Пулмофест таблетки 62.5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 64.54 мг немесе 129.08 мг бозентан моногидраты (тиісінше, 62.5 мг немесе 125 мг бозентанға баламалы), қосымша заттар: жүгері крахмалы, желатинденген крахмал, натрий крахмалы гликоляты (А типі), повидон К 30, глицерил бегенаты, магний стеараты, қабық құрамы Opadry white OY 58900: гипромеллоза 5 сР, титанның қостотығы (Е171), макрогол MW 400 /PEG. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, екі жағы да тегіс, ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (62.5 мг және 125 мг дозалары үшін).

– өкпенің біріншілік (идиопатиялық және тұқым қуалайтын) артериялық гипертензиясы – өкпенің елеулі интерстициальді зақымданулары болмағанда склеродермия аясындағы өкпенің екіншілік артериялық гипертензиясы – Эйзенменгер синдромы типі бойынша гемодинамика бұзылулары бар жүректің туа біткен ақаулары салдарынан болатын өкпенің артериялық гипертензиясы – склеродермиялық акропатия аясындағы терінің жаңа ойық жаралы зақымдануларының профилактикасы

Әсер ету механизмі Бозентан – эндотелин А және В (ETA және ETB) үшін тектестік иеленетін эндотелин рецепторларының қосарлы антагонисі (ERA). Бозентан өкпе және жүйелі тамыр кедергісін азайтады, бұл жүректің жиырылу жиілігінің артуынсыз жүрек лықсуының артуына алып келеді. Нейрогормон эндотелий-1 (ЕТ-1) қазіргі уақытта белгілі болған ең қуатты вазоконстрикторлардың бірі болып табылады, ол сондай-ақ фиброзды, жасушалық пролиферацияны, гипертрофияны және миокардтың кері үлгіленуін индукциялау қабілетіне ие болады, әрі қабынуға қарсы белсенділігін де танытады. Бұл әсерлерін эндотелий мен тамырлардың тегіс бұлшықет жасушаларында орналасқан ЕТ A және ЕТв рецепторларымен байланысу кезінде ЕТ-1 туындатады. Тіндер мен қан плазмасындағы ЕТ-1 концентрациялары кейбір жүрек-қантамыр аурулары мен дәнекер тін патологиясы, оның ішінде өкпенің артериялық гипертензия, склеродермия, жүректің жедел және созылмалы жеткіліксіздігі, миокард ишемиясы, жүйелі гипертензия және атеросклероз кезінде жоғарылайды, бұл осы аурулар дамыған кездегі ЕТ-1 патогенді рөлін жорамалдауға мүмкіндік береді. ӨАГ және жүрек жеткіліксіздігі кезінде эндотелин рецепторлары антагонизмінің болмауы, ЕТ-1 концентрациясының жоғарылауы осы аурулардың ауырлығымен және болжамымен өзара күшті байланыста болады. Бозентан, ETA және ETB рецепторлары сияқты басқа ЕТ пептидтерімен ЕТ-1 байланысуында, ETB рецепторларына (Ki = 38-730 нМ) қарағанда, ЕТA (Ki = 4.1-43 нМ) рецепторларына сәл жоғарырақ жақындықпен бәсекелеседі. Бозентан белгілі шамада ET рецепторларымен қарсы әсер етеді және басқа рецепторлармен байланыспайды.

