан тұруы тиіс. Егер көрсетілім бар болса, сіңірілмеген белсенді затты құстырту немесе асқазанды шаю арқылы шығаруға қол жеткізу керек. Сондай-ақ, сіңірілмеген белсенді затты кетіру үшін белсендірілген көмірді тағайындауға болады. РИТОКОМ препараты плазма ақуыздарымен белсенді байланысатындықтан, диализ жүргізу препаратты ағзадан айтарлықтай шығаруға әкелмейді.

Қатарлас аурулары бар пациенттер Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Лопинавир/ритонавир препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі бауыр функциясының елеулі бұзылулары бар пациенттерде анықталмаған. Лопинавир/ритонавир препараты бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қарсы көрсетілімді. Біріктірілген антиретровирустық ем қабылдайтын созылмалы В немесе С гепатитіне шалдыққан пациенттерде бауыр тарапынан ауыр және өмірге ықтимал қауіпті жағымсыз реакциялардың даму қаупі жоғары. В және С гепатиттеріне қосымша вирусқа қарсы ем жүргізу кезінде қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықтардан нұсқауларды орындау қажет. Созылмалы белсенді гепатитке шалдыққан пациенттерді қоса, бұрыннан бар бауыр дисфункциясы бар пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем аясында бауыр функциясының бұзылуы жиі дамиды. Мұндай пациенттер стандартты клиникалық практикаға сәйкес бақылануы тиіс. Мұндай науқастарда бауыр ауруы нашарлаған немесе асқынған жағдайда емдеуді тоқтата тұру немесе тоқтату қажеттілігін қарастыру керек. АИТВ-1 моноинфекцияланған пациенттерде және лопинавир/ритонавирмен емдеу басталғаннан кейін 7 күн өткен соң басқа антиретровирустық препараттармен үйлестіре отырып, қарқынды емдеу курсынан кейін профилактикалық ем алған адамдарда билирубин деңгейінің жоғарылауымен немесе онсыз, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы туралы хабарланды. Кейбір жағдайларда бауыр дисфункциясы ауыр сипатта болды. Лопинавирмен/ритонавирмен емдеу басталғанға дейін тиісті зертханалық зерттеулер жүргізілуі тиіс, ал мұндай пациенттерге емдеу кезінде мұқият бақылау белгіленуі қажет. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Лопинавир мен ритонавирдің бүйрек клиренсі елеусіз болғандықтан, бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде қан плазмасындағы концентрацияның жоғарылауы күтілмейді. Лопинавир мен ритонавир қан плазмасының ақуыздарымен тығыз байланысатындықтан, олардың гемодиализ немесе перитонеальді диализ арқылы айтарлықтай шығарылуы екіталай. Гемофилия Протеаза тежегіштерімен ем қабылдаған А және В типті гемофилиясына шалдыққан пациенттерде кездейсоқ тері гематомалары мен гемартрозды қоса алғанда, қан кетулердің күшеюі туралы хабарланды. Кейбір пациенттерге қосымша VIII фактор берілді. Тіркелген жағдайлардың жартысынан көбінде протеаза тежегіштерімен емдеу жалғастырылды немесе емдеу тоқтатылғаннан кейін қайта басталды. Себеп - салдарлық байланыс орнатылды, бірақ оның әрекет ету механизмі түсініксіз болып қалуда. Гемофилиясы бар пациенттерге қан кетудің күшеюі ықтималдығы туралы ескерту қажет. Панкреатит Лопинавир/ритонавир препаратын қабылдаған пациенттерде, соның ішінде гипертриглицеридемия дамыған пациенттерде панкреатит жағдайлары туралы хабарланды. Көптеген жағдайларда пациенттерде анамнезінде панкреатит болған және/немесе панкреатитке байланысты басқа дәрілік заттармен бір мезгілде емдеу болған. Триглицеридтер деңгейінің айқын жоғарылауы панкреатит дамуының қауіп факторы болып табылады. Кеш сатыдағы АИТВ-инфекциясы бар пациенттерде триглицеридтер концентрациясының жоғарылауы және панкреатиттің даму қаупі жоғары. Панкреатиттің даму мүмкіндігін клиникалық симптомдар (жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы) және зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуы (сарысудағы липаза немесе амилаза деңгейінің жоғарылауы) пайда болған кезде ескеру қажет. Аталған белгілері немесе симптомдары бар пациенттер қосымша тексеруден өтуі тиіс, ал панкреатит диагнозы расталған жағдайда лопинавир/ритонавир препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек. Иммундық реактивация синдромы Ауыр иммун тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) басталған сәтте симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы дамуы мүмкін, бұл елеулі клиникалық жағдайларға немесе симптомдардың нашарлауына алып келеді. Мұндай реакциялар әдетте БАРЕ басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше аптада немесе айларда байқалады. Мысал ретінде цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе фокальді микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jiroveci туындатқан пневмония. Кез-келген қабыну симптомдарын қосымша бағалау керек және қажет болған жағдайда емдеуді тағайындау керек. Сондай-ақ, иммунитетті қалпына келтіру синдромы аясында аутоиммунды аурулардың (мысалы, Грейвс ауруы) дамуы туралы хабарланды, бірақ бұл емдеу басталған соң бірнеше айдан кейін де әртүрлі уақытта болады. Остеонекроз Остеонекроздың этиологиясы көп факторлы (кортикостероидтарды қабылдауды, алкогольді шектен тыс тұтынуды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының жоғары индексін қоса алғанда) болғанымен, оның жағдайлары үдемелі АИТВ инфекциясы бар пациенттерде және/немесе біріктірілген ретровирусқа қарсы емнің (БАРЕ) ұзақ әсер етуінде де байқалды. Пациенттер буындардың ауыруы мен ауырсынуы, буындардағы қимыл шектелісі және қозғалу қиындықтары болған жағдайда дәрігермен кеңесу керек. PR аралығының ұзаруы Ритонавир/лопинавир кейбір дені сау ересек пациенттерде PR аралығының орташа асимптоматикалық ұзаруын тудыруы мүмкін. Ритонавир/лопинавир алатын, жүректің қатарлас құрылымдық аурулары және жүректің өткізу жүйесі тарапынан алдыңғы ауытқулары бар пациенттерде немесе PR аралығын ұзартатын дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттерде (мысалы, верапамил және атазанавир) 2-ші және 3-ші дәрежелі атриовентрикулярлық блокаданың сирек жағдайлары туралы хабарланды. Лопинавир/ритонавир препаратын осындай пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. Дене салмағы және зат алмасу көрсеткіштері Антиретровирустық ем аясында дене салмағы, қан плазмасындағы липидтер мен глюкоза деңгейі артуы мүмкін. Мұндай өзгерістер ішінара ауруды бақылауға және өмір салтына байланысты болуы мүмкін. Емдеудің липидтер деңгейінің жоғарылауына әсері туралы маңызды дәлелдер бар. Алайда, дене салмағының өсуінің қандай да бір нақты емдеумен байланысы туралы нақты деректер жоқ. Қан плазмасындағы липидтер мен глюкоза деңгейінің мониторингін АИТВ инфекциясын емдеу жөніндегі әзірленген нұсқаулықтарға сәйкес жүргізу қажет. Липидтер алмасуының бұзылуын клиникалық қажеттілікке сәйкес түзету қажет. Арнайы ескертулер Жүктілік Әдетте, жүкті әйелдерде АИТВ инфекциясын емдеу үшін антиретровирустық препараттарды пайдалану туралы шешім қабылдаған кезде, демек, жаңа туған нәрестеге АИТВ-ның тік берілу қаупін азайту үшін жануарлар жөніндегі деректер, сондай-ақ жүкті әйелдерде қолданудың клиникалық тәжірибесі шарана үшін қауіпсіздік пен қатерді бағалау үшін назарға алынуы тиіс. Лопинавир / ритонавир 3000 жүкті әйелдің қатысуымен зерттелді, оның ішінде бірінші триместрде 1000-нан астам. 