Пазопаниб Сандоз® таблетки 200 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - пазопаниб гидрохлориді 216,70 мг немесе 433,40 мг (200 мг және 400 мг пазопанибке баламалы), қосымша заттар: натрий крахмал гликоляты (А типі), микрокристалды целлюлоза (Е460), повидон К-30 (Е1201), магний стеараты (Е470b). қабықтың құрамы: гипромеллоза (Е464), титанның қостотығы (Е171), макрогол 400 (Е1521), темірдің қызыл тотығы (Е172), полисорбат 80 (Е433). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. 200 мг таблеткалар: капсула пішінді, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «200» бедерлемесі бар таблеткалар, өлшемі 14.3 мм × 5.7 мм ± 5 % [(13.6 – 15.0) × (5.4 – 6.0) мм]. 400 мг таблеткалар: капсула пішінді, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «400» бедерлемесі бар таблеткалар, өлшемі 18.0 мм × 7.1 мм ± 5 % [(17.1 – 18.9) × (6.7 – 7.5) мм].

Бүйрек-жасушалық обыр (БЖО) • жайылған бүйрек-жасушалық обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін бірінші желілі препарат ретінде және аурудың өршуіне байланысты алдын ала цитокиндік ем қабылдаған пациенттерді емдеу Жұмсақ тіндердің саркомасы (ЖТС) • жұмсақ тіндердің жайылған саркомасының белгілі тип тармағы бар, (нео) адъювантты емді бастағаннан кейін 12 ай бойы аурудың өршігені байқалған ересек пациенттерді немесе жұмсақ тіндердің метастаздық саркомасына байланысты алдын ала стандартты химиялық ем қабылдаған ересек пациенттерді емдеу. Тиімділігі және қауіпсіздігі жұмсақ тіндер саркомасының жекелеген гистологиялық тип тармақтарында ғана анықталды.

Әсер ету механизмі Пазопаниб пероральді түрде қабылданатын эндотелиальді өсу факторы (VEGFR)-1, -2 және -3 қантамырлық рецепторларының, альфа және бета тромбоциттерінің (PDGFR-α және PDGFR-β) өсу факторы рецепторының, IC50 мәндері, сәйкесінше, 10, 30, 47, 71, 84 және 74 нмоль болатын (с-KIT) жасушалық өсу факторы рецепторының тирозинкиназа тежегіші болып табылады. Клиникаға дейінгі зерттеулерде пазопаниб дозалануына байланысты жасушаларда лигандтар әсерінен туындайтын VEGFR-2, c-Kit және PDGFR-β рецепторларының аутофосфорлануын тежейді. In vivo пазопаниб тышқандардың өкпелерінде VEGF әсерінен туындайтын VEGFR-2 фосфорлануды, әр түрлі жануарларда ангиогенезді және адамның кейбір ісік ксенотрансплантаттарының өсуін тежейді. Фармакогеномикасы Клиникалық 31 зерттеу деректерін фармакогенетикалық мета-талдау деректері бойынша пазопанибті монотерапия түрінде немесе басқа препараттармен біріктіріп қолдану, ҚЖШ-ден 5 есе жоғары АЛТ, (Обырды зерттеу Ұлттық институтының жалпы уыттылық критерийлерінің шкаласы бойынша 3 дәреже) HLA-B57:01 аллелі бар пациенттердің 19%-да және онсыз 10%-да білінді. Осы деректер жиынтығында 133/2235 (6%) пациентте HLA-B57:01 аллелі болды (4.4 бөлімді қараңыз). Клиникалық зерттеулер Бүйрек-жасушалық обыр (БЖО) БЖО кезіндегі пазопанибтің қауіпсіздігіне және тиімділігіне рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, көп орталықтық зерттеулерде баға берілді. Жергілікті таралған және/немесе метастаздық БЖО бар пациенттерді (N = 435) күніне бір рет 800 мг пазопанибті немесе плацебо қабылдау үшін ерікті тәртіппен бөлді. Зерттеудің негізгі мақсаты аурудың үдеуінсіз өміршеңдікке (АүсӨ) қатысты емдеудің екі сызбасымна баға беру және салыстыру жүргізілді, ал негізгі екіншілік ақырғы нүкте жалпы өміршеңдік (ЖӨ) болып табылды. Басқа мақсаттар емге клиникалық жауаптың жалпы жиілігіне және реакцияның ұзақтығына баға беру деп шамаланады. Зерттеулерге барлығы 435 пациент қатысты, олардың ішінен 233 пациент бұрын ешқандай ем қабылдамаған, ал 202 пациент бұрын Интерлейкин 2 немесе Интерферон-α негізделген ем қабылдаған, екінші желілі пациенттер болып табылды. Тиімділігінің көрсеткіші (ECOG) пазопаниб және плацебо топтары үшін ұқсас болды (ECOG 0: 41%-ға қарсы 42%, ECOG 1: 59%-ға қарсы 58%). Көптеген пациенттерде жағымды (39%), немесе MSKCC (Мемориальді Слоан-Кеттеринг онкологиялық орталығы) / Мотцер болжамының аралық (54%) факторлары байқалды. Барлық пациенттерде таза немесе көбінесе таза жасушалық гистология болды. Барлық пациенттің шамамен жартысында ауруға 3 және одан көбірек ағзалар қамтылды және көптеген пациенттерде емдеудің бастапқы кезеңінде өкпенің метастазы (74%) және/немесе лимфалық түйіндер (54%) болды. Екі топта да ұқсас пропорцияда бұрын ешқандай ем қабылдамаған және осы емге дейін цитокинмен ем қабылдаған (пазопаниб тобында 53% және 47%, плацебо тобында 54% және 46%) пациенттер болды. Цитокин қабылдаған қосалқы топта пациенттердің көбісі (75%) интерферон негізінде ем алды. Әрбір топта ұқсас пропорцияда бұрын нефрэктомияны (пазопаниб және плацебо топтарында, тиісінше, 89% және 88%) және/немесе радиотерапияны (пазопаниб және плацебо топтарында, тиісінше, 22% және 15%) басынан өткерген пациенттер болды. ҮАсӨ алғашқы ақырғы нүктесін бастапқы талдау зерттеуге қатысушылардың (бұрын ешқандай ем қабылдамаған немесе цитокинмен ем қабылдаған барлығында ауруға тәуелсіз радиологиялық тексеру жолымен баға беруге негізделген. 