Дозалау режимі Өкпенің артериялық гипертензиясы Емдеу мен қадағалауды ӨАГ емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс. Ересектерде қолдану Ересек пациенттер үшін бастапқы дозасы - 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, одан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозасына дейін арттырылады. Дәл сол ұсынымдар емдеуді үзуден кейін Пулмофестің қайта енгізілуіне қатысты болады. Балалар Балалар фармакокинетикасының деректері 1 жастан 15 жасқа дейінгі ӨАГ бар балалардың қан плазмасындағы бозентан концентрациясының ересек пациенттердегісінен, орта есеппен, төмен болғанын және бозентан дозасын 2 мг/кг дене салмағынан көп арттыру немесе қабылдау жиілігін күніне екі реттен үш ретке дейін арттыру кезінде жоғарыламағанын көрсетті. Препарат дозасын немесе қабылдау жиілігін арттыру қосымша клиникалық әсеріне әкелмейді. Осы фармакокинетикалық нәтижелер негізінде 1 жастан бастап және одан үлкен ӨАГ бар балаларда қолдану кезінде ұсынылатын бастапқы және демеуші доза таңертең және кешке 2 мг/кг құрайды. Жаңа туған нәрестенің персистирлеуші өкпе гипертензиясы (PPHN) бар жаңа туған нәрестелерде стандартты емдеу кезінде бозентан пайдасы дәлелденбеді. Дозалау бойынша ешқандай нұсқаулар беруге болмайды. Өкпенің артериялық гипертензиясы клиникалық нашарлаған жағдайда емдеу Клиникалық нашарлау жағдайында (мысалы, емдеуге дейінгі өлшеумен салыстырғанда, 6 минуттық серуендеу тестісінде арақашықтықтың, кем дегенде, 10% азаюы) Пулмофестпен, кем дегенде, 8 апта бойы (кемінде 4 апта бойы нысаналы доза) емделуге қарамастан, бұл жағдайда баламалы емдеу әдістері қарастырылуы тиіс. Дегенмен де, Пулмофестпен 8 апта емделуден кейін жауабын көрсетпейтін кейбір пациенттер 4-8 апта қосымша емделуден кейін оң жауап бере алады. Пулмофестпен емдеуге қарамастан (яғни, бірнеше ай емделуден кейін) кешірек клиникалық нашарлау жағдайында емдеу қайта бағалануы тиіс. Пулмофест 125 мг қабылдауға нашар жауап берген кейбір пациенттер, егер дозаны күніне екі рет 250 мг дейін арттырса, өзінің физикалық жұмыс қабілетін сәл жақсарта алады. Гепатоуыттылық дозаға байланысты екенін ескере отырып, пайда/қаупін мұқият бағалау керек. Емді тоқтату Пулмофестпен емді күрт тоқтатудан кейін тым шектеулі қадағалау тәжірибесі бар. Осылай тоқтату нәтижесінде аурудың күрделі өршуі туралы мәліметтер жоқ. Дегенмен де, болжамды тоқтату әсерінің салдарынан, клиникалық жай-күйдің нашарлау қатерін болдырмас үшін, дозасын (оны 3-7 күн ішінде жартылай азайтумен) баламалы емнің басталуымен бір мезгілде біртіндеп төмендету ұсынылады. Дозаны төмендету кезінде пациент тұрақты қадағалауда болуы тиіс. Егер бозентанды тоқтату шешімі қабылданса, әзірге баламалы ем енгізілгенше, оны біртіндеп атқару керек. Склеродермиялық акропатия аясындағы терінің жаңа ойық жаралы зақымдануларының профилактикасы Бастапқы сатыда емдеу мен қадағалауды жүйелі склеродермияны емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс. Ересек пациенттерде бастапқы доза 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг құрауы тиіс, артынан доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозасына дейін арттырылады. Аталған көрсетілімде қолдану тәжірибесі 6 айға дейін шектелген. Дәл сол ұсынымдар емдеуді тоқтатудан кейін Пулмофесті қайта енгізуге де қатысты. Пациенттің емдеуге жауабы және емді жалғастыру қажеттілігі тұрақты қайта бағалануы тиіс. Бозентан гепатоуыттылығын ескере отырып, науқас үшін қауіп/пайда арақатынасын мұқият саралау керек. Балалар Препараттың 18 жасқа дейінгі пациенттердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер жоқ. Осы ауруға шалдыққан кішкентай жастағы балаларда бозентанды қолдану жөнінде фармакокинетикалық деректер жоқ. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр функциясының бұзылуы кезіндегі доза Бозентан бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар пациенттерге қарсы көрсетілімді. Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл пациенттерде (мысалы, Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі доза Бүйрек функциясының бұзылулары бар науқастар үшін дозасын түзету қажет емес. Диализ жүргізу кезінде дозаны өзгерту қажет болмайды. Егде жастағы пациенттер Пулмофест препаратының осы жас санатына (65 жастан асқан) теріс әсерін зерттеу деректері жоқ. Енгізу әдісі және жолы Пероральді қолдану үшін. Таблеткаларды тамақтану уақытына қарамастан таңертең және кешке ішке қабылдау керек. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар сумен ішілуі тиіс. Тоқтату симптомдары қаупінің болуына көрсетілім Пулмофестпен емді күрт тоқтатудан кейін қадағалаудың тым шектеулі тәжірибесі бар. Осылай тоқтату нәтижесінде аурудың күрделі өршуі туралы мәліметтер жоқ. Дегенмен де, болжамды тоқтату әсері салдарынан клиникалық жай-күйдің нашарлау қатерін болдырмау үшін баламалы емнің басталуымен бір мезгілде дозаны біртіндеп (оны 3-7 күн ішінде жартылай азайтумен) төмендету ұсынылады. Дозаны төмендету кезінде пациент тұрақты қадағалауда болуы тиіс. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Пулмофест препаратын қолданар алдында аталған дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну ұсынылады.

–әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық – бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары, мысалы, Чайлд-Пью шкаласы бойынша B немесе C класы – емдеуді бастау алдында, яғни аспартатаминотрансфераза (AST) және/немесе аланинотрансфераза (ALT) деңгейі қалып шегінен үш есе жоғары болған кездегі бауыр аминотрансферазасының жоғары деңгейі • бір мезгілде циклоспорин А қабылдау • жүктілік кезеңі • контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Жағымсыз реакциялар Медициналық нормативтік-құқықтық қызмет сөздігінің (MedDRA) терминдері және олардың туындау жиілігі бойынша топтастырылған: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, бірақ <1/10); жиі емес (≥1/1000, бірақ <1/100); сирек (≥1/10000, бірақ < 1/1000); өте сирек (<1/10000), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде анықтау мүмкін емес). Өте жиі - бауырдың қалыптан тыс функционалдық сынамалары - ісіну, организмде сұйықтық іркілуі - бас ауыру Жиі - анемия, гемоглобин төмендеуі - аса жоғары сезімталдық реакциялары (дерматит, қышыну және бөртпені қоса) - синкопа - пальпитация - гиперемия, гипотензия - естен тану - гастроэзофагеальді рефлюкс, диарея - эритема - мұрын бітелуі Жиі емес - тромбоцитопения - нейтропения, лейкопения - гепатитпен (негізгі гепатиттің болжамды өршуін қоса) және/немесе сарғаюмен байланысты аминотрансферазалар жоғарылауы Сирек - анафилаксия және/немесе ангионевроздық ісіну - бауыр циррозы, бауыр жеткіліксіздігі Белгісіз - анемия немесе эритроциттер құюды талап ететін гемоглобин төмендеуі - анық көрмеу • Педиатриялық пациенттердің бақыланбайтын зерттеулері • Бозентанмен емдеу ұзақтығы 12 апта, күніне екі рет 2 мг/кг емдеу кезінде осы қауымдағы қауіпсіздік параметрлері ӨАГ бар ересек пациенттерде зерттеулер кезінде жүргізілген бақылаулармен ұқсас болды. Ең көп жиі жағымсыз әсерлері қан кернеулері (21%), бас ауыру және сынамалар өткізу кезінде бауыр функциясының бұзылуы (16%-дан) болды. • Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі • Бауыр функциясының бұзылуы • Дозаға тәуелді клиникалық тәжірибеде бауыр аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы, әдетте, емдеудің алғашқы 26 аптасы ішінде жүреді, әдетте, біртіндеп дамиды және негізінен симптомсыз өтеді. • Осы теріс әсер ету механизмі түсініксіз күйде қалады. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы Пулмофестпен демеуші дозада емдеуді жалғастыру барысында немесе дозаны төмендетуден кейін бастапқы деңгейлерге өздігінен оралуы мүмкін, бірақ емді үзу немесе тоқтату қажет болуы мүмкін. • Маркетингтен кейінгі кезеңде бауыр циррозы және бауыр жеткіліксіздігі туралы сирек хабарланды. • Билиарлық обструкция белгілерінсіз билирубин жоғарылауымен байланысты болған бауыр аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы жөнінде белгілі. • Гемоглобин • Гемоглобин концентрациясының бастапқы деңгейден 10 г/дл төмен төмендеуі туралы деректер бар. • Маркетингтен кейінгі кезеңде эритроциттер құюды талап еткен анемия жағдайы хабарланды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер қорына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: бозентанды 2400 мг дейінгі дозада дені сау еріктілер және 2 ай бойы 2000 мг/күнге дейінгі дозада өкпе гипертензиясынан өзгеше аурулары бар пациенттер қабылдады. Бас ауыруда қарқындылығы жеңілден орташаға дейін ең көп таралған жағымсыз әсері болды. Ауыр артық дозалану белсенді кардиоваскулярлық медициналық араласуды талап ететін айқын артериялық гипотонияға әкелуі мүмкін. Маркетингтен кейінгі кезеңде ер жынысты жасөспірімнің организмде 10000 мг болған бозентанмен артық дозалануы туралы хабарлама келіп түсті. Онда жүрек айну, құсу, гипотензия, бас айналу, тершеңдік және көрудің нашарлауы сияқты симптомдар көрініс берген. Қалпына келуі қан қысымын демеумен 24 сағат өткен соң басталған. Емдеу: симптоматикалық ем. Бозентан организмнен гемодиализ арқылы шығарылмайды.