1989 жылғы қаңтардан бастап бекітілген жүкті әйелдердегі антиретровирустық емді тіркеу журналы арқылы постмаркетингтік байқауда РИТОКОМ қабылдау аясында туа біткен ақаулардың даму қаупінің жоғарылауы бірінші триместрде препаратты қабылдаған 1000-нан астам әйелдің арасында тіркелмеген. Кез келген триместрде лопинавир әсерінен кейін туа біткен ақаулардың таралуы жалпы популяцияда байқалған таралумен салыстыруға болады. Туа біткен ақаулардың жалпы этиологиясын көрсететін бірде-бір үлгі байқалмады. Жануарлардың уыттылығын зерттеу барысында репродуктивті функцияға уытты әсер анықталды. Жоғарыда келтірілген мәліметтерге сүйене отырып, адамда мұндай қауіп екіталай. Лопинавирді жүктілік кезінде қолдану ана үшін болжамды пайда шарана үшін ықтимал қауіптен асып кеткен жағдайда ғана мүмкін болады. Бала емізу Егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулерде лопинавир емшек сүтіне енетіні көрсетілген. Бұл препараттың ана сүтіне енетіні белгісіз. АИТВ-инфекциясын жұқтырған берілуіне жол бермеу үшін АИТВ инфекциясын жұқтырған әйелдерге өз балаларын емізбеу керек. Фертильділігі Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың фертильділікке әсерін көрсеткен жоқ. Лопинавир/ритонавирдің адамның фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсерін зерттеу жүргізілген жоқ. Пациенттер РИТОКОММЕН емдеу кезінде жүрек айнуының байқалғанын білуі тиіс.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Лопинавир/ритонавир препаратының құрамында P450 цитохромы CYP3A изоферментінің тежегіштері болып табылатын лопинавир және ритонавир бар. Лопинавир/ритонавир бастапқыда CYP3A метаболизденетін препараттардың плазмалық концентрациясын арттырады. Бір мезгілде тағайындалатын препараттардың плазмалық концентрациясының жоғарылауы олардың емдік әсерінің күшеюіне немесе ұзартылуына және жағымсыз құбылыстардың дамуына әкелуі мүмкін. Протеаза тежегіштері жататын CYP3A4 қуатты тежегіштері бедаквилиннің жүйелік әсер ету деңгейін арттырады, бұл оның жағымсыз реакцияларының даму қаупінің артуымен қатар жүреді. Осылайша, бедаквилинді лопинавирмен/ритонавирмен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Алайда, егер мұндай емдеудің күтілетін пайдасы әлеуетті қауіптен асып кетсе, бедаквилинді лопинавир/ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде сақ болу керек. Жиі электрокардиографиялық мониторинг және трансаминазалар деңгейін бақылау ұсынылады. Деламанидті CYP3A күшті тежегіштерімен (лопинавир/ритонавир сияқты) бірге қолдану QTc аралығын ұзартатыны белгілі деламанид метаболитінің әсерін күшейтуі мүмкін. Осыған байланысты деламанид пен лопинавирді/ритонавирді бір мезгілде қолданған кезде деламанидпен емдеудің барлық кезеңінде ЭКГ-ны өте жиі бақылау қажет. Бір мезгілде колхицин мен ритонавир сияқты CYP3A күшті тежегіштерін қабылдаған пациенттерде дәрілік өзара әрекеттесулер салдарынан өмірге қауіп төндіретін және өлім жағдайлары туралы хабарланды. Лопинавир/ритонавир препараты колхицинмен бір мезгілде, әсіресе бүйрек немесе бауыр функциясы бұзылған пациенттерге тағайындалмайды. Лопинавир/ритонавир препаратын келесі дәрілік препараттармен қатар қабылдау: —Тадалафил: өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін тағайындау ұсынылмайды; —Риоцигуат: Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге тағайындау ұсынылмайды; —Ворапаксар: Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге тағайындау ұсынылмайды; —Фузид қышқылы: сүйек-буын инфекциялары кезінде тағайындау ұсынылмайды; —Сальметерол: Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге тағайындау ұсынылмайды; —Ривароксабан: Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге тағайындау ұсынылмайды. Лопинавир/ритонавир препаратын аторвастатинмен бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Лопинавир/ритонавирді аторвастатинмен бір мезгілде қолдану қажет болған кезде аторвастатиннің ең аз тиімді дозалары және қолдану қауіпсіздігін мұқият мониторингтеу қолданылуы тиіс. Лопинавир/ритонавир және розувастатинді бір мезгілде қолданғанда сақтық танытып, неғұрлым төмен дозаларды тағайындау керек. ГМГ-КоА редуктаза тежегішімен емдеу жүргізу қажет болған жағдайда правастатин немесе флувастатин ұсынылады. 5 типті фосфодиэстераза (ФДЭ–5) тежегіштері Лопинавир / ритонавир препаратын қабылдайтын пациенттерде эректильді дисфункцияны емдеу үшін силденафилді немесе тадалафилді сақтықпен қолдану керек. Осы дәрілік заттарды Лопинавирмен/ритонавирмен бір мезгілде қолдану олардың қан плазмасындағы концентрациясын едәуір арттырады және артериялық гипотензия, естен тану, көрудің бұзылуы және ұзақ эрекция сияқты жағымсыз құбылыстардың дамуына әкеледі. Аванафилді немесе варденафилді лопинавирмен/ритонавирмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Силденафилді Лопинавир/ритонавирмен препаратымен бір мезгілде қолдану өкпе артериялық гипертензиясы бар пациенттерге қарсы көрсетілімді. Лопинавир/ритонавир препаратын және QT аралығының ұзаруына байланысты хлорфенирамин, хинидин, эритромицин және кларитромицин сияқты дәрілік заттарды тағайындаған кезде ерекше сақ болу керек. Шын мәнінде, Лопинавир / ритонавир бір мезгілде қабылданатын препараттардың концентрациясын арттыруы мүмкін және бұл жүрек тарапынан олармен байланысты жағымсыз реакциялардың ұлғаюына әкелуі мүмкін, Лопинавир/ритонавир препаратының клиникаға дейінгі зерттеулерінде жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар туралы хабарланған, сондықтан Лопинавир/ритонавир препаратының жүрегіне әлеуетті әсерін толық жоққа шығаруға болмайды. Лопинавир/ритонавир препаратын рифампицинмен бірге қолдану ұсынылмайды. Рифампицин Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге лопинавир концентрациясының айқын төмендеуіне әкеледі, бұл лопинавирдің емдік әсерін айтарлықтай төмендетуі мүмкін. Лопинавир/ритонавирдің талапқа сай әсеріне Лопинавир/ритонавир препараты дозасының ұлғаюымен қол жеткізуге болады, бірақ бұл бауыр мен асқазан-ішек жолының уытты зақымдану қаупінің жоғарылауымен де байланысты. Аса қажеттілікті қоспағанда, мұндай препараттарды бір мезгілде тағайындауға болмайды. Емдеудің ықтимал пайдасы Иценко-Кушинг синдромын және бүйрекүсті бездері функциясын бәсеңдетуді қоса алғанда, кортикостероидтардың жүйелік әсерінің даму қаупінен асатын жағдайлардан басқа, Лопинавир / ритонавирді флутиказонмен немесе будесонид және триамцинолон сияқты CYP3A4 жүйесімен метаболизденетін басқа глюкокортикостероидтармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Балаларда қолдану 14 күнге дейінгі педиатриялық науқастарда лопинавир/ритонавирдің қауіпсіздігі, тиімділігі және фармакокинетикалық бейіндері анықталмаған. 