4-кестеТәуелсіз баға беруге сәйкес БЖО кезіндегі тиімділігі жөнінде жалпы нәтижелер (VEG105192) Соңғы нүктелер/зерттелетін популяция — Пазопаниб — Плацебо — ҚҚ (95% СА) — Р-мәні (бір жақты) АҮсӨ Жалпы* ITT Медиана (айлар) N = 290 9,2 — N = 145 4,2 — 0,46 (0,34, 0,62) — <0,0000001 Жауап жиілігі % (95% СА) — N = 290 30 (25,1,35,6) — N = 145 3 (0,5, 6,4) — — — <0,001 ҚҚ = қауіптер қатынасы; ITT = «тағайындалған емге байланысты»; АҮсӨ = аурудың үдеуінсіз өміршеңдік. * — бұрын цитокиндермен ем қабылдамаған және бұрын ем қабылдаған пациенттер популяциясы 1-суретЖалпы популяция (цитокиндермен бұрын ем қабылдамаған және бұрын ем қабылдаған пациенттер популяциясы) үшін тәуелсіз берілген бағаға сәйкес аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы (VEG105192) ось x; айлары, ось y; аурудың үдеуінсіз бөлігі, Пазопаниб ——— (N = 290) Медиана 9,2 ай; Плацебо -------- (N = 145) Медиана 4,2 ай; қауіптер қатынасы = 0,46, 95% СА (0,34, 0,62), P <0,0000001 2-суретБұрын ем қабылдамаған пациенттер популяциясы үшін тәуелсіз берілген бағаға сәйкес аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы (VEG105192) ось x; айлар, ось y; аурудың үдеуінсіз бөлігі, Пазопаниб ——— (N = 155) Медиана 11,1 ай; Плацебо -------- (N = 78) Медиана 2,8 ай; қауіптер қатынасы = 0,40, 95% СА (0,27, 0,60), P <0,0000001 3-суретЦитокиндермен бұрын ем қабылдаған пациенттер популяциясы үшін тәуелсіз берілген бағаға сәйкес аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы (VEG105192) ось x; айлар, ось y; аурудың үдеуінсіз бөлігі, Пазопаниб ——— (N = 135) Медиана 7,4 ай; Плацебо -------- (N = 67) Медиана 4,2 ай; қауіптер қатынасы = 0,54, 95% СА (0,35, 0,84), P <0,001 Емдеуге жауабы жақсы пациенттер үшін реакцияға дейінгі орташа уақыт 11,9 аптаны құрады, ал орташа ұзақтығы — тәуелсіз шолуға сәйкес 58,7 апта (VEG105192). Өміршеңдікке қорытынды талдау деректеріне сәйкес, пазопаниб және плацебо тобына ерікті тартылған пациенттер үшін орташа жалпы өміршеңдік (ОӨ), сәйкесінше, 22,9 айды және 20,5 айды [ҚҚ = 0,91 (95 % СА: 0,71, 1,16; р = 0,224)] құрады. ҚҚ нәтижелері потенциалды ауытқуға жатады, өйткені плацебо тобындағы 54% пациент ауру үдегеннен кейін зерттеудің қосымша бөлігінде пазопанибті де қабылдады. Плацебо тобынан пациенттердің алпыс алты пайызы, пазопаниб тобындағы 30%-бен салыстырғанда, зерттеу аяқталғаннан кейін ем қабылдады. Зерттелетін топтар арасында EORTC QLQ-C30 және EuroQoL EQ-5D анкетаны қолданып жүргізілген Ғаламдық өмір сапасының көрсеткіштеріне қатысты статистикалық айырмашылықтар байқалған жоқ. Жергілікті қайталанатын немесе метастаздық ақшыл жасушалы бүйрек-жасушалық обыры бар 225 пациенттің қатысуымен 2 фазаға жүргізілген зерттеуде объективті оң клиникалық жауап пайызы 35% құрады, ал реакцияның орташа ұзақтығы – тәуелсіз шолуға сәйкес 68 апта болды. Орташа АҮсӨ 11,9 айды құрады. Пазопанибпен емдеген кезде, сунитинибпен салыстырғанда, қауіпсіздігіне, тиімділігіне және өмір сапасына қатарласқан III фаза топтарымен бірге аз тиімділігі болмаған рандомизацияланған, ашық зерттеулерде (VEG108844) бағаланды. VEG108844 зерттеулерінде бұрын жүйелік ем қабылдамаған, жергілікті таралған және/немесе метастаздық БЖО бар пациенттер (N = 1110) ұзақ уақыт тәулігіне бір рет 800 мг пазопанибті, немесе 6 апталық циклмен (4 апталық емдеу, кейіннен 2 апталық үзіліспен) тәулігіне бір рет 50 мг сунитинибті еркін ретпен бөлді. Осы зерттеулердің негізгі мақсаты пазопанибпен ем қабылдаған пациенттердегі АҮсӨ -ге баға беру және оны сунитиниб қабылдағандардікімен салыстыру болып табылады. Екі топта да демографиялық сипаттамалар бірдей болды. Бастапқы диагностикалау мен скринингте ауру сипатталамалы емдеу сызбалары арасында тең бөлінді, пациенттердің көпшілігінде ақшыл жасушалы гистология және IV сатыдағы ауру болды. VEG108844 зерттеуі АҮсӨ алғашқы ақырғы нүктесіне жетті және сунитинибке қарағанда, пазопанибтің тиімділігі аз еместігін дәлелдеді, өйткені қауіп қатынасы үшін 95% СА жоғарғы шегі, протоколда көрсетілген аз тиімділігінің жоқ болу шегіне қарағанда, 1,25 аз болды. Жалпы тиімділігі жөніндегі нәтижелер 5-кестеде берілген. 