Програф® концентрат 5 мг/мл

1 мл препараттың құрамында белсенді зат ̶ 5 мг такролимус, қосымша заттар: полиоксиэтиленмен гидрогенделген майсана майы 60 (НСО-60), сусыз этанол Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір, түссіз ерітінді.

- бүйрек, бауыр немесе жүрек аллотрансплантаты реципиенттерінде трансплантаттың қабылданбай ажырауының алдын алу - басқа иммуносупрессорлық препараттармен емдеуге резистентті, аллотрансплантанттың қабылданбай ажырауын емдеу

Әсер ету механизмі Молекулалық деңгейде такролимустың әсері қосылыстың жасушаішілік жиналуына жауап беретін цитозолдық ақуызбен (FKBP12) байланысуына негізделген. FKBP12-такролимус кешені кальциневринмен арнайы және бәсекеге қабілетті түрде байланысады және оны тежейді, бұл лимфокин гендерінің дискретті тобының транскрипциясын болғызбай, сигналдық трансдукцияның T-жасушалы жолдарының кальцийге тәуелді тежелуіне алып келеді. Такролимус күшті әсер ететін иммунодепрессант болып табылады, оның белсенділігі in vitro және in vivo эксперименттерінде дәлелденді. Атап айтқанда такролимус негізінен трансплантаттың қабылданбауы үшін жауап беретін цитоуытты лимфоциттердің түзілуін бәсеңдетеді. Такролимус Т-жасушалардың активациясын және В-жасушалардың Т-хелперлерге тәуелді пролиферациясын, сондай-ақ лимфокиндердің түзілуін (интерлейкин-2, -3 және γ-интерферон сияқты) және интерлейкин-2 рецепторының экспрессиясын басады. Фармакодинамикалық әсерлері Жарияланған деректерге сәйкес басқа ағзалардың бастапқы трансплантациясы кезіндегі нәтижелер Програф ұйқы безінің, өкпенің және ішектің трансплантациясынан кейін ем жүргізу кезінде көпшілік мойындаған бастапқы иммунодепрессант болды. Жарияланған проспективті зерттеулерде такролимустың бастапқы иммунодепрессант ретінде қолданылуы өкпе трансплантациясынан кейін шамамен 175 пациентте, ұйқы безі трансплантациясынан кейін 475 пациентте және ішек трансплантациясынан кейін 630 пациентте зерттелген. Жалпы алғанда осы жарияланған зерттеулердегі такролимустың қауіпсіздік бейіні такролимус бауыр, бүйрек және жүрек трансплантациясы кезінде бастапқы ем ретінде қолданылған ірі масштабты зерттеулерде сипатталған бейінге ұқсас болды. Төменде әр көрсетілім бойынша қолдану кезіндегі неғұрлым ірі масштабты зерттеулердегі тиімділікті бағалаудың жиынтық нәтижелері келтірілген. Өкпе трансплантациясы Жақында жүргізілген көпорталықты зерттеудің аралық талдауында 1:1 арақатынасында такролимуспен емдеу тобына және циклоспоринмен емдеу тобына рандомизацияланған 110 пациент қарастырылды. Такролимуспен емдеу тәулігіне 0,01–0,03 мг/кг дозадағы үздіксіз венаішілік инфузия түрінде басталды, ішке қабылдауға арналған такролимус тәулігіне 0,05-0,3 мг/кг дозасында қолданылды. Трансплантация жүргізілгеннен кейінгі бірінші жылы циклоспорин тобының пациенттерімен салыстырғанда такролимус тобының пациенттерінде жіті қабылданбай ажырау көріністерінің төменірек даму жиілігі (22,6 %-бен салыстырғанда 11,5 %) және созылмалы қабылдамаудың, облитерациялаушы бронхиолит синдромының төменірек даму жиілігі (8,57 %-бен салыстырғанда 2,86 %) байқалды. 1 жыл ішіндегі өміршеңдік коэффициенті такролимус тобында 80,8 %-ды және циклоспорин тобында 83 %-ды құрады (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). Тағы бір рандомизацияланған зерттеуге такролимус қабылдаған 66 пациент және циклоспорин қабылдаған 67 пациент қатысты. Такролимуспен емдеу тәулігіне 0,025 мг/кг дозадағы үздіксіз венаішілік инфузия түрінде басталды, ішке қабылдауға арналған такролимус тәулігіне 0,15 мг/кг дозасында қолданылып, кейіннен доза 10-20 нг/мл ең төменгі мақсатты концентрациясына жеткенге дейін түзетілді. 1 жыл ішінде пациенттердің өміршеңдік коэффициенті такролимус тобында 83%-ды және циклоспорин тобында 71%-ды құрады, 2 жыл ішінде өміршеңдік коэффициенті тиісінше 76 %-ды және 66 %-ды құрады. Күніне 100 пациентке шаққанда жедел қабылданбай ажырау көріністерінің саны такролимус тобында (0,85 көрініс) циклоспорин тобымен (1,09 көрініс) салыстырғанда азырақ болды. Облитерациялаушы бронхиолит такролимус тобындағы пациенттердің 21,7 %-ында және циклоспорин тобындағы пациенттердің 38,0 %-ында дамыды (р=0,025). Циклоспоринге көшу қажет болған такролимус тобындағы пациенттер санымен (n=2) салыстырғанда циклоспорин қабылдаған пациенттердің едәуір көп санына (n=13) такролимусқа көшу қажет болды (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Қосымша екі орталықты зерттеуде 26 пациент такролимус тобына, ал 24 пациент циклоспорин тобына рандомизацияланды. Такролимуспен емдеу тәулігіне 0,05 мг/кг дозадағы үздіксіз венаішілік инфузия түрінде басталды, ішке қабылдауға арналған такролимус тәулігіне 0,1–0,3 мг/кг дозасында қолданылып, кейіннен доза 12-15 нг/мл ең төменгі мақсатты концентрациясына жеткенге дейін түзетілді. 1 жыл ішінде өміршеңдік коэффициенті такролимус тобында 73,1 %-ды және циклоспорин тобында 79,2 %-ды құрады. Жедел қабылданбай ажырау болмаған пациенттердің үлесі өкпе трансплантациясынан кейін 6 ай өткенде (45,8 %-бен салыстырғанда 57,7 %) және 1 жыл өткенде (33,3 %-бен салыстырғанда 50 %) такролимус тобында жоғары болды (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Үш зерттеуде ұқсас өміршеңдік коэффициенттері көрсетілді. Барлық үш зерттеуде такролимусты қолдану кезінде жедел қабылданбай ажырау даму жиілігі саны жағынан азырақ болды, ал бір зерттеуде такролимусты қолдану кезінде облитерациялаушы бронхиолит синдромының даму жиілігі едәуір төмен болды. Ұйқы безі трансплантациясы Көп орталықты зерттеуге бір мезгілде ұйқы безі мен бүйрек трансплантациясы қатар жүргізілген 205 пациент қатысты; пациенттер такролимус (n=103) немесе циклоспорин (n=102) қабылдауға рандомизацияланды. Ішке қабылдау кезінде такролимустың хаттамаға сәйкес бастапқы дозасы тәулігіне 0,2 мг/кг құрады, содан соң доза 5-ші күнге қарай 8–15 нг/мл және 6 айдан соң 5-10 нг/мл ең төменгі мақсатты концентрациясына жеткенге дейін түзетілді. 1 жылдан кейін ұйқы безі трансплантатының өміршеңдігі такролимус тобында едәуір жоғары: циклоспорин тобындағы 74,5 %-бен салыстырғанда 91,3 % (p<0,0005) болды, ал бүйрек трансплантатының өміршеңдігі екі топта бірдей болды. Барлығы 34 пациент циклоспоринмен емдеуден такролимуспен емдеуге көшірілді және такролимус қабылдаған 6 пациентке ғана баламалы ем қажет болды (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Ішек трансплантациясы Такролимусты ішек трансплантациясынан кейінгі бастапқы терапия ретінде қолдану жөніндегі бір орталықтың жарияланған клиникалық тәжірибесінде такролимус пен преднизолон қабылдаған 155 пациенттің (тек ішек трансплантациясынан кейін – 65 пациент, бауыр мен ішек трансплантациясынан кейін – 75 пациент, бірнеше ішкі ағза трансплантациясынан кейін – 25 пациент) актуариалдық өміршеңдік коэффициенті 1 жылдан кейін 75 %-ды, 5 жылдан кейін 54 %-ды және 10 жылдан кейін 42 %-ды құрағаны көрсетілген. Алғашқы жылдарда ішке қабылдау кезінде такролимустың бастапқы дозасы тәулігіне 0,3 мг/кг құрады. 11 жыл ішінде тәжірибе артып, нәтижелер үздіксіз жақсара түсті. Осы көрсетілім бойынша дәрілік препаратты қолданған кезде динамикадағы нәтижелердің жақсаруына Эпштейн-Барр вирусы (ЭБВ) және цитомегаловирус (ЦМВ) тудыратын инфекцияларды ерте анықтау әдістері, сүйек кемігінің аугментациясы, интерлейкин-2 антагонисі – даклизумабтың қосымша қолданылуы, такролимустың төменірек бастапқы дозалары және 10-15 нг/мл ең төменгі мақсатты концентрациялары және ең соңғы әзірлеме, аллотрансплантатты сәулелендіру сияқты әртүрлі инновациялар септігін тигізді деген тұжырым жасалды (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