14 күннен 18 жасқа дейінгі АИТВ жұқтырған пациенттерде клиникалық сынақтар кезінде байқалған жағымсыз құбылыстардың бейіні ересек пациенттерге ұқсас болды. Лопинавир / ритонавир балаларға бір реттік күнделікті қабылдау режимінде енгізілмеуі керек. Басқа Пероральді ерітіндіні қабылдайтын пациенттер, атап айтқанда, бүйрек функциясы бұзылған немесе пропиленгликольді метаболиздеу қабілеті төмен пациенттер (мысалы, шығу тегі азиялық пациенттер) пропиленгликольдің уыттылығымен ықтимал байланысты жағымсыз реакциялар (яғни құрысулар, мелшию, тахикардия, гиперосмолярлық, лактоацидоз, бүйрек уыттылығы, гемолиз) дамыған жағдайда қатаң бақылауда болуы тиіс. Лопинавир / ритонавир АИТВ инфекциясын немесе ЖИТС-ті емдемейді. Антиретровирустық ем арқылы тиімді вирустық супрессия аясында жыныстық жолмен инфекцияның берілу қаупінің айтарлықтай төмендеуіне қарамастан, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Инфекцияның берілуін болдырмау мақсатында ұлттық нұсқауларға сәйкес сақтық шараларын сақтау қажет. Лопинавир/ритонавир препаратын қабылдайтын пациенттерде АИТВ және ЖИТС-пен байланысты инфекциялар немесе басқа да аурулар әлі де пайда болуы мүмкін. Пропиленгликольден басқа, жоғарыда сипатталғандай, ішуге арналған ерітінді Лопинавир/ритонавирдің құрамында спирт (42% көл./көл.) бар, ол бауыр аурулары, алкоголизм, эпилепсия, мидың жарақаттары немесе аурулары бар адамдар үшін, сондай-ақ балалар мен жүкті әйелдер үшін қауіптілігі зор болып табылады. Бұл басқа дәрілік заттардың әсерін өзгертуі немесе күшейтуі мүмкін. Ішуге арналған ерітінді Лопинавир / ритонавирдің құрамында қолдану жөніндегі ұсынымдарға сәйкес қабылдаған кезде дозасына 0,8 г дейін фруктоза бар. Препарат тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы бар пациенттерге қарсы көрсетілген. Лопинавир / ритонавир, ішуге арналған ерітіндінің құрамында дозасына 0,3 г дейін глицерин бар. Тек кездейсоқ жоғары дозаларда ол бас ауыруы мен асқазан-ішек ауруларын туындатуы мүмкін. Сонымен қатар, Лопинавир/ритонавир пероральді ерітіндісінің құрамындағы полиоксил 40 гидрогенделген майсана майы мен калий тек жоғары дозада асқазан-ішек жолдарының бұзылуына әкелуі мүмкін. Препаратты төмен калориялы диетаны ұстанатын пациенттерде қабылдауды бақылау керек. Ішуге арналған ерітінді Лопинавир/ритонавир препаратындағы спирт пен пропиленгликольдің болуына байланысты уыттылықтың ерекше қаупі Медицина қызметкерлері Лопинавир/ритонавир ішуге арналған ерітіндісі жоғары концентрацияға ие және құрамында 42,4% спирт (көл./көл.) және 15,3% пропиленгликоль (айн/көл) бар екенін білуі керек. Әр 1 мл пероральді ерітінді Лопинавир / ритонавирдің құрамында 356,3 мг спирт және 152,7 мг пропиленгликоль бар. Медициналық қателіктер мен артық дозалану қаупін азайту үшін Лопинавир/ритонавир нақты дозасын есептеуге, препараттарды қабылдау тәртібінің транскрипциясына, дозалау жөніндегі ақпарат пен нұсқаулықтарды ұсынуға ерекше назар аударылуы тиіс. Бұл ұсынымдар әсіресе жас балалар үшін өте маңызды. Осы қосымша компоненттердің уыттылығын болдырмау үшін балаларға тағайындалатын барлық препараттардағы спирт пен пропиленгликольдің жалпы құрамын назарға алу керек. Балалар Лопинавир/ритонавир пероральді ерітіндісін қабылдаумен байланысты уыттылыққа, оның ішінде: гиперосмолярлыққа, лактоацидозбен немесе онсыз, бүйрек уыттылығына, орталық жүйке жүйесінің (ОЖЖ) бәсеңдеуіне (мелшию, кома және апноэны қоса), құрысуларға, гипотонияға, жүрек аритмиясына және ЭКГ-дағы өзгерістерге, гемолизге байланысты қатаң бақылауда болуы тиіс. Тіркеуден кейінгі зерттеулерде жүрекке уытты әсер ететін өмірге қауіпті жағдайлар (оның ішінде толық АВ-блокада, брадикардия және кардиомиопатия), лактоацидоз, бүйректің жедел жеткіліксіздігі, ОЖЖ бәсеңдеуі және өлімге әкелетін респираторлық асқынулар негізінен Лопинавир/ритонавир ішуге арналған ерітіндісін алған шала туған нәрестелерде тіркелді. Пероральді қолдануға арналған Лопинавир/ритонавир ерітіндісінің құрамында спирт бар болғандықтан, ықтимал үйлесімсіздік қаупіне байланысты оны полиуретанды жеткізу түтіктерін қолдану арқылы енгізу ұсынылмайды. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі РИТОКОМ құрамында CYP3A изоформасының P450 тежегіштері болып табылатын лопинавир мен ритонавир бар. РИТОКОМ препаратын және CYP3A метаболизденетін басқа дәрілік заттарды бірге тағайындау басқа дәрілік заттардың плазмасындағы концентрацияның жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл емдік әсерді немесе жағымсыз реакцияларды күшейтуі немесе ұзартуы мүмкін. Лопинавир / ритонавир клиникалық маңызды концентрацияларда CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 немесе CYP1A2 тежемейді. Лопинавир/ритонавир препараты өзінің метаболизмін индукциялайтыны және P450 цитохромы ферменттерімен (CYP2C9 және CYP2C19 изоферменттерін қоса алғанда) және глюкуронидациялау жолымен метаболизденетін кейбір препараттардың биотрансформациясын арттыратыны көрсетілді. Бұл препараттың плазмадағы концентрациясының төмендеуіне және бірге тағайындалған дәрілік заттар тиімділігінің ықтимал төмендеуіне әкелуі мүмкін. Өзара әрекеттесудің күтілетін ұлғаюына және елеулі жағымсыз құбылыстардың әлеуетті дамуына байланысты қарсы көрсетілімдері бар дәрілік препараттар. Таңдалған антиретровирустық препаратпен және антиретровирустық емес дәрілік заттармен белгілі және теориялық өзара әрекеттесу төмендегі кестеде келтірілген. Өзара әрекеттесулер кестесі Лопинавир/ритонавир препараты мен бір мезгілде қабылданатын дәрілік препарат арасындағы өзара әрекеттесу төмендегі кестеде келтірілген (ұлғаю «↑», төмендеу «↓» ретінде, өзгеріссіз «↓» ретінде белгіленген; күніне бір рет «QD» ретінде, күніне екі рет «BID» ретінде және күніне үш рет «TID» ретінде). Егер басқаша көрсетілмесе, төменде көрсетілген зерттеулер лопинавир/ритонавирдің стандартты ұсынылған дозасымен (яғни күніне екі рет 400/100 мг) жүргізілді. Бір мезгілде емдік сала бойынша қабылданатын препарат — Препараттардың концентрациясына әсері AUC, С max, C minбойынша орташа геометриялық өзгеріс (%) Өзара әрекеттесу механизмі — Лопинавир/ритонавир препаратымен бір мезгілде қолдануға қатысты клиникалық ұсынымдар Антиретровирустық препараттар Кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері (КТНТ) Ставудин, ламивудин — Лопинавир: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Абакавир, зидовудин — Абакавир, зидовудин: Лопинавир / ритонавирден туындаған глюкуронидация ұлғаюына байланысты концентрациялар төмендеуі мүмкін. — Абакавир мен зидовудин концентрациясының төмендеуінің клиникалық маңызы белгісіз. Тенофовир, тәулігіне 300 мг 1 рет — Тенофовир: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % Лопинавир: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Тенофовирдің анағұрлым жоғары концентрациясы бүйрек функциясының бұзылуын қоса алғанда, тенофовирмен байланысты жағымсыз құбылыстардың туындауына ықпал етуі мүмкін. Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері (КТНЕТ) Эфавиренз, тәулігіне 600 мг 1 рет — Лопинавир: AUC: ↓ 20 % Cmax: ↓ 13 % Cmin: ↓ 42 % — Лопинавир/ритонавир таблеткаларының дозасын эфавирензбен бір мезгілде қабылдағанда күніне екі рет 500/125 мг дейін арттыру керек. Эфавиренз, тәулігіне 600 мг 1 рет (Лопинавир/ритонавир тәулігіне 500/125 мг 2 рет) — Лопинавир: ↔ (Жеке қабылданатын тәулігіне 400/100 мг 2 рет сәйкес келеді) Невирапин, тәулігіне 200 мг 2 рет — Лопинавир: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 % — Лопинавир/ритонавир таблеткаларының дозасын невирапинмен бір мезгілде қабылдаған кезде күніне екі рет 500/125 мг дейін арттыру керек. Этравирин (Лопинавир/ритонавир таблеткалар тәулігіне 400/100 мг 2 рет) — Этравирин: AUC: ↓ 35 % Cmin: ↓ 45 % Cmax: ↓ 30 % Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20 % Cmax: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Рилпивирин Рилпивирин (капсуладағы Лопинавир/ритонавир тәулігіне 400/100 мг 2 рет) — Рилпивирин: AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 % Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔ (CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Лопинавир/ритонавир препаратын рилпивиринмен қатар қабылдау плазмадағы рилпивирин концентрациясының жоғарылауын тудырады, бірақ дозаны түзету қажет емес. CCR5 хемокинді рецепторларының антагонистері Маравирок — Маравирок: AUC: ↑ 295 % Cmax: ↑ 97 % CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Маравирок дозасын күніне екі рет 400/100 мг дозада лопинавир/ритонавир препаратымен бір мезгілде қабылдау кезінде күніне екі рет 150 мг-ға дейін төмендету керек. Интеграза тежегіштері Ралтегравир — Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30 % Лопинавир: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. АИТВ протеазасының басқа тежегіштерімен (ПТ) бірге қабылдау Бекітілген ұсынымдарға сәйкес, протеаза тежегіштерімен бірлескен ем әдетте ұсынылмайды. Фосампренавир / ритонавир (тәулігіне 700/100 мг 2 рет) (Лопинавир/ритонавир тәулігіне 400/100 мг 2 рет) немесе Фосампренавир (тәулігіне 1400 мг 2 рет) (Лопинавир/ритонавир тәулігіне 533/133 мг 2 рет) — Фосампренавир: Ампренавирдің концентрациясы айтарлықтай төмендейді. — Фосампренавирдің ұлғайтылған дозаларын бірге қабылдау (тәулігіне 1400 мг 2 рет) және лопинавир/ритонавир препараты (тәулігіне 533/133 мг 2 рет) протеаза тежегіштерімен емделіп жатқан пациенттерде асқазан-ішек жолының жағымсыз құбылыстарының даму қаупінің жоғары болуына және фосапренавир/ритонавирдің стандартты дозаларымен салыстырғанда вирусологиялық тиімділігін арттырмай препараттар біріктірілімі кезінде триглицеридтердің ұлғаюына әкеледі. Осы екі медициналық препараттарды бірге қолдану ұсынылмайды. Индинавир, тәулігіне 600 мг 2 рет — Индинавир: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 рет Cmax: ↓ (монотерапия түрінде индинавирге қатысты тәулігіне 800 мг 3 рет) Лопинавир: ↔ (Тарихи когортамен салыстырғанда) — Тиімділік және қауіпсіздік мәселелерін ескере отырып, осы біріктірілім үшін тиісті дозалар белгіленбеген. Саквинавир тәулігіне 1000 мг 2 рет — Саквинавир: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Типранавир / ритонавир (тәулігіне 500/100 мг 2 рет) — Лопинавир: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 % — Осы екі медициналық препараттарды бірге қолдану ұсынылмайды. Қышқылдықты төмендететін препараттар Омепразол (тәулігіне 40 мг 1 рет) — Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Ранитидин (бір рет 150 мг) — Ранитидин: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Альфа1-адреноблокаторлар Альфузозин — Альфузозин: Лопинавир/ритонавирдің CYP3A тежеу қабілетіне байланысты альфузозин концентрациясының жоғарылауы күтіледі. — Лопинавир/ритонавир және альфузозин препаратын бірлесіп тағайындау гипотензияны қамтитын альфузозинмен байланысты уыттылықтың ықтимал күшеюіне байланысты қарсы көрсетілген. Анальгетиктер Фентанил — Фентанил: CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты плазманың жоғары концентрациясына байланысты жағымсыз әсерлер қаупінің артуы (тыныс алудың бәсеңдеуі, тыныштандыру). — Фентанил мен лопинавир/ритонавир препаратын бірге тағайындағанда жағымсыз әсерлерді (әсіресе тыныстың тарылуын, сондай-ақ седацияны) мұқият мониторингілеу ұсынылады. Антиангинальді препараттар Ранолазин — Лопинавир/ритонавир CYP3A тежеуіне байланысты ранолазин концентрациясының жоғарылауы күтілуде. — Лопинавир/ритонавир және ранолазин препаратын бірге тағайындауға болмайды. Аритмияға қарсы препараттар Амиодарон, дронедарон — Амиодарон, дронедарон: CYP3A лопинавир/ритонавирдің тежелуіне байланысты концентрациялар артуы мүмкін. — Лопинавир/ритонавир және амиодарон немесе дронедарон препаратын бір мезгілде тағайындау аритмияның немесе басқа да ауыр жағымсыз реакциялардың даму қаупіне байланысты қарсы көрсетілген. Дигоксин — Дигоксин: Р-гликопротеинді лопинавир/ритонавир тежеуіне байланысты плазмалық концентрациялар артуы мүмкін. Дигоксин деңгейінің жоғарылауы уақыт өте келе Pgp индукциясы дамыған сайын төмендеуі мүмкін. — Лопинавир/ритонавир препаратын және дигоксинді бірге қабылдаған жағдайда сақтық таныту қажет, сондай-ақ мүмкіндігінше дигоксин концентрациясына мониторинг жүргізу ұсынылады. Дигоксин қабылдайтын пациенттерге Лопинавир/ритонавир препаратын тағайындау кезінде ерекше назар аудару керек, өйткені ритонавирдің Pgp-ге күтілетін күрт тежейтін әсері дигоксин концентрациясын едәуір арттырады. Лопинавир/ритонавир препаратын қабылдайтын пациенттерде дигоксинмен емнің басталуы болжалғанға қарағанда дигоксин концентрациясының аз ұлғаюына әкелуі мүмкін. Бепридил, жүйелі қолдану кезіндегі лидокаин және хинидин — Бепридил, жүйелі қолдану кезінде лидокаин, хинидин: лопинавир/ритонавирмен бірге қолданғанда концентрациялар жоғарылауы мүмкін. — Сақтық қажет, мүмкіндігінше препарат концентрациясын мониторингтеу ұсынылады. Антибиотиктер Кларитромицин — Кларитромицин: CYP3A лопинавир/ритонавирдің тежелуіне байланысты кларитромициннің AUC орташа жоғарылауы күтіледі. — Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде кларитромицин дозасының төмендеуін (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) назарға алған жөн. Бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге кларитромицинді лопинавир/ритонавир препаратымен бірге сақтықпен тағайындау