5-кестеТиімділігі жөніндегі жалпы нәтижелер (VEG108844) Соңғы нүкте — Пазопаниб N = 557 — Сунитиниб N = 553 — ҚҚ (95% СА) АҮсӨ Жалпы Медиана (айлар) (95% СА) — 8,4(8,3, 10,9) — 9,5(8,3, 11,0) — 1,047(0,898, 1,220) Жалпы өміршеңдік Медиана (айлар) (95% СА) — 28,3(26,0, 35,5) — 29,1(25,4, 33,1) — 0,915a(0,786, 1,065) ҚҚ = қауіптер қатынасы; ҮСӨ = үдемелісіз өміршеңдік; a P-мәні = 0,245 (2-жақты) 4-суретЖалпы популяция үшін берілген тәуелсіз бағаға сәйкес аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы (VEG108844) Рандомизация айынан басталған уақыт (айлар) АҮсӨ бойынша топ тармақтарын талдау 20 демографиялық және болжамды факторларға сәйкес жүргізілді. Барлық топ тармақтары үшін 95% сенімді аралықтар 1-ге тең қауіп қатынасын қамтыды. Көрсетілген 20 қосалқы топтың үшеуінен азырағында қауіп қатынасына нүктелік баға беру мәні 1,25-ке артты; яғни бұрын нефрэктомиядан өтпеген пациенттерде (n = 186, ҚҚ = 1,403, 95 % СА (0,955, 2,061)), ЛДГ базалық көрсеткіші ҚЖШ-ден 1,5 еседен көбірек (n = 68, ҚҚ = 1,72, 95 % СА (0,943, 3,139)), және MSKCC: жоғары қауіп (n = 119, ҚҚ = 1,472, 95 % СА (0,937, 2,313)). Жұмсақ тіндердің саркомасы (ЖТС) ЖТС кезінде пазопанибтің тиімділігіне және қауіпсіздігіне ІІІ фазаға жүргізілген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын, көп орталықтық зерттеулерге сүйеніп баға берілді (VEG110727). ЖТС таралған барлық 369 пациент тәулігіне бір рет 800 мг пазопаниб немесе плацебо алуға бөлінді. Белгілі бір гистологиялық ЖТС топ тармағы бар пациенттердің ғана зерттеулерге қатысуға жіберілгені маңызды, сондықтан пазопанибтің тиімділігін және қауіпсіздігін белгілі бір ЖТС топ тармақтары үшін ғана қарастыруға болады, және пазопанибпен емдеу ЖТС сияқты топ тармағымен шектелуі тиіс. Зерттеуге ісіктердің келесі түрлеріне рұқсат етілді: Фибробласттық (фибросаркома ересектерде, миксофибросаркома, эпителиоидтық жасушалардан склерозданатын фибросаркома, қатерлі тұйық фиброздық ісіктер), фиброздық гистиоцитарлық ісіктер деп аталатын (плеоморфты қатерлі фиброздық гистиоцитоксантома [ҚФГ], ірі жасушалы ҚФГ, қабынбалы ҚФГ), лейомиосаркома, гломустың, қаңқа бұлшықеттерінің (плеоморфты және альвеолярлы рабдомиосаркома), қантамырлардың (эпителиоидтық жасушалардан гемангиоэндотелиома, ангиосаркома) қатерлі ісігі, анықталмаған сараланулар (синовиальді, эпителоидты, альвеолярлы жұмсақ тіндер, ақшыл жасушалы, десмопластикалық ұсақ дөңгелек жасушалы, бүйректен тыс таяқша тәрізді, қатерлі мезенхимома, эпителиоидты жасушалардан қантамырлар маңы, интимальді саркома), шеткері жүйкелер қабықтарының қатерлі ісіктері, басқаша көрсетілмеген (БКМ) жұмсақ тіндердің жіктелмеген саркомалары, және саркомалардың басқа да түрлері (зерттеуге қамтылған ретінде көрсетілмегендер). Зерттеуге ісіктердің келесі түрлеріне рұқсат етілген жоқ: Адипоциттік саркома (барлық қосымша түрлер), альвеолярлы немесе плеоморфты болып табылмайтын барлық рабдомиосаркомалар, хондросаркома, остеогендік саркома, Юинг ісігі / әлсіз нейроэктодермальді ісік (ӘНЭО), ЖКСО, дермофиброматоздық дөңес саркомалар, қабынбалы миофибробластты саркомалар, қатерлі мезотелиома және жатырдың аралас мезодермальді ісіктері. Адипоциттік саркомасы бар пациенттер ІІІ фазада жүргізілген зерттеулерге қатысудан шеттетілді, өйткені II фазада жүргізілген алдын ала зерттеулерде (VEG20002) адипоцитті ісіктерді емдеу үшін пазопанибті қолданған кезде байқалған әсері (12 аптадағы АҮсӨ) әрі қарай клиникалық сынақтар жүргізуге алдын ала мүмкіндік беретін қалыпша сәйкес келмегенін айта кету керек. VEG110727 зерттеуіне қамтылған басқа да негізгі критерийлер мыналар болып табылады: жоғары немесе орташа дәрежедегі қатерлі ЖТС-тің гистологиялық айғақталуы және метастаздық ауруды емдеудің 6 айы ішінде аурудың үдеуі немесе (нео)-/адъювантті емдеудің 12 айы ішінде аурудың қайталануы. Қатысушылардың тоқсан сегіз пайызы (98%) доксорубицин, 70%-ы ифосфамид қабылдады, ал қатысушылардың 65%-ы зерттеуге қатысуға тіркелгенге дейін ең кемінде үш немесе одан көбірек химиотерапиялық препараттарды қабылдаған. Пациенттерді ДДҰ жалпы жағдайының көрсеткіштері (ДДҰ ЖЖК) бойынша (0 немесе 1) бастапқы сатыларға және үдемелі аурулардан өткен жүйелік ем желісінің (2+ қарсы 0 немесе 1) саны бойынша бөлінді. Емдеудің әрбір тобына, жүйелік емнен өткен 0 немесе 1 желілерімен (плацебо және пазопанибпен емдеу сызбасы үшін, сәйкесінше, 42% және 45%) салыстырғанда, үдемелі аурулардан өткен жүйелік емнің 2+ желілерінде қатысушылардың аздаған үлкен бөлігі (плацебо және пазопанибпен емдеу сызбасы үшін, сәйкесінше, 58% және 55%) қатысты. Қатысушыларды кейіннен бақылаудың орташа ұзақтығы (соңғы қатынас немесе өлім күніне дейінгі жөнсіз таралған күннен басталатын кезең ретінде анықталған) емдеудің екі сызбасында ұқсас болды (плацебо тобы үшін 9,36 ай [0,69-дан 23,0 айға дейінгі шекте] және пазопаниб үшін 10,04 ай [0,2-ден 24,3 айға дейінгі шекте]. Зерттеулердің алғашқы мақсаты аурудың үдеуінсіз өміршеңдік болды (тәуелсіз радиологиялық тексеруге сәйкес АүсӨ); екіншілік ақырғы нүктелер жалпы өміршеңдікті (ЖӨ), емдеуге оң реакцияның жалпы жиілігін және реакция ұзақтығын қамтыды. 