Дозалау режимі Дозалау бойынша ұсыныстар – бауыр трансплантациясы Трансплантаттың қабылданбай ажырауының алдын алу – ересектер Програф препаратымен пероральді емдеуді екі қабылдауға бөліп (мысалы, таңертең және кешке), тәулігіне 0,10-0,20 мг/кг дозадан бастау керек. Препаратты операция аяқталған соң, шамамен 12 сағат өткеннен кейін қолдана бастау керек. Пациенттің клиникалық жай-күйі препаратты пероральді жолмен қабылдауға мүмкіндік бермесе, препаратты 24 сағаттық үздіксіз инфузия түрінде енгізе отырып, тәулігіне 0,01-0,05 мг/кг дозамен венаішілік емдеуді бастау қажет. Трансплантаттың қабылданбай ажырауының алдын алу – балалар Препараттың пероральді қолдануға арналған тәулігіне 0,30 мг/кг бастапқы дозасын екіге бөліп (мысалы, таңертең және кешке) қабылдау қажет. Пациенттің жай-күйі препаратты пероральді жолмен қабылдауға мүмкіндік бермесе, препаратты 24 сағаттық үздіксіз инфузия түрінде енгізе отырып, тәулігіне 0,05 мг/кг бастапқы дозамен венаішілік емдеуді қарастыру қажет. Ересектер мен балалардың трансплантациядан кейінгі кезеңінде дозаны түзету Трансплантациядан кейінгі кезеңде Програф® препаратының дозасын әдетте азайтады. Кейбір жағдайларда қатар жүретін иммунодепрессанттарды қабылдауды тоқтатып, Програф® препаратымен орындалатын монотерапияға ауысуға болады. Трансплантациядан кейінгі кезеңде пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертіп, препараттың дозасын қосымша түзету қажеттігін тудыруы мүмкін. Қабылданбай ажырауын емдеу – ересектер мен балалар Қабылданбай ажыраудың күрт асқынуларын бақылау үшін Програф® препаратының неғұрлым жоғары дозалары, қосымша кортикостероидты терапия және моно-/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстары қолданылды. Уыттылық белгілері (мысалы, айқын жағымсыз реакциялар – Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы бөлімін қараңыз) байқалса, Програф® препаратының дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Пациенттерді Програф® препаратымен емдеуге көшірген кезде бастапқы иммуносупрессия кезіндегідей бастапқы пероральді дозалар ұсынылады. Пациенттерді циклоспорин терапиясынан Програф® препаратына көшіру туралы ақпаратты төмендегі «Пациенттердің жекелеген санаттарында дозаны түзету» тармағынан қараңыз. Дозалау бойынша ұсыныстар – бүйрек трансплантациясы Трансплантаттың қабылданбай ажырауының алдын алу – ересектер Програф® препаратымен пероральді емдеуді екі қабылдауға бөліп (мысалы, таңертең және кешке), тәулігіне 0,20-0,30 мг/кг дозадан бастау керек. Препаратты операция аяқталған соң, шамамен 24 сағат өткеннен кейін қолдана бастау керек. Егер пациенттің клиникалық жай-күйі препаратты пероральді жолмен қабылдауға мүмкіндік бермесе, препаратты 24 сағаттық үздіксіз инфузия түрінде енгізе отырып, тәулігіне 0,05-0,10 мг/кг дозамен венаішілік емдеуді бастау қажет. Трансплантаттың қабылданбай ажырауының алдын алу – балалар Препараттың пероральді қолдануға арналған тәулігіне 0,30 мг/кг бастапқы дозасын екіге бөліп (мысалы, таңертең және кешке) қабылдау қажет. Пациенттің жай-күйі препаратты пероральді жолмен қабылдауға мүмкіндік бермесе, препаратты 24 сағаттық үздіксіз инфузия түрінде енгізе отырып, тәулігіне 0,075-0,100 мг/кг бастапқы дозамен венаішілік емдеуді қарастыру қажет. Ересектер мен балалардың трансплантациядан кейінгі кезеңінде дозаны түзету Трансплантациядан кейінгі кезеңде Програф® препаратының дозасын әдетте азайтады. Кейбір жағдайларда қатар жүретін иммунодепрессанттарды қабылдауды тоқтатып, Програф® препараты негізіндегі екікомпонентті терапияға көшуге болады. Трансплантациядан кейінгі кезеңде пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертіп, препараттың дозасын қосымша түзету қажеттігін тудыруы мүмкін. Қабылданбай ажырауды емдеу – ересектер мен балалар Қабылданбай ажыраудың күрт асқынуларын бақылау үшін Програф® препаратының неғұрлым жоғары дозалары, қосымша кортикостероидты терапия және моно-/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстары қолданылды. Уыттылық белгілері (мысалы, айқын жағымсыз реакциялар) байқалса, Програф® препаратының дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Пациенттерді Програф® препаратымен емдеуге көшірген кезде бастапқы иммуносупрессия кезіндегідей бастапқы пероральді дозалар ұсынылады. Пациенттерді циклоспорин терапиясынан Програф® препаратына көшіру туралы ақпаратты төмендегі «Пациенттердің жекелеген санаттарында дозаны түзету» тармағынан қараңыз. Дозалау бойынша ұсыныстар – жүрек трансплантациясы Трансплантаттың қабылданбай ажырауының алдын алу – ересектер Програф® препаратын антиденелер индукциясымен (Програф® препаратымен емдеп бастауды кейінге қалдыруға мүмкіндік беретін) бірге немесе баламалы ретінде клиникалық тұрақты науқастарда антиденелерді тағайындаусыз қолдануға болады. Антиденелер индукциясынан кейін Програф® препаратымен пероральді емдеуді екі қабылдауға бөліп (мысалы, таңертең және кешке), тәулігіне 0,075 мг/кг дозадан бастау керек. Препаратты қабылдауды хирургиялық операция жүргізілгеннен кейін 5 күн ішінде, пациенттің клиникалық жай-күйі тұрақтанғаннан кейін бірден бастау керек. Пациенттің клиникалық жай-күйі препаратты пероральді жолмен қабылдауға мүмкіндік бермесе, препаратты 24 сағаттық үздіксіз инфузия түрінде енгізе отырып, тәулігіне 0,01-0,02 мг/кг дозамен венаішілік емдеуді бастау қажет. Такролимусты пероральді қабылдау трансплантациядан кейін 12 сағат ішінде басталатын баламалы тәсіл бойынша деректер жарияланды. Бұл әдіс ағзаларының (мысалы, бүйрегінің) функциясында бұзылу белгілері жоқ пациенттерге арналған. Мұндай жағдайда такролимус тәулігіне 2-4 мг бастапқы дозасында микофенолат мофетилмен және кортикостероидтармен немесе сиролимуспен және кортикостероидтармен бірге қолданылды. Трансплантаттың қабылданбай ажырауының алдын алу – балалар Програф® препараты жүрек трансплантаты бар балаларда антиденелер индукциясымен бірге де, онсыз да қолданылды. Антиденелер индукциясы жоқ пациенттерде Програф® препаратын вена ішіне енгізуден бастайтын болса, ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 0,03-0,05 мг/кг құрайды және енгізу жаңа алынған қандағы такролимустың концентрациясын 15-25 нг/мл шамасына жеткізуді көздейтін 24 сағаттық үздіксіз венаішілік құю арқылы жүзеге асырылады. Пациенттердің клиникалық жай-күйі мүмкіндік бергенде, оларды бірден препаратты пероральді жолмен енгізуге көшіру қажет. Пероральді емдеу венаішілік емдеуді тоқтатқаннан кейін 8-12 сағаттан соң алғашқы пероральді дозаны енгізе отырып, күніне 0,30 мг/кг дозадан басталуы тиіс. Антиденелер индукциясынан кейін Програф® препаратымен емдеу пероральді қолданудан басталса, ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 0,10-0,30 мг/кг құрайды және екіге бөліп (мысалы, таңертең және кешке) қабылданады. Ересектер мен балаларда трансплантациядан кейінгі кезеңінде дозаны түзету Трансплантациядан кейінгі кезеңде Програф® препаратының дозасын әдетте азайтады. Трансплантациядан кейінгі кезеңде пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертіп, препараттың дозасын қосымша түзету қажеттігін тудыруы мүмкін. Қабылданбай ажырауды емдеу – ересектер мен балалар Қабылданбай ажыраудың күрт асқынуларын бақылау үшін Програф® препаратының неғұрлым жоғары дозалары, қосымша кортикостероидты терапия және моно-/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстары қолданылды. Програф® препаратына көшірілетін ересек пациенттерде препараттың пероральді қолдануға арналған тәулігіне 0,15 мг/кг бастапқы дозасын екіге бөліп (мысалы, таңертең және кешке) қабылдау қажет. Програф® препаратына көшірілетін бала жастағы пациенттерде препараттың пероральді қолдануға арналған тәулігіне 0,20-0,30 мг/кг бастапқы дозасын екіге бөліп (мысалы, таңертең және кешке) қабылдау қажет. Пациенттерді циклоспорин терапиясынан Програф® препаратына көшіру туралы ақпаратты төмендегі «Пациенттердің жекелеген санаттарында дозаны түзету» тармағынан қараңыз. Дозалау бойынша ұсыныстар — қабылданбай ажырауды емдеу, басқа да аллотрансплантаттар Өкпе, ұйқы безі және ішек трансплантациясы кезінде қолданылатын дозалар бойынша ұсыныстар проспективті клиникалық зерттеулердің шектеулі деректеріне негізделген. Програф® препараты өкпе трансплантациясы жасалған