керек. Ісікке қарсы препараттар Афатиниб (Ритонавир тәулігіне 200 мг 2 рет) — Афатиниб: AUC: ↑ Cmax: ↑ Ұлғаю дәрежесі ритонавирді енгізу уақытына байланысты. BCRP (Сүт безі обырының резистенттілік ақуызы/ABCG2) және лопинавир/ритонавирдің Pgp-ге күрт тежегіштік әсеріне байланысты. — Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге афатинибті тағайындағанда сақ болу керек. Афатиниб қолдану кезінде жағымсыз реакциялардың пайда болуын бақылауды жүзеге асырған жөн. Церитиниб — Лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A және P gp тежегіштік әсерінің салдарынан сарысудағы концентрация артуы мүмкін. — Церитинибті Лопинавир / ритонавир препаратымен бір мезгілде қолданғанда аса сақ болу керек. Церитиниб қолдану кезінде жағымсыз реакциялардың пайда болуын бақылауды жүзеге асырған жөн. Абемациклиб, апалутамид, дасатиниб, энкорафениб, ивосидениб, ибрутиниб, нератиниб, нилотиниб, венетоклакс, винбластин, винкристин — Қан сарысуындағы концентрациялар лопинавирмен/ритонавирмен бірге қолданғанда жоғарылауы мүмкін, бұл жағымсыз құбылыстардың ықтимал ұлғаюына әкеп соғуы мүмкін, олардың кейбіреулері елеулі болуы мүмкін. Венетоклакс немесе ибрутинибті лопинавир/ритонавирмен бірге қолдану венетоклакс немесе ибрутиниб әсерінің ұлғаюына әкелуі мүмкін және ісік лизисі синдромының дамуының елеулі қаупіне әкелуі мүмкін. Энкорафенибті немесе ивосиденибті лопинавирмен/ритонавирмен бір мезгілде қолдану энкорафенибтің немесе ивосиденибтің жүйелік әсерін арттыруы мүмкін, бұл QT аралығының ұзаруы сияқты елеулі жағымсыз реакциялар қаупін арттыруы мүмкін. Венетоклаксты, ибрутинибті, нилотинибті және дазатинибті дозалау бойынша ақпарат алу үшін жоғарыда аталған препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгініңіз. Апалутамидті және Лопинавир/ритонавир препаратын бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені апалутамид Лопинавир/ритонавир препаратының жүйелік әсерін төмендетуі мүмкін, бұл вирусологиялық жауаптың жоғалуына әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, апалутамидті және лопинавир/ритонавир препаратын бір мезгілде қолдану апалутамидтің анағұрлым жоғары концентрациясына байланысты құрысуды қоса алғанда, елеулі жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін. Антикоагулянттар Варфарин — Варфарин: бірлескен тағайындау Лопинавир/ритонавир (лопинавир/ритонавир) препаратымен CYP2C9 индукциясына байланысты концентрацияға әсер етуі мүмкін. — ХҚҚ қадағалау (халықаралық қалыптасқан қатынас) ұсынылады. Ривароксабан (Ритонавир тәулігіне 600 мг 2 рет) — Ривароксабан: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 % CYP3A және Pgp лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Ривароксабанды және Лопинавир/ритонавир препаратын бірге қабылдау ривароксабанның әсерін арттыруы мүмкін, бұл қан кетудің даму қаупін арттыруы мүмкін. Ривароксабанды қолдану Лопинавир/ритонавир препаратымен қатар ем алатын пациенттерге ұсынылмайды. Ворапаксар — Лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A-ға тежегіштік әсер ету салдарынан сарысудағы концентрация артуы мүмкін. — Ворапаксар мен Лопинавир/ритонавир препаратын бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Құрысуға қарсы препараттар Фенитоин — Фенитоин: Тепе-теңдік концентрациялары лопинавир/ритонавир әсері кезінде CYP2C9 және CYP2C19 индукциясы нәтижесінде орташа төмендеді. Лопинавир: Концентрациялар фенитоинмен CYP3A индукциясына байланысты төмендеді. — Фенитоинді Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге тағайындағанда сақтық таныту керек. Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге қолданғанда фенитоин деңгейін бақылау қажет. Фенитоинмен бірге қолданғанда Лопинавир/ритонавир препаратының дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Дозаны түзету клиникалық практикада зерттелген жоқ. Карбамазепин және фенобарбитал — Карбамазепин: Лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A-ға тежегіштік әсер ету салдарынан сарысудағы концентрация артуы мүмкін. Лопинавир: CYP3A карбамазепинмен және фенобарбиталмен индукциясына байланысты концентрациялар төмендеуі мүмкін. — Карбамазепинді немесе фенобарбиталды Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге тағайындағанда сақ болу керек. Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге қолданғанда карбамазепин немесе фенобарбитал деңгейлерін бақылау керек. Карбамазепинмен немесе фенобарбиталмен бірге қолданғанда Лопинавир/ритонавир препаратының дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Дозаны түзету клиникалық практикада зерттелген жоқ. Ламотриджин және вальпроат — Ламотриджин: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 % Ламотриджинді метаболиздейтін глюкуронидаза индукциясына байланысты. Вальпроат: ↓ — Лопинавир/ритонавир препаратын және вальпрой қышқылын немесе вальпроатты бір мезгілде тағайындағанда вальпрой қышқылының әсерін төмендету үшін пациенттерді мұқият бақылау қажет. Ламотриджиннің демеуші дозаларын қатар қабылдау кезінде Лопинавир/ритонавир препаратын қолдануды бастаған немесе тоқтатқан пациенттерге: ламотриджин дозасы Лопинавир/ритонавир препаратын қосымша тағайындаған жағдайда ұлғайтылуы немесе Лопинавир/ритонавир препаратын қабылдауды тоқтатқан жағдайда азайтылуы мүмкін; осыған байланысты ламотриджиннің дозасын түзету қажеттілігін түсіну мақсатында плазмадағы ламотриджинге, атап айтқанда лопинавир/ритонавир препаратын қолдану басталғаннан немесе тоқтатылғаннан кейін 2 апта ішінде және оған дейін мониторинг жүргізілуі тиіс. Лопинавир/ритонавир препаратын қолданатын және ламотриджин қолдануды бастаған пациенттерге: ламотриджин дозасының ұсынылатын ұлғаюын түзету талап етілмейді. Антидепрессанттар және анксиолитиктер Тразодон бір рет (Ритонавир, тәулігіне 200 мг 2 рет) — Тразодон: AUC: ↑ 2,4 рет Тразодон мен ритонавирді бірге тағайындағаннан кейін жүрек айнуы, бас айналу, гипотензия және естен тану түрінде жағымсыз құбылыстар байқалды. — Лопинавир/ритонавир (Лопинавир/ритонавир) біріктірілімі тразодон экспозициясының ұқсас ұлғаюына себеп болатыны белгісіз. Біріктірілімді сақтықпен қолдану керек, сондай-ақ тразодонның анағұрлым төмен дозаларын қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Зеңге қарсы препараттар Кетоконазол және итраконазол — Кетоконазол, итраконазол: лопинавир/ритонавирмен (Лопинавир/ритонавир) бір мезгілде қолданған кезде CYP3A-ға тежегіштік әсер ету салдарынан сарысудағы концентрация артуы мүмкін. — Кетоконазол мен итраконазолдың жоғары дозаларын (тәулігіне>200 мг) қолдану ұсынылмайды. Вориконазол — Вориконазол: концентрациялары төмендеуі мүмкін. — Лопинавир/ритонавир препаратының құрамындағы ритонавирдің (100 мг BID) төмен дозаларымен бір мезгілде вориконазолды қолдану, мұндай емдеудің болжамды пайдасы пациент үшін