Арнайы сақтандырулар Өкпенің ауыр артериялық гипертензиясы бар пациенттерде бозентан тиімділігі анықталмаған. Клиникалық жай-күйі нашарлағанда аурудың ауыр сатысында ұсынылған емге (мысалы, эпопростенол) ауысу мүмкіндігін қарастыру керек. ДДҰ жіктеуі бойынша І функционалдық класты өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде пайда/қауіп арақатынасы әлі зерттелмеген. Пулмофестпен емді егер систолалық қан қысымы 85 мм. сын. бағ. жоғары болса ғана тағайындауға болады. Пулмофестпен ем ағымдағы ойық жаралы зақымдануларды емдеуде тиімсіз болып шықты. Бауыр функциясы Бозентан қабылдаумен байланысты аминотрансферазалар, яғни аспартатаминотрансфераза мен аланинаминотрансфераза (АСТ және/немесе АЛТ) деңгейінің жоғарылауы дозаға тәуелді. Бауыр ферменттерінің өзгерістері, әдетте, емдеудің алғашқы 26 аптасы ішінде болады, бірақ кешірек мерзімде де туындауы мүмкін. Оcы жоғарылау гепатоциттерден билий тұздарын шығарудың бәсекелі тежелісімен ішінара байланысты болуы мүмкін, алайда, бауыр дисфункциясының туындауына, ықтималды түрде, нақты анықталмаған басқа да механизмдер қатысады. Бауырдың ықтималды ауыр зақымдануымен цитолизге әкелетін бозентанның гепатоциттерде жиналуы немесе иммундық механизм жоққа шығарылмайды. Бауыр дисфункциясының даму қаупі бозентанмен өт тұздары экспортының сорғы тежегіштері болып табылатын дәрілік препараттарды, мысалы, рифампицин, глибенкламид және А циклоспоринін бірге тағайындау кезінде де артуы мүмкін, алайда, осы мәселелер жөнінде деректер шектеулі. Бауырдың аминотрансфераза деңгейлері емдеуге кірісуге дейін өлшенуі және кейіннен Пулмофестпен емдеу кезінде ай сайын өлшенуі тиіс. Бауыр ферменттерінің деңгейін дозаны арттырудан кейін 2 аптадан соң бақылап отыру қажет. АЛТ/АСТ артуы жағдайындағы ұсынымдар АЛТ/AСТ деңгейі — Тұжырымдау және бақылау бойынша ұсынымдар > 3 және 5 ҚЖШ (қалыптың жоғарғы шегі) — Басқа бауыр тестісімен растау қажет; егер артуы расталса, Пулмофестпен емді жалғастыру шешімі жеке негізде болуы тиіс, аз дозаны қолдану мүмкіндігі қарастырылады немесе Пулмофест қолдануды тоқтату қажет. Аминотрансфераза деңгейлерін, кем дегенде, әр 2 апта сайын бақылап отыруды жалғастырыңыз. Егер аминотрансфераза деңгейлері бастапқы деңгейге оралса, төменде сипатталған шарттарға сай, Пулмофест қолдануды болжамды жалғастыру немесе жаңғырту мәселесі қаралады. > 5 және 8 ҚЖШ — Басқа бауыр тестісімен растау қажет; егер артуы расталса, емдеуді тоқтату және, кем дегенде, әр 2 апта сайын аминотрансфераза деңгейін бақылап отыру қажет. Егер аминотрансфераза деңгейлері бастапқы деңгейге оралса, төменде сипатталған шарттарға сай, Пулмофест қолдануды жаңғырту мүмкіндігі туралы мәселе қаралады. > 8 ҚЖШ — Ем тоқтатылуы тиіс және Пулмофест қолдануды қайта жаңғырту қарастырылмайды. Бауыр зақымдануының клиникалық симптомдары яғни, жүрек айну, құсу, қызба, іштің ауыруы, сарғаю, әдеттен тыс летаргия немесе шаршау, тұмау тәрізді синдром (артралгия, миалгия және қызба) туындаған жағдайда ем тоқтатылуы тиіс, ал Пулмофест қолдануды қайта жаңғырту қарастырылмайды. Емдеу құрамына қайта қосу Егер Пулмофестпен емдеудің ықтималды пайдасы зор қауіптерден асып түссе және бауырдың аминотрансфераза деңгейлері бастапқы деңгейге оралса, Пулмофестті емдеу құрамына қайта қосуды қарастыру қажет. Гепатологтармен кеңесу ұсынылады. Пулмофест қолдануды қайта жаңғырту кезінде Қолдану жөніндегі нұсқаулар бөлімінде баяндалған жетекші қағидаттар қадағалануы тиіс. Аминотрансфераза деңгейлері ем құрамына қайта қосылудан кейін 3 күн ішінде және медициналық көрсетілімдерге сай, жүйелі бақылауға оралуға дейін мүмкіндігінше жиірек бақылануы тиіс. ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегі Гемоглобин концентрациясы Бозентанмен ем кезінде гемоглобин концентрациясының азаюы дозаға тікелей байланысты болды. Бозентанмен байланысты гемоглобин концентрациясының азаюының үдемелі сипатта болмағаны және емдеудің алғашқы 4-12 аптасынан кейін тұрақтанғаны белгілі. Маркетингтен кейінгі кезеңде эритроциттік массаны құю талап етілген анемия жағдайлары мәлімделді. Гемоглобин концентрациясын ем басталар алдында, алғашқы төрт ай бойы ай сайын, одан кейін тоқсан сайын тексеруге кеңес беріледі. Егер гемоглобин концентрациясының тиісінше клиникалық азаюы болса, белгілі бір емдеудің себебін және қажеттілігін одан әрі бағалау және анықтау жүргізілуі тиіс. Бозентанмен емнің басында пероральді антикоагулянттар алып жүрген пациенттерге, әсіресе, бозентанды қолданудың басында және дозаны арттыру сатысында өте қарқынды ХҚҚ бақылауы ұсынылады. Бала тууға қабілетті әйелдер - Бозентан гормондық контрацептивтер тиімсіздігіне әкелетіндіктен, сондай-ақ жүктілік және жануарларда байқалған тератогенді әсері кезінде нашарлау қаупінің ескерілуімен: егер олар сенімді контрацепция құралдарын пайдаланбаса және емдеу алдындағы жүктілікке тест нәтижесі теріс болмаса, бозентанмен емдеу бала тууға қабілетті әйелдерде басталмауы тиіс. - Гормондық контрацептивтер бозентанмен емдеу кезіндегі бірден бір контрацепция әдісі бола алмайды. - Емдеу кезінде жүктілікті ерте анықтау үшін жүктілікке ай сайын тест өткізуге кеңес беріледі. Өкпенің вена-окклюзиялық ауруы Вазодилаторлармен (көбінесе простациклинмен) емдеуден кейін өкпенің вена-окклюзиялық ауруы (ӨВОА) бар пациенттерде өкпенің ісіну жағдайлары мәлімделді. Егер өкпенің ісіну белгілері ӨАГ бар пациенттерде Пулмофест препаратымен емдеуден кейін үдеп кетсе, қатар жүретін вена-окклюзиялық ауруының болуы мүмкін екенін қарастыру керек. Пулмофест алған ӨВОА күмәні болатын пациенттерде өкпенің ісінуі туралы маркетингтен кейінгі жекелеген есептер бар. Сол жақ қарынша функциясының жеткіліксіздігімен қатар жүретін өкпенің артериялық гипертензиясы Өкпе гипертензиясы және қатар жүретін сол жақ қарынша дисфункциясы бар пациенттерде арнайы зерттеулер жүргізімеген. Алайда плацебо-бақыланатын зерттеуде (AC-052-301/302 зерттеуі [ENABLE 1 & 2]) жүректің созылмалы ауыр жеткіліксіздігі (ЖСЖ) бар 1611 пациент (бозентан қабылдаған 804 пациент және плацебо алған 807 пациент), орта есеппен, 1,5 жыл емделді. Осы зерттеуде бозентанмен алғашқы 4-8 апта емделу кезінде БМЖ (бассүйек-ми жарақаты) себебінен ауруханаға түсу жиілігінің артуы білінді, бұл сұйықтық іркілуі салдарынан болуы мүмкін: Аталған зерттеуде сұйықтық іркілуі ерте салмақ жинаумен, гемоглобин концентрациясының төмендеуімен және аяқтың ісіну жиілігінің артуымен көрініс берді. Зерттеу аяқталғанда жүрек жеткіліксіздігі себебінен жалпы ауруханаға түсуде де, бозентан мен плацебо қабылдаған пациенттер арасындағы өлім көрсеткішінде де айырмашылық болмады. Осыған байланысты, әсіресе, егер олар ауыр систолалық дисфункциядан бір мезгілде зардап шегіп жүрсе, сұйықтықтың іркілу белгілерінің пайда болуы (мысалы, дене салмағының артуы) тұрғысынан пациенттерді қадағалауға кеңес беріледі. Ондай жағдайда диуретиктермен емдеуді бастау немесе қабылдап жүрген диуретиктер дозасын арттыру ұсынылады. Бозентанмен емдеу басталуына дейін организмде сұйықтықтың іркілу белгілері бар пациенттерде диуретиктермен емдеу қарастырылуы тиіс. АИТВ инфекциясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясы Антиретровирустық препараттармен ем қабылдаған АИТВ инфекциясымен байланысты