пациенттерде тәулігіне 0,10–0,15 мг/кг бастапқы пероральді дозасында, ұйқы безі трансплантациясы жасалған пациенттерде тәулігіне 0,2 мг/кг бастапқы пероральді дозасында, ішек трансплантациясы жасалған пациенттерде тәулігіне 0,3 мг/кг бастапқы пероральді дозасында қолданылды. Пациенттердің ерекше қауымдарында дозаны түзету Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауыр деңгейдегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге ұсынылатын мақсатты диапазон аясында препараттың ең төменгі есептік деңгейін ұстап тұру үшін дозаны азайту қажет болуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Такролимустың фармакокинетикасы бүйрек функциясына байланысты болмағандықтан, препарат дозасын түзету қажет болмайды. Алайда такролимустың нефроуытты әлеуетіне байланысты бүйрек функциясын (соның ішінде қан сарысуындағы креатинин концентрациясын, креатинин клиренсінің есебін және диурез деңгейін) мұқият бақылау ұсынылады. Бала жастағы пациенттер Көп жағдайда бала жастағы пациенттерге қандағы ұқсас концентрацияға қол жеткізу үшін ересектер дозасынан 1½ – 2 есе көп дозалар қажет болады. Егде жастағы пациенттер Қазіргі уақытта егде жастағы пациенттер үшін дозаларды түзету қажеттігі туралы деректер жоқ. Циклоспоринмен емдеуден ауысу Пациенттерді циклоспориннен Програф® препаратымен емдеуге ауыстырғанда сақтық таныту қажет. Програф® препаратымен емдеуді қандағы циклоспорин концентрациясын және пациенттің клиникалық жай-күйін бағалағаннан кейін бастаған жөн. Қандағы циклоспорин деңгейі жоғары болған жағдайда, препаратты қолдануды кейінге қалдыру қажет. Іс жүзінде Програф® препаратымен емдеу циклоспоринді қабылдау тоқтатылғаннан кейін 12–24 сағат өткен соң басталды. Пациентті циклоспоринге көшіргеннен кейін циклоспорин клиренсінің бұзылу ықтималдығына байланысты науқастың қанындағы циклоспорин деңгейін бақылауды жалғастыру қажет. Жаңа алынған қандағы препараттың ең төменгі мақсатты концентрациясы бойынша ұсыныстар Препарат дозасын таңдау ең алдымен әр пациент үшін жеке алғанда трансплантатты қабылдамау процесін және препаратты көтере алуын клиникалық бағалау нәтижелеріне негізделуі тиіс. Оңтайлы дозаны таңдау үшін тұтас қандағы такролимус концентрациясын анықтаудың бірнеше иммунологиялық әдісі, соның ішінде микробөлшектерде жартылай автоматты иммуноферменттік талдау (МИФТ) жүргізу қолданылады. Қандағы такролимус концентрациялары туралы әдебиеттерде жарияланған деректерді клиникалық практикада байқалатын жеке көрсеткіштермен салыстыру сақтықпен және пайдаланылатын талдау әдістерін білу және түсіну негізінде жүргізіледі. Заманауи клиникалық практикада қандағы такролимустың концентрациялары негізінен иммунологиялық талдау әдістерінің көмегімен бақыланады. Трансплантациядан кейінгі кезеңде қандағы такролимустың ең төменгі концентрацияларын қадағалау керек. Дозаны пероральді жолмен қабылдағанда, қандағы ең төменгі концентрациялар шамамен 12 сағаттан кейін, келесі дозаны қабылдаудың дәл алдында талдануы тиіс. Препараттың қандағы деңгейін қадағалау жиілігі клиникалық қажеттілікке байланысты анықталуы тиіс. Програф® клиренс деңгейі төмен препарат болғандықтан, дозаны түзеткеннен кейін қандағы концентрациялардың елеулі өзгеруіне қол жеткізу үшін бірнеше күн қажет болуы мүмкін. Қандағы препараттың ең төменгі деңгейлерін трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде шамамен аптасына екі рет, содан соң демеуші ем кезеңі бойында мерзімді түрде бақылап отыру қажет. Сондай-ақ қандағы такролимустың ең төменгі деңгейлерін дозаны түзеткеннен, иммуносупрессивті терапия режиміне өзгерістер енгізгеннен кейін немесе қандағы такролимус концентрациясының өзгеруіне алып келуі мүмкін препараттарды бір мезгілде қолданған кезде бақылап отыру қажет. Клиникалық зерттеу деректерін талдау пациенттердің көпшілігінде қандағы такролимустың ең төменгі концентрацияларын 20 нг/мл шамасынан төмен деңгейде ұстағанда емдеудің сәтті болатынын көрсетті. Жаңа алынған қандағы такролимустың концентрациясы туралы деректерді интерпретациялау кезінде пациенттің клиникалық жай-күйін назарға алу қажет. Клиникалық практикада трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде бауыр трансплантациясы жасалған пациенттерде жаңа алынған қандағы препараттың ең төменгі концентрациялары әдетте 5–20 нг/мл, ал бүйрек немесе жүрек трансплантациясы жасалған пациенттерде 10-20 нг/мл аралығында болады. Кейіннен демеуші ем кезінде бауыр, бүйрек немесе жүрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде қандағы препараттың концентрациялары әдетте 5–15 нг/мл шегінде болады. Дозалау режимі Вена ішіне Концентратты тиісті еріткішпен – 5 %-дық декстроза ерітіндісімен немесе физиологиялық тұз ерітіндісімен шыны, полиэтилен немесе полипропилен құтыларда сұйылтқаннан кейін ғана қолдану қажет, сұйылту үшін ПВХ контейнерлерді қолдануға болмайды. 5 мг/мл құрайтын инфузияға арналған концентратты сұйылтылмаған күйде енгізуге болмайды. Тек мөлдір және түссіз ерітінділерді қолдану керек. Препаратты сорғалатып енгізуге болмайды. Инфузияға арналған ерітіндінің концентрациясы 0,004–0,100 мг/мл шегінде болуы тиіс. 24 сағат ішіндегі инфузияның жалпы көлемі 20–500 мл шегінде болуы тиіс. Ашық ампуладағы инфузияға арналған пайдаланылмаған концентратты немесе пайдаланылмаған қалпына келтірілген ерітіндіні ластануды (контаминацияны) болдырмау үшін бірден тастау қажет. Емдеу ұзақтығы Пациенттерді әрбір жекелеген жағдайда ауыстыру мүмкіндігін беретін жағдайлар пайда болған бойда препаратты вена ішіне енгізуден пероральді жолмен қабылдауға ауыстыру керек. Венаішілік емдеу 7 күннен артық уақытқа созылмауы тиіс

- белсенді затқа және препараттың қосымша компоненттеріне, атап айтқанда полиоксиэтилденген гидрогенделген майсана майына (НСО-60) немесе құрылымдық тектес қосылыстарға аса жоғары сезімталдық

Негізгі аурудың және көптеген дәрілік препараттарды бір мезгілде қолданудың салдарынан иммунодепрессанттарды қолдануға байланысты жағымсыз дәрілік реакциялардың бейінін анықтау көбінесе қиын болады. Төменде келтірілген жағымсыз дәрілік реакциялардың көбі қайтымды және/немесе дозаны төмендеткенде азаяды. Дәрілік препаратты ішке қабылдау вена ішіне енгізумен салыстырғанда жағымсыз дәрілік реакциялардың төменірек даму жиілігіне байланысты. Төменде жағымсыз дәрілік реакциялар кездесу жиілігінің азаю тәртібімен көрсетілген: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, <1/10), жиі емес (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10 000, <1/1000), өте сирек (<1/10 000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Инфекциялық және паразиттік аурулар Басқа да күшті иммунодепрессанттарды қолдану жағдайындағы сияқты такролимусты қабылдайтын пациенттерде көбінесе инфекциялардың (вирустық, бактериялық, зеңдік, протозойлық) даму қаупі жоғары болатыны жақсы белгілі. Бұрыннан келе жатқан инфекциялардың дамуы үдей түсуі мүмкін. Жайылған және ошақты инфекциялар дамуы мүмкін. Иммунодепрессанттарды, соның ішінде Програф препаратын қабылдайтын пациенттерде ВК вирусына байланысты ЦМВ-инфекция, нефропатия, сондай-ақ JC вирусына байланысты үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) оқиғалары тіркелген. Қатерсіз, қатерлі және нақтыланбаған жаңа түзілімдер (соның ішінде кисталар мен полиптер) Иммуносупрессивті ем қабылдайтын пациенттерде қатерлі жаңа түзілімдер даму қаупі жоғары. Такролимуспен емдеу аясында қатерсіз, сондай-ақ қатерлі жаңа түзілімдер, соның ішінде ЭБВ-мен байланысты лимфопролиферативті аурулар және терінің қатерлі жаңа түзілімдер туралы хабарлар алынған. Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Жиі: -анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, эритроциттер талдауындағы ауытқулар Жиі емес: - коагулопатия, коагулограмма және қан ұю көрсеткіштеріндегі ауытқулар, панцитопения, нейтропения, тромбоздық микроангиопатия Сирек: -тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гипопротромбинемия Белгісіз: -парциальді қызыл жасушалы аплазия, агранулоцитоз, гемолиздік анемия, фебрильді нейтропения Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар -такролимус қабылдаған пациенттерде аллергиялық және анафилаксиялық реакциялар байқалды Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар Сирек: -гирсутизм Зат алмасу мен тамақтану тарапынан бұзылулар Өте жиі: -гипергликемия, қант диабеті, гиперкалиемия Жиі: - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, тәбеттің төмендеуі, метаболизмдік ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, басқа да электролиттік бұзылулар Жиі емес: -сусыздану, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия Психиканың бұзылуы Өте жиі: -ұйқысыздық Жиі: -үрейлену симптомдары, сананың шатасуы және бағдардан жаңылу, депрессия, жабырқау көңіл-күй, аффективті бұзылыстар және бұзылулар, қорқынышты түстер көру, елестеулер, психиканың бұзылыстары жиі емес: - психоздық бұзылыс Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі: -тремор, бас ауыруы Жиі: -құрысулар, сананың бұзылуы, парестезиялар мен дизестезиялар, шеткері невропатиялар, бас айналу, жазудың бұзылуы, жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Жиі емес: -кома, миға қан құйылу және мидағы қан айналымының бұзылуы, салдану және парез, энцефалопатия, сөйлеу мен артикуляцияның бұзылуы, амнезия Сирек: -гипертонус Өте сирек: -миастения Белгісіз: • қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Жиі: -анық көрмеу, фотофобия, көрудің бұзылуы Жиі емес: -катаракта Сирек: -соқырлық Белгісіз: - көру жүйкесінің невропатиясы Есту мүшесі мен тепе-теңдік тарапынан бұзылулар Жиі: -құлақтағы шуыл Жиі емес: -нашар есту Сирек: -нейросенсорлық кереңдік Өте сирек: -есту қабілетінің төмендеуі Жүрек тарапынан бұзылулар Жиі: -ишемиялық коронарлық бұзылыстар, тахикардия Жиі емес: -қарыншалық аритмиялар және жүректің тоқтап қалуы, жүрек жеткіліксіздігі, кардиомиопатия, қарыншалар гипертрофиясы, суправентрикулярлық аритмиялар, жүрек соғысын сезіну Сирек: -перикардтық жалқық Өте сирек: -екі бағытты қарыншалық тахикардия (Torsades de pointes) Тамыр тарапынан бұзылулар Өте жиі: -артериялық гипертензия Жиі: -қан кету, тромбоэмболиялық және ишемиялық асқынулар, шеткері қан айналымының бұзылуы, гипотензиялық қантамыр бұзылыстары Жиі емес: -инфаркт, аяқ-қолдағы терең веналар тромбозы, шок Тыныс алу, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар Жиі: - ентігу, өкпенің паренхиматоздық бұзылулары, плевральді жалқық, фарингит, жөтел, мұрынның бітелуі және қабыну Жиі емес: -тыныс алу жеткіліксіздігі, тыныс алу жолдары тарапынан бұзылулар, бронх демікпесі Сирек: -жедел респираторлық дистресс-синдром Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Өте жиі: -диарея, жүрек айнуы Жиі: -асқазан-ішек жолының қабыну аурулары, асқазан-ішек жолының ойық жаралануы және тесілуі, асқазан-ішектен қан кету, стоматит және ойық жараның пайда болуы, асцит, құсу, асқазан-ішек жолының және іштің ауыруы, диспепсия белгілері мен симптомдары, іш қатуы, метеоризм, іштің кебуі және іштің кернеуін сезіну, сұйық нәжіс, асқазан-ішек жайсыздығы Жиі емес: -ішектің салданып бітелуі, жедел және созылмалы панкреатит, гастроэзофагеальді рефлюкстік ауру, асқазанның босауының бұзылуы Сирек: -ішектің ішінара бітелуі, ұйқы безінің жалған кисталары Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Жиі: -холестаз және сарғаю, гепатоцеллюлярлық зақымдану және гепатит, холангит Сирек: -бауыр артериясының тромбозы, бауырдың веноокклюзиялық ауруы Өте сирек: -бауыр жеткіліксіздігі, өт шығару жолдарының стенозы Тері мен теріасты тіндері тарапынан бұзылулар Жиі: -қышыну, бөртпе, алопеция, акне, қатты терлеу Жиі емес: -дерматит, фотосезімталдық Сирек: -уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) Өте сирек: -Стивенс-Джонсон синдромы Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар Жиі: -артралгия, бұлшықеттің түйілуі, аяқ-қолдың ауыруы, арқаның ауыруы Жиі емес: -буындар тарапынан болатын бұзылулар Сирек: - қимыл –қозғалыстың төмендеуі Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар Өте жиі: -бүйрек функциясының бұзылуы Жиі: -бүйрек жеткіліксіздігі, несеп шығарудың қиындауы, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, олигурия, бүйрек өзекшелерінің некрозы, уытты нефропатия, несеп талдауы көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, қуық пен уретра тарапынан болатын симптомдар Жиі емес: -анурия, гемолиздік-уремиялық синдром Өте сирек: -нефропатия, геморрагиялық цистит Жыныс мүшелері мен сүт бездері тарапынан бұзылулар Жиі емес: -дисменорея және жатырдан қан кету Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы бұзылулар Жиі: -астениялық жай-күйлер, фебрильді бұзылыстар, ісінулер, ауыру және жайсыздық, дене температурасын сезінудің бұзылуы Жиі емес: -көп ағзалық жеткіліксіздік, тұмауға ұқсас жай-күй, жоғары температураны көтере алмаушылық, кеуде қуысының қысылу сезімі, үрейлену сезімі, өзін нашар сезіну Сирек: -шөлдеу, құлау, кеуденің қысылуын сезіну, ойық жараның пайда болуы Өте сирек: -май тіні массасының ұлғаюы Зертханалық және құралмен тексеру деректері Өте жиі: -бауыр функциясы көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы Жиі: - қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, дене салмағының артуы Жиі емес: -амилаза белсенділігінің жоғарылауы, ЭКГ нәтижелерінің қалыптан ауытқуы, жүрек жиырылу жиілігінің және тамыр соғысы жиілігінің қалыптан ауытқуы, дене салмағының төмендеуі, қандағы лактатдегидрогеназа белсенділігінің жоғарылауы Өте сирек: -эхокардиография көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы Жарақаттанулар, уыттанулар және манипуляциялардың күрделенулері Жиі: -трансплантаттың бастапқы дисфункциясы Дәрілік препаратты қолдану кезінде қателіктер, соның ішінде дереу босап шығатын немесе босап шығуы ұзаққа созылатын такролимустың дәрілік түрлерінен кездейсоқ, байқаусызда немесе бақылаусыз ауысу орын алды. Трансплантаттың қабылданбай ажырауымен бірқатар жағдайдың үйлесуі туралы хабарламалар алынды (қолда бар деректер негізінде жиілігін бағалау мүмкін емес). Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Аяқ-қолдағы ауырсыну кальциневрин тежегіштерімен индукцияланған ауырсыну синдромы (CIPS) аясында жарияланған бірнеше жағдайда сипатталған. Бұл синдром әдетте аяқтағы екіжақты симметриялы анық үдемелі ауырсынудан көрініс табады және такролимустың өте жоғары терапиялық концентрацияларына байланысты болуы мүмкін. Бұл синдромды такролимустың дозаларын азайту есебінен жоюға болады. Кейбір жағдайларда басқа иммунодепрессанттарға ауысу қажет болды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда, медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық дерекқорға тікелей жүгіну қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Препараттың артық дозалануы туралы мәліметтер шектеулі. Кездейсоқ артық дозаланудың бірнеше эпизодтары туралы хабарланды, симптомдарға діріл, бас ауруы, жүрек айну және құсу, инфекциялар, есекжем, летаргиялық жағдай, қандағы несепнәр азотының артуы және сарысулық креатинин концентрациясының жоғарылауы, сондай-ақ аланинаминотрансфераза деңгейінің артуы жатады. Програф® препаратына арнайы антидот жоқ. Артық дозалану жағдайында жалпы демеуші ем және симптоматикалық ем жүргізу ұсынылады. Такролимустың жоғары молекулалық салмағын, суда нашар еритінін, эритроциттермен және плазма ақуыздарымен қарқынды байланысуын ескергенде, диализ тиімсіз деп ұйғарылады. Қандағы такролимус деңгейі өте жоғары кейбір пациенттерде гемофильтрация немесе диафильтрация уытты концентрацияларды азайтудың жақсы нәтижесін қамтамасыз етті. Пероральді қабылдау кезінде уланып қалған жағдайда, егер мұндай шаралар ішке қабылдағаннан кейін көп ұзамай қолданылса асқазанды шаю және/немесе адсорбенттерді (мысалы, белсендірілген көмірді) қолдану тиімді болуы мүмкін. Дәрілік препаратты қабылдар алдында дәрігердің кеңесіне жүгініңіз.

