Посдизол® суспензия 40 мг/мл

1 мл суспензияның құрамында белсенді зат - 40 мг позаконазол, қосымша заттар: полисорбат-80, симетикон эмульсиясы, натрий бензоаты, натрий цитрат дигидраты, лимон қышқылы моногидраты, глицерин, ксантан шайыры, сұйық глюкоза, титанның қостотығы (Е 171), шие хош иістендіргіші, тазартылған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Шие иісі бар ақ түсті суспензия

Посдизол®, ішуге арналған суспензиясы, ересектердегі зең инфекцияларын емдеу үшін көрсетілген: - В амфотерицинге, итраконазолға резистенттілігі бар пациенттердегі немесе осы препараттар жақпайтын пациенттердегі инвазиялық аспергиллез - B амфотерицинге резистенттілігі бар пациенттердегі немесе В амфотерицин жақпайтын пациенттердегі фузариоз - итраконазолға резистенттілігі бар немесе итраконазол жақпайтын пациенттердегі хромобластомикоз және мицетома - В амфотерицинге, итраконазолға немесе флуконазолға резистенттілігі бар немесе бұл препараттар жақпайтын пациенттердегі кокцидиоидомикоз - жергілікті емге жеткіліксіз реакция күтілетін иммунитеті төмендеген пациенттердегі орофарингеальді кандидоз және ауыр ауруларда бірінші желідегі ем ретінде Төзімділігі инфекцияның өршуі немесе зеңге қарсы кем дегенде 7 күн емдеуден кейін жақсарудың болмауымен анықталады. Инвазиялық зеңдік инфекциялар профилактикасы: - жедел миелогендік лейкозды немесе инвазиялық зеңдік инфекциялар дамуының жоғары қаупімен ұзақ нейтропенияға әкеліп соғуы мүмкін миелодисплазиялық синдромды емдеген кезде ремиссияны индукциялау үшін химиялық ем - инвазиялық зеңдік инфекциялары дамуының жоғары қаупімен «иесіне қарсы трансплантат» реакциясына жол бермеу үшін иммунодепрессанттардың жоғары дозаларын қабылдап жүрген, гемопоэздік дің жасушалары трансплантаттарының реципиенттерінде Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Посдизол препаратының белсенді заты - позаконазол, эргостерол биосинтезінің маңызды кезеңін катализациялайтын, ланостерол-14-α-деметилаза (CYP51) ферментін тежейді. Микробиология Позаконазол келесі микроорганизмдерге қатысты белсенді: Aspergillus (Aspergillus. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida түрі(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium, Rhizomucor, Mucor, Rhizopus түрлері . Позаконазол Rhizomucor, Mucor және Rhizopus түрлеріне қатысты белсенді, алайда қазіргі уақытта клиникалық деректер шектеулі және осы микроорганизмдерге қатысты позаконазолдың тиімділігін толық бағалауға мүмкіндік бермейді. Келесі in vitro деректер бар, бірақ олардың клиникалық маңыздылығы белгісіз. 2010-2018 жж. > 3000 клиникалық өңез изоляттарын бақылау зерттеуінде Aspergillus-тан өзге зеңдердің 90 % - ы келесі ең төмен тежейтін концентрацияны (ЕТТК) in vitro көрсетті: Mucorales spp (n=81) – 2 мг/л; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 мг/л; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 мг/л; Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 мг/л. Резистенттілік Позаконазолға сезімталдығы төмен жекелеген изоляттар анықталды. Негізгі резистенттілік механизмі CYP51 нысана-ақуызын ауыстыру болды. Aspergillus spp үшін шекті эпидемиологиялық мәндер Микробқа қарсы препараттарға сезімталдықты тестілеу жөніндегі Еуропалық комитеттің әдістемесі EUCAST бойынша жабайы штаммдарды жүре пайда болған резистенттілігі бар изоляттардан ажырататын позаконазолдың шекті эпидемиологиялық мәндері. EUCAST ECOFF мәндері: Aspergillus flavus: 0.5 мг/л Aspergillus fumigatus: 0.5 мг/л Aspergillus nidulans: 0.5 мг/л Aspergillus niger: 0.5 мг/л Aspergillusterreus: 0.25 мг/л Бүгінгі күні Aspergillus spp. үшін клиникалық шекті мәндерді анықтау үшін деректер жеткіліксіз. Шекті эпидемиологиялық мәндер шекті клиникалық мәндерге баламалы болып табылмайтынын атап өткен жөн. Шекті мәндер EUCAST деректері бойынша позаконазол үшін MIC шекті мәндері (сезімтал — S, резистентті - R): Candida albicans: S ≤ 0.06 мг/л, R > 0.06 мг/л Candida tropicalis: S ≤ 0.06 мг/л, R > 0.06 мг/л Candida parapsilosis: S ≤ 0.06 мг/л, R > 0.06 мг/л Candida dubliniensis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л. Бүгінгі күні Candida түрінің басқа түрлері үшін клиникалық шекті мәндерді анықтау үшін деректер жеткіліксіз. Зеңге қарсы басқа дәрілермен біріктірілімі Қазіргі уақытта біріктірілген емді қолданудың қосымша пайдасын растайтын клиникалық дәлелдер жоқ. Зеңге қарсы біріктірілген емді тағайындау позаконазолдың да, зеңге қарсы басқа препараттардың да тиімділігін төмендетпеуі керек деп болжануда. Фармакокинетикалық-фармакодинамикалық тәуелділік ЕТБК-ке (AUC/ЕТБК) бөлінген дәрілік препараттың жиынтық әсері мен клиникалық нәтиже арасында корреляция байқалды. Aspergillus инфекциясы бар пациенттер үшін қатер шегіндегі арақатынас ~200 құрады. Aspergillus инфекциясын жұқтырған пациенттерде қан плазмасындағы препараттың ең жоғары деңгейін қамтамасыз етуге тырысу өте маңызды (ұсынылған дозалау режимдері және тағамның дәрілік заттың сіңуіне әсері туралы ақпарат алу үшін 4.2 және 5.2 бөлімдерін қараңыз). Клиникалық практика Позаконазолдың ішке қабылдауға арналған суспензиясын қолданатын зерттеулерге қысқаша шолу Инвазиялық аспергиллез Позаконазолдың бөлінген дозалардағы күніне 800 мг ішке қабылдауға арналған суспензиясы амфотерицин В (липосомальді препараттарды қоса) немесе итраконазолға резистентті ауруға шалдыққан пациенттерде немесе құтқару емін салыстырмалы емес зерттеу барысында (0041 зерттеу) осы дәрілік заттарға жақпаушылығы бар пациенттерде инвазиялық аспергиллезді емдеу үшін бағаланған. Клиникалық нәтижелер медициналық жазбаларды ретроспективті шолу негізінде алынған сыртқы бақылау тобындағы нәтижелермен салыстырылды. Сыртқы бақылау тобына қол жетімді, негізінен бір уақытта және позаконазолмен емделген пациенттермен бір жерде ем алған 86 пациент кірді (жоғарыда айтылғандай). Аспергиллез жағдайларының көбі позаконазол тобында (88%), сондай-ақ сыртқы бақылау тобында (79%) алдыңғы емге сезімтал емес болып саналды. 