Програф® капсулы 5 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат - такролимус, 0,5 мг, 1,0 мг, 5,0 мг; қосымша заттар: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий кроскармеллозасы, лактоза моногидраты, магний стеараты капсула қабығының құрамы: титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), желатин. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Өлшемі №5 қатты желатинді капсулалар, корпусы мен қақпақшасы мөлдір емес, ақшыл сары түсті, капсула қақпақшасында «0,5 mg» және капсула корпусында «[f]607» деген қызыл түсті жазуы бар (0,5 мг доза үшін). Өлшемі №5 қатты желатинді капсулалар, корпусы мен қақпақшасы мөлдір емес, ақ түсті, капсула қақпақшасында «1 mg» және капсула корпусында «[f]617» деген қызыл түсті жазуы бар (1 мг доза үшін). Өлшемі №4 қатты желатинді капсулалар, корпусы мен қақпақшасы мөлдір емес, сұрғылт қызыл түсті, капсула қақпақшасында «5 mg» және капсула корпусында «[f]657» деген ақ түсті жазуы бар (5 мг доза үшін). Капсулалардың ішіндегісі – ақ түсті ұнтақ.

• бүйрек, бауыр немесе жүрек аллотрансплантаты реципиенттерінде трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы; • басқа иммуносупрессорлық препараттармен емдеуге төзімді аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу.

Әсер ету механизмі Молекулалық деңгейде такролимустың әсері қосылыстың жасушаішілік жиналуына жауап беретін цитозолдық ақуызға (FKBP12) байланысты. FKBP12-такролимус кешені кальциневринмен арнайы және бәсекеге қабілетті түрде байланысады және оны тежейді, бұл сигналдық трансдукцияның Т-жасушалық жолдарының кальцийге тәуелді тежелуіне әкеледі, осылайша лимфокин гендерінің дискретті тобының транскрипциясына жол бермейді. Такролимус күшті иммунодепрессант болып табылады және оның белсенділігі in vitro және in vivo эксперименттерінде дәлелденді. Атап айтқанда, такролимус негізінен трансплантаттың қабылданбауына жауап беретін цитоуытты лимфоциттердің түзілуін тежейді. Такролимус Т-жасушалардың белсендірілуін және Т-хелпер-жасушаларға тәуелді В-жасушалардың пролиферациясын, сондай-ақ лимфокиндердің түзілуін (интерлейкин-2, -3 және γ-интерферон сияқты) және интерлейкин-2 рецепторының экспрессиясын басады. Фармакодинамикалық әсерлері Жарияланған деректерге сәйкес басқа мүшелердің алғашқы трансплантациясы кезіндегі нәтижелер Програф ұйқы безі, өкпеның және ішек трансплантациясынан кейін ем жүргізу кезіндегі жалпы танылған алғашқы иммунодепрессантқа айналды. Жарияланған проспективті зерттеулерде такролимусты бастапқы иммунодепрессант ретінде қолдану өкпе трансплантациясынан кейін шамамен 175 пациентте, ұйқы безі трансплантациясынан кейін 475 пациентте және ішек трансплантациясынан кейін 630 пациентте зерттелді. Жалпы алғанда осы жарияланған зерттеулердегі такролимустың қауіпсіздік бейіні бауыр, бүйрек және жүрек трансплантациясы кезінде такролимусты бастапқы ем ретінде қолданған ауқымды зерттеулерде сипатталған бейіні ұқсас болды. Төменде әрбір көрсеткіш бойынша қолдану кезіндегі неғұрлым ауқымды зерттеулерде тиімділікті бағалаудың жиынтық нәтижелері келтірілген. Өкпе трансплантациясы Жақында жүргізілген көпорталықты зерттеудің аралық талдауында такролимуспен емдеу тобына және циклоспоринмен емдеу тобына 1:1 қатынасында рандомизацияланған 110 пациент қаралды. Такролимуспен ем тәулігіне 0,01–0,03 мг/кг дозада үздіксіз вена ішіне инфузия түрінде басталды, пероральды қабылдауға арналған такролимус тәулігіне 0,05–0,3 мг/кг дозада қолданылды. Такролимус тобының пациенттерінде циклоспорин тобының пациенттерімен салыстырғанда трансплантация жүргізілгеннен кейінгі бірінші жылы жедел қабылданбай ажырау эпизодтары дамуының неғұрлым төмен жиілігі (22,6 %-бен салыстырғанда 11,5 %) және созылмалы қабылданбай ажырау, облитерацияланған бронхиолит синдромы дамуының неғұрлым төмен жиілігі (8,57 %-бен салыстырғанда 2,86 %) байқалды. Бір жылдық тірі қалу қабілеттілігі такролимус тобында 80,8 % және циклоспорин тобында 83 % құрады. Басқа рандомизацияланған зерттеуге такролимус қабылдаған 66 пациент және циклоспорин қабылдаған 67 пациент кірді. Такролимуспен емді тәулігіне 0,025 мг/кг дозада үздіксіз вена ішіне инфузия түрінде бастады, ал пероральды қабылдауға арналған такролимусты тәулігіне 0,15 мг/кг дозада қолданды, кейіннен дозаны 10-20 нг/мл мақсатты ең төмен концентрацияға жеткенге дейін түзеткен. Пациенттердің жылдық тірі қалу қабілеттілігі такролимус тобында 83 % және циклоспорин тобында 71 % құрады, 2 жылдық тірі қалу қабілеттілігі тиісінше 76 % және 66 % құрады. Циклоспорин тобымен (1,09 эпизод) салыстырғанда такролимус тобында (0,85 эпизод) 100 пациент-күнге жедел қабылданбай ажырау эпизодтарының саны аз болды. Облитерацияланған бронхиолит такролимус тобындағы пациенттердің 21,7 %-ында және циклоспорин (р = 0,025) тобындағы пациенттердің 38,0 %-ында дамыған. Такролимус тобындағы циклоспоринге (р = 0,02) ауысуды қажет ететін пациенттер санымен (n = 2) салыстырғанда циклоспорин алған пациенттердің айтарлықтай көп бөлігі (n = 13) такролимусқа ауысуды қажет етті. Қосымша екі орталықты зерттеуде 26 пациент такролимус тобына және 24 пациент циклоспорин тобына рандомизацияланды. Такролимуспен емді тәулігіне 0,05 мг/кг дозада үздіксіз вена ішіне инфузия түрінде бастады, ал пероральды қабылдауға арналған такролимусты тәулігіне 0,1–0,3 мг/кг дозада қолданды, кейіннен дозаны 12–15 нг/мл мақсатты ең төмен концентрацияға жеткенге дейін түзеткен. Бір жылдық тірі қалу қабілеттілігі такролимус тобында 73,1 % және циклоспорин тобында 79,2 % құрады. Жедел қабылданбай ажырауы жоқ пациенттердің үлесі такролимус тобында өкпе трансплантациясынан соң 6 айдан кейін (45,8 %-бен салыстырғанда 57,7 %) және 1 жылдан кейін (33,3 %-бен салыстырғанда 50 %) жоғары болды. Үш зерттеу ұқсас тірі қалу қабілеттілігін көрсетті. Жедел қабылданбай ажыраудың даму жиілігі барлық үш зерттеуде такролимусты қолданған кезде сандық жағынан төмен болды және бір зерттеуде такролимусты қолданған кезде облитерацияланған бронхиолит синдромы дамуының едәуір төмен жиілігі байқалды. Ұйқы безінің трансплантациясы Көп орталықты зерттеуге ұйқы безі мен бүйрек трансплантациясы бір мезгілде жүргізілген 205 пациент енгізілді, пациенттер такролимус (n = 103) немесе циклоспорин (n = 102) алу үшін рандомизацияланды. Такролимустың бастапқы пероральды дозасы хаттамаға сәйкес тәулігіне 0,2 мг/кг құрады, содан кейін доза 5-ші күні 8-15 нг/мл және 6 айдан кейін 5-10 нг/мл мақсатты ең төмен концентрацияға жеткенге дейін түзетілді. 1 жылдан кейін ұйқы безі трансплантаттарының тірі қалу қабілеттілігі такролимус тобында едәуір жоғары болды: циклоспорин тобындағы 74,5 %-бен салыстырғанда 91,3 % (р < 0,0005), ал бүйрек трансплантаттарының тірі қалу қабілеттілігі екі топта да бірдей болды. Жалпы алғанда 34 пациент циклоспорин емінен такролимус еміне ауыстырылды, такролимус алған 6 пациентке ғана балама емдеу қажет болды. Ішек трансплантациясы Такролимусты ішек трансплантациясынан кейінгі бастапқы ем ретінде қолдану жөніндегі бір орталықтың жарияланған клиникалық тәжірибесінде такролимус пен преднизон алған 155 пациентте (тек ішек трансплантациясынан кейін 65 пациентте, бауыр мен ішек трансплантациясынан кейін 75 пациентте және бірнеше ішкі мүше трансплантациясынан кейін 25 пациентте) актуариалды тірі қалу қабілеттілігі 1 жылдан кейін 75 %, 5 жылдан кейін 54 % және 10 жылдан кейін 42 % құрағаны көрсетілген. Алғашқы жылдары ішке қабылдаған кезде такролимустың бастапқы дозасы тәулігіне 0,3 мг/кг құрады. 11 жыл ішінде тәжірибе жинақталған сайын нәтижелер үздіксіз жақсарып отырды. Осы көрсеткіш бойынша дәрілік препаратты қолдану кезінде уақыт өте келе нәтижелердің жақсаруына Эпштейн – Барр вирусы (ЭБВ) және цитомегаловирус (ЦМВ) тудыратын инфекцияларды ерте анықтау әдістері, сүйек кемігінің аугментациясы, интерлейкин-2 антагонисті даклизумабты қосымша қолдану, такролимустың бастапқы дозаларының неғұрлым төмен болуы және 10-15 нг/мл мақсатты ең төмен концентрациялар, сонымен қатар ең соңғы әзірлеме — аллотрансплантаттың сәулеленуі сияқты әртүрлі инновациялық тәсілдер ықпал етті деп ұйғарылды.