6-кестеТәуелсіз берілген бағаға сәйкес ЖТС кезіндегі тиімділігіне қатысты жалпы нәтижелер (VEG110727) Соңғы нүктелер/зерттелетін популяция — Пазопаниб — Плацебо — ҚҚ (95% СА) — Р-мәні (екі жақты) АҮсӨ Жалпы ITT Медиана (апталар) — N = 24620,0 — N = 1237,0 — 0,35 (0,26, 0,48) — <0,001 Лейомиосаркома Медиана (апталар) — N = 10920,1 — N = 498,1 — 0,37 (0,23, 0,60) — <0,001 Синовиальді саркоманың қосалқы тобы Медиана (апталар) — N = 2517,9 — N = 134,1 — 0,43 (0,19, 0,98) — 0,005 «Басқа да ЖТС» қосалқы топтары Медиана (апталар) — N = 11220,1 — N = 614,3 — 0,39 (0,25, 0,60) — <0,001 ЖӨ Жалпы ITT Медиана (айлар) — N = 24612,6 — N = 12310,7 — 0,87 (0,67, 1,12) — 0,256 Лейомиосаркома Медиана (айлар) — N = 10916,7 — N = 4914,1 — 0,84 (0,56, 1,26) — 0,363 Синовиальді саркоманың қосалқы тобы* Медиана (айлар) — N = 258,7 — N = 1321,6 — 1,62 (0,79, 3,33) — 0,115 «Басқа да ЖТС» қосалқы топтары Медиана (айлар) — N = 11210,3 — N = 619,5 — 0,84 (0,59, 1,21) — 0,325 Жауап жиілігі (ТЖ + ІЖ) % (95% СА) Жауаптың ұзақтығы Медиана (апталар) (95% СА) — 4 (2,3, 7,9) 38,9 (16,7, 40,0) — 0 (0,0, 3,0) ҚҚ = қауіптер қатынасы; ITT = «тағайындалған емге тәуелділігі»; АҮсӨ = аурудың үдеуінсіз өміршеңдік; ТЖ = толық жауап; ІЖ = ішінара жауап. ЖӨ = жалпы өміршеңдік * Тиісті гистологиялық топ тармақтары (лейомиосаркома, синовиальді саркома және «Басқа да» ЖТС) үшін жалпы өміршеңдік жөніндегі нәтижелерді, пациенттер санының аз болу және ауқымды сенімді аралықтар себебінен, сақтықпен түсіндіріп талдау керек. Пазопаниб тобында, плацебо тобымн салыстырғанда, зерттеушінің берген бағасына сәйкес АҮсӨ тарапынан ұқсас жақсару байқалды (ІТТ жалпы популяциясы үшін ҚҚ: 0,39; 95% СА, 0,30–0,52, p < 0,001). 5-суретЖалпы популяция үшін берілген тәуелсіз бағаға сәйкес ЖТС кезінде аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы (VEG110727) Рандомизация басталғаннан кейінгі уақыт Қауіп тобындағы пациенттер Пазопаниб 246 88 25 5 1 Плацебо 123 8 1 Ескертпе: 95% сенімді аралық диапазоны әр препаратқа көрсетілген 76% (280/369) жайттан (ҚҚ 0,87, 95% СА 0,67; 1,12 р = 0,256) кейін жүргізілген ОВ қорытынды талдау кезінде емдеудің екі сызбасы арасында ЖӨ-де елеулі айырмашылық байқалған жоқ. Бала жасындағы пациенттер Пазопаниб бойынша зерттеудің I (ADVL0815) фазасы әр түрлі қайталанатын немесе рефрактерлі ауқымды ісіктері бар 44 баланың қатысуымен жүргізілді. Негізгі мақсаты балалардағы пазопанибтің ең жоғары жағымды дозасын (ЕЖЖД), қауіпсіздік бейінін және фармакокинетикалық қасиеттерін зерттеу. Бұл зерттеуде әсер ету ұзақтығының медианасы 3 айды (1-23 ай) құрады. Пазопанибтің II фазасын (PZP034X2203) зерттеу рабдомиосаркоманы (N = 12), жұмсақ тіндердің рабдомиосаркомасын (N = 11), Юинг саркомасын/pPNET (N = 10), остеосаркоманы (N = 10), нейробластоманы (N = 8) және гепатобластоманы (N = 6) қоса, рефрактерлі тығыз ісіктері бар 57 бала жастағы пациенттің қатысуымен жүргізілді. Зерттеу 1-18 жас аралығындағы балалар мен жасөспірімдерді емдеу кезінде оның емдік белсенділігін анықтау үшін пазопанибпен монотерапияны бақылаусыз ашық зерттеу болды Пазопанибті күн сайын 450 мг/м2/дозада таблеткада немесе 225 мг/м2/дозада ішке қабылдау үшін суспензия түрінде алды. Ең жоғарғы рұқсат етілген тәуліктік доза таблеткалар үшін 800 мг және ішуге арналған суспензия үшін 400 мг болды. Әсердің орташа ұзақтығы 1,8 ай болды (1 күн - 29 ай). Осы зерттеудің нәтижелері бала жасындағы пациенттерде препараттың ісікке қарсы ешқандай елеулі белсенділігін көрсеткен жоқ. Сондықтан балалар жасындағы пациенттерде ісіктерді емдеу үшін пазопаниб ұсынылмайды (препаратты балалар мен жасөспірімдерде қолдану туралы ақпарат алу үшін 4,2 бөлімді қараңыз). Дәрілік заттар жөніндегі Еуропалық агенттік бала жасындағы бір немесе бірнеше популяцияларда рабдомиосаркоманы, рабдомиосаркома болып табылмайтын жұмсақ тіндердің саркомасын және Юинг саркомасы типті ісіктерді емдеуде Пазопаниб Сандоз препаратын зерттеу нәтижелерін беру міндеттемесінен кейінге қалдырды (бала жасындағы пациенттерді емдеу үшін қолдану туралы ақпарат 4.2. бөл. берілген.