3-кестеде көрсетілгендей, емдеу аяқталғаннан кейін оң жауап (симптомдарды толық немесе ішінара жою) сыртқы топтағы пациенттердің 26% - ымен салыстырғанда позаконазол қабылдаған пациенттердің 42% - ында байқалды. Дегенмен, бұл зерттеу проспективті, рандомизацияланған, бақыланатын зерттеу болған жоқ, сондықтан сыртқы бақылау тобымен салыстырылған барлық деректерді сыни тұрғыдан қарастыру керек. 3-кесте.Сыртқы бақылау тобындағы мәліметтермен салыстырғанда инвазиялық аспергиллезді емдеу аяқталғаннан кейін ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясының жалпы тиімділігі Ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясы — Сыртқы бақылау тобы Жалпы жауап — 45/107 (42 %) — 22/86 (26 %) Микроорганизмдердің түрлері бойынша емдеу сәттілігі Микологиялық зерттеулермен расталған барлығы Aspergillus түрлері — 34/76 — (45 %) — 19/74 — (26 %) A. fumigatus — 12/29 — (41 %) — 12/34 — (35 %) A. flavus — 10/19 — (53 %) — 3/16 — (19 %) A. terreus — 4/14 — (29 %) — 2/13 — (15 %) A. niger — 3/5 — (60 %) — 2/7 — (29 %) Fusarium түрлері. Расталған немесе ықтимал фузариозға шалдыққан 24 пациенттің 11-і орта есеппен 124-тен 212 күнге дейін бөлінген дозада ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясымен (тәулігіне 800 мг) сәтті емделді. Амфотерицин В немесе итраконазолға төзбеушілігі бар немесе аталған препараттармен емге жауабы жоқ инфекцияларға шалдыққан 18 пациенттің ішінде 7 пациент емдік әсерге қол жеткізген пациенттер ретінде жіктелді. Хромобластомикоз/мицетома 11 пациенттің 9-ы орта есеппен 268-ден 377 күнге дейін бөлінген дозада қабылданатын, ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясымен (тәулігіне 800 мг) сәтті емделді. Осы пациенттердің 5 –інде Fonsecaea pedrosoi туындатқан хромобластомикоз, ал 4-інде көп жағдайда Madurella туындатқан мицетома болды. Кокцидиридомикоз 16 пациенттің 11-і орта есеппен 296-дан 460 күнге дейін бөлінген дозада қабылданатын ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясымен (тәулігіне 800 мг) емдеуден сәтті өтті (ем аяқталғаннан кейін бастапқы күйінде байқалған белгілер мен симптомдардың толық немесе ішінара жойылуы байқалды). Азолға сезімтал орофарингеальды кандидозды (ОФК) емдеу Азолға сезімтал орофарингеальды кандидозы (ОФК) бар АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде (пациенттердің көбінде C. albicans бастапқы деңгейде бөлінген) рандомизацияланған бақыланатын зерттеу жүргізілді. 14 күндік емдеуден кейін клиникалық тиімділік көрсеткіші (емдеу немесе жақсарту ретінде анықталған) бастапқы тиімділік айнымалысы ретінде таңдалды. Пациенттер ішке қабылдауға арналған позаконазол немесе флуконазол суспензиясын қабылдады (позаконазол да, флуконазол да келесідей тағайындалды: 1 күн ішінде тәулігіне екі рет 100 мг-ден, содан кейін 13 күн ішінде тәулігіне бір рет 100 мг-ден). Жоғарыда аталған зерттеу нәтижесінде алынған клиникалық жауап көрсеткіштері төмендегі 4-кестеде келтірілген. Бақылауларға сәйкес, позаконазол 14-ші күні, сондай-ақ емдеу аяқталғаннан кейін 4 аптадан соң клиникалық тиімділік көрсеткіштері бойынша флуконазолдан кем түспеді. 4-кесте. Орофарингеальді кандидозды емдеудің клиникалық тиімділік көрсеткіштері Соңғы нүкте — Позаконазол — Флуконазол 14-ші күнгі клиникалық тиімділік көрсеткіші — 91,7 % (155/169) — 92,5 % (148/160) Емдеу аяқталғаннан кейін 4 аптадан соң клиникалық тиімділік көрсеткіші — 68,5 % (98/143) — 61,8 % (84/136) Клиникалық тиімділік көрсеткіші талдау үшін қолайлы жағдайлардың жалпы санына бөлінген клиникалық жауап (емдеу немесе жақсарту) байқалған жағдайлардың саны ретінде анықталды. Инвазиялық зең инфекцияларының (ИЗИ) профилактикасы (Зерттеулер 316 және 1899) Инвазиялық зең инфекцияларының даму қаупі жоғары пациенттер арасында екі рандомизацияланған бақыланатын профилактикалық зерттеулер жүргізілді. 316-зерттеу "қожайынға қарсы трансплантат" реакциясымен (ҚҚТР) гемопоэздік дің жасушаларын аллогенді трансплантаттау кезінде реципиенттерде капсулалардағы флуконазолмен (тәулігіне бір рет 400 мг) салыстырғанда ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясының тиімділігін рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеу болып табылады. Рандомизациядан кейін 16 аптадан соң расталған/ықтимал ИЗИ жиілігі тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі болды, оны иесіздендірілген деректермен жұмыс істейтін сыртқы сарапшылардың тәуелсіз тобы анықтады. Зерттелетін препаратты қолдану кезеңінде расталған/ықтимал ИЗИ жиілігі негізгі екіншілік соңғы нүкте болды (зерттелетін дәрілік препараттың бірінші дозасынан соңғы дозасына дейін + 7 күн). Зерттеу басталған кезде пациенттердің көбінде (377/600, [63 %]) 2 немесе 3 дәрежелі жедел ҚҚТР немесе созылмалы ауқымды ҚҚТР (195/600, [32,5%]) байқалды. Емнің орташа ұзақтығы позаконазол үшін 80 күн, флуконазол үшін 77 күн құрады. 1899 жылғы зерттеу жедел миелолейкоз немесе миелодиспластты синдромдар кезінде цитоуытты химиотерапия алған, нейтропенияға шалдыққан пациенттерде флуконазол суспензиясымен (күніне бір рет 400 мг) немесе ішке қабылдауға арналған итраконазол ерітіндісімен (күніне екі рет 200 мг) салыстырғанда ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясының (күніне үш рет 200 мг) тиімділігін бағалау үшін рандомизацияланған жасырын зерттеу болды. Зерттелетін препаратты қолдану кезеңінде иесіздендірілген деректермен жұмыс істейтін сыртқы сарапшылардың тәуелсіз тобы анықтаған расталған / ықтимал ИЗИ жиілігі тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі болды. Рандомизациядан кейін 100 күннен соң расталған / ықтимал ИЗИ жиілігі негізгі екінші соңғы нүкте болды. Көбінесе жедел миелогенді лейкоздың (435/602, [72 %]) жаңа жағдайлары басқы себепті патологиялық жағдай болды. Емнің орташа ұзақтығы позаконазол үшін 29 күнді және флуконазол/итраконазол үшін 25 күнді құрады. Аспергиллез профилактика мақсатында екі зерттеуде де анағұрлым көп таралған серпінді инфекция болды. Екі зерттеудің нәтижелері 5 және 6 кестелерде келтірілген. Позаконазол профилактикасымен ем алған пациенттерде бақылау тобындағы пациенттермен салыстырғанда Aspergillus туындатқан серпінді инфекциялар аз болды. 