Қосымша заттар Програф® препаратының инфузиялар үшін ерітінді дайындауға арналған 5 мг/мл концентратының құрамында анафилактоидтық реакциялардың себебі ретінде көрсетілген полиоксиэтиленмен гидрогенделген майсана майы бар. Сол себепті бұрын венаішілік инъекция немесе инфузия жасау арқылы құрамында полиоксиэтиленмен гидрогенделген майсана майының туындылары бар препараттарды қабылдаған пациенттерге, сондай-ақ аллергияға бейімділігі бар пациенттерге аса назар аудару қажет. Анафилаксия қаупін Програф® препаратының инфузиялар үшін ерітінді дайындауға арналған 5 мг/мл сұйылтылған концентратын баяу инфузия жасау немесе алдын ала антигистаминдік затты қабылдау арқылы азайтуға болады. Инфузияның алғашқы 30 минутында ықтимал анафилактоидтық реакцияның бар-жоғын анықтау үшін пациенттердің жай-күйін мұқият бақылау қажет. Бұл дәрілік препараттың құрамында вена ішіне енгізуге арналған 5 мг/мл ерітіндіде 638 мг спирт (этанол) бар, бұл 16 мл сыраға немесе 7 мл шарапқа баламалы. Бұл дәрілік препараттың құрамындағы алкогольдің аз мөлшері айтарлықтай әсер етпейді. Вена ішіне енгізуге арналған 5 мг/мл ерітінді дайындау үшін Програф® препаратының қалпына келтірілген концентратын кездейсоқ артерияішілік немесе периваскулярлық енгізген кезде инъекция орнында тітіркену пайда болуы мүмкін. Арнайы ескертулер Алғашқы трансплантациядан кейінгі кезеңде келесі параметрлерге тұрақты мониторинг жүргізу қажет: артериялық қысым, ЭКГ, неврологиялық және офтальмологиялық статус, ашқарынға қандағы глюкоза деңгейі, электролит концентрациясы (әсіресе калий), бауыр және бүйрек функциясының көрсеткіштері, қан параметрлері, коагуляция көрсеткіштері және қан плазмасындағы ақуыздардың концентрациясы. Клиникалық маңызды өзгерістер болған жағдайда иммуносупрессиялық терапия режимін түзету қажет. Өзара әрекеттесу туғызуы мүмкін препараттар CYP3A4 тежегіштерін немесе индукторларын такролимуспен бір мезгілде күрделі жағымсыз реакцияларға, соның ішінде қабылданбай ажырауға немесе уытты әсерге әкелетін әлеуетті дәрілік өзара әрекеттесулер салдарынан трансплантолог-маманмен кеңескеннен кейін ғана тағайындау керек («Басқа препараттармен өзара әрекеттесу» тармағын қараңыз). CYP3A4 тежегіштері CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолдану қандағы такролимус деңгейін арттыруы мүмкін, бұл күрделі жағымсыз реакцияларға, соның ішінде нефроуыттылыққа, нейроуыттылыққа және QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін. Күшті CYP3A4 тежегіштері (мысалы, ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин немесе джозамицин) мен такролимусты бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда, такролимустың қолайлы әсерін сақтау мақсатында такролимус дозасын түзету үшін трансплантолог-маманның бақылауымен қандағы такролимус деңгейін бір мезгілде енгізудің алғашқы бірнеше күнінен бастап жиі бақылап отыру керек. Сондай-ақ бүйрек функциясын, ЭКГ, соның ішінде QT аралығын, пациенттің клиникалық жағдайын мұқият бақылау керек. Дозаны түзету әрбір пациенттің жеке жағдайына негізделуі тиіс. Емдеудің басында дозаны дереу төмендету қажет болуы мүмкін («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» тармағын қараңыз). Сол сияқты, CYP3A4 тежегіштерін қабылдауды тоқтату такролимус метаболизмінің жылдамдығына әсер етуі мүмкін, бұл қандағы такролимустың субтерапиялық деңгейіне әкеледі, сондықтан трансплантация жөніндегі маман тарапынан мұқият мониторинг пен бақылауды қажет етеді. CYP3A4 индукторлары CYP3A4 индукциялайтын заттарды бір мезгілде қолдану трансплантаттың қабылданбай ажырау қаупін арттыра отырып, қан плазмасында такролимус концентрациясын төмендетуі мүмкін. Күшті CYP3A4 индукторларын (мысалы, рифампицин, фенитоин, карбамазепин) такролимуспен бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда такролимустың қолайлы әсерін сақтау мақсатында такролимус дозасын түзету үшін трансплантолог-маманның бақылауымен қандағы такролимус деңгейін бір мезгілде енгізудің алғашқы бірнеше күнінен бастап жиі бақылап отыру керек. Трансплантат функциясын да мұқият бақылау керек. Сол сияқты, CYP3A4 индукторларын қабылдауды тоқтату такролимус метаболизмінің жылдамдығына әсер етуі мүмкін, бұл қандағы такролимустың супертерапиялық деңгейіне әкеледі, сондықтан трансплантация жөніндегі маманның мұқият мониторингі мен бақылауы қажет. Р-гликопротеин Такролимусты P-гликопротеинді тежейтін препараттармен бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек, өйткені такролимус деңгейінің жоғарылауы байқалуы мүмкін. Жаңа алынған қандағы такролимус деңгейлерін және пациенттің клиникалық жағдайын мұқият бақылау керек. Такролимус дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Өсімдік тектес препараттар Програф® дәрілік препаратын қолданған кезде өзара әрекеттесу қаупіне байланысты құрамында шілтерленген шайқурай (Hypericum perforatum) бар өсімдік тектес препараттарды немесе басқа да өсімдік препараттарын қолданудан аулақ болу керек, бұл қандағы такролимус концентрациясының төмендеуіне және такролимустың клиникалық әсерінің азаюына немесе қандағы такролимус концентрациясының артуына және такролимустың уыттылығының жоғарылау қаупіне әкелуі мүмкін. Өзара әрекеттесудің басқа түрлері Циклоспорин мен такролимусты бірге қолданбаған жөн, сондай-ақ бұрын циклоспорин алған пациенттерге такролимусты тағайындағанда сақ болу керек. Калий мен калий жинақтайтын диуретиктерді шамадан тыс тұтынбау керек. Такролимусты өзінің нефроуыттылығымен немесе нейроуыттылығымен белгілі кейбір дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану осы әсерлердің даму қаупін арттыруы мүмкін. Вакцинация Иммунодепрессанттар вакцинацияға болатын реакцияға әсер етуі және такролимуспен емдеу кезіндегі вакцинация тиімділігі азырақ болуы мүмкін. Әлсіреген тірі вакциналарды қолданудан аулақ болған жөн. Нефроуыттылық Такролимус трансплантациядан кейінгі пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін. Белсенді араласусыз жедел бүйрек жеткіліксіздігі созылмалы бүйрек жеткіліксіздігіне ауысуы мүмкін. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерді мұқият бақылау керек, өйткені такролимус дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданғанда нефроутыттылық қаупі артуы мүмкін. Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолдануға тура келсе, қандағы такролимус деңгейін және бүйрек функциясын мұқият бақылау керек, ал нефроуыттылық туындаған жағдайда дозаны азайту мәселесін қарастыру керек. Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылулар Такролимуспен емделген пациенттерде асқазан-ішек жолының тесілуі тіркелген. Асқазан-ішек жолындағы тесілу өмірге қауіп төндіретін немесе ауыр халге алып келуі мүмкін медициналық тұрғыдан маңызды құбылыс болғандықтан, оның симптомдары немесе белгілері пайда болған кезде талапқа сай ем жүргізу мәселесін дереу шешу қажет. Диарея көріністері кезінде қандағы такролимустың концентрациясы едәуір өзгеруі мүмкін болғандықтан, мұндай жағдайларда такролимус концентрациясын қосымша бақылау ұсынылады. Жүрек тарапынан болатын бұзылулар Сирек жағдайларда кардиомиопатия ретінде тіркелген қарыншалардың гипертрофиясы немесе қарыншааралық перде гипертрофиясы байқалды. Бұл жағдайлардың көбі қайтымды болды және көбіне қандағы такролимустың ең төменгі концентрациялары ұсынылған ең жоғары деңгейден едәуір асып кеткен балаларда дамыды. Осы клиникалық жағдайлардың даму қаупін арттыратын басқа да анықталған факторлар ішінде бұрыннан бар жүрек ауруы, кортикостероидтарды қолдану, артериялық гипертензия, бүйрек немесе бауыр функциясының бұзылуы, инфекциялар, гиперволемия және ісінулер болды. Осылайша жоғары қауіп тобындағы