Програф® дәрілік препаратымен емдеу кезінде тиісті біліктілігі және қажетті жабдықтары бар персонал мұқият бақылауы керек. Иммуносупрессивтік емдеу және трансплантаты бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігерлер ғана дәрілік препаратты тағайындай алады және иммуносупрессивтік емге өзгерістер енгізе алады. Такролимустың дереу шығарылатын дәрілік түрлеріне немесе ұзақ әсер ететін дәрілік түрлеріне кездейсоқ, байқаусызда немесе бақылаусыз ауысу қауіпті болып табылады. Бұл трансплантаттың қабылданбауына немесе жанама әсерлердің, соның ішінде такролимустың жүйелі экспозициясындағы клиникалық тұрғыдан елеулі айырмашылықтарға байланысты гипо- немесе гипериммуносупрессияның даму жиілігінің артуына алып келуі мүмкін. Пациент дозалаудың тиісті күнделікті режимін сақтай отырып, такролимустың бір дәрілік түрін қабылдауы тиіс; дәрілік түрін немесе дозалау режимін өзгерту тек трансплантология саласындағы маманның мұқият бақылауымен ғана жүргізілуі тиіс. Кез келген балама шығарылу түріне ауысқаннан кейін такролимустың жүйелі экспозициясын сақтау үшін емдік дәрілік мониторинг жүргізу және препараттың дозасын түзету қажет. Төменде келтірілген ұсынылатын бастапқы дозаларды тек нұсқау ретінде қарастырған жөн. Програф® дәрілік препаратының дозасын таңдау ең алдымен трансплантаттың қабылданбауын және қандағы препараттың концентрациясын бақылау арқылы әрбір пациенттің дәрілік препаратқа төзімділігін жеке клиникалық бағалауға негізделуі тиіс (жаңа алынған қандағы ұсынылатын ең төмен концентрацияларды төменде қараңыз). Қабылданбай ажыраудың клиникалық белгілері пайда болса, иммуносупрессивтік ем режимін өзгерту мәселесін қарастыру керек. Програф® препаратын вена ішіне енгізуге немесе ішке қабылдауға болады. Әдетте, емді дәрілік препаратты ішке қабылдаудан бастауға болады, қажет болған жағдайда суға ерітілген капсуланың ішіндегісін назогастральді зонд көмегімен енгізуге болады. Програф® дәрілік препараты әдетте отадан кейінгі бастапқы кезеңде басқа иммуносупрессорлық препараттармен бірге қолданылады. Програф® дәрілік препаратының дозасы иммуносупрессивтік емнің таңдалған режиміне байланысты әртүрлі болуы мүмкін. Енгізу әдісі мен жолы Дәрілік препаратты ішке қабылдаған кезде тәуліктік дозаны екі қабылдауға бөлу ұсынылады (мысалы, таңертең және кешке). Капсулаларды блистерден алғаннан кейін бірден қабылдау керек. Пациенттерге ішке қабылдауға арналмаған ылғал сіңіргіштің болатыны туралы ескерту керек. Капсулаларды сұйықтықпен (мүмкіндігінше сумен) ішіп жұту керек. Ең жоғары сіңуі үшін капсулаларды аш қарынға немесе тамақтанудан кемінде 1 сағат бұрын немесе 2-3 сағаттан кейін қабылдау керек. Емдеу ұзақтығы Трансплантаттың қабылданбай ажырауын басу үшін иммуносупрессия жағдайын сақтау қажет, сондықтан дәрілік препаратты ішке қабылдаумен емдеу ұзақтығы бойынша шектеулер қойылмайды. Дозалау режимі Бауыр трансплантациясы Бастапқы иммуносупрессия – ересектер Програф® препаратымен пероральді емді екі бөлек дозамен (мысалы, таңертең және кешке) енгізілетін тәулігіне 0,10–0,20 мг/кг дозадан бастаған жөн. Препаратты хирургиялық операция аяқталғаннан кейін шамамен 12 сағаттан кейін енгізе бастаған жөн. Пациенттің клиникалық жағдайы дозаларды пероральді енгізуге мүмкіндік бермесе, онда емдеуді үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде препаратты тәулігіне 0,01–0,05 мг/кг дозада вена ішіне енгізуден бастау керек. Бастапқы иммуносупрессия – балалар Күніне 0,30 мг/кг бастапқы пероральді дозаны екі бөлек дозамен (мысалы, таңертең және кешке) енгізу керек. Пациенттің клиникалық жағдайы дозаларды пероральді енгізуге мүмкіндік бермесе, онда емдеуді үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде препаратты тәулігіне 0,05 мг/кг дозада вена ішіне енгізуден бастау керек. Демеуші ем – ересектер мен балалар Трансплантациядан кейінгі кезеңде Програф® препаратының дозасын әдетте қандағы препарат концентрациясын бақылау арқылы төмендетеді. Кейбір жағдайларда Програф® препаратын монотерапия ретінде қалдырып, ілеспелі иммуносупрессивтік ем препараттарын тоқтатуға болады. Трансплантациядан кейін пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін, бұл препараттың дозасын түзету қажеттілігіне әкеледі. Қабылданбай ажырауды емдеу – ересектер мен балалар Қабылданбай ажырау эпизодтарын емдеу үшін қосымша кортикостероидты терапиямен және моно-/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстарымен бірге қандағы концентрацияны бақылай отырып, Програф® препаратының жоғары дозаларын қолдану қажет. Уыттылық белгілері байқалса, Програф® препаратының дозасын қандағы препараттың ең төмен концентрациясына қол жеткізу шегінде төмендету қажет болуы мүмкін. Пациенттерді Програф® препаратымен емдеуге ауыстырған кезде препаратпен емдеуді пероральді дозадан бастау керек, бастапқы иммуносупрессия жағдайындағы сияқты бастапқы дозалар ұсынылады. Пациенттерді циклоспоринмен емдеуден Програф® препаратына ауыстыру туралы ақпарат алу үшін осы бөлімнің соңындағы «Пациенттердің ерекше топтарында препарат дозасын түзету» нұсқаулығын қараңыз. Бүйрек трансплантациясы Бастапқы иммуносупрессия – ересектер Програф® препаратымен пероральді емді екі бөлек дозамен (мысалы, таңертең және кешке) енгізілетін тәулігіне 0,20–0,30 мг/кг дозадан бастаған жөн. Препаратты хирургиялық ота аяқталғаннан кейінгі 24 сағат ішінде енгізе бастаған жөн. Пациенттің клиникалық жағдайы дозаларды пероральді енгізуге мүмкіндік бермесе, онда емдеуді үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде препаратты тәулігіне 0,05–0,10 мг/кг дозада вена ішіне енгізуден бастау керек. Бастапқы иммуносупрессия – балалар Күніне 0,30 мг/кг бастапқы пероральді дозаны екі бөлек дозамен (мысалы, таңертең және кешке) енгізу керек. Пациенттің клиникалық жағдайы дозаларды пероральді енгізуге мүмкіндік бермесе, онда емдеуді үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде препаратты тәулігіне 0,075–0,100 мг/кг дозада вена ішіне енгізуден бастау керек. Демеуші ем – ересектер мен балалар Демеуші ем барысында Програф® препаратының дозаларын әдетте төмендетеді. Кейбір жағдайларда қосарланған терапияның базалық компоненті ретінде Програф® препаратын қалдырып, ілеспе иммунодепрессанттарды тоқтату мүмкіндігі бар. Трансплантациядан кейін пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін, бұл препараттың дозасын түзету қажеттілігіне әкеледі. Қабылданбай ажырау реакциясын емдеу – ересектер мен балалар Қабылданбай ажырау эпизодтарын емдеу үшін қосымша кортикостероидты терапиямен және моно-/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстарымен бірге қандағы концентрацияны бақылай отырып, Програф® препаратының жоғары дозаларын қолдану қажет. Уыттылық белгілері байқалса, Програф® препаратының дозасын қандағы препараттың ең төмен концентрациясына қол жеткізу шегінде төмендету қажет болуы мүмкін. Пациенттерді Програф® препаратымен емдеуге ауыстырған кезде емдеуді пероральді дозадан бастау керек, бастапқы иммуносупрессия жағдайындағы сияқты бастапқы дозалар ұсынылады. Пациенттерді