5-кесте. Инвазиялық зең инфекцияларының профилактикасы бойынша клиникалық зерттеулердің нәтижелері Зерттеу — Ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясы — Бақылау a — P-мәні Расталған/ықтимал ИЗИ бар пациенттердің үлесі (%) Зерттелетін препаратты қолдану кезеңі b 1899d — 7/304 (2) — 25/298 (8) — 0,0009 316e — 7/291 (2) — 22/288 (8) — 0,0038 Белгіленген уақыт кезеңі c 1899d — 14/304 (5) — 33/298 (11) — 0,0031 316 d — 16/301 (5) — 27/299 (9) — 0,0740 FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол. a:FLU/ITZ (1899); FLU (316). b:1899 зерттеу шеңберінде бұл рандомизация мезетінен бастап зерттелетін дәрілік препараттың соңғы дозасын қабылдаған мезетке дейінгі кезең және қосымша 7 күн болды; зерттеу шеңберінде 316 – бірінші дозаны қабылдаған мезеттен бастап зерттелетін дәрілік препараттың соңғы дозасын қабылдаған мезетке дейінгі кезең және қосымша 7 күн болды. c:1899 зерттеу шеңберінде бұл рандомизация мезетінен рандомизациядан кейінгі 100 күн өткен мезетке дейінгі кезең болды; 316 зерттеу шеңберінде бұл бастапқы деңгей күнінен бастапқы деңгей күнінен кейін 111 күн аяқталған мезетке дейінгі кезең болды. d:Барлық рандомизацияланған пациенттердің популяциясы e:Зерттелетін препараттың кем дегенде бір дозасын алған пациенттердің популяциясы 6-кесте. Инвазиялық зең инфекцияларының профилактикасы бойынша клиникалық зерттеулердің нәтижелері Зерттеу — Ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясы — Бақылау a Расталған/ықтимал аспергиллезге шалдыққан пациенттердің үлесі (%) Зерттелетін препаратты қолдану кезеңі b 1899d — 2/304 (1) — 20/298 (7) 316e — 3/291 (1) — 17/288 (6) Белгіленген уақыт кезеңі c 1899d — 4/304 (1) — 26/298 (9) 316 d — 7/301 (2) — 21/299 (7) FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол. a:FLU/ITZ (1899); FLU (316). b:1899 зерттеу шеңберінде бұл рандомизация мезетінен бастап зерттелетін дәрілік препараттың соңғы дозасын қабылдаған мезетке дейінгі кезең және қосымша 7 күн болды; зерттеу шеңберінде 316 – бірінші дозаны қабылдаған мезеттен бастап зерттелетін дәрілік препараттың соңғы дозасын қабылдаған мезетке дейінгі кезең және қосымша 7 күн болды. c:1899 зерттеу шеңберінде бұл рандомизация мезетінен рандомизациядан кейінгі 100 күн өткен мезетке дейінгі кезең болды; 316 зерттеу шеңберінде бұл бастапқы деңгей күнінен бастапқы деңгей күнінен кейін 111 күн аяқталған мезетке дейінгі кезең болды. d:Барлық рандомизацияланған пациенттердің популяциясы e:Зерттелетін препараттың кем дегенде бір дозасын алған пациенттердің популяциясы 1899 зерттеу барысында позаконазолдың [FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048 салыстырғанда POS 49/304 (16 %)] пайдасына барлық себептерден болатын өлім-жітім деңгейінің айтарлықтай төмендеуі байқалды. Каплан-Мейердің бағалауы бойынша, рандомизациядан кейінгі жүзінші күнге дейін өміршең ықтималдығы позаконазол реципиенттерінде айтарлықтай жоғары болды; өміршеңдікке қатысты бұл артықшылық талдау аясында өлімнің барлық себептері (P = 0,0354), сондай-ақ ИЗИ-мен байланысты өлім (P = 0,0209) ескерілген кезде көрсетілді. 316 зерттеуі шеңберінде жалпы өлім-жітім көрсеткіштері ұқсас болды (POS, 25 %; FLU, 28 %); алайда ИЗИ-мен байланысты өлім-жітімнің үлесі флуконазолмен (12/299; P = 0,0413) ем алған пациенттер тобымен салыстырғанда позаконазол (4/301) қабылдаған пациенттер тобында айтарлықтай төмен болды. Бала жасындағы пациенттер 8-17 жас аралығындағы 16 пациентке инвазиялық зең инфекцияларын зерттеу (0041 зерттеу) аясында ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясы (тәулігіне 800 мг) берілді. Осы 16 педиатриялық пациенттің барлығында қолда бар дәлелдерге сүйене отырып, қауіпсіздік бейіні ≥ 18 жастағы пациенттерге ұқсас болып көрінеді. Сонымен қатар, 13 17 жастағы 12 пациент инвазиялық зең инфекцияларының алдын алу үшін тәулігіне 600 мг ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясын алды (316 және 1899 зерттеулері). Мұндай пациенттерге арналған қауіпсіздік бейіні < 18 жаста, ересектерде байқалатын қауіпсіздік бейініне ұқсас. Осы педиатриялық пациенттердің 10-ында фармакокинетикалық деректерге сәйкес, фармакокинетикалық бейін ≥18 жастағы пациенттерге ұқсас болып көрінеді. Зерттеуде (03579 зерттеуі) 11 айдан 17 жасқа дейінгі нейтропениямен ауыратын 136 педиатриялық пациент тәулігіне үш рет бөлінген, тәулігіне 18 мг/кг дейінгі дозада ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясын алған, шамамен 50% алдын ала белгіленген нысаналы мәнге жетті (7-ші күні 500 нг/мл және 2500 нг/мл Cav ) (5.2 бөлімін қараңыз). 18 жасқа дейінгі педиатриялық пациенттерде қауіпсіздік пен тиімділік анықталған жоқ. Электрокардиограммаларды бағалау 12 сағат ішінде жиналған, уақыты бақыланатын көп реттік ЭКГ ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясын қабылдағанға дейін және кезінде (400 мг тәулігіне екі рет май мөлшері жоғары тамақты ішкенде) 173 дені сау еріктіден (жынысы: әйел және ер, жасы: 18-85 жасы) алынды. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда QTc (Fridericia) орташа аралығында клиникалық маңызды өзгерістер байқалған жоқ. • Фармакокинетикалық қасиеттері Сіңуі Позаконазол орташа t max-пен 3 және 5 сағатқа (тамақ ішкеннен кейін) тең уақытта сіңеді. Позаконазолдың фармакокинетикасы 800 мг-ға дейін бір реттік және көп реттік дозаларды қабылдағаннан кейін дозаға тәуелді болып табылады. Пациенттер мен дені сау адамдар препараттың 800 мг-ден жоғары дозаларын қабылдаған кезде препараттың одан әрі арттыру сіңуі байқалмады. рН өзгерістері позаконазолдың сіңуіне әсер етпейді. Ашқарынға қабылдаған кезде, егер доза 200 мг-нан жоғары болса, AUC мәндері дозаға пропорционалды қатынастан аз көтерілді. Дені сау адамдарда ашқарынға қабылдаған кезде күніне 2 қабылдауға 400 мг бөлумен салыстырғанда препараттың жалпы күнделікті дозасын (800 мг) 200 мг 4 дозаға бөлу позаконазолдың сіңуін 2.6 есе арттыратынын көрсетті. Сіңудің тамақ ішуге әсері Препаратты тамаққа дейін қабылдаумен салыстырғанда Позаконазолдың сіңуі май мөлшері жоғары (~50 г май) тамақты ішу кезінде немесе содан кейін бірден 400 мг позаконазолды (тәулігіне 1 рет) қабылдау Сmax және AUC мәндері шамамен 330%-ға және сәйкесінше 360%-ға өсті. Позаконазол AUC ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда май мөлшері жоғары (~ 50 г май) тамақпен қабылдағанда 4 есе көп және майсыз тамақпен немесе тамақ қоспаларымен қабылдағанда 2.6 есе көп болды. Таралуы Позаконазол баяу сіңеді және баяу шығарылады, таралу көлемі үлкен (1.774 л) және плазма ақуыздарымен (> 98%), негізінен қан сарысуындағы альбуминмен белсенді байланысады. Метаболизмі Позаконазол белсенді айналымдағы метаболиттерді түзбейді және оның концентрациясы CYP450 изофермент тежегіштерінің әсерінен өзгеру ықтималдылығы аз. Айналымдағы метаболиттердің негізгі бөлігі глюкуронидті позаконазол конъюгаттары және тотыққан (CYP450 арқылы) метаболиттердің аз бөлігі болып табылады. Метаболиттердің бүйрекпен және ішек арқылы шығарылуы радиоизотоппен белгіленген дозаның шамамен 17% құрайды. Шығарылуы Позаконазол организмнен баяу шығарылады, орташа жартылай шығарылу кезеңі (t½ 35 сағат (20 - 66 сағат) құрайды. 14 С-позаконазолды енгізгеннен кейін препарат негізінен ішек арқылы шығарылады (радиоактивті таңбасы бар 77%), оның негізгі бөлігі белсенді затқа (радиоактивті таңбасы бар 66%) келеді. Бүйрек клиренсі шығарудың шамалы бөлігін құрайды, радиоактивті таңбаланған дозаның шамамен 14% - ы несеппен шығарылады (белсенді зат 0.2% - дан азын құрайды). Тұрақтандыру препаратты көп рет қабылдағаннан кейін 7-10 күннен соң пайда болады. Пациенттердің ерекше санаттарындағы фармакокинетикасы 18 жасқа толмаған балалар Позаконазолды тәулігіне 800 мг дозада қабылдағаннан кейін инвазиялық зең инфекцияларын емдеу кезінде 12 бала мен 8 жастан 17 жасқа дейінгі жасөспірімде (776 нг/мл) және 18 бен 64 жас аралығындағы 194 ересек адамда (817 нг/мл) позаконазол концентрациясының ұқсас деңгейі анықталды. Қазіргі уақытта 8 жасқа дейінгі балаларда фармакокинетикасы бойынша препарат жоқ. Деректерге сәйкес, 13-17 жас аралығындағы 10 жасөспірімдегі позаконазолдың (C av) орташа тепе-теңдік концентрациясы 18 жастан асқан ересектердегі C av-мен салыстырылды. 11 айдан 17 жасқа дейінгі нейтропениямен ауыратын 136 пациенттің қатысуымен жүргізілген зерттеуде позаконазол, ішке қабылдауға арналған суспензия, тәулігіне 18 мг/кг дейінгі дозада, үш дозаға бөлінген, қатысушылардың шамамен 50% - ы алдын ала көрсетілген мақсаттарға қол жеткізді (7-ші күні C avg 500-ден 2500 нг/мл дейін). Жалпы алғанда, егде жастағы пациенттерде (7 жастан 18 жасқа дейін) экспозиция жас тобындағы пациенттерге (2 жастан 7 жасқа дейін) қарағанда жоғары болды. Жынысы Ерлер мен әйелдердегі позаконазолдың фармакокинетикасы ұқсас. Егде жастағы пациенттер ( 65 жас) Егде жастағы пациенттерде ( 65 жастағы 24 пациент) жас пациенттермен (18-45 жас аралығындағы 24 пациент) салыстырғанда қан плазмасындағы Сmax (26%) және AUC (29%) жоғарылауы байқалды. Алайда, клиникалық тиімділік зерттеулерінде жас және егде жастағы пациенттердегі позаконазолдың қауіпсіздік бейіні ұқсас болды. Нәсілі Ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясын қолданғаннан кейін африкалық нәсіл өкілдері еуропеоидті салыстырғанда AUC және C max шамалы төмендеуін (16%) көрсетті. Позаконазолдың жалпы қауіпсіздік бейіні екі нәсілде де әр түрлі болған жоқ. Дене салмағы Позаконазолдың фармакокинетикалық модельдеуі позаконазолдың клиренсі салмақпен байланысты деп болжайды. Пациенттерде > 120 кг Cav25% - ға, ал < 50 кг пациенттерде С av 19% - ға артады. Салмағы 120 кг-нан асатын пациенттерді емдеу кезінде зең инфекциясының таралу мүмкіндігіне байланысты емдеу тиімділігін мұқият бақылау қажет. Бүйрек жеткіліксіздігі Жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (креатинин клиренсі КК 20 мл/мин/1.73 м 2) суспензия түріндегі позаконазолды бір рет қолдану препараттың фармакокинетикасына әсер етпеді, сондықтан дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіне шалдыққан пациенттерде (КК < 20 мл/мин/1.73 м 2) позаконазолдың AUC (вариация коэффициенті 96%) бүйрек жеткіліксіздігі аз пациенттермен салыстырғанда (вариация коэффициенті 40%) айтарлықтай өзгерді. Алайда, позаконазолдың бүйрек клиренсі шамалы болғандықтан, дозаны түзету қажет емес. Позаконазол гемодиализ кезінде шығарылмайды. Бауыр жеткіліксіздігі Ішке қабылдауға арналған суспензия түріндегі 400 мг позаконазолды бір рет қабылдағаннан кейін, бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы), орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы) немесе ауыр (Чайлд-Пью бойынша С класы) дәрежесіне шалдыққан пациенттерде (топта 6 пациенттен) бауыр функциясы қалыпты тиісті бақылау топтарының деректерімен салыстырғанда фармакокинетикалық қисық астындағы орташа аудан 1.3-1.6 есе жоғары болды. Байланыссыз концентрациялар анықталмады, сондықтан байланыссыз позаконазолдың әсерін арттыру мүмкіндігі фармакокинетикалық қисық астындағы жалпы ауданның байқалған 60%-дық өсуінен артық болады деп күтуге болмайды. Тиісті топтарда жартылай шығарылу кезеңі (t½) шамамен 27 сағаттан 43 сағатқа дейін созылды. Бауырдың жеңіл және ауыр жеткіліксіздігіне шалдыққан пациенттер үшін дозаны түзету ұсынылмайды, бірақ плазмада жоғары концентрацияның пайда болу мүмкіндігіне байланысты сақ болу керек.