пациенттерге, әсіресе жас балаларға және ауқымды иммуносупрессивті ем қабылдайтын пациенттерге трансплантацияға дейінгі және одан кейінгі (мысалы, алдымен үш айдан кейін, содан соң 9-12 айдан кейін) эхокардиография немесе ЭКГ сияқты тексерулерді қамтитын бақылауды жүргізіп отыру қажет. Нормадан ауытқулар орын алған жағдайда, Програф® дәрілік препаратының дозасын азайту немесе оны басқа иммунодепрессантқа ауыстыру мәселесін қарастырған жөн. Такролимусты қолдану QT аралығының ұзаруына және екібағытты қарыншалық тахикардияға әкелуі мүмкін (Torsades de pointes). QT аралығының ұзару қаупі факторлары бар пациенттерді, соның ішінде жеке немесе отбасылық анамнезінде QT аралығының ұзаруы, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, брадиаритмиясы және электролиттік тепе-теңдіктің бұзылулары бар пациенттерді емдеу кезінде сақтық танытқан жөн. Сонымен қатар, ұзарған QT аралығының диагнозы қойылған немесе болжамды туа біткен синдромы немесе QT аралығының жүре пайда болған ұзаруы бар пациенттерді немесе QT аралығын ұзартатын, электролиттер концентрациясының қалыптан ауытқуын тудыратын немесе такролимус экспозициясын арттыратын препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерді емдеу кезінде сақтық таныту қажет. Лимфопролиферативті аурулар және қатерлі жаңа түзілімдер Програф® препаратын қабылдаған пациенттерде Эпштейн-Барр вирусына (ЭБВ) байланысты лимфопролиферативті ауру оқиғалары тіркелген. Програф® дәрілік препаратымен емдеуге ауыстырылған пациенттер онымен бір мезгілде антилимфоцитарлық емді қабылдамауы тиіс. Эпштейн-Барр вирусының (ЭБВ-VCA) капсидті антигеніне талдау нәтижесі теріс болған кіші жастағы (< 2 жас) балаларда лимфопролиферативті аурулардың жоғары даму қаупі анықталды. Осылайша пациенттердің осы тобында Програф® дәрілік препаратымен емдеу басталғанға дейін ЭБВ-VCA антигеніне серологиялық тексеру жүргізілуі тиіс. Емдеу кезінде ЭБВ-ге ПТР тестінің көмегімен мұқият бақылау ұсынылады. ЭБВ вирусына ПТР талдауының оң нәтижесі бірнеше ай бойы сақталуы мүмкін және өздігінен лимфопролиферативті аурудың немесе лимфоманың бар екенін көрсетпейді. Басқа иммунодепрессанттарды қолданғандағы сияқты, терінің қатерлі ауруларының ықтимал қаупіне байланысты, қорғаныс киімін кию және қорғаныс факторы жоғары күннен қорғайтын кремді пайдалану арқылы күн сәулелерінің және ультракүлгін сәулеленудің әсерін шектеу қажет. Басқа да күшті әсер ететін иммунодепрессанттар жағдайындағы сияқты қайталама обырдың даму қаупі белгісіз. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) Такролимуспен ем қабылдаған пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының (ҚАЭС) дамуы тіркелген. Такролимус қабылдайтын пациенттерде ҚАЭС бар екенін көрсететін бас ауыруы, психикалық жай-күйдің өзгеруі, құрысулар және көру қабілетінің нашарлауы сияқты симптомдар болған жағдайда, радиологиялық зерттеу (мысалы, МРТ) жүргізу қажет. ҚАЭС диагнозы қойылған жағдайда, артериялық қысымның және ұстамалардың тиісті бақылауын жүргізу және такролимустың қолданылуын дереу тоқтату ұсынылады. Пациенттердің көбі тиісті шаралар қолданылғанда толықтай сауығып кетеді. Көру қабілетінің нашарлауы Такролимуспен емделген пациенттерде көру қабілетінің бұзылуы, кейде көру қабілетін жоғалтуға әкелетін үдемелі бұзылуы анықталған. Кейбір жағдайларда баламалы иммуносупрессияға ауысуға рұқсат берілгені туралы хабарланған. Пациенттердің көз өткірлігінің өзгеруі, түстерді ажыратудың өзгеруі, көрудің бұлыңғырлануы немесе көру өрісінің ақауы туралы хабарлағаны жөн және мұндай жағдайларда тиісінше офтальмологқа жүгіне отырып, шұғыл бағалау жүргізу ұсынылады. Оппортунистік инфекциялар Иммунодепрессанттармен, соның ішінде Програф® дәрілік препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде оппортунистік инфекциялардың (бактериялық, зеңдік, вирустық және протозойлық) даму қаупі жоғары. Оларға ЦМВ-инфекциялар, ВК вирусына (адам полиомасы вирусы) байланысты нефропатия, сондай-ақ JC вирусына (Джон Каннингем вирусы) байланысты үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) жатады. Сонымен қатар пациенттер вирустық гепатитті жұқтырудың жоғары қаупіне ұшырайды (мысалы, В және С гепатитінің қайта жандануы және de novo инфекциясы, сондай-ақ созылмалы түріне айналуы мүмкін Е гепатиті). Бұл инфекциялар көбінесе иммундық жүйенің жалпы терең басылуымен қатар жүреді және трансплантаттың қабылданбай ажырауын қоса, күрделі немесе өліммен аяқталатын жағдайларға алып келуі мүмкін, мұны бауыр, бүйрек функциясы нашарлаған немесе неврологиялық симптомдары бар пациенттерді қарайтын дәрігерлердің иммуносупрессияның дифференциалды диагностикасында ескергені жөн. Аурудың алдын алу және емдеу тиісті клиникалық ұсыныстарға сәйкес жүзеге асырылуы тиіс. Тромбоздық микроангиопатия (TMA) (гемолитикалық-уремиялық синдромды (ГУС) және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) қоса) Кейде бүйрек жеткіліксіздігіне немесе өлімге әкелетін тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) және гемолитикалық-уремиялық синдромды (ГУС) қоса алғанда, ТМА диагнозын гемолитикалық анемия, тромбоцитопения, қажу, тұрақсыз неврологиялық көріністер, бүйрек жеткіліксіздігі және қызбасы бар пациенттерде қарастыру керек. Егер ТМА диагнозы қойылса, дереу емдеу қажет, ал такролимусты қолдануды тоқтату емдеуші дәрігердің қалауы бойынша қарастырылуы керек. Сүтқоректілерде такролимус пен рапамициннің нысаналы тежегіштерін (mTOR) (мысалы, сиролимус, эверолимус) бір мезгілде қолдану тромбоздық микроангиопатияның (гемолитикалық уремиялық синдром және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны қоса) даму қаупін арттыруы мүмкін. Шынайы эритроциттік аплазия Такролимуспен ем қабылдаған пациенттерде шынайы эритроциттік аплазия (ШЭА) оқиғалары тіркелген. Барлық пациенттерде В19 парвовирусының жұғуы, фондық ауру немесе ШЭА дамуына байланысты қолданылатын қатар жүретін препараттар сияқты ШЭА қаупінің факторлары байқалды. Артерияға немесе перивазальді түрде кездейсоқ енгізілген жағдайда, Програф® препаратының инфузиялар үшін ерітінді дайындауға арналған 5 мг/мл сұйылтылған концентраты енгізу орнында тітіркену тудыруы мүмкін. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Дерек жоқ. Қолдану бойынша ұсыныстар Програф® дәрілік препаратымен ем жүргізген кезде тиісті біліктілікке ие және қолында қажетті жабдығы бар персонал жүзеге асыратын қатаң бақылау болуы қажет. Иммуносупрессивті терапияны жүргізуде және ағза трансплантациясы жасалған пациенттерді қарауда тәжірибесі бар дәрігерлер ғана дәрілік препаратты тағайындауы және басталып қойған иммуносупрессивті терапияны өзгертуі мүмкін. Жалпы ережелер Төменде берілген бастапқы дозаларды тек ұсыныс ретінде қарастыру керек. Програф® препаратын дозалау ең алдымен қандағы такролимустың концентрациясын қадағалау деректерімен бірге қолданылатын қабылданбай ажыраудың қаупін және әр пациенттің препаратты жеке көтере алушылығын клиникалық бағалауға негізделуі тиіс (төменде келтірілген тұтас қандағы ұсынылған мақсатты ең төменгі концентрацияларды қараңыз). Қабылданбай ажыраудың клиникалық белгілері пайда болғанда, иммуносупрессивті терапия режимін түзету мәселесін қарастырған жөн. Програф® препаратын пероральді жолмен де, вена ішіне де қолдануға болады. Көп жағдайда препаратты пероральді жолмен қабылдап бастайды, қажет болғанда, капсулалардың ішіндегісін сумен араластырып, назогастральді зонд арқылы енгізеді. Операциядан кейінгі бастапқы кезеңде Програф® препаратын әдетте басқа иммуносупрессивті препараттармен бірге қабылдайды. Програф препаратының дозасы таңдалған иммуносупрессивті терапия режиміне байланысты өзгешеленуі мүмкін.