циклоспоринмен емдеуден Програф® препаратына ауыстыру туралы ақпарат алу үшін осы бөлімнің соңындағы «Пациенттердің ерекше топтарында препарат дозасын түзету» нұсқаулығын қараңыз. Жүрек трансплантациясы Бастапқы иммуносупрессия – ересектер Програф® препаратын антиденелердің индукциясымен бірге (Програф® препаратымен емді кешіктіріп бастауды ескере отырып) немесе клиникалық тұрақты пациенттерде антиденелерді тағайындамай қолдануға болады. Антиденелер индукциясы бұрын болған жағдайда Програф® препаратымен пероральді емді екі бөлек дозамен (мысалы, таңертең және кешке) енгізілетін тәулігіне 0,075 мг/кг дозадан бастаған жөн. Препаратты хирургиялық ота аяқталғаннан кейін 5 күн ішінде, пациенттің клиникалық жағдайы тұрақтанғаннан кейін бірден енгізе бастау қажет. Пациенттің клиникалық жағдайы дозаларды пероральді енгізуге мүмкіндік бермесе, онда емдеуді үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде препаратты тәулігіне 0,01–0,02 мг/кг дозада вена ішіне енгізуден бастау керек. Такролимус трансплантациядан кейін 12 сағат ішінде пероральді қабылдана бастайтын балама әдіс бар. Бұл әдіс ішкі мүшелер (мысалы, бүйрек) функциясының бұзылу белгілері жоқ пациенттерге арналған. Бұл жағдайда такролимус тәулігіне 2–4 мг бастапқы дозада микофенолат мофетилімен және кортикостероидтармен немесе сиролимуспен және кортикостероидтармен біріктіріледі. Бастапқы иммуносупрессия – балалар Програф® препараты жүрек трансплантаты бар балаларда антиденелер индукциясы болған кезде де, болмаған кезде де қолданылады. Пероральді емді тәулігіне 0,30 мг/кг дозадан бастау керек және алғашқы пероральді доза венаішілік емді тоқтатқаннан кейін 8-12 сағаттан соң енгізілуі тиіс. Антиденелер индукциясы болған кезде Програф® препаратын енгізуді пероральді бастаса, онда ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 0,10−0,30 мг/кг құрайды, енгізуді екі бөлек дозамен (мысалы, таңертең және кешке) жүзеге асырады. Демеуші ем – ересектер мен балалар Демеуші ем барысында Програф® препаратының дозаларын әдетте қандағы ең төмен бақыланатын концентрацияға дейін төмендетеді. Трансплантациядан кейін пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін, бұл препараттың дозасын түзету қажеттілігіне әкеледі. Қабылданбай ажырау реакциясын емдеу – ересектер мен балалар Қабылданбай ажырау эпизодтарын емдеу үшін қосымша кортикостероидты терапиямен және моно-/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстарымен бірге қандағы концентрацияны бақылай отырып, Програф® препаратының жоғары дозаларын қолдану қажет. Балаларды Програф® препаратымен емдеуге ауыстырған кезде препараттың тәулігіне 0,15 мг/кг бастапқы дозасын екі қабылдауға бөлу керек (таңертең және кешке). Балаларды Програф® препаратымен емдеуге ауыстырған кезде тәулігіне 0,2−0,3 мг/кг бастапқы дозасын екі қабылдауға бөлу керек (таңертең және кешке). Пациенттерді циклоспоринмен емдеуден Програф® препаратына ауыстыру туралы ақпарат алу үшін осы бөлімнің соңындағы «Пациенттердің ерекше топтарында препарат дозасын түзету» нұсқаулығын қараңыз. Пациенттердің ерекше топтарында препарат дозасын түзету Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер: ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге препараттың ең төмен деңгейін ұсынылатын шамалар шеңберінде ұстап тұру үшін қандағы препарат концентрациясының көрсеткіштеріне бағдарланған дозаларды азайту қажет болуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер: препараттың дозасын түзету қажет емес. Алайда такролимустың нефроуытты әсерінің болуына байланысты бүйрек функциясын (оның ішінде қан сарысуындағы креатинин концентрациясын, креатинин клиренсін және диурез деңгейін) мұқият бақылау ұсынылады. Балалар: қандағы препараттың қажетті деңгейіне жету үшін балаларға әдетте ересектерге арналған дозадан 1,5-2 есе жоғары дозалар қажет. Егде жастағы пациенттер: қазіргі уақытта егде жастағы пациенттер үшін препараттың дозасын түзету қажеттілігі туралы деректер жоқ. Циклоспоринмен емдеуден ауыстыру: циклоспорин мен Програф® препаратын бір мезгілде қолдану циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңін ұлғайтуы және уытты әсерлерді күшейтуі мүмкін. Сондықтан пациенттерді циклоспориннен Програф® препаратымен емдеуге ауыстырған кезде сақтық таныту қажет. Програф® препаратымен емдеуді қандағы циклоспорин концентрациясын және пациенттің клиникалық жағдайын бағалаудан кейін бастау керек. Пациенттің қанында циклоспорин деңгейі стандартты рұқсат етілген көрсеткіштерден асып кетсе, Програф® препаратын қолдануды кейінге қалдыру керек. Препарат циклоспоринді тоқтатқан соң 12-24 сағаттан кейін тағайындалады. Пациентті ауыстырғаннан кейін циклоспорин клиренсінің бұзылу мүмкіндігіне байланысты пациент қанындағы циклоспорин деңгейін бақылауды жалғастыру қажет. Қандағы препарат концентрациясының қажетті деңгейіне жету бойынша ұсынымдар Препараттың дозасын таңдау қабылданбай ажырауды клиникалық бағалау деректеріне және әрбір нақты пациенттің препаратқа төзімділігіне негізделуі тиіс. Препаратты дозалауды оңтайландыру мақсатында иммунологиялық талдау әдістерінің, соның ішінде жартылай автоматты микробөлшектердегі иммуноферментті талдаудың (МИФА) көмегімен қандағы такролимус концентрациясын анықтау қолданылады. Отадан кейінгі кезеңде қандағы такролимустың ең төмен деңгейін бақылау маңызды. Препаратты пероральді енгізген кезде оның қандағы ең төмен деңгейін дозаны енгізген соң шамамен 12 сағаттан кейін, дәл келесі дозаны енгізер алдында анықтау керек. Қандағы препарат деңгейін бақылау жиілігі клиникалық қажеттіліктерге байланысты. Програф® препараты клиренс деңгейі төмен препарат болғандықтан, қандағы препарат деңгейінің өзгеруі байқалғанға дейін дозалау схемасын түзету бірнеше күн алуы мүмкін. Препараттың қандағы ең төмен деңгейлерін трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде шамамен аптасына екі рет, содан кейін демеуші ем барысында мерзімді түрде бақылап отыру керек. Қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын Програф® препаратының дозасы өзгергеннен немесе иммуносупрессия схемасы, енгізу жолы өзгергеннен кейін, сондай-ақ жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясына әсер ететін препараттармен бірге қолданғаннан кейін де бақылау қажет. Клиникалық зерттеулер деректерінің талдауы көрсеткендей, пациенттердің көпшілігін сәтті емдеу қандағы такролимустың ең төмен концентрациясы 20 нг/мл-ден төмен деңгейде болған кезде қамтамасыз етілуі мүмкін. Жаңа алынған қандағы такролимустың деңгейі туралы деректерді түсіндіру кезінде пациенттің клиникалық жағдайын ескеру қажет. Клиникалық практикада жаңа алынған қандағы препараттың ең төмен деңгейі трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде бауыр трансплантаты реципиенттерінде — әдетте 5-тен 20 нг/мл-ге дейін, ал бүйрек немесе жүрек трансплантаты реципиенттерінде 10-нан 20 нг/мл-ге дейін құрайды. Бауыр, бүйрек немесе жүрек трансплантатының реципиенттерінде демеуші ем кезеңінде қандағы препараттың концентрациясы әдетте 5-15 нг/мл құрайды.