Емдеуді жоғары қауіп тобындағы пациенттерде зең инфекцияларын емдеуде немесе профилактикасында тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Посдизол® ішуге арналған суспензиясы тек ересектерге (18 жастан асқан) тағайындалады. Дозалану режимі Жоғары қауіп тобындағы пациенттерде емдеуді зеңдік инфекцияны емдеу немесе алдын алу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуге тиіс. 1-кесте. Көрсетілімдеріне сәйкес ұсынылған дозалар Көрсетілімі — Дозасы және емдеу ұзақтығы төзімді инвазиялық зеңді инфекциялар/бірінші желідегі зеңге қарсы препараттардың жағымсыздығы — Тәулігіне 4 рет 200 мг (5 мл). Әдеттегі тамақты немесе сұйық нутрицевтиктерді көтере алатын пациенттерде тамақ немесе сұйық нутрицевтиктер ішу кезінде немесе одан кейін бірден Посдизол® тәулігіне 2 рет 400 мг (10 мл) қолдануға болады. Емдеу ұзақтығы негізгі ауру ағымының ауырлығына, иммуносупрессиялық емнен кейін қалыпқа келуге және емдеуге берілетін клиникалық жауапқа байланысты. Орофарингеальді кандидоз — Бастапқы доза бірінші қабылдау күні тәулігіне 1 рет 200 мг (5 мл), содан соң 13 күн бойы тәулігіне 1 рет 100 мг (2.5 мл). Тамақты көтере алмайтын пациенттерге ауыз арқылы сіңуді күшейту және препараттың жеткілікті әсерін қамтамасыз ету үшін позаконазолдың әр дозасын тамақ немесе сұйық нутрицевтик ішу кезінде немесе одан кейін бірден қабылдау қажет. Инвазиялық зеңдік инфекциялар профилактикасы — Тәулігіне 3 рет 200 мг (5 мл). Тамақты көтере алмайтын пациенттерге оральді сіңуді күшейту және препараттың жеткілікті әсерін қамтамасыз ету үшін позаконазолдың әр дозасын тамақ немесе сұйық нутрицевтик ішу кезінде немесе одан кейін бірден қабылдау қажет. Емдеу ұзақтығы нейтропения немесе иммуносупрессия ұзақтығына байланысты. Жедел миелобластты лейкозы немесе миелодисплазиялық синдромы бар пациенттер үшін позаконазолды профилактикалық қабылдауды болжамды түрде нейтропенияның туындауынан бірнеше күн бұрын бастап, нейтрофилдер санының мм3 шаққанда 500 жасушадан астам көбеюінен кейін 7 күн бойы жалғастыру қажет. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігінде қолданылуы Бүйрек функциясының бұзылуы позаконазолдың фармакокинетикалық көрсеткіштерінің өзгеруіне себеп болады деп күтілмейді, сондықтан препарат дозасын түзетудің қажеті жоқ. Бауыр жеткіліксіздігінде қолданылуы Позаконазолдың фармакокинетикасына бауыр жеткіліксіздігінің (бауырдың созылмалы жеткіліксіздігінің Чайлд-Пью бойынша С класын қоса) ықпалы жөнінде аздаған деректер бар, бұл бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, бауыр функциясы бұзылған пациенттерде қан плазмасында соңғысының мөлшерінің артқанын көрсетеді, бірақ дозаны түзету қажет деп санауға негіз болмайды. Қан плазмасында препарат деңгейінің жоғарылауы мүмкін екенін ескеріп, сақтық таныту ұсынылады. Енгізу әдісі мен жолы Ішке қабылдауға арналған. Қолданар алдында Посдизол® суспензиясы бар құтыны жақсылап сілку қажет. Дәрілік препараттың қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар Посдизол® препаратын қабылдау бойынша сұрақтар туындаған жағдайда, емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • қастауыш алкалоидтарымен бір мезгілде қолдану • CYP3A4 субстраттарымен: терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, галофантринмен, пимозидпен немесе хинидинмен бір мезгілде қолдану, өйткені осы дәрілік заттардың жоғары плазмалық концентрациялары QT аралығының ұзаруына және, өте сирек – «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның (torsades de poіntes) дамуына әкеліп соғуы мүмкін • ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен: симвастатинмен, ловастатинмен және аторвастатинмен бір мезгілде қолдану • созылмалы лимфолейкозы (СЛЛ) бар пациенттерде емдеудің басында және Венетоклакстың дозасын жоғарылату фазасында бір мезгілде қолдану

Өте жиі - жүрек айну Жиі - нейтропения - электролиттік теңгерімсіздік, анорексия, тәбеттің төмендеуі, гипокалиемия, гипомагниемия - әдеттен тыс түстер көру, сананың шатасуы, ұйқының бұзылуы - парестезия, бас айналу, ұйқышылдық, бас ауыру, дәм сезудің бұзылуы - артериялық гипертензия - құсу, іштің ауыруы, диарея, диспепсия, ауыздың құрғауы, метеоризм, іш қату, аноректальді жайсыздық - бауырдың функционалдық көрсеткіштерінің жоғарылауы (АСТ, АЛТ, сілтілік фосфатазаны, ГГТ, билирубинді қоса) - бөртпе, қышыну - гипертермия (қызба), астения, шаршау Жиі емес - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, көкбауыр инфарктісі - аллергиялық реакция - гипергликемия, гипогликемия - құрысулар, невропатия, гипестезия, тремор, сөйлеудің бұзылуы, ұйқысыздық - көздің бұлдырауы, көздің қарығуы, көру жітілігінің төмендеуі - QT аралығының ұзаруы, ЭКГ-дегі ауытқулар, жүректің қағуы, брадикардия, қарыншаүстілік экстрасистолия, тахикардия - артериялық гипотензия, васкулит - жөтел, мұрыннан қан кету, ықылық ату, мұрынның бітелуі, кеуденің ауыруы, тахипноэ - панкреатит, іштің кебуі, энтерит, эпигастриядағы жайсыздық, кекіру, гастроэзофагальді рефлюкстік ауру, ауыз қуысының ісінуі - гепатоциттердің зақымдануы, гепатит, сарғаю, гепатомегалия, холестаз, уытты гепатит, бауыр функциясының бұзылуы - ауыз қуысының шырышты қабығының афтозды зақымдануы, алопеция, дерматит, эритема, петехиялар - арқаның ауыруы, мойын аумағының ауыруы, сүйек-бұлшықет ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы - бүйрек жеткіліксіздігі (оның ішінде жедел), қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы - етеккір оралымының бұзылуы -ісіну, ауыру, қалтырау, дімкәстік, кеудедегі жайсыздық,дәрі жақпаушылығы, үрейлену сезімі, шырышты қабықтың қабынуы - басқа дәрілік заттардың сарысулық концентрацияларының өзгеруі, фосфор деңгейінің төмендеуі, кеуде қуысы ағзалары ауруының рентгенологиялық белгілері Сирек - гемолиздік-уремиялық синдром, тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, панцитопения, қан ұйығыштығының бұзылуы, қан кетулер - аса жоғары сезімталдық - бүйрекүсті бездері жеткіліксіздігі, гонадотропиндер деңгейінің төмендеуі, псевдоальдостеронизм - ми қанайналымының бұзылуы, энцефалопатия, шеткері невропатия, естен тану - диплопия, скотома - естудің бұзылуы - қарыншалық тахикардия (оның ішінде "пируэт" типті), кенеттен өлу, жүректің және тыныс алудың тоқтауы, жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі - өкпе артериясының тромбоэмболиясы, терең веналар тромбозы - өкпе гипертензиясы, интерстициялық пневмония, пневмонит - асқазан-ішектен қан кету, ішектің бітелуі - бауыр жеткіліксіздігі, холестаздық гепатит, гепатоспленомегалия, бауырдың ауырғыштығы, астериксис (бауыр треморы) - Стивенс-Джонсон синдромы, везикулярлы бөртпе - бүйрек-өзекшелік ацидоз, интерстициялық нефрит - сүт безінің ауыруы - тілдің ісінуі, беттің ісінуі Белгісіз - психикалық бұзылу, депрессия Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Позаконазолды ішуге арналған суспензия түрінде қабылдағанда постмаркетингтік бақылау барысында өлімге соқтырған бауырдың ауыр зақымдануы туралы хабарланды. Жағымсыз реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әрекеттер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға жүгіну қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Ішке қабылдауға арналған позаканазол суспензиясына жүргізілген клиникалық зерттеулерде ішке тәулігіне 1600 мг-ге дейін қабылдағанда төменірек дозаларды енгізген кезде байқалғаннан айырмашылығы бар жағымсыз құбылыстар анықталған жоқ. Байқаусызда артық дозалану позаконазол суспензиясын 3 күн бойы тәулігіне 2 рет 1200 мг-ден қабылдаған 1 пациентте тіркелді. Жағымсыз реакциялар анықталған жоқ. Емі. Позаконазол гемодиализ кезінде шығарылмайды. Позаконазолдың артық дозалануы кезінде спецификалық емі жоқ. Демеуші ем жүргізу туралы мәселені қарастыруға болады.