Дозалау режимі Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеуді ісікке қарсы дәрілік препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Дозалау режимі Дозалау Ересектер БЖО немесе ЖТС емдеу үшін Пазопаниб Сандоз® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет ішке 800 мг құрайды. Дозаны таңдау Жағымсыз реакциялар бәсеңдеуінің туындау қаупін төмендету мақсатында, жекелей жағымдылығына қарай, препараттың дозасын өзгерту (азайту немесе арттыру) 200 мг-ге тең қадаммен азайтылуы немесе арттырылуы мүмкін. Пазопаниб Сандоз® препаратының тәуліктік дозасы 800 мг аспауы тиіс. Бала жасындағы пациенттер Пазопаниб Сандоз® препаратын 2 жасқа дейінгі балаларды емдеу үшін ағзалардың өсуі мен қалыптасуының кідіру қаупіне байланысты қолдануға болмайды. Пазопаниб Сандоз® препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі 2-ден 18 жасқа дейінгі балаларда анықталған жоқ. Егде жастағы пациенттер 65 жастағы және одан үлкен пациенттерді емдегенде Пазопаниб Сандоз® препаратын қолдану жөнінде деректер шектеулі. Пазопаниб Сандоз® препаратына жүргізілген зерттеулерде БЖО емдеген кезде, жалпы алғанда, 65 жастағы пациенттер мен өте жастау пациенттер арасында Пазопаниб Сандоз® препаратының қауіпсіздігінде клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ. Клиникалық қолдану тәжірибесі егде жастағылар мен жас пациенттер арасындағы реакцияларды идентификациялаған жоқ, бірақ егде жастағы пациенттерде өте жоғары сезімталдықты жоққа шығаруға болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі Пазопаниб Сандоз® препаратының және оның метаболиттерінің бүйрек арқылы шығарылу дәрежесінің төмендігін ескерсек, бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің Пазопаниб Сандоз® препаратының фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпал етуі екіталай. Демек, креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден көбірек пациенттерде дозаны түзетудің қажеті жоқ. Мұндай симптомдарды емдеу үшін Пазопаниб Сандоз® препаратын қолдану тәжірибесі жоқ болғандықтан, креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден азырақ пациенттерді емдегенде сақтық таныту керек. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр функциясы бұзылған пациенттер үшін дозалау жөніндегі нұсқаулар бауыр функциясының әртүрлі дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде Пазопаниб Сандоз® препаратының фармакокинетикасына жүргізілген зерттеулерге негізделген. Барлық пациенттер Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде бауыр функциясының жеткіліксіздігінің бар-жоқтығын анықтау үшін бауыр функциясына қатысты зерттеуден өтуі тиіс. Пазопаниб Сандоз® препаратын бауыр функциясының жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерге сақтықпен тағайындау және препараттың жағымдылығына мұқият мониторинг жүргізу керек. Пазопаниб Сандоз® препаратының ұсынылған дозасы сарысулық бауыр сынамаларының (билирубин деңгейлері қалыпты ретінде анықталған және аланинаминотрансферазаның (АЛТ) кез келген жоғарылауы немесе билирубиннің, АЛТ мәндеріне қарамай, қалыптың жоғары шегінен (ҚЖШ) (>35% тікелей билирубин) 1.5 есеге дейін жоғарылаған деңгейі ретінде қалыптан жеңіл ауытқулары бар пациенттер үшін 800 мг құрайды. Тәуліктік дозаны 200 мг-ге дейін төмендету бауыр функциясының орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерге ұсынылады (билирубин көрсеткіші АЛТ деңгейіне қарамай-ақ нормадан 1.5 -3 есе жоғары. Пазопаниб Сандоз® препараты бауыр функциясының ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге ұсынылмайды (жалпы билирубин ретінде анықталған, АЛТ қарамай-ақ, ҚЖШ-ден 3 есе жоғары). «Арнайы ескертулер» бөлімде препараттың әсерінен туындаған гепатоуыттылығы бар пациенттер үшін бауыр функциясына мониторинг және дозаны таңдау турады ақпарат берілген. Енгізу жолы және тәсілі Пазопаниб Сандоз® препараты ішке қабылдауға арналған. Оны тамақ ішуден бөлек, тамақтан ең кемінде бір сағат бұрын немесе тамақтан кейін екі сағаттан соң қабылдау керек. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды сындырмай, оларды сумен ішіп, бүтін күйінде жұту керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Қатысты емес Тоқтату симптомдары қаупінің болуына нұсқау Қатысты емес Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Препаратты енгізу техникасын тиісті түрде үйреткеннен кейін, егер мұндай қажеттілікті дәрігер растаса, пациенттер Пазопаниб Сандоз® препаратын дербес енгізе алады. Дегенмен, дәрігер пациенттерді тиісті бақылауды қамтамасыз етуі керек. Пациенттер қосымша парақта келтірілген нұсқаулықтарға сәйкес препарат туралы ақпаратты толық көлемде алуы тиіс.

- пазопанибке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Келесі жағымсыз реакцияларды мынадай белгілерге сәйкес жіктеуге болады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1,000-нан <1/100 дейін), сирек (≥1/10,000-нан <1/1, 000 дейін), өте сирек (≥1/10,000) немесе белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалануы мүмкін емес). Әрбір жиілікті топтау шегінде жағымсыз әсерлер ауырлық дәрежесінің кему тәртібімен ұсынылған. Бүйрек-жасуша обыры бар пациенттер Өте жиі (≥1/10) • тәбеттің төмендеуіe • дәмнің бұрмалануыc • бас ауыруы • артериялық қысымның жоғарылауы • жүрек айнуы, құсу, диарея, іштің ауыруыa • шаш түсінің өзгеруі, пальмарлы-плантарлы эритродизестезия (алақан-табан синдромы), шаштың түсуі, тері бөртпелері • қажығыштық • протеинурия • аланинаминотрасфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT) белсенділігінің жоғарылауы Жиі (≥1/100 және <1/10) • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения • гипотиреоз • гипофосфатемия, сусыздану • ұйқысыздық • бас