- такролимусқа немесе басқа макролидтерге немесе кез келген қосымша заттарға аса жоғары сезімталдық

Иммунодепрессанттарды қолдануға байланысты жағымсыз дәрілік реакциялардың бейінін көбінесе негізгі ауруға және бірнеше дәрілік препаратты бір мезгілде қолдануға байланысты анықтау қиын. Төменде ұсынылған жағымсыз реакциялардың көпшілігі қайтымды және/немесе дозаны төмендеткен кезде азаяды. Дәрілік препараттың ішке қабылдануы вена ішіне енгізумен салыстырғанда жағымсыз дәрілік реакциялардың даму қаупі жиілігінің төменірек болатынына байланысты. Жағымсыз реакциялар пайда болу жиілігінің кему тәртібімен төменде келтірілген: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100, < 1/10); жиі емес (≥ 1/1 000, < 1/100); сирек (≥ 1/10 000, < 1/1 000); өте сирек (< 1/10 000); жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Инфекциялық және паразиттік аурулар Басқа күшті әсер ететін иммунодепрессанттар сияқты, такролимус алатын пациенттерде инфекциялардың (вирустық, бактериялық, зеңдік, протозойлық) даму қаупі жоғары екені белгілі. Бұрыннан бар инфекциялардың өту барысы нашарлауы мүмкін. Жайылған және жергілікті инфекциялар пайда болуы мүмкін. Иммунодепрессанттар, оның ішінде Програф® препаратын алатын пациенттерде ВК вирусымен байланысты нефропатия, ЦМВ-инфекция, сондай-ақ JC вирусымен байланысты үдемелі мультифокальды лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) жағдайлары байқалды. Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (соның ішінде кисталар мен полиптер) Иммуносупрессивтік ем алатын пациенттерде лимфопролиферативті және қатерлі жаңа түзілімдердің даму қаупі жоғары. Такролимуспен емдеу аясында қатерсіз және қатерлі жаңа түзілімдердің, оның ішінде ЭБВ-мен байланысты лимфопролиферативті аурулар және терідегі жаңа түзілімдердің туралы хабарламалар келді. Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Жиі: • анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, эритроцитарлы көрсеткіштердің нормадан ауытқуы Жиі емес: • коагулопатия, қан ұюы көрсеткіштері мен қан кету уақытының нормадан ауытқуы, панцитопения, нейтропения, тромбоздық микроангиопатия Сирек: • тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гипопротромбинемия, тромбоздық микроангиопатия Жиілігі белгісіз: • парциальді қызыл жасушалы аплазия, агранулоцитоз, гемолиздік анемия, фебрильді нейтропения Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар • такролимус қабылдаған пациенттерде аллергиялық және анафилаксиялық реакциялар байқалды Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар Сирек: • гирсутизм Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар Өте жиі: • гипергликемия, қант диабеті, гиперкалиемия Жиі: • гипомагнемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, тәбеттің төмендеуі, метаболизмдік ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, басқа электролиттік бұзылулар Жиі емес: • сусыздану, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия Психиканың бұзылуы Өте жиі: • ұйқысыздық Жиі: • үрейлену симптомдары, сананың шатасуы және бағыттан адасу, депрессия, басыңқы көңіл-күй, аффектілі бұзылыстар мен бұзылулар, түнгі қорқынышты түстер, елестеулер, психикалық бұзылыстар Жиі емес: • психоздық бұзылыс Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі: • тремор, бас ауыруы Жиі: • құрысулар, сананың бұзылуы, парестезиялар мен дизестезиялар, шеткері нейропатиялар, бас айналуы, жазудың бұзылуы, жүйке жүйесінің бұзылыстары Жиі емес: • кома, орталық жүйке жүйесіндегі қан құйылу және мидағы қан айналымының бұзылуы, салдану және парез, энцефалопатия, сөйлеу мен артикуляцияның бұзылуы, амнезия Сирек: • гипертонус Өте сирек: • миастения Белгісіз: • қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Жиі: • бұлыңғыр көру, фотофобия, көру қабілетінің бұзылуы Жиі емес: • катаракта Сирек: • соқырлық Белгісіз: • оптикалық невропатия Есту мүшесі тарапынан бұзылулар және лабиринт бұзылыстары Жиі: • құлақтағы шу Жиі емес: • кереңдік Сирек: • нейросенсорлық есту мүкістігі Өте сирек: • есту қабілетінен айырылу Жүрек тарапынан бұзылулары Жиі: • ишемиялық коронарлық бұзылыстар, тахикардия Жиі емес: - қарыншалық аритмия және жүректің тоқтауы, жүрек жеткіліксіздігі, кардиомиопатия, қарыншалық гипертрофия, суправентрикулярлық аритмия, жүректің жиі қағуы Сирек: • перикардиальді жалқық Өте сирек: • екі бағытты қарыншалық тахикардия (Torsades de pointes) Қан тамырлары тарапынан бұзылулар Өте жиі: • артериялық гипертензия Жиі: • қан кету, тромбоэмболиялық және ишемиялық асқынулар, шеткері қан айналымының бұзылуы, гипотензиялық тамыр бұзылыстары Жиі емес: • инфаркт, аяқ-қолдың терең веналарының тромбозы, шок Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар Жиі: • ентігу, өкпелік паренхиматозды бұзылыстар, плевральді жалқық, фарингит, жөтел, мұрынның бітелуі және қабыну Жиі емес: • тыныс алу жеткіліксіздігі, тыныс алу жолдары тарапынан бұзылулар, бронх демікпесі Сирек: • жедел респираторлық дистресс-синдром Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Өте жиі: • диарея, жүрек айнуы Жиі: • асқазан-ішек жолының қабыну аурулары, асқазан-ішек ойық жаралары мен тесілулері, асқазан-ішектен қан кету, стоматит және ойықжаралану, асцит, құсу, асқазан-ішек және абдоминальді ауырсыну, диспепсия симптомдары, іш қату, метеоризм, іштің кебуін және кернеуін сезіну, сұйық нәжіс, асқазан-ішек жолының жайсыздануы Жиі емес: • ішектің салданып бітелісі, жедел және созылмалы панкреатит, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, асқазаннан эвакуациялау функциясының бұзылуы Сирек: • ішінара ішек бітелуі, ұйқы безінің жалған кисталары Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Жиі: • холестаз және сарғаю, гепатоцеллюлярлық зақымдану және гепатит, холангит Сирек: • бауыр артериясының тромбозы, бауырдың вена оклюзиялық ауруы Өте сирек: • бауыр жеткіліксіздігі, өт шығару жолдарының стенозы Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылулар Жиі: • қышыну, бөртпе, алопеция, акне, қатты терлеу Жиі емес: • дерматит, фотосезімталдық Сирек: • уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы) Өте сирек: • Стивенс—Джонсон синдромы Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіні тарапынан бұзылулар Жиі: • артралгия, бұлшықеттің түйілуі, аяқ-қолдың ауырсынуы, арқадағы ауырсыну Жиі емес: • буын тарапынан бұзылыстар Сирек: • қимыл –қозғалыстың шектелуі Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар Өте жиі: • бүйрек функциясының бұзылуы Жиі: • бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, олигурия, бүйрек өзекшелерінің некрозы, уытты нефропатия, несеп шығару синдромы, қуық пен уретра тарапынан бұзылыстар Жиі емес: • анурия, гемолиздік-уремиялық синдром Өте сирек: • нефропатия, геморрагиялық цистит Жыныс мүшелері мен сүт безі тарапынан бұзылулар Жиі емес: • дисменорея және жатырдан қан кету Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы бұзылулар Жиі: • астениялық күйлер, фебрильді бұзылыстар, ісіну, ауырсыну және жайсыздық, дене температурасын қабылдаудың бұзылуы Жиі емес: • көп мүшелік жеткіліксіздік, тұмауға ұқсас жағдайлар, жоғары температураны көтере алмау, кеуде қуысының қысылу сезімі, үрейлену, жайсыздық сезімі Сирек: • шөлдеу, құлау, кеуденің қысылуы, ойық жара түзілуі Өте сирек: • май тіні массасының жоғарылауы Зертханалық және аспаптық деректер Өте жиі: • бауыр функциясы көрсеткішінің қалып шегінен ауытқуы Жиі: • бауыр ферменттері көрсеткіштерінің ауытқуы және функциялардың бұзылуы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының артуы Жиі емес: • амилаза белсенділігінің жоғарылауы, ЭКГ көрсеткіштерінің нормадан ауытқуы, жүрек соғу жиілігі мен тамыр соғу жиілігінің нормадан ауытқуы, дене салмағының төмендеуі, қандағы лактатдегидрогеназа белсенділігінің жоғарылауы Өте сирек: • эхокардиография көрсеткіштерінің нормадан ауытқуы, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы Жарақаттар, уланулар және манипуляциялардан асқынулар Жиі: • трансплантаттың бастапқы дисфункциясы Дәрілік препаратты қолдану кезінде келесі қателер, оның ішінде такролимустың дереу шығарылатын дәрілік түрлеріне немесе ұзақ әсер ететін дәрілік түрлеріне кездейсоқ, байқаусызда немесе бақылаусыз ауысу байқалды. Бірқатар жағдайдың трансплантаттың қабылданбай ажырауына сай келгені туралы хабарламалар келді (қолда бар деректер негізінде жиілікті бағалау мүмкін емес). Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Аяқ-қолдардағы ауырсыну кальциневрин тежегіштері (CIPS) ынталандырған ауырсыну синдромы туралы материалдар бойынша клиникалық жағдайлардың бірқатар жарияланған сипаттамаларында жазылған. Бұл синдром, әдетте, аяқтардағы екіжақты симметриялы айқын ауырсынумен білінеді және такролимустың өте жоғары терапиялық концентрациясына байланысты болуы мүмкін. Бұл синдромды такролимус дозасын азайту арқылы жоюға болады. Кейбір жағдайларда басқа иммунодепрессанттарға ауысу қажет болды. Жағымсыз реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК: http://www.ndda.kz.