Арнайы сақтандырулар Аса жоғары сезімталдық Қазіргі таңда позаконазол мен зеңге қарсы азолдар тобына жататын басқа да препараттар арасында айқаспалы сезімталдыққа қатысты ақпараттар жоқ. Позаконазолды басқа азолдарға аса жоғары сезімталдығы бар пациенттерге қолданғанда сақтық танытқан жөн. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр тарапынан реакциялар (мысалы, АЛТ, АСТ, сілтілік фосфатаза белсенділігінің, қан сарысуындағы жалпы билирубин мөлшерінің әлсіз немесе орташа жоғарылауы, және/немесе клиникалық айқын гепатит). Бауырдың функционалдық сынамалары көрсеткіштерінің жоғарылауы әдетте емді тоқтатқаннан кейін қайтымды, кейбір жағдайларда функционалдық көрсеткіштердің қалыпқа келуі емдеуді тоқтатпай-ақ байқалған. Бауыр тарапынан өліммен аяқталған ауыр бұзылулар өте сирек туындады. Посдизол® препаратын бауыр функциясы бұзылған пациенттерде, клиникалық тәжірибесінің шектеулі болуына байланысты және мұндай пациенттерде плазмадағы позаконазол деңгейлері жоғары болуы мүмкін болғандықтан, абайлап пайдаланған жөн. Бауыр функциясына мониторинг жүргізу Позаконазолмен емдеуді бастар алдында және емдеу барысында бауыр функциясын тексеру қажет. Тестілер деректерінің ауытқуы бауырдың өте ауыр зақымдалуының даму дабылы болуы мүмкін, сондықтан бауыр тестілерінде өзгерістері бар пациенттердің жағдайын ұдайы бақылау қажет. Ем барысында, бауыр сынамаларын және билирубин деңгейін бақылауды қоса, бауыр функциясына зертханалық талдама жүргізу қажет. Егер клиникалық белгілер мен симптомдар бауыр ауруының бар екенін көрсетсе, Посдизол® препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру қажет. QT аралығының ұзаруы Кейбір азолдар QT аралығының ұзаруына әкелді. Позаконазолды CYP3A4 субстраттары болып табылатын және QT аралығын ұзартатын препараттармен бірге қолданбаған жөн. Посдизол® препаратын жүрек ырғағының бұзылу қаупі жоғары пациенттерге қолданғанда сақтық танытқан жөн, атап айтқанда: - QT аралығының туа біткен немесе жүре пайда болған ұзаруында - кардиомиопатия бар болғанда, әсіресе жүрек жеткіліксіздігімен бірге - синустық брадикардияда - диагностикаланған симптоматикалық аритмияда - QT аралығын ұзартатын дәрілік заттарды пайдаланғанда Электролиттік теңгерімді, әсіресе қан сарысуындағы калий, магний және кальций мөлшерін бақылаған және, қажет болғанда, Посдизол® препаратымен емдеуді бастар алдында және емдеу кезінде тиісті түзету жүргізген жөн. Дәрілік өзара әрекеттесу Позаконазол CYP3A4 тежегіші болып табылады және CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін басқа дәрілік заттармен емдеу кезіндегі көрсетілімдері бойынша белгілі бір жағдайларда ғана пайдаланылуы тиіс. Мидазолам және басқа да бензодиазепиндер Ұзақ седативтік әсердің дамуы және тыныс орталығының тежелу қаупінің дамуы мүмкін болғандықтан, позаконазолды CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін бензодиазепамдармен (мысалы, мидазолам, триазолам, алпразолам) бірге тағайындау көрсетілімдер бойынша ғана мүмкін болады. CYP3A4 қатысуымен метаболизденетін бензодиазепиндердің дозаларын түзету мүмкіндігін қарастыру қажет. Винкристиннің уыттылығы Азольді фунгицидтерді, позаконазол мен винкристинді қоса, бірге қолдану құрысуларды, шеткері нейропатияны, диурезге қарсы гормонның (ДҚГ) талапқа сай емес секрециясы синдромын және ішектің салданған бітелісін қамтитын басқа да күрделі жағымсыз реакцияларға әкеліп соғуы мүмкін. Зеңге қарсы емдеудің баламалы нұсқалары болмаған жағдайда, қабіршөп алкалоидін, оның ішінде винкристинді қабылдайтын пациенттерге азольді фунгицидтерді, позаконазолды қоса, сақтықпен қолдану керек. Венетоклакс препаратының уыттылығы CYP3A4 күшті тежегіштерімен, соның ішінде позаконазолмен, CYP3A4 субстраты Венетоклакс прератартын бір мезгілде қолдану Венетоклакс препаратының уыттылығын, оның ішінде ісіктің лизис синдромы (TLS) және нейтропения қаупін күшейтуі мүмкін. Толық ұсынымдарды алу үшін Венетоклакс препаратын белгілеу туралы ақпаратты қараңыз. Бактерияларға қарсы рифампициндік препараттар (рифампицин, рифабутин), құрысуға қарсы кейбір препараттар (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз және циметидин Осы препараттармен бірге тағайындаған кезде позаконазолдың концентрациясы едәуір төмендеуі мүмкін, сондықтан пациент үшін пайдасы қаупінен басым болған жағдайларды қоспағанда, осы препараттарды позаконазолмен бірге қолдануға жол бермеген жөн. Асқазан-ішек жолы (АІЖ) тарапынан бұзылулар Қазіргі таңда ауыр диареяны қоса, АІЖ бұзылулары бар пациенттерде фармакокинетикасы жөнінде деректер жеткіліксіз. Сондықтан ауыр дәрежедегі диареясы немесе құсу орын алған пациенттердің жағдайын зеңдік инфекцияларды анықтау үшін бақылау қажет. Қосымша заттар Дәрілік препарат құрамында әр 1 мл суспензияға 350 мг жуық глюкоза бар. Сондықтан глюкоза-галактоза сіңуінің жеткіліксіздік синдромы бар пациенттерге осы дәрілік препаратты қабылдау ұсынылмайды. Натрий Препарат құрамында құтыда кемінде 1 ммоль натрий бар (23 мг), ол клиникалық маңызды емес болып табылады. Педиатрияда қолдану Позаконазолды қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі 18 жасқа толмаған балаларда анықталмаған.

Жүктілік Қазіргі таңда позаконазолды жүкті әйелдерге қолдану жөнінде ақпарат жеткіліксіз. Адам үшін әлеуетті қаупі белгісіз. Бала туа алатын жастағы әйелдер ем кезінде тиімді контрацепцияны пайдалануы тиіс. Позаконазол, пайдасы шарана үшін қаупінен басым болатын жағдайлардан басқасында, жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс. Лактация Позаконазолдың емшек сүтіне бөлініп шығуы зерттелген жоқ. Позаконазолмен ем тағайындаған кезде емшек емізу тоқтатылуы тиіс. Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Посдизол® препаратын сақтықпен тағайындаған жөн, өйткені позаконазолды қабылдаған кезде байқалған кейбір жағымсыз реакциялар (мысалы, бас айналу, ұйқышылдық және т.б.) автомобильді және механизмдерді басқару қабілетіне әлеуетті ықпалын тигізуі мүмкін.