ықтимал қауіптен асатын жағдайларды қоспағанда, ұсынылмайды. Подаграға қарсы дәрілер Колхицин бір рет (Ритонавир тәулігіне 200 мг 2 рет) — Колхицин: AUC: ↑ 3 рет C max: ↑ 1,8 рет Pgp және/немесе CYP3A4 ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Лопинавир/ритонавир және колхицин препаратын бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге колхицинмен байланысты жүйке-бұлшықет уыттылығы (рабдомиолизді қоса алғанда) сияқты ауыр және/немесе өмірге қауіп төндіретін реакциялардың әлеуетті ұлғаюына байланысты бірге тағайындау ұсынылмайды. Бүйрек және бауыр функциясы сақталған пациенттерге колхицин дозасын төмендету немесе Лопинавир/ритонавир препаратымен емдеу қажет болса, препаратты тоқтату керек. Қосымша ақпарат алу үшін колхицинді қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Антигистаминді препараттар Астемизол Терфенадин — Лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A-ға тежегіштік әсер ету салдарынан сарысудағы концентрация артуы мүмкін. — Лопинавир/ритонавир препаратын астемизолмен және терфенадинмен бір мезгілде қолдану осы препараттарды қабылдау нәтижесінде елеулі аритмиялардың даму қаупінің ықтимал ұлғаюына байланысты қарсы көрсетілген. Бактерияға қарсы препараттар Фузид қышқылы — Фузид қышқылы: CYP3A лопинавир/ритонавирдің тежелуіне байланысты концентрациялар артуы мүмкін. — Лопинавир/ритонавир препаратын және фузид қышқылын бірлесіп тағайындау дерматологиялық көрсетілімдер кезінде фузид қышқылымен, атап айтқанда рабдомиолиз сияқты жағымсыз құбылыстардың туындау қаупінің артуына байланысты қарсы көрсетілген. Препараттарды бірге тағайындау шарасыз болып табылатын сүйек-буын инфекциялары жағдайында қолданғанда, бұлшықеттің жағымсыз құбылыстарын болдырмау мақсатында мұқият клиникалық бақылау ұсынылады. Микобактерияға қарсы препараттар Бедаквилин (бір реттік доза) (Лопинавир/ритонавир тәулігіне 400/100 мг 2 рет, көп реттік доза) — Бедаквилин: AUC: ↑ 22% Cmax: ↔ Лопинавир/ ритонавирмен ұзақ уақыт бірге тағайындағанда бедаквилиннің плазмалық экспозицияларына неғұрлым айқын әсер ету. CYP3A4 тежелуі лопинавир/ритонавир әсерінен болуы мүмкін. — Бедаквилинмен байланысты жағымсыз құбылыстардың қаупіне байланысты бедаквилиннің және Лопинавир/ритонавир препаратының біріктірілімінен аулақ болу керек. Егер мұндай емдеудің күтілетін пайдасы әлеуетті қауіптен асып кетсе, бедаквилинді Лопинавир/ритонавир препаратымен бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек. Жиі электрокардиографиялық мониторинг және трансаминазалар деңгейін бақылау ұсынылады. Деламанид (тәулігіне 100 мг 2 рет) (Лопинавир/ритонавир тәулігіне 400/100 мг 2 рет) — Деламанид: AUC: ↑ 22 % DM-6705 (деламанидтің белсенді метаболиті): AUC: ↑ 30 % Лопинавир/ритонавирмен ұзақ уақыт бірге тағайындағанда DM-6705 плазмалық экспозицияларына неғұрлым айқын әсер ету. — DM 6705 QTc аралығын ұзартудың жоғары қаупімен сипатталатындығына байланысты, деламанидті лопинавир/ритонавир препаратымен бір мезгілде қолдану қажет болған кезде деламанидпен емдеудің барлық кезеңінде өте жиі ЭКГ-мониторинг ұсынылады. Рифабутин, тәулігіне 150 мг 1 рет — Рифабутин (бастапқы дәрілік зат және оның белсенді метаболиті 25-O-дезацетил): AUC: ↑ 5,7 рет C max: ↑ 3,5 рет — Лопинавир/ритонавир препаратымен тағайындаған кезде рифабутиннің ұсынылатын дозасы белгіленген күндері аптасына 3 рет 150 мг құрайды (мысалы, дүйсенбі–сәрсенбі–жұма). Рифабутин экспозициясының жоғарылауы кезінде күтуге болатын нейтропения мен увеитті қоса алғанда, рифабутинге байланысты жағымсыз құбылыстарды мұқият бақылау қажет. Аптасына үш рет 150 мг рифабутин дозасына шыдамайтын пациенттерге дозаны аптасына 2 рет (белгіленген күндері) 150 мг дейін қосымша төмендету ұсынылады. Аптасына екі рет 150 мг доза рифабутиннің оңтайлы экспозициясын қамтамасыз етпеуі мүмкін, бұл рифабутинге төзімділіктің даму қаупіне және емдеудің тиімсіздігіне әкелуі мүмкін екенін есте ұстаған жөн. Лопинавир/ритонавир препараты үшін дозаны түзету қажет емес. Рифампицин — Лопинавир: Лопинавир концентрациясының едәуір төмендеуі CYP3A рифампицин индукциясына байланысты байқалуы мүмкін. — Лопинавир/ритонавир препаратын рифампицинмен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені лопинавир концентрациясының төмендеуі лопинавирдің емдік әсерін айтарлықтай төмендетуі мүмкін. Лопинавир/ритонавир препаратының дозасын 400/400 мг-ға дейін (яғни лопинавир/ритонавир тәулігіне 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 рет түзету рифампициннің CYP3A4-ке индукциялайтын әсерін өтеуге мүмкіндік берді. Алайда дозаны мұндай түзету АЛТ/АСТ деңгейінің жоғарылауымен және асқазан-ішек бұзылыстарымен қатар жүруі мүмкін. Осыған байланысты, аса қажеттілікті қоспағанда, мұндай препараттарды бір мезгілде тағайындауға болмайды. Егер бірге қолдану сөзсіз болса, онда Лопинавир/ритонавир 400/400 мг BID препаратының жоғары дозасы мұқият емдік дәрілік мониторинг кезінде рифампицинмен қолданылуы мүмкін. Лопинавир / ритонавир препаратының дозасы рифампицин енгізілгеннен кейін ғана титрлеуден өтуі тиіс. Психозға қарсы препараттар Луразидон — CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты луразидон концентрациясының жоғарылауы күтіледі. — Луразидонмен бірлескен тағайындау қарсы көрсетілімді. Пимозид — CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты пимозид концентрациясының жоғарылауы күтіледі. — Лопинавир/ритонавир және пимозид препараттарын бір мезгілде қолдану осы препаратты қабылдау нәтижесінде елеулі гематологиялық ауытқулардың және басқа да елеулі жағымсыз әсерлердің даму қаупіне байланысты қарсы көрсетілген. Кветиапин — Лопинавир/ритонавир CYP3A тежеуіне байланысты кветиапин концентрациясының жоғарылауы күтілуде. — Лопинавир/ритонавир және кветиапин препаратын бірге тағайындауға болмайды, өйткені ол кветиапинмен байланысты уыттылықтың даму ықтималдығын арттыруы мүмкін. Бензодиазепиндер Мидазолам — Мидазолам, пероральді қолдану: AUC: ↑ 13 рет Мидазолам, парентеральді қолдану: AUC: ↑ 4 рет CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Лопинавир/ритонавир препаратын мидазоламды пероральді қолданумен бір мезгілде қабылдауға болмайды, ал мидазоламды парентеральді қолданғанда ерекше сақ болу керек. Лопинавир/ритонавир препаратын мидазоламды парентеральді қолданумен бір мезгілде қабылдауды реанимация және қарқынды ем бөлімшесінде (РҚЕБ) немесе ұқсас жағдайларда тыныстың тарылуы және/немесе ұзақ седация дамыған жағдайда күшейтілген клиникалық мониторинг және тиісті медициналық емдеу мақсатында жүргізген жөн. Мидазолам дозасын түзету қажет болуы мүмкін, әсіресе мидазоламды қайта енгізген кезде. Бета2-адренорецепторлар агонистері (ұзақ әсер ететін) Салметерол — Салметерол: CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты концентрациялар артуы