Симптомдары: тремор, бас ауыруы, жүрек айнуы, құсу, инфекциялар, есекжем, летаргия, қандағы мочевина азоты деңгейінің жоғарылауы, креатининнің сарысулық концентрациясының жоғарылауы, аланинаминотрансферазаның жоғарылауы. Емдеу Програф® препаратына арнайы антидот жоқ. Артық дозаланған жағдайда тоқтату шараларын қолдану және симптоматикалық емдеуді бастау қажет. Жоғары молекулалық салмағына, суда нашар ерігіштігіне және қан плазмасының эритроциттерімен және ақуыздарымен едәуір дәрежеде байланысуына байланысты такролимусты артық дозалау кезінде диализ тиімді болмайды деп күтілуде. Қан плазмасындағы препарат деңгейлері өте жоғары жеке пациенттерде гемофильтрация және диафильтрация дәрінің уытты концентрациясын төмендете отырып, тиімді болып шыққан.

Дәрілік препаратты қолдану кезінде келесі қателер, оның ішінде такролимустың дереу шығарылатын дәрілік түрлеріне немесе ұзақ әсер ететін дәрілік түрлеріне кездейсоқ, байқаусызда немесе бақылаусыз ауысу байқалды. Бұл елеулі жағымсыз реакцияларға, соның ішінде трансплантаттың қабылданбай ажырауына немесе такролимустың жеткіліксіз немесе жоғары экспозиясы салдарынан туындауы мүмкін басқа да жағымсыз әсерлерге алып келді. Пациент дозалаудың тиісті күнделікті режимін сақтай отырып, такролимустың бір дәрілік түрін қабылдауы тиіс; дәрілік түрін немесе дозалау режимін өзгерту тек трансплантология саласындағы маманның мұқият бақылауымен ғана жүргізілуі тиіс. Трансплантациядан кейінгі бастапқы кезеңде келесі параметрлерді үнемі бақылап отыру керек: қан қысымы, ЭКГ, неврологиялық статус және көру қабілетінің жағдайы, аш қарынға қандағы глюкоза концентрациясы, электролиттердің (әсіресе калийдің) концентрациясы, бауыр мен бүйректің функционалды сынамалары, гематологиялық көрсеткіштер, қан ұйығыштығының көрсеткіштері, қан плазмасы ақуыздарының концентрациясы. Клиникалық тұрғыдан елеулі өзгерістер болған жағдайда иммуносупрессивтік ем режимін түзету мәселесін қарастыру қажет. Қосымша заттар Програф® препаратының құрамында лактоза болғандықтан, галактозаның жақпаушылығымен, лактазаның жалпы жеткіліксіздігіне немесе глюкоза-галактоза сіңуінің бұзылуына байланысты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге бұл дәрілік препаратты қабылдауға болмайды. Програф® 0,5 мг және 1 мг капсулаларында жазу үшін қолданылатын сия құрамында соя лецитині бар. Арахис немесе сояға сезімталдығы жоғары пациенттер Програф® препаратын қолданудың пайдасын аса жоғары сезімталдық реакцияларының ықтимал қатерімен және ауырлығымен салыстыруы керек. Бұл препараттың бір капсуласының құрамындағы натрий 1 ммоль шамасынан аз (23 мг), яғни оның құрамында іс жүзінде натрий жоқ. Арнайы ескертулер Өзара әрекеттесуі мүмкін заттар CYP3A4 тежегіштерін немесе индукторларын такролимуспен бір мезгілде елеулі жағымсыз реакцияларға, соның ішінде қабылданбай ажырауға немесе уытты әсерге әкелетін ықтимал дәрілік өзара әрекеттесулер салдарынан трансплантолог-маманмен кеңескеннен кейін ғана тағайындаған жөн (Басқа препараттармен өзара әрекеттесу тармағын қараңыз). CYP3A4 тежегіштері CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолдану қандағы такролимус деңгейін арттыруы мүмкін, бұл күрделі жағымсыз реакцияларға, соның ішінде нефроуыттылыққа, нейроуыттылыққа және QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін. Күшті CYP3A4 тежегіштері (мысалы, ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин немесе джозамицин) мен такролимусты бір мезгілде қолданбау ұсынылады. Емдеудің басында дозаны дереу төмендету қажет болуы мүмкін. Егер бір мезгілде қолдануға тура келсе, қажет болған жағдайда такролимустың қолайлы әсерін сақтау мақсатында такролимус дозасын түзету үшін трансплантолог-маманның бақылауымен қандағы такролимус деңгейін бір мезгілде енгізудің алғашқы бірнеше күнінен бастап жиі бақылап отыру керек. Сондай-ақ бүйрек функциясын, ЭКГ, соның ішінде QT аралығын, пациенттің клиникалық жағдайын мұқият бақылау керек. Дозаны түзету әрбір пациенттің жеке жағдайына негізделуі тиіс. Емдеудің басында дозаны дереу төмендету қажет болуы мүмкін. Сол сияқты, CYP3A4 тежегіштерін қабылдауды тоқтату такролимус метаболизмінің жылдамдығына әсер етуі мүмкін, бұл қандағы такролимустың субтерапиялық деңгейіне әкеледі, сондықтан трансплантация жөніндегі маманның мұқият мониторингі мен бақылауын қажет етеді. CYP3A4 индукторлары CYP3A4 индукциялайтын препараттарды бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы такролимус концентрациясын төмендете отырып, трансплантатты қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. Күшті CYP3A4 индукторларын (мысалы, рифампицин, фенитоин, карбамазепин) такролимуспен бір мезгілде қолданудан аулақ болу ұсынылады. Егер бір мезгілде қолдануға тура келсе, қажет болған жағдайда такролимустың қолайлы әсерін сақтау мақсатында такролимус дозасын түзету үшін трансплантолог-маманның бақылауымен қандағы такролимус деңгейін бір мезгілде енгізудің алғашқы бірнеше күнінен бастап жиі бақылап отыру керек. Трансплантат функциясын да мұқият бақылау керек («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Сол сияқты, CYP3A4 индукторларын қабылдауды тоқтату такролимус метаболизмінің жылдамдығына әсер етуі мүмкін, бұл қандағы такролимустың супертерапиялық деңгейіне әкеледі, сондықтан трансплантация жөніндегі маманның мұқият мониторингі мен бақылауы қажет. Р-гликопротеин Такролимусты P-гликопротеинді тежейтін препараттармен бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек, өйткені такролимус деңгейінің жоғарылауы байқалуы мүмкін. Жаңа алынған қандағы такролимус деңгейлерін және пациенттің клиникалық жағдайын мұқият бақылау керек. Такролимус дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Өсімдік тектес препараттар Програф® препаратын қолданған кезде қандағы такролимус концентрациясының азаюына және такролимустың емдік әсерінің төмендеуіне немесе қандағы такролимус концентрациясының жоғарылауына және оның уыттылығының арту қаупіне әкелетін өзара әрекеттесулердің туындау қаупі салдарынан құрамында шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) бар өсімдік препараттарын, сондай-ақ басқа да өсімдік тектес дәрілік заттарды тағайындауға болмайды. Өзара әрекеттесудің басқа түрлері Циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, сондай-ақ бұрын циклоспорин алған пациенттерге такролимусты тағайындағанда сақ болу керек. Калий мен калий сақтайтын диуретиктерді шамадан тыс тұтынбау керек. Такролимусты нейроуыттылығы белгілі кейбір дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану осы әсерлердің даму қаупін арттыруы мүмкін. Вакцинация Иммунодепрессанттар вакцинацияға қайтарылатын жауапқа әсер етуі мүмкін, такролимуспен емдеу кезінде вакцинацияның тиімділігі төменірек болуы мүмкін. Тірі әлсіретілген вакциналарды пайдаланудан аулақ болу керек. Нефроуыттылық Такролимус трансплантациядан кейінгі пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін. Белсенді әрекетсіз жедел бүйрек жеткіліксіздігі созылмалы бүйрек жеткіліксіздігіне ауысуы мүмкін. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерді мұқият бақылау керек, өйткені такролимус дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданғанда бүйрек функциясының бұзылу қаупі артуы мүмкін («ДП стандартты қолдану кезінде байқалатын жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және осы жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолдануға тура келсе, қандағы такролимус деңгейін және бүйрек функциясын мұқият бақылау керек, ал нефроуыттылық туындаған жағдайда дозаны азайту мәселесін қарастыру керек. Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Такролимуспен ем алатын пациенттерде асқазан-ішек жолының тесілуі тіркелді. Асқазан-ішек жолының тесілуі өмірге қауіп төндіретін немесе ауыр жағдайға әкелуі мүмкін медициналық тұрғыдан маңызды құбылыс болғандықтан, тесілу симптомдары немесе белгілері пайда болған кезде тиісті ем жүргізу мәселесін дереу шешу керек. Қандағы такролимус концентрациясы диарея эпизодтары кезінде айтарлықтай өзгеруі мүмкін болғандықтан, мұндай жағдайларда такролимус концентрациясын қосымша бақылау ұсынылады. Жүрек тарапынан бұзылулар Сирек жағдайларда Програф® препаратын қабылдаған пациенттерде кардиомиопатиялар ретінде жіктелетін қарыншалық гипертрофия немесе қалқа гипертрофиясы байқалды. Жағдайлардың көпшілігі қайтымды болды, негізінен балаларда пайда болды және қандағы такролимустың ұсынылатын ең жоғары деңгейлерінен едәуір жоғары қалдық концентрациясында дамыды. Осы клиникалық жағдайлардың даму қаупін арттыратын басқа бақыланатын факторларға бұрыннан бар жүрек аурулары, кортикостероидтарды қолдану, артериялық гипертензия, бүйрек немесе бауыр функциясының бұзылуы, инфекциялар, гиперволемия және ісіну кірді. Осылайша, жоғары қауіп тобындағы пациенттерді, әсіресе ерте жастағы балаларды және ауқымды иммуносупрессивтік ем алатын пациенттерді трансплантацияға дейін және одан кейін (мысалы, алдымен 3 айдан кейін, содан кейін 9-12 айдан кейін) эхокардиография немесе ЭКГ сияқты мониторинг әдістерін қолдана отырып, бақылау керек. Нормадан ауытқу пайда болған жағдайда Програф® препаратының дозасын төмендету немесе оны басқа иммунодепрессантқа ауыстыру мәселесін қарастыру керек. Такролимусты қолдану QT аралығының ұзаруына және екі бағытты қарыншалық тахикардияның (Torsades de pointes) туындауына әкелуі мүмкін. QT аралығының ұзаруы қаупінің факторлары бар пациенттерді, оның ішінде жеке немесе отбасылық анамнезінде QT аралығының ұзаруы бар, жүрек жеткіліксіздігі, брадиаритмия және электролиттік теңгерімінің бұзылуы бар пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. Сондай-ақ диагноз қойылған немесе күдікті туа біткен ұзарған QT аралығы синдромы бар немесе жүре пайда болған QT аралығының ұзаруы бар пациенттерді немесе QT аралығын ұзартатын, электролиттер концентрациясының нормадан ауытқуын тудыратын немесе такролимустың экспозициясын арттыратын препараттарды бірге қабылдайтын пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. Лимфопролиферативті аурулар және қатерлі ісіктер Програф® препаратын алған пациенттерде Эпштейн — Барр вирусымен (ЭБВ) байланысты лимфопролиферативті аурулар жағдайлары тіркелген. Програф® препаратымен емдеуге ауыстырылатын пациенттерге бір мезгілде антилимфоцитарлық ем қабылдауға болмайды. Эпштейн — Барр вирусының теріс антигені (ЭБВ-VCA) бар өте кішкентай балаларда (< 2 жас) лимфопролиферативті аурулардың даму қаупі жоғары екендігі анықталды. Осылайша, пациенттердің осы тобында Програф® препаратымен емдеуді бастаудың алдында ЭБВ-VCA антигеніне серологиялық зерттеу жүргізу қажет. Емдеу барысында ЕВ-VCA антигенін мұқият бақылау ұсынылады. ЭБВ-ПТР талдауының оң нәтижесі бірнеше ай бойы сақталуы мүмкін және өздігінен лимфопролиферативті аурудың немесе лимфоманың бар екенін көрсетпейді. Басқа иммунодепрессанттарды қолданғандағы сияқты, қатерлі тері ауруларының ықтимал қаупіне байланысты күн сәулесі мен ультракүлгін сәулеленудің әсерін қорғайтын киімді және қорғаныс факторы жоғары күннен қорғайтын кремді қолдану арқылы шектеу керек. Басқа да күшті иммунодепрессанттарды қолданғандағы сияқты, қайталама қатерлі ісік ауруының даму қаупі белгісіз. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) Такролимуспен ем алған пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының (ҚАЭС) дамуы тіркелді. Такролимус алатын пациенттерде бас ауруы, психикалық жағдайдың өзгеруі, құрысулар және көру қабілетінің бұзылуы сияқты ҚАЭС симптомдары болса, радиологиялық зерттеу (мысалы, МРТ) жүргізу керек. ҚАЭС диагнозы анықталған жағдайда қан қысымына тиісінше бақылау жүргізу және такролимусты жүйелі қолдануды дереу тоқтату ұсынылады. Пациенттердің көпшілігі тиісті шараларды қолданған кезде толығымен сауығып кетеді. Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Такролимус қабылдаған пациенттерде кейде көру қабілетінің көрмей қалуына дейін үдейтін көру қабілетінің бұзылулары байқалды. Кейбір жағдайларда балама иммуносупрессияға ауысқаннан кейін симптомдардың жоғалғаны туралы хабарланды. Пациенттерге көру жітілігінің өзгеруі, түсті көрудің өзгеруі, көрудің бұлдырауы немесе көру өрісінің ақаулары туралы хабарлауды ұсынған жөн және мұндай жағдайларда мән-жайларға қарай офтальмологқа жүгініп, дереу тексерілу ұсынылады. Тромбоздық микроангиопатия (TMA) (гемолиздік-уремиялық синдромды (ГУС) және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) қоса) Кейде бүйрек жеткіліксіздігіне немесе өлімге әкелетін тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) және гемолиздік-уремиялық синдромды (ГУС) қоса, ТМА диагнозын гемолиздік анемиясы, тромбоцитопениясы, қажығыштығы, тұрақсыз неврологиялық көріністері, бүйрек жеткіліксіздігі және қызбасы бар пациенттерде қарастыру керек. Егер ТМА диагнозы қойылса, дереу емдеу қажет, ал такролимусты қолдануды тоқтату емдеуші дәрігердің қалауы бойынша қарастырылуы керек. Сүтқоректілерде такролимус пен рапамицин нысана тежегішін (mTOR) бір мезгілде қолдану (мысалы, сиролимус, эверолимус) тромбоздық микроангиопатияның даму қаупін арттыруы мүмкін (гемолиздік уремиялық синдром мен тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны қоса) Инфекциялар, соның ішінде оппортунистік инфекциялар Иммунодепрессанттармен, соның ішінде Програф® дәрілік препаратымен ем алатын пациенттерде инфекциялардың, соның ішінде оппортунистік инфекциялардың (бактериялық, зеңдік, вирустық және протозойлық) даму қаупі жоғары. Бұл инфекцияларға BK вирусымен (адам полиома вирусы) байланысты нефропатия және JC вирусымен (Джон Каннингем вирусы) байланысты үдемелі мультифокальды лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) және ЦМВ-инфекция жатады. Пациенттерде вирустық гепатитті жұқтыру қаупі де жоғары (мысалы, В және С гепатиттерінің қайта белсендірілуі және de novo инфекциясы, сондай-ақ созылмалы түрге айналуы мүмкін Е гепатиті). Бұл инфекциялар иммундық жүйенің жалпы терең басылуымен байланысты және ауыр жағдайларға немесе өлімге, соның ішінде трансплантаттың қабылданбауына әкелуі мүмкін, дәрігерлер бұны бүйрек функциясы нашарлаған немесе неврологиялық симптомдары бар, иммуносупрессивтік ем алатын пациенттерге дифференциалды диагноз қою кезінде ескеруі керек. Профилактика және емдеу тиісті клиникалық ұсыныстарға сәйкес жүргізілуі керек. Нағыз эритроцитарлық аплазия Такролимуспен ем алатын пациенттерде нағыз эритроцитарлық аплазия (НЭА) жағдайлары тіркелген. Барлық пациентте В19 парвовирусын жұқтыру, негізгі ауру немесе НЭА дамуымен байланысты ілеспе препараттар сияқты НЭА қауіп факторлары байқалды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Такролимус көру қабілетінің бұзылуын және неврологиялық бұзылыстарды тудыруы мүмкін. Програф® дәрілік препаратын алкогольмен бірге қабылдағанда бұл әсер күшеюі мүмкін.