ӨАГ бар пациенттерде бозентанды қолданудың шектеулі клиникалық тәжірибесі бар. Дені сау адамдарда бозентанның лопинавир + ритонавирмен өзара әрекеттесуін зерттеу қан плазмасында бозентан концентрациясының жоғарылауын көрсетті, осы орайда ең жоғары деңгейі алғашқы 4 күн емделу кезінде байқалды. Ритонавирмен күшейтілген протеаза тежегіштері қажет болатын пациенттерді бозентанмен емдеу басталғанда емге кірісу фазасының басында гипотензияға және бауырдың функционалдық сынамаларына ерекше көңіл бөліп, бозентан жағымдылығын мұқият бақылап отыру қажет. Антиретровирустық ем тиімділігіне ықпал ете алатын бозентанның CYP450 индукциялау әсерімен байланысты өзара әрекеттесу мүмкіндігіне орай, АИТВ инфекциясына қатысты осы пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Өкпенің созылмалы обструкциялық ауруы (ӨСОА) кезіндегі өкпе гипертензиясы Эксплораторлық, бақыланбайтын 12-апталық зерттеуде бозентан қауіпсіздігі мен жағымдылығы ӨСОА ауыр түрі (GOLD жіктеуі бойынша III сатысы) себеп болған өкпе гипертензиясы бар 11 пациентте зерттелді. Өкпенің минуттық желдетілуінің артуы және қанның оттегімен қанығуының төмендеуі байқалды, ал ең көп жиі жағымсыз құбылыс бозентан қабылдауды тоқтатудан кейін басылған ентігу болды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пулмофестің автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсері туралы ешқандай зерттеулер жүргізілмеді. Алайда, Пулмофест автокөлікті басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуі мүмкін бас айналу, анық көрмеу немесе естен тану симптомдарымен болатын гипотонияны тудыруы мүмкін. Қолдану жөніндені нұсқаулар

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Бозентан – CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің индукторы. Зертханалық деректер де CYP2C19 индукциясын көрсетеді. Осылайша, осы изоферменттермен метаболизденетін заттардың қан плазмасындағы концентрациялары бір мезгілде Пулмофест тағайындалғанда төмендеуі мүмкін. Осы изоферменттермен метаболизденетін дәрілік заттар тиімділігінің өзгеруі мүмкін екенін ескеру керек. Бұл дәрілік заттардың дозасын қабылдау басталған соң түзету, сондай-ақ оларды бір мезгілде қолданғанда Пулмофест дозасын өзгерту немесе тоқтату қажет болуы мүмкін. Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденеді. CYP3A4 белсенділігінің бәсеңдеуі қан плазмасында бозентан концентрациясының жоғарылауына алып келуі мүмкін. CYP2C9 тежегіштерінің бозентан концентрациясына әсері зерттелмеген. Осындай біріктірілімін пайдалану кезінде сақ болу керек. Ең алдымен, CYP2C9, сонымен қатар біршама дәрежеге дейін CYP3A4 бәсеңдететін флуконазолды бір мезгілде қабылдау қан плазмасында бозентан концентрациясының едәуір жоғарылауына алып келуі мүмкін. Сондықтан, препараттарды осындай біріктірілімде қолдану ұсынылмайды. Сол себепті CYP3A4 қуатты тежегіштерін (кетоконазол, интраконазол немесе ритонавир сияқты), сондай-ақ CYP2C9 тежегішін (мысалы, вориконазол) Пулмофестпен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Гормондық контрацептивтер Бозентанды күніне екі рет 125 мг дозада және пероральді контрацептивті бір мезгілде қолданғанда (құрамында 1 мг норэтистерон және 35 мкг этинилэстрадиол бар біріктірілген препаратты бір рет қабылдау) оның компоненттері үшін AUC (фармакокинетикалық қисық астындағы аудан) төмендеуі (тиісінше, 14% және 31%) білінді. Жекелеген пациент әйелдерде норэтистерон мен этинилэстрадиол экспозициясы, тиісінше, 56% және 66% төмендеуіне жетті. Осылайша, гормондық контрацепция (пероральді, инъекциялық, трансдермалық немесе имплантациялық түрін қоса) жеткілікті тиімді