Позаконазол УДФ (ІІ фазадағы ферменттік реакция) глюкурондау жолымен метаболизденеді және р-гликопротеинмен (Р-gp) in vitro шығару үшін субстрат болып табылады. Демек, метаболизмнің осындай жолдарының тежегіштері (мысалы, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин, және т.б.) немесе индукторлары (мысалы, рифампицин, рифабутин, кейбір спазмолитиктер және басқалар) плазмада позаконазолдың концентрациясын сәйкесінше арттыруы немесе төмендетуі мүмкін. Рифабутин (300 мг тәулігіне 1 рет) позаконазолдың Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 57%-ға және 51%-ға төмендетті. Позаконазол мен рифабутинді және ұқсас индукторларды (мысалы, рифампицин), оларды қолданудың пациент үшін артықшылығы қаупінен басым жағдайлардан басқасында, бір мезгілде қолдануға жол бермеген жөн. Эфавиренз (тәулігіне 1 рет 400 мг) позаконазолдың Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 45%-ға және 50%-ға төмендетті. Егер қолданудың пациент үшін артықшылығы қаупінен басым болмаса, позаконазол мен эфавирензді бір мезгілде қолдануға жол бермеген жөн. Фосампренавир Фосампренавирді позаконазолмен бірге қолдану қан плазмасында позаконазолдың концентрациясының төмендеуіне әкеліп соғуы мүмкін. Фосампренавирді позаконазолмен бірге қолдану қажет болған жағдайда зеңдік инфекциялардың таралуы мүмкін болғандықтан, емдеу тиімділігін өте мұқият бақылау қажет. Фосампренавир дозасын (10 күн бойы тәулігіне 2 рет 700 мг) қайталап енгізу позаконазол ішуге арналған суспензиясын (1 күні тәулігіне 1 рет 200 мг, 2 күні тәулігіне 2 рет 200 мг, содан кейін тәулігіне 2 рет 400 мг 8 күн бойы) Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 21%-ға және 23%-ға төмендетеді. Фосампренавирді ритонавирмен бірге қолданғанда позаконазолдың фосампренавирдің деңгейіне ықпалы қазіргі уақытта анықталған жоқ. Фенитоин Фенитоин (тәулігіне 1 рет 200 мг) позаконазолдың Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 41%-ға және 50%-ға төмендетті. Егер қолданғанда пациент үшін артықшылығы қаупінен басым болмаса, позаконазол және фенитоинды және соған ұқсас индукторларды (мысалы, карбамазепин, фенобарбитал, примидон сияқты) бір мезгілде қолдануға жол бермеген жөн. H2-гистаминдік рецепторларының антагонистері, протонды помпа тежегіштері (ППТ) Позаконазол циметидинмен (тәулігіне 2 рет 400 мг) қабылданғанда асқазанда тұз қышқылын өндірудің төмендеуі аясында салдарлы болуы мүмкін сіңірілуінің төмендеуі нәтижесінде, плазмадағы позаконазол концентрациялары (Сmax және AUC) 39% қысқарды. Позаконазол мен H2-рецепторлар антагонистерін бір мезгілде қолданудан (егер мүмкін болса) сақтану қажет. Осыған ұқсас 400 мг позаконазолды эзомепразолмен (күнделікті 40 мг) қабылдау Сmax және AUC орташа мәндерін 400 мг дозада позаконазолды ғана қабылдаумен салыстырғанда тиісінше 46% және 32%-ға төмендетеді. Мүмкіндік болса позаконазолды протонды помпа тежегіштерімен бір мезгілде қабылдаудан аулақ болу керек. Тамақ ішу Позаконазолдың сіңірілуі тамақ ішу кезінде айтарлықтай төмендейді. Позаконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері Позаконазол CYP3A4 күшті тежегіші болып табылады. Позаконазолды CYP3A4 субстраттарымен (такролимуспен, сиролимуспен, атазанавирмен және мидазоламмен) бір мезгілде тағайындау соңғыларының әсерін едәуір күшейтуі мүмкін. Позаконазолды вена ішіне (в/і) енгізілетін CYP3A4 субстраттарымен абайлап тағайындаған жөн; CYP3A4 субстраттарының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Позаконазолды кейбір ішілетін CYP3A4 субстраттарымен бірге қабылдағанда соңғыларының плазмалық концентрациясының артқаны байқалады, ол қолайсыз жағымсыз реакциялардың дамуымен қатар жүруі мүмкін. Мұндай жағдайда CYP3A4 субстраттарының плазмалық концентрацияларының және/немесе жағымсыз реакциялардың бақылануын қамтамасыз ету, және қажет болғанда дәрілік препараттың дозасын түзету қажет. Науқастарда позаконазолдың CYP3A4 субстраттарына әсері дені сау адамдарға қарағанда аздап әлсіздеу болуы мүмкін, және күткендегідей, әртүрлі пациенттерде айырмашылығы болады. Егер позаконазолмен ас ішудің айтарлықтай өзара әрекеттесуін ескере отырып, позаконазолды тамақпен бірге қатаң стандартты түрде енгізбесе, позаконазолды CYP3A4 субстраттарының плазмалық деңгейлеріне бірге енгізудің ықпалы да өзгеруі мүмкін. Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин және хинидин (CYP3A4 субстраттары) Позаконазол мен терфенадинді, астемизолды, цизапридті, пимозидті, галофантринді немесе хинидинді бірге тағайындауға болмайды. Бірге енгізу осы дәрілік заттардың плазмалық концентрацияларының артуына әкелуі мүмкін, ол QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның дамуына әкеліп соғады. Қастауыш алкалоидтары Позаконазол қастауыш алкалоидтарының (эрготамин және дигидроэрготамин) плазмалық концентрацияларын арттыруы мүмкін, ол эрготизмді туындатуы мүмкін. Қастауыш алкалоидтары мен позаконозалды бір мезгілде қолдануға болмайды. CYP3A4 арқылы алғаш метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері (мысалы, симвастатин, ловастатин және аторвастатин) Позаконазол CYP3A4 метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерінің плазмалық деңгейін айтарлықтай арттыруы мүмкін. ГМГ-КоА-редуктазасының осы тежегіштерін пайдалануды позаконазолмен ем жүргізу кезінде тоқтатқан жөн, өйткені жоғары деңгейлері жедел рабдомиолиздің дамуына әкеліп соғуы мүмкін. Қабіршөп алкалоидтары Қабіршөп алкалоидтарының көпшілігі (мысалы, винкристин және винбластин) CYP3A4 субстраттары болып табылады. Позаконазол мен винкристинді қоса, азольді фунгицидтерді бірге қолдану күрделі жағымсыз реакцияларға әкеліп соғуы мүмкін. Позаконазол қанда қабіршөп алколоидтарының концентрациясын арттыруы мүмкін, ол нейроуыттылыққа және басқа күрделі жағымсыз реакцияларға әкеліп соғуы мүмкін. Сондықтан, зеңге қарсы емдеудің баламалы нұсқалары болмаған жағдайда винкристинді қоса, қабіршөп алколоидтарын қабылдайтын пациенттерге азольді фунгицидтерді, оның ішінде позаконазолды сақтықпен қолдану керек. Рифабутин Позаконазол рифабутиннің Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 31%-ға және 72%-ға арттырды. Егер қолданғанда пациенттер үшін артықшылығы қаупінен басым болмаса, позаконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолдануға жол бермеген жөн. Осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда қан формуласын және рифабутин концентрациясының жоғарылауымен байланысты жағымсыз әсерлердің (мысалы, увеиттің) дамуын мұқият бақылау ұсынылады. Сиролимус Позаконазолдың ішуге арналған суспензиясының қайталанған (16 күн бойы тәулігіне 2 рет 400 мг) дозасын енгізу дені сау пациенттерде сиролимустың (бір реттік дозасы - 2 мг) Сmax және AUC мәндерін орта есеппен, сәйкесінше, 6.7 және 8.9 есеге (3.1 - 17.5 есе ауқымда) арттырды. Қазіргі таңда позаконазолдың экспозициясының жекелей құбылмалылығына байланысты өзгеріп отырады деп болжам жасалса