Зерттеу нәтижелері препараттың плацента арқылы ене алатынын көрсетті. Трансплантация жасалған науқастарда такролимустың қолданылуы туралы кейбір деректер басқа иммунодепрессанттармен салыстырғанда препараттың жүктілік барысына және оның нәтижесіне жағымсыз әсер етуінің жоғары қаупі болмайтынын айғақтайды. Күтпеген аборттар туралы хабарлар бар. Бұл мәселе бойынша басқа эпидемиологиялық деректер жоқ. Жүкті әйелдерде такролимусты қолданудың қауіпсіздігі жеткілікті дәрежеде анықталмағандықтан, препарат жүктілік кезінде тек қауіпсіз баламасы болмаған жағдайда және емдеуден болатын пайда шаранаға төнуі мүмкін қауіпті ақтайтын жағдайларда ғана қабылданады. Такролимустың ықтимал жағымсыз реакцияларын анықтау мақсатында аналары жүктілік кезінде такролимус қабылдаған жаңа туған нәрестелердің жай-күйін бақылау (атап айтқанда бүйрек функциясына назар аудару) ұсынылады. Мерзімінен бұрын (<37 апта мерзімінде) босану қаупі бар, сондай-ақ жаңа туған нәрестеде гиперкалиемия болуы мүмкін, алайда ол өздігінен қалпына келеді. Клиникалық деректер такролимустың емшек сүтімен бөлінетінін көрсетеді. Жаңа туған нәрестеге жағымсыз әсерін жоққа шығару мүмкін болмайтындықтан, әйелдер Програф® дәрілік препаратын қолдану кезінде бала емізуді тоқтата тұрулары тиіс.

Метаболизмдік өзара әрекеттесуі Жүйелік қан ағымындағы такролимус бауырдағы CYP3A4 изоферментінің қатысуымен метаболизмге ұшырайды. Сондай-ақ CYP3A4 изоферментінің қатысуымен ішек жақтауларында метаболизмнің болуын дәлелдейтін айғақтар бар. CYP3A4 изоферментін тежейтін немесе индукциялайтын дәрілік препараттарды немесе өсімдік тектес дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану такролимустың метаболизміне әсер етуі және осылайша қандағы такролимустың концентрациясын арттыруы немесе азайтуы мүмкін. Сол сияқты, мұндай дәрілік препараттарды немесе өсімдік тектес дәрілік заттарды қабылдауды тоқтату такролимустың метаболизм жылдамдығына, сонымен қатар, қандағы такролимус деңгейіне әсер етуі мүмкін. Фармакокинетикалық зерттеулер CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауының негізгі себебі асқазан-ішек жолындағы метаболизмнің тежелуіне байланысты пероральді қабылдағанда такролимустың биожетімділігінің артуы екенін көрсетті. Бауыр клиренсіне әсері онша айқын емес. Трансплантолог-маманның бақылауымен қандағы такролимус концентрациясын мұқият бақылау, сондай-ақ CYP3A4 изоферментінің қатысуымен метаболизмге әсер етуі мүмкін заттар бір мезгілде қолданылатын әрбір жағдайда трансплантат функциясын, QT аралығының ұзаруын (ЭКГ арқылы), бүйрек функциясын және басқа да жағымсыз құбылыстарды, соның ішінде нейроуыттылықты бақылау ұсынылады және қажет болған жағдайда такролимустың экспозициясын бірдей деңгейде ұстап тұру үшін такролимус дозасын түзету немесе енгізуді тоқтату қажет. Осылайша, такролимусты CYP3A4 изоферментіне әсер ететін бірнеше затпен бірге тағайындаған кезде пациенттерді мұқият бақылау керек, өйткені такролимустың әсері күшеюі немесе бейтараптандырылуы мүмкін. Такролимусқа әсер ететін дәрілік заттар төмендегі кестеде келтірілген. Дәрілік заттардың өзара әрекеттесу мысалдары толық емес және барлығын қамтымайды, сондықтан метаболизмнің сипаты, өзара әрекеттесу жолдары, ықтимал қауіптер және бір мезгілде қолдануға қатысты қолданылуы тиіс шаралар туралы ақпарат алу үшін такролимуспен бір мезгілде қолданылуы болжанатын әрбір препараттың заттаңбасын оқып шығу керек. Такролимусқа әсер ететін дәрілік заттар Препараттың/заттың класы немесе атауы — Дәрілік өзара әрекеттесудің әсері — Бірге енгізуге қатысты ұсынымдар Грейпфрут немесе грейпфрут шырыны. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін [«Арнайы ескертулер» тармағын қараңыз]. — Грейпфрут жеуге немесе грейпфрут шырынын ішуге болмайды. Циклоспорин. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы мүмкін. Сонымен қатар синергетикалық/аддитивті нефроуытты әсерлер пайда болуы мүмкін. — Циклоспорин мен такролимусты бірге тағайындауға болмайды [«Арнайы ескертулер» тармағын қараңыз]. Белгілі нефроуытты немесе нейроуытты әсері бар препараттар: аминогликозидтер, гираза тежегіштері, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП), ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. — Такролимустың нефроуытты немесе нейроуытты әсерлерін күшейтуі мүмкін. — Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, бүйрек функциясын және басқа жағымсыз әсерлерді бақылаңыз және қажет болған жағдайда такролимус дозасын түзету керек. Күшті CYP3A4 тежегіштері: зеңге қарсы заттар (мысалы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидті антибиотиктер (мысалы, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), АИТВ протеазасының тежегіштері (мысалы, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), СГВ протеазының тежегіштері (мысалы, телапревир, боцепревир және омбитасвир мен паритапревирдің дасабувир қолданып және онсыз ритонавирмен біріктірілуі), нефазодон, кобицистат фармакокинетикалық қасиеттер күшейткіші және иделалисиб киназасының тежегіштері, церитиниб. Сондай-ақ макролидті антибиотик эритромицинмен қарқынды өзара әрекеттесу байқалды. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нефроуыттылық, нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін, бұл мұқият бақылауды талап етеді [«Арнайы ескертулер» тармағын қараңыз]. Такролимус дозасын дереу төмендетуге қарамастан, бірге қабылдағаннан кейін 1-3-ші күні такролимус деңгейі жылдам және күрт жоғарылауы мүмкін. Такролимустың жалпы экспозициясы 5 еседен астам артуы мүмкін. Ритонавир біріктірілімдерімен бірге қолданғанда такролимустың экспозициясы 50 еседен астам артуы мүмкін. Барлық дерлік пациентте такролимус дозасын төмендету және такролимус қабылдауды уақытша тоқтату талап етілуі мүмкін. Қандағы такролимус концентрациясына әсері бірге қолданғаннан кейін бірнеше күн бойы сақталуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудан аулақ болу ұсынылады. CYP3A4 күшті тежегішін бір мезгілде қолдану қажет болса, CYP3A4 күшті тежегішін қабылдауды бастаған күні такролимус дозасын тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Такролимус қандағы такролимус концентрациясын ескере отырып, келесі күні және төмендетілген дозада қайта қолданыла бастайды. Такролимус дозасының және/немесе дәрілік препаратты қабылдау жиілігінің өзгеруін жеке таңдаған жөн және қажет болған жағдайда такролимустың ең төмен концентрациясы негізінде түзеткен жөн, оны емдеудің басында бағалау керек, бүкіл уақыт бойы (алғашқы бірнеше күннен бастап) жиі бақылап, CYP3A4 тежегішін енгізу аяқталған кезде және одан кейін қайта бағалау керек. Соңында такролимустың тиісті дозасы мен қабылдау жиілігін қандағы такролимустың концентрациясына байланысты белгілеген жөн. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын тексеру үшін ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылау қажет. Орташа немесе әлсіз CYP3A4 тежегіштері: зеңге қарсы препараттар (мысалы, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидті антибиотиктер (мысалы, азитромицин), кальций арналарының блокаторлары (мысалы, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинил эстрадиол, лансопразол, омепразол, СГВ емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар элбасвир/гразопревир және глекапревир/пибрентасвир, ЦМВ емдеуге арналған вирусқа қарсы препарат летермовир және тирозинкиназа тежегіштері нилотиниб, кризотиниб, иматиниб және құрамында сынатәрізді сермене (Schisandra sphenanthera) экстрактілері бар (қытайлық) өсімдік тектес дәрілік заттар. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін [«Арнайы ескертулер» тармағын қараңыз]. Такролимус деңгейі тез артуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудың алғашқы бірнеше күнінен бастап қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын жиі бақылау керек. Қажет болған жағдайда такролимустың дозасын төмендету керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын тексеру үшін ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылау қажет. In vitro эксперименттерінде төменде аталған заттардың такролимус метаболизмінің ықтимал тежегіштері болып табылатыны атап өтілді: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін [«Арнайы ескертулер» тармағын қараңыз]. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын төмендету керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын тексеру үшін ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылау қажет. Күшті CYP3A4 индукторлары: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан немесе шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum). — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін [«Арнайы ескертулер» тармағын қараңыз]. Қандағы такролимус концентрациясына ең жоғары әсер бір мезгілде қолданғаннан кейін 1-2 аптадан соң тигізіледі. Бұл әсер емдеу аяқталғаннан кейін 1-2 апта бойы сақталуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудан аулақ болу ұсынылады. Егер бұл шарасыз жасалса, пациенттерге такролимус дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Такролимус дозасының өзгеруін жеке таңдаған жөн және қажет болған жағдайда такролимустың ең төмен концентрациясы негізінде түзеткен жөн, оны емдеудің басында бағалау керек, бүкіл уақыт бойы (алғашқы бірнеше күннен бастап) жиі бақылап, CYP3A4 индукторын енгізу аяқталған кезде және одан кейін қайта бағалау керек. CYP3A4 индукторын қабылдау аяқталғаннан кейін такролимус дозасын біртіндеп түзету қажет болуы мүмкін. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Орташа CYP3A4 индукторлары: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; әлсіз CYP3A4 индукторлары: флуклоксациллин — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін [«Арнайы ескертулер» тармағын қараңыз]. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын арттыру керек. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Каспофунгин — Жаңа алыған қандағы такролимус концентрациясын төмендетуі және ажырау қаупін арттыруы мүмкін. Өзара әрекеттесу механизмі расталмаған. — Жаңа алынған қандағы такролимустың концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын арттыру керек [«Қолдану жөніндегі нұсқаулар» тармағын қараңыз]. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Каннабидиол (Р-гликопротеин тежегіші) — Такролимусты каннабидиолмен бірге қолданғанда қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауы туралы хабарламалар бар. Бұл такролимустың биожетімділігінің жоғарылауына әкелетін ішектің Р-гликопротеинінің тежелуіне байланысты болуы мүмкін. — Жағымсыз әсерлерді мұқият бақылай отырып, такролимус пен каннабидиолды бір мезгілде сақтықпен тағайындау керек. Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрацияларын бақылау және қажет болған жағдайда такролимус дозасын түзету қажет. Плазма ақуыздарына белгілі жоғары ұқсастығы бар препараттар, мысалы: қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП), пероральді антикоагулянттар, диабетке қарсы пероральді препараттар. — Такролимус плазма ақуыздарымен белсенді байланысады. Плазма ақуыздарына белгілі жоғары ұқсастығы бар басқа белсенді заттармен ықтимал өзара әрекеттесулерді ескеру керек. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек. Прокинетикалық агенттер: метоклопрамид, циметидин және магний-алюминий гидроксиді. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын төмендету керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын тексеру үшін ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылау қажет. Демеуші дозалардағы кортикостероидтар. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін [«Арнайы ескертулер» тармағын қараңыз]. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын арттыру керек [«Дозалау режимі» тармағын қараңыз]. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Жоғары дозалардағы преднизолон немесе метилпреднизолон. — Жедел қабылданбай ажырауды емдеу мақсатында енгізген кезде қандағы такролимус деңгейіне (жоғарылауы немесе төмендеуі) әсер етуі мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек. Вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттармен (ВТӘП) емдеу. — Гепатит вирусының клиренсімен байланысты ВТӘП емдеу кезінде бауыр функциясын өзгерту жолымен такролимус фармакокинетикасына әсер етуі мүмкін. Қандағы такролимус деңгейі төмендеуі мүмкін. Алайда кейбір ВТӘП-тің CYP3A4 тежеу қабілеті бұл әсерді бейтараптандыруы немесе қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. — Тұрақты түрде тиімділік пен қауіпсіздікті қамтамасыз ету үшін жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек. Сүтқоректілерде такролимус пен рапамицин нысана тежегішін (mTOR) (мысалы, сиролимус, эверолимус) бір мезгілде қолдану тромбоздық микроангиопатияның даму қаупін арттыруы мүмкін (гемолиздік уремиялық синдром және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны қоса) (Арнайы ескертулер тармағын қараңыз). Такролимуспен емдеу гиперкалиемиямен байланысты болуы немесе бұрыннан бар гиперкалиемияны өршітуі мүмкін болғандықтан, калий және калий жинақтайтын диуретиктердің (амилорид, триамтерен, спиронолактон) көп мөлшерін тұтынуға болмайды. Такролимусты триметоприм және котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) сияқты сарысудағы калий деңгейін арттыратын басқа препараттармен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек, өйткені триметопримнің амилорид сияқты калий жинақтайтын диуретик ретінде әрекет ететіні белгілі. Сарысудағы калий деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Такролимустың басқа дәрілік препараттардың метаболизміне әсері Такролимус CYP3A4 изоферментінің белгілі тежегіші болып табылады, сондықтан метаболизміне CYP3A4 изоферменті қатысатын дәрілік препараттармен бірге такролимусты бір мезгілде қолдану осындай дәрілік препараттардың метаболизміне әсер етуі мүмкін. Такролимуспен бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңі артады. Сондай-ақ синергиялық/аддитивті нефроуытты әсерлер пайда болуы мүмкін. Осы себептерге байланысты циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде қолданбаған жөн, сондай-ақ бұрын циклоспорин қабылдаған пациенттерде такролимусты қолданғанда сақтық таныту қажет. Такролимустың қандағы фенитоин концентрациясын арттыратыны көрсетілген. Такролимус стероидтар негізіндегі контрацептивтердің клиренсін төмендетіп, бұл гормон экспозициясының артуына алып келуі мүмкін болғандықтан, контрацепция құралдарын таңдағанда ерекше сақтық танытқан жөн. Такролимус пен статиндердің өзара әрекеттесуі туралы қолжетімді деректер шектеулі. Қолжетімді деректер такролимуспен бір мезгілде қолданғанда статиндер фармакокинетикасы іс жүзінде өзгермейтінін айғақтайды. Жануарларға жүргізілген эксперименттік зерттеулер такролимустың клиренсті азайтуы және пентобарбитал мен антипириннің жартылай шығарылу кезеңін арттыруы мүмкін екенін көрсетті. Микофенол қышқылы Біріктірілген емді микофенол қышқылының энтерогепатиттік кері айналымын болдырмайтын циклоспориннен мұндай әсері жоқ такролимусқа ауыстырған кезде сақ болу керек, өйткені бұл микофенол қышқылы экспозициясының өзгеруіне әкелуі мүмкін. Микофенол қышқылының энтерогепатиттік циклін бұзатын препараттар қан плазмасындағы микофенол қышқылының деңгейі мен тиімділігін төмендетуі мүмкін. Микофенол қышқылының емдік дәрілік мониторингі циклоспориннен такролимусқа немесе керісінше ауысқан кезде орынды болуы мүмкін. Иммунодепрессанттар вакцинацияға жауапқа әсер етуі және такролимуспен емдеу кезіндегі вакцинация тиімділігі азырақ болуы мүмкін. Әлсіреген тірі вакциналарды қолданудан аулақ болу керек.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 25 °C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!