айналуы, мәңгіру, парестезия, шеткері сенсорлық нейропатия • анық көрмеу • қан кернеулері, веналық тромбоздық асқынуларg, гиперемия • мұрыннан қан кету, дисфония, диспноэ, қан түкіру • стоматит, диспепсия, метеоризм, іш кебуі, ауыз қуысының ойық жарасы, ауыздың құрғауы • инфекциялық аурулар (нейтропениямен немесе онсыз) † • гипербилирубинемия, бауыр функциясының бұзылуы, гепатоуыттылық • тері гипопигментациясы, тері жабындарының құрғауы, қышыну, эритема, тері депигментациясы, гипергидроз • артралгия, миалгия, бұлшықет түйілуі • шырышты қабықтардың қабынуы, астения, ісінув, көкірек қуысының ауыруы • дене салмағының төмендеуі, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, қан плазмасындағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, липаза белсенділігінің жоғарылауы, қан сарысуындағы лейкоциттер санының азаюы d, қалқанша безінің белсенділігін стимуляциялайтын гормондардың белсенділігінің жоғарылауы, қан сарысуындағы амилазаның жоғарылауы, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, артериялық қысымның жоғарылауы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы, бауыр функциясының бұзылуы Жиі емес (≥1/1 000 және <1/100) • қызыл иектің инфекциялық зақымдануы, инфекциялық перитонит • жаңа түзілімдердің ауыруы • полицитемия • гипомагниемия • гипестезия, транзиторлы ишемиялық шабуыл, ұйқышылдық, ми қан айналымының жедел бұзылуы, ишемиялық инсульт • торқабықтың ажырауы†, торқабықтың жыртылуы†, кірпік түсінің өзгеруі • брадикардия, миокард инфарктісі, жүрек қызметінің бұзылуыf, миокард ишемиясы • гипертониялық криз, қан кету • ринорея, өкпеден қан кету, пневмоторакс • панкреатит, ректальді қан кету, қанды нәжіс, асқазан-ішектен қан кету, мелена, ішектің жиі босауы, артқы өтістен қан кету, тоқ ішектің тесілуі, ауыз қуысынан қан кету, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлімінен қан кету, асқазан-ішек жыланкөзінің пайда болуы, қан құсу, геморрагиялық қан кету, мықын ішектің тесілуі, эзофагеальді қан кету, ішперде сыртына қан кету • сарғаю, дәрілік заттардан туындаған бауырдың бұзылуы, бауыр жеткіліксіздігі • тырнақтың зақымдануы, терінің түлеуі, фотосезімталдық, эритематозды бөртпе, тері аурулары, макулезді бөртпе, қышытатын бөртпе, везикулярлы бөртпе, жайылған бөртпе, папулезді бөртпе, табан эритемасы • сүйек және бұлшықет ауыруы • несеп шығару жолдарынан қан кету, меноррагия, қынаптан қан кету, метроррагия • қалтырау, шырышты қабықтар тарапынан бұзылулар • бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, қан сарысуындағы глюкоза концентрациясының төмендеуі, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы, қан сарысуындағы трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы, қалқанша без функциясының бұзылуы, диастолалық немесе систолалық артериялық қысымның жоғарылауы Сирек (≥1/10 000 және <1/1 000) • тромбоздық микроангиопатия (оның ішінде тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура және гемолиздік уремиялық синдром)† • артқы қайтымды энцефалопатия/ артқы реверсиялық лейкоэнцефалопатиялық синдром† • өкпенің интерстициальді ауруы/ пневмонит† • аневризмалар және артериялардың қатпарлануы Белгісіз • ісік лизисінің синдромы* • терінің ойық жарасы† † Постмаркетингтік кезең кезінде тіркелген емдеуге байланысты қолайсыз реакция (Вотриент препаратының барлық клиникалық сынақтарының нәтижесінде алынған жағдайлар туралы спонтанды хабарламалар және күрделі жағымсыз реакциялар). * Тіркеуден кейінгі кезеңде ғана байқалған емдеуге байланысты жағымсыз реакциялар. Қол жетімді деректер бойынша пайда болу жиілігін бағалау мүмкін емес. Келесі терминдер біріктірілді: а Іш ауыруы, іштің жоғарғы және төменгі бөлігінің ауыруы b Ісіну, шеткері ісіну, көздің ісінуі, жергілікті ісіну және беттің ісінуі c Дисгевзия, агевзия және гипогевзия d Ақ қан түйіршіктері, нейтрофилдер және лейкоциттер санының азаюы e Тәбеттің төмендеуі және анорексия f Жүрек дисфункциясы, сол жақ қарыншаның дисфункциясы, жүрек жеткіліксіздігі және рестриктивті кардиомиопатия g Веналық тромбоэмболиялық оқиға, терең вена тромбозы, өкпе артериясының эмболиясы және тромбоз Нейтропения, тромбоцитопения және пальмарлы-плантарлы эритродизестезия (алақан-табан синдромы) шығыс-азиялық пациенттерде жиі байқалды. Жұмсақ тіндер саркомасы бар пациенттер Өте жиі (≥1/10) • онкологиялық аурулар (жаңа түзілімнің ауыруы) • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения • тәбеттің төмендеуі, гипоальбуминемияf • дисгевзияc, бас ауыруы • артериялық қысымның жоғарылауы • диарея, жүрек айнуы, құсу, іш маңының ауыруыа, стоматит • шаш түсінің өзгеруі, тері гипопигментациясы, эксфолиативті бөртпе • қажығыштық • дене салмағының төмендеуі Жиі (≥1/100 және <1/10) • гингивит (қызыл иектің инфекциялық зақымдануы) • гипотиреоз • дегидратация • ұйқысыздық • шеткері сенсорлық нейропатия, бас айналуы • көру бұзылысы (анық көрмеу) • жүрек қызметінің бұзылуыg, сол жақ қарынша функциясының бұзылуы, брадикардия, • веналық тромбоэмболияd, ысыну, гиперемия • мұрыннан қан кету, дисфония, ентігу, жөтел, пневмоторакс, ықылық, өкпеден қан кету • іштің кебуі, ауыздың құрғауы, диспепсия, ауыздан қан кету, метеоризм, артқы өтістен қан кету • алопеция, тері ауруларыc, тері жабындарының құрғауы, гипергидроз, тырнақ пластинасының патологиясы, қышыну, эритема • сүйек және бұлшықет ауыруы, миалгия, бұлшықет түйілуі • ісінуb, көкірек қуысының ауыруы, қалтырау • ЛОР-ағзалар тарапынан бұзылуларе, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансфераза жоғарылауы, қандағы холестерин деңгейінің бұзылуы Жиі емес (≥1/1 000 және <1/100) • тромбоздық микроангиопатия (оның ішінде тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура және гемолиздік уремиялық синдром) • гипомагниемия • ұйқышылдық • парестезия • ми инфарктісі • миокард инфарктісі • геморрагия • орофарингеальді ауыру, бронхтан қан кету, ринорея, қан түкіру, асқазан-ішектен қан кету, ректальді қан кету, ішек фистуласы, асқазаннан қан кету, мелена, эзофагальді қан кету, перитонит, ішперде сыртынан қан кету, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлімдерінен қан кету, мықын ішектің тесілуі • бауыр сынамалары көрсеткіштерінің өзгеруі • терідегі ойықжаралар, бөртпе, папулярлы бөртпе, фотосезімталдық, пальмалы-плантарлы эритродизестезия • артралгия • протеинурия • қынаптан қан кету, меноррагия • шырышты қабықтың қабынуы е, астения • билирубин, АСТ, АЛТ, тромбоцитопения деңгейінің жоғарылауы, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы Сирек (≥1/10 000 және <1/1 000) • өкпенің интерстициальді ауруы/ пневмонит† • аневризмалар және артериялардың қатпарлануы Белгісіз • ісік лизисінің синдромы* • бауыр жеткіліксіздігі* † Постмаркетингтік кезең кезінде тіркелген емдеуге байланысты қолайсыз реакция (Вотриент препаратының барлық клиникалық сынақтарының нәтижесінде алынған жағдайлар туралы спонтанды хабарламалар және күрделі жағымсыз реакциялар). * Тіркеуден кейінгі кезеңде ғана байқалған емдеуге байланысты жағымсыз реакциялар. Қол жетімді деректер бойынша пайда болу жиілігін бағалау мүмкін емес. Келесі терминдер біріктірілді: а Іш ауыруы, іштің жоғарғы және төменгі бөлігінің ауыруы b Ісіну, шеткері ісіну және қабақтың ісінуі. c Бұл жағдайлардың көпшілігі болды пальмалы-плантациялы эритродизестезия d Терең вена тромбозын, өкпе артериясының эмболиясын және тромбозды қоса, веналық тромбоэмболиялық оқиғалар e Бұл жағдайлардың көпшілігі мукозитті сипаттайды f Жиілік VEG110727 (N=240) кестелік зертханалық мәндерге негізделген. Зерттеушілер бұл оқиғалар туралы зертханалық мәндер кестелерінде көрсетілгенге қарағанда жағымсыз әсерлер туралы аз хабарлады. g Жүрек функциясының бұзылуына сол жақ қарыншаның дисфункциясы, жүрек жеткіліксіздігі және рестриктивті кардиомиопатия жатады. Нейтропения, тромбоцитопения және пальмарлы-плантарлы эритродизестезия (алақан-табан синдромы) шығыс-азиялық пациенттерде жиі байқалды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Пазопаниб Сандоз® препараты 2000 мг дейінгі дозада клиникалық зерттеулерде бағаланды. Ауырлығы 3 дәрежедегі қажығыштық (дозаны шектейтін уыттылық) және ауырлығы 3 дәрежедегі гипертензия препаратты тәулігіне, сәйкесінше, 2000 мг және 1000 мг дозада қабылдаған 3 пациенттің 1-інде байқалды. Пазопаниб Сандоз® препаратымен артық дозалануында спецификалық антидот жоқ. Емдеу жалпы демеуші шараларды қамтуы тиіс.

Бауыр функциясына ықпалы Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданған кезде (өліммен аяқталатын жағдайларды қоса) бауыр функциясы жеткіліксіздігінің даму жағдайлары байқалды. Пазопаниб Сандоз® препаратын бауыр функциясының жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерге сақтықпен тағайындау және мұқият мониторинг жүргізу керек. 800 мг Пазопаниб Сандоз® препаратының ұсынылатын дозасы күніне бір рет – бұл қан сарысулық бауыр сынамаларында қалыптан жеңіл ауытқулары бар пациенттер үшін (билирубиннің қалыпты деңгейі және АЛТ кез келген жоғарылауы немесе, АЛТ мәндеріне байланыссыз, билирубин деңгейінің ҚЖШ-тен 1,5 есеге дейін жоғарылауы) тәулігіне бір рет 800 мг құрайды. Тәуліктік дозаны 200 мг-ге дейін төмендету бауыр функциясының орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерге ұсынылады (билирубин көрсеткіші АЛТ деңгейіне қарамай-ақ нормадан 1.5 -3 есе жоғары. Пазопаниб Сандоз® препараты бауыр функциясының ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге ұсынылмайды (жалпы билирубин, АЛТ қарамай-ақ, ҚЖШ-ден 3 есе жоғары). Клиникалық тұрғыдан маңызды әсер алу үшін жеткіліксіз деп саналатын көрсеткіштері бар мұндай пациенттерде, препараттың әсер етуі елеулі құбылмалы болса да, 200 мг дозада едәуір төмендейді. Пазопаниб Сандоз® препаратының клиникалық зерттеулері қан сарысуындағы трансаминазалар (АЛТ, аспартатаминотрансферазалар [АСТ]) және билирубин деңгейінің жоғарылағанын көрсетті. Көптеген жағдайларда сілтілік фосфатаза немесе билирубин деңгейлерінің жоғарылауымен қатар жүрмейтін, АЛТ және ACT көрсеткіштерінің оқшау жоғарылағаны байқалды. 65 жастан асқан пациенттерде АЛТ жеңілден (ҚЖШ 3 еседен астамға жоғарылауы) ауыр дәрежеге (ҚЖШ 8 еседен астамға жоғарылауы) дейін ұлғаю қаупі жоғары. HLA-B*57:01 аллелі бар пациенттерде Пазопаниб Сандоз® препаратымен байланысты АЛТ артуының жоғары қаупіне ұшырайды. Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдап жүрген барлық пациенттерде, генотипіне және жасына байланыссыз, бауыр функциясына мониторинг жүргізу керек. Бауырлық сарысулық сынамаларды, Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеуді бастағанға дейін, сондай-ақ 3, 5, 7 және 9 аптада, ал содан кейін 3 және 4 айда қосымша талдаулармен (клиникалық көрсеткіштері бар болса) жүргізу керек. Мезгіл-мезгіл талдауларды 4 айдан кейін жүргізген жөн. 1-кестеде жалпы билирубиннің ҚЖШ-тен 1,5 төмен, сондай-ақ АСТ және АЛТ-тің ҚЖШ-тен 2 төмен бастапқы көрсеткіштері бар пациенттердің дозаларын түзету жөніндегі нұсқаулар берілген: 1-кесте.