да, позаконазолдың сиролимусқа әсері жөнінде деректер жоқ. Позаконазол мен сиролимусты бірге тағайындау ұсынылмайды және, мүмкіндігінше, оған жол бермеген жөн. Егер мұндай тағайындауға жол бермеу мүмкін болмаса, онда позаконазолмен емдеуді бастаған кезде сиролимустың дозасын едәуір төмендету ұсынылады. Сондай-ақ позаконазолмен бірге емдеуге дейін, емдеу кезінде және емдеуден кейін қандағы сиролимустың ең төмен концентрациясын ұдайы бақылау және сиролимустың дозасына тиісінше түзету жүргізу қажет. Позаконазолмен бірге тағайындаған кезде қан плазмасында сиролимустың ең төмен концентрациясы мен AUC арақатынасы өзгеруі мүмкін. Осылай тағайындаудың нәтижесінде әдетте емдік шекте болатын сиролимустың ең төмен концентрациясы емдік жауап беру үшін жеткіліксіз болуы мүмкін. Сондықтан сиролимустың ең төмен концентрациясын емдік шектің жоғарғы шегіне жеткізуге ерекше көңіл бөлу қажет. Клиникалық белгілер мен симптомдарды, зертханалық көрсеткіштерді және тіндердің биопсиясын бақылау қажет. Циклоспорин Жүрегін ауыстырып салған және циклоспориннің тұрақты дозасын қолданып жүрген пациенттерде, тәулігіне 1 рет 200 мг дозада позаконазолдың ішуге арналған суспензиясы қанда циклоспорин концентрациясын арттырды, бұл соңғысының дозасын төмендетуді қажет етті. Нефроуыттылыққа әкеліп соққан циклоспорин деңгейінің жоғарылауы салдарынан ауыр жағымсыз реакциялардың даму жағдайлары және өліммен аяқталған лейкоэнцефалопатияның бір жағдайы орын алды. Позаконазолды циклоспоринді қабылдап жүрген пациенттерге қолдануды бастар алдында соңғысының дозасын (мысалы, нақты дозаның 3/4 бөлігіне дейін) төмендету керек. Позаконазолмен емдеу кезінде және оны аяқтағаннан кейін қандағы циклоспорин концентрациясын, қажет болғанда соңғысының дозасын түзете отырып, мұқият бақылаған жөн. Такролимус Позаконазол такролимустың (бір ретік доза – дене салмағының әр кг шаққанда 0.05 мг) Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 121%-ға және 358%-ға арттырды. Ауруханаға жатқызуды және/немесе позаконазолды тоқтатуды қажет ететін клиникалық тұрғыдан маңызды дәрілік өзара әрекеттесу жағдайлары белгілі. Позаконазолды такролимусты қабылдап жүрген пациенттерге қолдануды бастар алдында, соңғысының дозасын (мысалы, нақты дозаның 1/3 бөлігіне дейін) төмендету қажет. Позаконазолмен емдеу кезеңінде және оны аяқтағанда қандағы такролимус концентрациясын, қажет болғанда соңғысының дозасын түзете отырып, мұқият бақылау керек. АИТВ-протеаза тежегіштері АИТВ-протеаза тежегіштері CYP3A4 субстраты болып табылатындықтан, позаконазол плазмада олардың деңгейін арттырады деп күтіледі. Позаконазол препаратын (дені сау пациенттерде 7 күн бойы тәулігіне 2 рет 400 мг) қолдану атазанавирдің (7 күн бойы тәулігіне 1 рет 300 мг) Сmax және AUC мәндерін орта есеппен, сәйкесінше, 2.6 және 3.7 есеге (1.2 - 26 есе ауқымында) арттырады. Позаконазол препаратын (7 күн бойы тәулігіне 2 рет 400 мг) бірге тағайындағаннан кейін ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда (7 күн бойы тәулігіне 1 рет 300 мг атазанавир + 100 мг ритонавир) атазанавирдің Сmax және AUC мәндері орта есеппен, сәйкесінше, 1.5 және 2.5 есеге (0.9-4.1 есе ауқымында) жоғарылайды. Позаконазолды атазанавирмен немесе атазанавир + ритонавирмен емдеуге қосу қан плазмасында билирубин деңгейінің жоғарылауына әкелді. CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін антиретровирустық препараттарды позаконазолмен бірге қолданған жағдайда ықтимал жағымсыз және/немесе уытты реакцияларды дер кезінде анықтау мақсатында мұқият бақылау жүргізу ұсынылады. Мидазолам және CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін бензодиазепиндер Ішке қабылдауға арналған позаконазол суспензиясына (10 күн бойы тәулігіне 1 рет 200 мг) жүргізілген бір клиникалық зерттеу вена ішіне енгізілген мидазолам (0.05 мг/кг) AUC экспозициясының 83%-ға артқанын көрсетті. Басқа клиникалық зерттеуде дені сау еріктілерде позаконазолдың қайталанған дозасын (7 күн бойы тәулігіне 2 рет 200 мг) енгізу вена ішіне енгізілген мидозоламның Сmax және AUC мәндерін (бір реттік доза - 0.4 мг ) орта есеппен, сәйкесінше, 1.3 және 4.6 есеге арттырды (1.7-6.4 есе ауқымында). Ішуге арналған суспензиясын 7 күн бойы тәулігіне 2 рет 400 мг дозада қолдану мидазоламның Сmax және AUC мәндерін (оны в/і енгізгенде), сәйкесінше, 1.6 және 6.2 есеге (1.6-7.6 есе ауқымда) арттырды. Позаконазолды дозалаудың екі режимі де мидазоламның (бір реттік доза – ішке 2 мг) Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 2.2 және 4.5 есеге арттырды. Ішке қабылдауға арналған суспензияны (200 мг немесе 400 мг) мидазоламмен бір мезгілде қолданғанда мидазоламның жартылай шығарылу кезеңін шамамен 3 - 4 сағаттан 8 - 10 сағатқа дейін ұзартады. Позаконазолды CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін бензодиазепиндермен (мысалы, мидазолам, триазолам, алпразолам) бірге тағайындағанда, седативтік әсерінің ұзару қаупіне байланысты, дозаны түзету. CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін кальций өзекшелерінің блокаторлары (мысалы, дилтиазем, верапамил, нифедипин, нисолдипин) Позаконазолмен бір мезгілде қолданғанда кальций өзекшелерінің блокаторларын қолданумен байланысты жағымсыз және уытты реакцияларға жиі мониторинг жүргізу және қажет болғанда олардың дозасын түзету ұсынылады. Дигоксин Басқа азолдарды енгізу дигоксин деңгейінің жоғарылауымен байланысты болды. Позаконазол қан плазмасында дигоксиннің концентрациясын арттыруы мүмкін, сондықтан позаконазолмен емдеуге түрткі болғанда немесе тоқтатқанда дигоксиннің деңгейін тексерген жөн. Сульфонилмочевина туындылары Кейбір дені сау еріктілерде позаконазолды глипизидпен бір мезгілде енгізген кезде глюкоза концентрациясының төмендегені байқалды. Қант диабеті бар науқастарда глюкоза деңгейіне мониторинг ұсынылады. Политрансретиноин қышқылы (ПТРҚ) немесе третиноин ПТРҚ бауырда CYP450 ферменттерімен, әсіресе CYP3A4 метаболизденетіндіктен, CYP3A4 күшті тежегіші болып табылатын позаконазолмен бір мезгілде қолдану третиноин экспозициясының жоғарылауына, нәтижесінде уыттылықтың (әсіресе гиперкальциемия) жоғарылауына әкелуі мүмкін. Қан сарысуындағы кальций деңгейін бақылап, қажет болған жағдайда позаконазолмен емдеу кезінде және емдеуден кейінгі келесі күндерде третиноин дозасын тиісті түзетуді қарастыру керек. Венетоклакс Венетоклаксты 400 мг дозада монотерапия ретінде қолданумен салыстырғанда, 300 мг позаконазолды (CYP3A күшті тежегіші) 7 күн бойы 50 және 100 мг дозада Венетоклакспен біріктіріп қолданумен 12 пациентте Венетоклакстың Cmax мәні тиісінше 1,6 және 1,9 есе, AUC - 1,9 және 2,4 есе жоғарылауы байқалды. Венетоклаксты қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Балалар Дәрілік заттардың өзара әрекеттесуіне зерттеулер тек ересектерде жүргізілді.

Сақтау мерзімі 3 жыл; құтыны алғаш ашқаннан кейінгі қолдану мерзімі – 28 күн. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!