деп санауға болмайды. Циклоспорин A А циклоспоринімен біріктіріп бір мезгілде Пулмофест қолдану қарсы көрсетілімді. Бұл күніне екі рет 500 мг циклоспоринмен бірге енгізгенде қан плазмасында бозентанның ең төмен бастапқы концентрациясы, тек бір ғана бозентанды енгізгенде білінген деңгейлерімен салыстырғанда, шамамен 30 есе жоғары болуымен байланысты; қан плазмасында бозентанның тепе-тең концентрациясы 3-4 есе жоғары болды. Осы өзара әрекеттесу механизмі, сірә, циклоспорин есебінен бозентанды гепатоциттерге жеткізуге жауап беретін тасымалдау ақуызының тежелуімен байланысты. Қанда циклоспорин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы шамамен 50% төмен болды. Бозентан да, циклоспорин де өт қышқылдарының тұздарын тежейді, бұл бауыр аминотрансферазаларының деңгейлерінің жоғарылау қаупін арттырады. Такролимус, сиролимус Адамдарда бозентанмен бірге қолдану зерттеуі жүргізілмеген; алайда, қан плазмасындағы бозентан концентрациясы А циклоспоринімен ұқсастығы бойынша жоғарылауы мүмкін деп жорамалданады. Такролимус пен сиролимус концентрациясы Пулмофестпен бірге қолданғанда азаюы мүмкін. Пулмофест такролимуспен немесе сиролимуспен бірге қолдануға ұсынылмайды. Аталған біріктірілімін пайдалану қажет болған жағдайда пациенттің жай-күйін мұқият мониторингтеу, әрі қан плазмасында такролимус пен сироролимус концентрациясын бақылап отыру керек. Глибенкламид Бозентанды 125 мг дозада 5 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолданғанда глибенкламидтің (CYP3A4 субстраты) плазмадағы концентрациясы 40% төмендеген. Плазмада да бозентан концентрациясы 29% төмендеген. Бұдан бөлек, аминотрансферазалар деңгейі жоғарылаған жағдайлар жиілігінің артуы білінді. Осы тұрғыдан, бұл біріктірілім қатар жүретін ем қабылдаған пациенттерде пайдаланылмауы тиіс. Глибенкламид сияқты, бозентан да өт тұздарын экспорттауға кедергі келтіреді, бұл аминотрансфераза жоғарылауын түсіндіре алар еді. Соның салдарынан аминотрансферазалар деңгейлерінің жоғарылау қаупінің артуына орай, глибенкламидпен бір мезгілде Пулмофест қолдануға болмайды. Басқа сульфонилмочевина туындыларымен дәрілік өзара әрекеттесу деректері жоқ. Варфарин Бозентанды 500 мг дозада 6 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолданғанда плазмада S-варфарин (CYP2C9 субстраты) және R-варфарин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы 30% төмендеді. ӨАГ бар пациенттерде бозентанды варфаринмен бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі халықаралық қалыптасқан қатынасқа (ХҚҚ) немесе варфарин дозасына (емнің басталуы мен клиникалық зерттеулер соңын салыстыру) сай клиникалық мәнді өзгерістерге әкелмеді. Бозентанмен емнің басында варфариннің немесе ұқсас пероральді антикоагулянттардың дозасын түзету қажет емес, алайда, әсіресе Пулмофест емінің басында және дозасын арттыру сатысында ХҚҚ бойынша өте қарқынды бақылау ұсынылады. Симвастатин Бір мезгілде 5 күн бойы күніне екі рет 125 мг бозентанды қолдану плазмадағы симвастатин (CYP3A4 субстраты) мен оның белсенді түрі – гидрокси қышқылының концентрациясын, тиісінше, 34% және 46% төмендетті. Симвастатинді бір мезгілде қолдану қан плазмасында бозентан концентрациясының деңгейлеріне ықпал етпеді. Бірге қолданғанда холестерин деңгейіне бақылау жүргізіп, одан әрі дозасын түзету ұсынылады. Кетоконазол CYP3A4 қуатты тежегіші – кетоконазолмен 6 күн бойы күніне екі рет 62,5 мг бозентанды бір мезгілде қолдану бозентан концентрацияларының шамамен 2 есе артуына алып келді. Пулмофест дозасын түзету қажет емес. Зертханалық зерттеулерде басқа CYP3A4 қуатты тежегіштерімен (мысалы, итраконазол және ритонавир) біріктірілімде плазмада бозентан концентрациясының осыған ұқсас жоғарылауы анықталды. CYP3A4 тежегішінің қатысуымен CYP2C9 метаболизмі төмен пациенттер қан плазмасында бозентан концентрациясының ұлғаю қаупіне ұшырайды. Дигоксин Дигоксинмен 7 күн бойы күніне екі рет 500 мг бозентанды бір мезгілде қолдану дигоксин AUC, Cmax және Cmin мәндерін, тиісінше, 12%, 9% және 23% төмендетті. Бұл өзара әрекеттесу механизмі гликопротеин P индукциясымен байланысты болуы мүмкін. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәнді болмауы ықтимал. Эпопростенол Бозентанның эпопростенолмен біріктірілімінің қауіпсіздік бейіні әр компоненттен күтілетін бейінінен ерекшеленбеді, ал біріктірілген емнің балалар мен ересектерге жағымдылығы жақсы. Біріктірілімнің клиникалық әсері көріністелмеді. Рифампицин Бозентанды 125 мг дозада күніне екі рет 7 күн бойы және рифампицинді (CYP2C9 және CYP3A4 қуатты индукторы) бір мезгілде қолданғанда плазмадағы бозентан концентрациясы 58% азайған. Нәтижесінде, егер ол рифампицинмен бір мезгілде қабылдау кезінде енгізілсе, Пулмофест әсерінің eдәуір төмендеуі білінеді. Силденафил Бозентанды 125 мг дозада күніне екі рет (тепе-теңдік концентрациясы) және силденафилді 80 мг дозада күніне үш рет бір мезгілде қолданғанда силденафил AUC 63% төмендеуі және бозентан AUC 50% жоғарылауы білінді. Біріктірілімнің жағымдылығы жақсы. Қан плазмасындағы концентрация өзгерістері клиникалық мәнді болып саналмады және дозаны түзету қажет емес. Лопинавир/ритонавир (және басқа ритонавирмен күшейтілген протеаза тежегіштері) Бозентанды 125 мг дозада күніне екі рет және 400/100 мг лопинавир/ритонавир күніне екі рет біріктірілімде 9,5 күн бойы бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында бозентанның ең төмен бастапқы концентрациясы, тек бозентанның өзін ғана енгізу кезінде білінген деңгейлерімен салыстырғанда, шамамен 48 есе жоғары болды; қан плазмасындағы бозентан концентрациясы 10-шы күні пациенттерге емді тек бозентанмен жүргізгенде 5 есе жоғары болды. Лопинавир + ритонавирмен немесе басқа ритонавирмен күшейтілетін протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қабылдағанда пациентке Пулмофест жағымдылығы тексерілуі тиіс. Бозентанмен бір мезгілде 9,5 күн бойы қолданудан кейін лопинавир мен ритонавирдің жүйелі экспозициясы клиникалық мәнсіз дәрежеге дейін (шамамен, тиісінше, 14% және 17%) азайды. Пулмофестпен ем кезінде АИТВ инфекциясын жұқтырғандарды тиісті қадағалап отыруға кеңес беріледі. Басқа антиретровирустық препараттар Деректер болмауына байланысты, қолда бар басқа антиретровирустық препараттарға қатысты нақты ұсынымдар жоқ. Бозентан гепатоуыттылығын да арттыруы мүмкін невирапиннің білінген гепатоуыттылығына байланысты, бұл біріктірілім ұсынылмайды. Тадалафил. Бозентан (125 мг күніне екі рет) бірнеше дозаны бір мезгілде енгізуден кейін тадалафилдің (40 мг күніне бір рет) жүйелік әсерін 42% және Cmax 27% төмендетті. Тадалафил бозентан немесе оның метаболиттерінің экспозициясына (AUC және Cmax) ықпал етпеді. Басқа дәрілік препараттармен қатарлас қолдану Бозентан мен А циклоспоринін бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді. Бозентанды глибенкламидпен, флуконазолмен және рифампицинмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP3A4 тежегішін және CYP2C9 тежегішін бозентанмен бір мезгілде қабылдамау керек. Бозентан Майлан құрамында натрий бар Аталған препарат құрамында бір таблеткасына 1 ммоль мөлшерінен аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде «құрамында натрий жоқ».

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!