мүмкін. — Біріктіріп қолдану QT аралығының ұзаруын, жүректің жиі соғуын және синусты тахикардияны қоса алғанда, салметеролды қолданумен байланысты жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстардың даму қаупін арттыруы мүмкін. Осыған байланысты лопинавир/ритонавир препаратын және салметеролды бірлесіп тағайындау ұсынылмайды. Кальций өзекшелерінің блокаторлары Фелодипин, нифедипин және никардипин — Фелодипин, нифедипин және никардипин: лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A-ға тежегіштік әсер ету салдарынан концентрация өсуі мүмкін. — Осы дәрілік препараттарды лопинавир/ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде емдік әсері мен жағымсыз әсерлеріне клиникалық мониторингті жүзеге асыру ұсынылады. Кортикостероидтар Дексаметазон — Лопинавир: CYP3A дексаметазонның индукциясына байланысты концентрациялар төмендеуі мүмкін. — Осы дәрілік препараттарды лопинавир/ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда вирусқа қарсы тиімділіктің клиникалық мониторингін жүзеге асыру ұсынылады. Ингаляциялық, инъекциялық немесе интраназальді флутиказон пропионаты, будесонид, триамцинолон — Флутиказон пропионаты, 50 мкг интраназальді күніне 4 рет: Плазмалық концентрациялар ↑ Кортизол деңгейлері ↓ 86 % — Флутиказон пропионатын ингаляциялау кезінде анағұрлым күшті әсер күтуге болады. Ритонавир мен ингаляция алған немесе флутиказон пропионатын интраназальді енгізген пациенттерде Иценко-Кушинг синдромын және бүйрекүсті бездері функциясының бәсеңдеуін қоса кортикостероидтардың жүйелі әсерінің дамуы туралы хабарланды; мұндай құбылыстар P450 3A жолы бойынша метаболизденетін басқа кортикостероидтарды, мысалы будесонид пен триамцинолонды пайдалану кезінде де байқалуы мүмкін. Демек, емдеудің ықтимал пайдасы кортикостероидтардың жүйелік әсерінің даму қаупінен асатын жағдайларды қоспағанда, Лопинавир/ритонавир препаратын және осы глюкокортикостероидтарды бірге тағайындау ұсынылмайды. Жергілікті және жүйелік әсерлерді мұқият бақылай отырып, глюкокортикостероид дозасын азайтуды немесе CYP3A4 субстраты (мысалы, беклометазон) болып табылмайтын глюкокортикостероидтарға ауыстырып қосуды қараған жөн. Сонымен қатар, глюкокортикостероидты препараттарды тоқтатқан жағдайда ұзақ уақыт бойы дозаны біртіндеп төмендету қажет болуы мүмкін. 5 типті фосфодиэстераза (ФДЭ–5) тежегіштері Аванафил (ритонавир, тәулігіне 600 мг 2 рет) — Аванафил: AUC: ↑ 13 рет CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Аванафил мен лопинавир/ритонавирді бірге тағайындауға болмайды. Тадалафил — Тадалафил: AUC: ↑ 2 рет CYP3A4 лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Өкпе гипертензиясын емдеу үшін: Лопинавир/ритонавир және силденафилді бірге тағайындауға болмайды. Лопинавир/ритонавир және тадалафил препараттарын бірге тағайындау ұсынылмайды. Эректильді дисфункцияны емдеу үшін: Лопинавир/ ритонавир препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттерге силденафил немесе тадалафил тағайындау кезінде артериялық гипотензия, естен тану, көрудің бұзылуы және ұзаққа созылған эрекция сияқты жағымсыз құбылыстарға ерекше сақтық танытып, мұқият мониторинг жүргізу керек. Лопинавир/ритонавир препаратымен бірге тағайындағанда силденафил дозалары 48 сағат ішінде 25 мг аспауы тиіс, ал тадалафил дозалары әрбір 72 сағат сайын 10 мг аспауы тиіс. Силденафил — Силденафил: AUC: ↑ 11рет CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. Варденафил — Варденафил: AUC: ↑ 49 рет CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Варденафил мен Лопинавир/ритонавир препаратын бірге тағайындауға болмайды. ГнРГ рецепторларының антагонистері Элаголикс — Элаголиксті лопинавир/ритонавирмен бір мезгілде қолдану OATP, CYP3A изоферменті және P-гликопротеинді тежеу жолымен элаголикс концентрациясын арттыруы мүмкін. Элаголиксті қолдану кезіндегі белгілі елеулі жағымсыз реакциялар-суицидтік ойлар және бауыр трансаминазаларының белсенділігінің жоғарылауы. Сонымен қатар, элаголикс CYP3A изоферментінің әлсіз / орташа индукторы болып табылады, ол лопинавир / ритонавирдің жүйелік әсерін төмендетуі мүмкін. CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерімен қолданған кезде элаголикстің дозалары туралы ақпарат алу үшін элаголиксті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгіну қажет. Киназа тежегіштері Фостаматиниб — Фостаматиниб пен лопинавир/ритонавирді бір мезгілде қолдану фостаматиниб метаболитінің R406 жүйелік әсерін арттыруы мүмкін, бұл гепатоуыттылық және нейтропения сияқты дозаға тәуелді жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін. Қастауыш алкалоидтарының туындылары Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин — Лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A-ға тежегіштік әсер ету салдарынан сарысудағы концентрация артуы мүмкін. — Лопинавир/ритонавир препаратын және қастауыш алкалоидтарын бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені ол вазоспазм мен ишемияны қоса алғанда, қаспауышпен жедел улануына әкелуі мүмкін. АІЖ моторикасының стимуляторлары Цизаприд — Лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A-ға тежегіштік әсер ету салдарынан сарысудағы концентрация артуы мүмкін. — Лопинавир/ритонавир препаратын цизапридпен бір мезгілде қолдану осы препаратты қабылдау нәтижесінде елеулі аритмиялардың даму қаупінің ықтимал ұлғаюына байланысты қарсы көрсетілген. ВСГ емдеуге арналған тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар Элбасвир/гразопревир (тәулігіне 50/200 мг) — AUC: ↑ 2,71 рет Cmax: ↑ 1,87 рет C24: ↑ 3,58 рет Гразопревир: AUC: ↑ 11,86 рет Cmax: ↑ 6,31 рет C24: ↑ 20,70 рет (CYP3A тежегішін қоса алғанда, механизмдер біріктірілімдері) Лопинавир: ↔ — Элбасвир/гразопревирді Лопинавир / ритонавир препаратымен бір мезгілде қолдануға болмайды. Дасабувирмен біріктірілімдегі омбитасвир/паритапревир / ритонавир (Тәулігіне бір рет 25/150/100 мг + тәулігіне екі рет 400 мг) Лопинавир/ритонавир Тәулігіне екі рет 400/100 мг — Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ 2,17 рет Cmax: ↑ 2,04 рет C: ↑ 2,36 рет (CYP3A/эффлюкс тасымалдаушыларын тежеу) Дасабувир: ↔ Лопинавир: ↔ — Бірге қолдануға болмайды. Лопинавир/ритонавир тәулігіне бір рет 800/200 мг омбитасвир/паритапревир/ритонавирмен дасабувирмен біріктірілімде немесе онсыз да қолданылған. ТППД мен лопинавирдің әсері лопинавир/ритонавирді тәулігіне екі рет 400/100 мг тағайындаған кезде байқалғанға ұқсас болды. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (тәулігіне 1 рет 25/150/100 мг) Лопинавир/ритонавир Тәулігіне екі рет 400/100 мг — Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ 6,10 рет Cmax: ↑ 4,76 рет Ctrough: ↑ 12,33 рет (CYP3A/эффлюкс тасымалдаушыларын тежеу) Лопинавир: ↔ Глекапревир/ пибрентасвир — Лопинавир/ритонавир және глекапрепревир/пибрентасвир препаратын бір мезгілде қолдану глекапревир концентрациясының артуынан туындаған АЛТ деңгейінің жоғарылау қаупі жоғары болғандықтан ұсынылмайды. Софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир — Лопинавир/ритонавир және софосбувир/велпатасвир/воксилапревир препаратын бір мезгілде қолдану уыттылықтың ықтимал күшеюіне байланысты ұсынылмайды. Вирусты С гепатитінің протеаза тежегіштері Боцепревир тәулігіне 800 мг 3 рет — Боцепревир: AUC: ↓ 45 % Cmax: ↓ 50 % Cmin: ↓ 57 % Лопинавир: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↓ 43 % — Лопинавир/ритонавир және боцепревир препараттарын бірге тағайындау ұсынылмайды. Симепревир тәулігіне 200 мг 1 рет (ритонавир тәулігіне 100 мг 2 рет) — Симепревир: AUC: ↑ 7,2 рет C max: ↑ 4,7 рет Cmin: ↑ 14,4 рет — Лопинавир/ритонавир және симепревир препараттарын бірге тағайындау ұсынылмайды. Телапревир тәулігіне 750 мг 3 рет — Телапревир: AUC: ↓ 54 % Cmax: ↓ 53 % Cmin: ↓ 52 % Лопинавир: ↔ — Лопинавир/ритонавир және телапревир препараттарын бірге тағайындау ұсынылмайды. Өсімдік тектес дәрілік препараттар Шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) — Лопинавир: плазмадағы концентрация құрамында шайқурай бар препараттармен CYP3A индукциясына байланысты төмендеуі мүмкін. — Құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар препараттарды лопинавирмен және ритонавирмен біріктіріп қабылдауға болмайды. Егер пациент шайқурай препараттарын қабылдаған болса, мұндай препараттарды қабылдауды дереу тоқтатып, мүмкіндігінше вирустық жүктемені тексеру керек. Лопинавир мен ритонавирдің плазмадағы деңгейі шайқурай қабылдауды тоқтатқаннан кейін жоғарылауы мүмкін. Лопинавир/ритонавир препаратының дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Индукцияланған әсер шайқурай препараттарымен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 апта бойы сақталуы мүмкін. Осылайша, лопинавир/ритонавир препаратын қабылдау шайқурай қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2 аптадан кейін басталуы мүмкін. Иммунодепрессанттар Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус — Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A-ға тежегіштік әсер ету салдарынан концентрация өсуі мүмкін. — Емдік әсері мен жағымсыз әсерлерін барынша мұқият бақылау осы препараттардың плазмадағы деңгейі тұрақтанғанға дейін ұсынылады. Липидтер деңгейін төмендететін препараттар Ловастатин, симвастатин — Ловастатин, симвастатин: CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты концентрациялардың айқын төмендеуі. — ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері концентрациясының жоғарылауы қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозын қоса алғанда, миопатияны туындатуы мүмкін болғандықтан, осы препараттармен біріктіріп Лопинавир/ритонавирді тағайындауға болмайды. Аторвастатин — Аторвастатин: AUC: ↑ 5,9 рет C max: ↑ 4,7 рет CYP3A лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Лопинавир/ритонавир препаратын аторвастатинмен бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Егер аторвастатинді қабылдау қажет деп танылса, қауіпсіздікті мұқият бақылау кезінде аторвастатиннің ең аз тиімді дозалары пайдаланылуы тиіс. Розувастатин, тәулігіне 20 мг 1 рет — Розувастатин: AUC: ↑ 2 рет Cmax: ↑ 5 рет Розувастатин ең аз дәрежеде CYP3A4 метаболизденеді, бұл плазмадағы концентрациялардың ұлғаюына әкеледі. Өзара әрекеттесу механизмі ақуыздардың тасымалдануын тежеудің нәтижесі болып табылады. — Лопинавир/ритонавирмен бір мезгілде тағайындағанда сақ болу және розувастатин дозасын төмендету керек. Флувастатин немесе правастатин — Флувастатин немесе правастатин: клиникалық маңызды өзара әрекеттесу күтілмейді. Правастатин CYP450 метаболизденбейді. Флувастатин CYP2C9 ішінара метаболиздейді. — Егер ГМГ-КоА-редуктаза тежегішімен емдеу көрсетілсе, правастатин немесе флувастатин қолдану ұсынылады. Ломитапид — Ломитапид CYP3A4 көмегімен метаболизм үшін сезімтал субстрат болып табылады. CYP3A4 тежегіштері плазмадағы ломитапид концентрациясын арттырады, ал қуатты тежегіштер концентрацияны шамамен 27 есе арттырады. Ломитапидті орташа немесе күшті CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болмайды. Апиындар Бупренорфин, тәулігіне 16 мг 1 рет — Бупренорфин: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Метадон — Метадон: ↓ — Плазмадағы метадон деңгейін бақылау ұсынылады. Пероральді ұрықтануға қарсы дәрілер Этинилэстрадиол — Этинилэстрадиол: ↓ — Лопинавир/ритонавир препаратын этинилэстрадиол (контрацепция нысанына қарамастан, мысалы, оральді препарат немесе бұласыр) бар контрацептивтермен бірге қолданған жағдайда контрацепцияның қосымша әдістерін пайдалану қажет. Шылым шегуге қарсы препараттар Бупропион — Бупропион және оның белсенді метаболиті-гидроксибупропион: AUC және Cmax ↓ ~50 % Бұл әсер бупропион метаболизмінің жоғарылауымен байланысты. — Егер Лопинавир/ритонавир препаратын бупропионмен бірге тағайындау сөзсіз болса, ол бақыланатын индукцияға қарамастан, ұсынылған дозадан асырмай, бупропион тиімділігінің мұқият клиникалық мониторингімен жүргізілуі тиіс. Тиреоидты гормон препараттарымен орын басу емі Левотироксин — Тіркеуден кейінгі кезеңде құрамында ритонавир бар препараттар мен левотироксиннің әлеуетті өзара әрекеттесу жағдайлары туралы хабарламалар алынды. — Лопинавир/ритонавир препаратымен ем басталғаннан және/немесе аяқталғаннан кейін кем дегенде бірінші ай ішінде левотироксинмен ем қабылдаған пациенттерде тиреотропты гормон деңгейін бақылау керек. Тамыр кеңейтетін препараттар Босентан — Лопинавир/ритонавир: CYP3A4 босентан индукциясына байланысты лопинавир/ритонавир концентрациясының төмендеуі. Босентан: AUC: ↑ 5 рет Cmax: ↑ 6 рет Емнің басында Бозентанның Cmin: шамамен 48 есе CYP3A4 лопинавир/ритонавирмен тежелуіне байланысты. — Лопинавир/ритонавир препаратын босентанмен тағайындағанда сақ болу керек. Лопинавир / ритонавир босентанмен қатар тағайындалса, АИТВ емнің тиімділігін бақылау және пациенттерді, әсіресе препараттарды бірге қолданудың бірінші аптасы кезінде, босентанмен байланысты уыттылықтың дамуына бақылауды жүзеге асыру керек. Риоцигуат — Лопинавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде CYP3A және P gp тежегіштік әсерінің салдарынан сарысудағы концентрация артуы мүмкін. — Лопинавир/ритонавир препаратымен риоцигуатты бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Басқа дәрілік препараттар Белгілі метаболизмдік бейіндер, клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер негізінде Лопинавир/ритонавир препараты мен дапсон, триметоприм, сульфаметоксазол, азитромицин немесе флуконазол арасында күтілмейді.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада, жарықтан қорғалған жерде сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!