Зерттеулердің нәтижелері препараттың плацента арқылы енуі мүмкін екенін көрсетеді. Трансплантацияланған мүшелері бар пациенттерде такролимусты қолдануға қатысты жеке деректер басқа иммунодепрессанттармен салыстырғанда препараттың жүктілік барысы мен нәтижесіне теріс әсер ету қаупінің жоғары емес екенін көрсетеді. Өздігінен түсік тастау жағдайлары туралы хабарламалар бар. Бұл мәселе бойынша басқа эпидемиологиялық деректер жоқ. Жүкті әйелдерде такролимусты қолдану қауіпсіздігі жеткілікті дәрежеде анықталмағандықтан, препарат жүктілік кезінде басқа неғұрлым қауіпсіз балама болмаған кезде ғана және болжамды пайда шарана үшін ықтимал қауіптен жоғары болған жағдайда ғана қабылданады. Такролимусқа ықтимал жағымсыз реакцияларды анықтау үшін аналары жүктілік кезінде такролимус қабылдаған нәрестелердің жағдайын бақылау қажет (атап айтқанда, бүйрек функциясына ерекше назар аудару керек). Мерзімінен бұрын босану қаупі бар (< 37 апта мерзімінде), сондай-ақ нәрестелерде гиперкалиемия қаупі бар, алайда ол өздігінен қалыпқа келеді. Клиникалық деректер такролимустың емшек сүтімен бөлініп шығатынын көрсетеді. Такролимустың нәрестеге жағымсыз әсерін жоққа шығару мүмкін емес болғандықтан, Програф® дәрілік препаратын қабылдап жүрген әйелдер бала емізуден бас тартуы керек.

Метаболизмдік өзара әрекеттесулер Жүйелік қан ағымында болатын такролимус бауырда CYP3A4 изоферментімен метаболизмге ұшырайды. Сонымен қатар CYP3A4 изоферментінің қатысуымен ішек қабырғасындағы метаболизм туралы деректер бар. CYP3A4 тежейтін немесе индукциялайтын әсері бар өсімдік тектес дәрілік препараттарды немесе дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдау тиісінше қандағы такролимус концентрациясын арттыруы немесе төмендетуі мүмкін. Осылайша, осындай өсімдік тектес дәрілік препараттарды немесе дәрілік заттарды қабылдауды тоқтату такролимус метаболизмінің жылдамдығына, демек, қандағы такролимус деңгейіне әсер етуі мүмкін. Фармакокинетикалық зерттеулер CYP3A4 тежегіштерін бір мезгілде қолданған кезде қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауының негізгі себебі асқазан-ішек жолындағы метаболизмнің тежелуі салдарынан пероральді қабылдаған кезде такролимустың биожетімділігінің артуы болып табылатынын көрсетті. Бауыр клиренсіне әсері онша айқын емес. Сондықтан CYP3A4 изоферментінің метаболизміне әсер етуі мүмкін заттарды бір мезгілде қолданған кезде трансплантациялау жөніндегі маманның қандағы такролимус концентрациясын, трансплантат функциясын және басқа жағымсыз реакцияларды, соның ішінде нейроуыттылықты, сондай-ақ QT аралығының ұзаруын (ЭКГ жүргізгенде), бүйрек функциясын және басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылауы және такролимус экспозициясын бір деңгейде сақтау үшін емді тоқтата тұру немесе такролимус дозасын сәйкесінше түзету ұсынылады. Осылайша, такролимусты CYP3A4 изоферментіне әсер ететін бірнеше затпен бірге тағайындаған кезде пациенттерді мұқият бақылау керек, өйткені такролимустың әсері күшеюі немесе бейтараптандырылуы мүмкін. Такролимусқа әсер ететін дәрілік заттар төмендегі кестеде келтірілген. Дәрілік заттардың өзара әрекеттесу мысалдары толық емес және барлығын қамтымайды, сондықтан метаболизмнің сипаты, метаболизм жолдары, өзара әрекеттесу жолдары, ықтимал қауіптер және бір мезгілде қолдануға қатысты қолданылуы тиіс шаралар туралы ақпарат алу үшін такролимуспен бір мезгілде қолданылуы болжанатын әрбір препараттың нұсқаулығын оқып шығу керек. Такролимусқа әсер ететін дәрілік заттар Препараттың/заттың класы немесе атауы — Дәрілік өзара әрекеттесудің әсері — Бірге енгізуге қатысты ұсынымдар Грейпфрут немесе грейпфрут шырыны. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін. — Грейпфрут жеуге немесе грейпфрут шырынын ішуге болмайды. Циклоспорин. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы мүмкін. Сонымен қатар синергетикалық/аддитивті нефроуытты әсерлер пайда болуы мүмкін. — Циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек. Белгілі нефроуытты немесе нейроуытты әсері бар препараттар: аминогликозидтер, гираза тежегіштері, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП), ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. — Такролимустың нефроуытты немесе нейроуытты әсерлерін күшейтуі мүмкін. — Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, бүйрек функциясын және басқа жағымсыз әсерлерді бақылаңыз және қажет болған жағдайда такролимус дозасын түзетіңіз. Күшті CYP3A4 тежегіштері: зеңге қарсы заттар (мысалы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидті антибиотиктер (мысалы, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), АИТВ протеазасының тежегіштері (мысалы, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), СГВ протеазының тежегіштері (мысалы, телапревир, боцепревир және омбитасвир мен паритапревирдің дасабувир қолданып және онсыз ритонавирмен біріктірілуі), нефазодон, кобицистат фармакокинетикалық қасиеттер күшейткіші және иделалисиб киназасының тежегіштері, церитиниб. Сондай-ақ макролидті антибиотик эритромицинмен қарқынды өзара әрекеттесу байқалды. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нефроуыттылық, нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін, бұл мұқият бақылауды талап етеді [«Қолдану кезіндегі арнайы нұсқаулар мен сақтық шаралары» тармағын қараңыз]. Такролимус дозасын дереу төмендетуге қарамастан, бірге қабылдағаннан кейін 1-3-ші күні такролимус деңгейі жылдам және күрт жоғарылауы мүмкін. Такролимустың жалпы экспозициясы 5 еседен астам артуы мүмкін. Ритонавир біріктірілімдерімен бірге қолданғанда такролимустың экспозициясы 50 еседен астам артуы мүмкін. Барлық дерлік пациентте такролимус дозасын төмендету және такролимус қабылдауды уақытша тоқтату талап етілуі мүмкін. Қандағы такролимус концентрациясына әсері бірге қолданғаннан кейін бірнеше күн бойы сақталуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудан аулақ болу ұсынылады. CYP3A4 күшті тежегішін бір мезгілде қолдану сөзсіз қажет болса, CYP3A4 күшті тежегішін қабылдауды бастаған күні такролимус дозасын тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Такролимус қандағы такролимус концентрациясын ескере отырып, келесі күні және төмендетілген дозада қайта қолданыла бастайды. Такролимус дозасының және/немесе дәрілік препаратты қабылдау жиілігінің өзгеруін жеке таңдаған жөн және қажет болған жағдайда такролимустың ең төмен концентрациясы негізінде түзеткен жөн, оны емдеудің басында бағалау керек, бүкіл уақыт бойы (алғашқы бірнеше күннен бастап) жиі бақылап, CYP3A4 тежегішін енгізу аяқталған кезде және одан кейін қайта бағалау керек. Соңында такролимустың тиісті дозасы мен қабылдау жиілігін қандағы такролимустың концентрациясына байланысты белгілеген жөн. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын тексеру үшін ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылау қажет. Орташа немесе әлсіз CYP3A4 тежегіштері: зеңге қарсы препараттар (мысалы, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидті антибиотиктер (мысалы, азитромицин), кальций арналарының блокаторлары (мысалы, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинил эстрадиол, лансопразол, омепразол, СВГ емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар элбасвир/гразопревир және глекапревир/пибрентасвир, ЦМВ емдеуге арналған вирусқа қарсы препарат летермовир және тирозинкиназа тежегіштері нилотиниб, кризотиниб, иматиниб және құрамында сынатәрізді сермене (Schisandra sphenanthera) экстрактілері бар (қытайлық) өсімдік тектес дәрілік заттар. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін.Такролимус деңгейі тез артуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудың алғашқы бірнеше күнінен бастап қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын жиі бақылау керек. Қажет болған жағдайда такролимустың дозасын төмендету керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын тексеру үшін ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылау қажет. In vitro эксперименттерінде төменде аталған заттардың такролимус метаболизмінің ықтимал тежегіштері болып табылатыны атап өтілді: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын төмендету керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын тексеру үшін ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылау қажет. Күшті CYP3A4 индукторлары: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан немесе шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum). — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. Қандағы такролимус концентрациясына ең жоғары әсер бір мезгілде қолданғаннан кейін 1-2 аптадан соң тигізіледі. Бұл әсер емдеу аяқталғаннан кейін 1-2 апта бойы сақталуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудан аулақ болу ұсынылады. Егер бұл шарасыз жасалса, пациенттерге такролимус дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Такролимус дозасының өзгеруін жеке таңдаған жөн және қажет болған жағдайда такролимустың ең төмен концентрациясы негізінде түзеткен жөн, оны емдеудің басында бағалау керек, бүкіл уақыт бойы (алғашқы бірнеше күннен бастап) жиі бақылап, CYP3A4 индукторын енгізу аяқталған кезде және одан кейін қайта бағалау керек. CYP3A4 индукторын қабылдау аяқталғаннан кейін такролимус дозасын біртіндеп түзету қажет болуы мүмкін. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Орташа CYP3A4 индукторлары: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; әлсіз CYP3A4 индукторлары: флуклоксациллин — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын арттыру керек. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Каспофунгин — Жаңа алыған қандағы такролимус концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. Өзара әрекеттесу механизмі расталмаған. — Жаңа алынған қандағы такролимустың концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын арттыру керек. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Каннабидиол (Р-гликопротеин тежегіші) — Такролимусты каннабидиолмен бірге қолданғанда қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауы туралы хабарламалар бар. Бұл такролимустың биожетімділігінің жоғарылауына әкелетін ішектің Р-гликопротеинінің тежелуіне байланысты болуы мүмкін. — Жағымсыз әсерлерді мұқият бақылай отырып, такролимус пен каннабидиолды бір мезгілде сақтықпен тағайындау керек. Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрацияларын бақылау және қажет болған жағдайда такролимус дозасын түзету қажет. Плазма ақуыздарына белгілі жоғары ұқсастығы бар препараттар, мысалы: қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП), пероральді антикоагулянттар, диабетке қарсы пероральді препараттар. — Такролимус плазма ақуыздарымен белсенді байланысады. Плазма ақуыздарына белгілі жоғары ұқсастығы бар басқа белсенді заттармен ықтимал өзара әрекеттесулерді ескеру керек. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек. Прокинетикалық агенттер: метоклопрамид, циметидин және магний-алюминий гидроксиді. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын арттыруы және күрделі жағымсыз реакциялар (нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы сияқты) қаупін арттыруы мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын төмендету керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын тексеру үшін ЭКГ нәтижелерін, сондай-ақ басқа да жанама әсерлерді мұқият бақылау қажет. Демеуші дозалардағы кортикостероидтар. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясын төмендетуі және қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын арттыру керек. Трансплантат функциясын мұқият бақылау қажет. Жоғары дозалардағы преднизолон немесе метилпреднизолон. — Жедел қабылданбай ажырауды емдеу мақсатында енгізген кезде қандағы такролимус деңгейіне (жоғарылауы немесе төмендеуі) әсер етуі мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек. Вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттармен (ВТӘП) емдеу. — Гепатит вирусының клиренсімен байланысты ВТӘП емдеу кезінде бауыр функциясын өзгерту жолымен такролимус фармакокинетикасына әсер етуі мүмкін. Қандағы такролимус деңгейі төмендеуі мүмкін. Алайда кейбір ВТӘП-тің CYP3A4 тежеу қабілеті бұл әсерді бейтараптандыруы немесе қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. — Тұрақты түрде тиімділік пен қауіпсіздікті қамтамасыз ету үшін жаңа алынған қандағы такролимустың ең төмен концентрациясына мониторинг жүргізу және қажет болғанда такролимустың дозасын түзету керек. Сүтқоректілерде такролимус пен рапамицин нысана тежегішін (mTOR) бір мезгілде қолдану (мысалы, сиролимус, эверолимус) тромбоздық микроангиопатияның даму қаупін арттыруы мүмкін (гемолиздік уремиялық синдром мен тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны қоса) (Арнайы ескерту бөлімін қараңыз). Такролимуспен емдеу гиперкалиемиямен байланысты болуы немесе бұрыннан бар гиперкалиемияны өршітуі мүмкін болғандықтан, калий мен калий сақтайтын диуретиктердің (амилорид, триамтерен, спиронолактон) көп мөлшерін тұтынудан аулақ болу керек. Такролимусты триметоприм және котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) сияқты сарысудағы калий деңгейін арттыратын басқа препараттармен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек, өйткені триметопримнің амилорид сияқты калий сақтайтын диуретик ретінде әрекет ететіні белгілі. Сарысудағы калий деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Такролимустың басқа дәрілік заттардың метаболизміне әсері Такролимус CYP3A4 изоферментінің белгілі тежегіші болып табылады, сондықтан такролимусты метаболизміне CYP3A4 изоферменті қатысатын дәрілік заттармен бірге қолдану осындай дәрілік заттардың метаболизміне әсер етуі мүмкін. Такролимуспен бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңі артады. Сонымен қатар синергиялық/аддитивті нефроуытты әсерлер пайда болуы мүмкін. Осы себептерге байланысты циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде қолданбаған жөн және бұрын циклоспорин алған пациенттерге такролимусты сақтықпен тағайындау керек. Такролимустың қандағы фенитоин концентрациясын арттыратыны көрсетілді. Такролимус стероидтар негізіндегі контрацептивтердің клиренсін төмендетуі мүмкін, бұл гормон экспозициясының артуына әкеледі, сондықтан контрацепция шараларын таңдағанда аса сақ болу керек. Такролимустың статиндермен өзара әрекеттесуі туралы деректер шектеулі. Қолда бар деректер такролимуспен бір мезгілде қолданған кезде статиндердің фармакокинетикасы іс жүзінде өзгермейтінін көрсетеді. Жануарларға жүргізілген эксперименттік зерттеулер такролимустың фентобарбитал мен антипириннің клиренсін азайтуға және жартылай шығарылу кезеңін ұзартуға қабілетті екенін көрсетті. Микофенол қышқылы Біріктірілген емді микофенол қышқылының бауыр-ішектік рециркуляциясына кедергі келтіретін циклоспориннен такролимусқа ауыстыру кезінде сақ болу керек, себебі бұл микофенол қышқылының экспозициясының өзгеруіне әкелуі мүмкін. Микофенол қышқылының бауыр-ішектік циклін бұзатын препараттар қан плазмасындағы микофенол қышқылының деңгейі мен тиімділігін төмендетуі мүмкін. Циклоспориннен такролимусқа немесе керісінше ауысқан кезде микофенол қышқылына терапиялық дәрілік мониторингті жүргізу орынды болуы мүмкін. Иммунодепрессанттар вакцинацияға қайтарылатын жауапқа әсер етуі мүмкін және такролимуспен емдеу кезінде вакцинацияның тиімділігі төменірек болуы мүмкін. Тірі әлсіретілген вакциналарды пайдаланудан аулақ болу керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, құрғақ жерде, 25 °C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Дәнекерленген алюминий пакетті ашқаннан кейін, капсуланы 1 жыл бойы 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау қажет!