Препарат әсерінен туындаған гепатоуыттылық кезінде дозаны түзету Бауырлық сынамалардың мәндері — Дозаны түзету Трансаминазалар деңгейлерінің жоғарылауы ҚЖШ-ден 3–8 есе жоғары — Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды апта сайын бауыр функциясына мониторинг жасай отырып, трансаминазалар деңгейі 1 дәрежеге немесе бастапқы мәніне оралғанша жалғастыру керек. Трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы ҚЖШ-ден 8 есе жоғары — Трансаминазалар деңгейі 1 дәрежеге немесе бастапқы мәніне оралғанша Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды тоқтата тұру керек. Егер Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды қайта жаңғыртудың потенциалды пайдасы гепатоуыттылықтың даму қаупінен асып кетсе, онда 8 апта бойы бауыр функциясының көрсеткіштерін апта сайын анықтағанда Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдау тәулігіне бір рет азайтылған 400 мг дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін. Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды қайта бастаудан кейін трансаминазалар ҚЖШ-ден 3 есе жоғары қайта жоғарылаған жағдайда Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды толық тоқтату керек. Билирубин деңгейінің қатар жүретін жоғарылауы ҚЖШ-ден екі еседе көп болғанда трансаминазалар деңгейлерінің жоғарылауы ҚЖШ-ден 3 есе жоғары — Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды толығымен тоқтатыңыз. Пациенттер көрсеткіштер 1 дәрежеге немесе бастапқы көрсеткіштерге оралғанша бақылауда болуы тиіс. Пазопаниб Сандоз® препараты UGT1A1 тежегіші болып табылады. Жеңіл, тікелей емес (конъюгацияланбаған) гипербилирубинемиясы, Жильбер синдромы бар пациенттерде туындауы мүмкін. Тікелей емес гипербилирубинемиясы, белгілі немесе болжамды Жилбер синдромы бар, және АЛТ деңгейі ҚЖШ-ден 3 еседен астам жоғарылаған пациенттер оқшау жоғарылаған АЛТ деңгейі үшін берілген нұсқауларға сәйкес бақылануы тиіс. Пазопаниб Сандоз® препаратын және симвастатинді бір мезгілде қолдану АЛТ деңгейінің жоғарылау қаупін арттырады, және оны пациенттің жағдайына мұқият мониторинг жасай отырып, сақтықпен жүргізу керек. Гипертензия Пазопаниб Сандоз® препараты бойынша клиникалық зерттеулер кезінде, қан қысымы жоғарылауының алғаш диагностикаланған симптоматикалық жағдайларын (гипертониялық криз) қоса, гипертензия байқалды. Пазопаниб Сандоз® препаратын тағайындар алдында қан қысымына адекватты бақылауға қол жеткізу керек. Гипертензияның бар-жоқтығын анықтауға емдеуді бастағаннан кейін бірден (Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды бастағаннан кейін бір аптадан кешіктірмей) және осыдан кейін қан қысымын бақылауды қамтамасыз ету үшін ұдайы мониторинг жүргізу керек. Жоғары қан қысымы (систолалық қысым ≥ 150 мм с. б. немесе диастолалық қысым ≥ 100 мм с. б.) емдеудің бас кезінде туындады (9шы күні шамамен 40% жағдай және алғашқы 18 ай ішінде 90% жағдай). Қан қысымын бақылау және, емдеуді гипотензиялық еммен біріктіруді және Пазопаниб Сандоз® препаратының дозаларын өзгертуді қолданып дереу жүргізу керек (препарат қабылдауды үзу және клиникалық бағалау негізінде төмендетілген дозаны қайта жаңғырту). Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды гипертониялық криз белгілері болған кезде немесе гипертензияның ауыр деңгейдегі жағдайларындағы және Пазопаниб Сандоз® препараты дозасының төмендетуге резистентті ауыр дәрежедегі гипотензия жағдайында тоқтатқан жөн. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)/ Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдаған кезде ҚАЭС/ҚАЛС туындағаны туралы мәлімделді. ҚАЭС/ҚАЛС келесі симптомдармен көрініс беруі мүмкін: бас ауыру, гипертензия, құрысулар, ұйқышылдық, сананың шатасуы, соқырлық, өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін басқа да көзге көрінетін және неврологиялық бұзылулар. Пациентте ҚАЭС/ҚАЛС дамыған жағдайда Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеуді толық тоқтату керек. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)/ Пневмонит Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданумен байланысты өліммен аяқталуға дейін болаты ӨИА жағдайлары туралы мәлімделді. ӨИА немесе пневмонит туралы айқындайтын рспираторлық симптомдарды анықтау үшін пациенттерге мониторинг жүргізу және пациенттерде ӨИА немесе пневмонит дамыған жағдайда Пазопаниб Сандоз® препаратын қолдануды тоқтату қажет. Жүрек функциясының бұзылулары/жүрек функциясының жеткіліксіздігі Жүрек дисфункциясы бар пациенттерде Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеуді бастар алдында пайдасы мен қаупінің арақатынасын бағалау қажет. Жүрек функциясы жеткіліксіздігінің орташа және ауыр түрлері бар немесе сол жақ қарыншадан лықсу фракциясы (СҚЛФ) қалыптан төмен болатын пациенттерде Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданудың қауіпсіздігі және фармакокинетикасы зерттелген жоқ. Клиникалық зерттеулерде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі және СҚЛФ төмендеуі сияқты жүрек жұмысының бұзылу жағдайлары тіркелді. Пазопаниб Сандоз® препаратына және сунитинибке рандомизацияланған салыстырмалы зерттеу аясында БЖО (VEG108844) емдеген кезде СҚЛФ бастапқы және кейінгі көрсеткіштерін өлшеу жүргізілді. Миокард функциясының бұзылулары, сунитиниб тобындағы пациенттердің 11%-мен (42/369) салыстырғанда, Пазопаниб Сандоз® препараты тобында пациенттердің 13%-да (47/362) туындады. Жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі екі топтағы пациенттердің 0,5%-да байқалды. Жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі III фазада жүргізілген зерттеулерде ЖТС VEG110727 емдегенде 240 пациенттің 3-уінде (1%) байқалды. Базалық көрсеткіштерден кейін СҚЛФ өлшеу жүргізілген пациенттерде және кейіннен СҚЛФ өлшеу жүргізілген, плацебо тобының 3 %-мен (1/39) салыстырғанда, Пазопаниб Сандоз® препараты тобының 11%-да (15/140) СҚЛФ төмендегені байқалды. Қауіп факторлары Пазопаниб Сандоз® препараты тобындағы 15 пациенттің он үшінде ЖТС емдеген кезде ІІІ фазада жүргізілген зерттеулерде қатар жүретін гипертензия байқалды, ол қауіп тобындағы пациенттерде, жүрек жүктемесінен кейінгі жүктемені арттыра отырып, жүрек функциясының бұзылуларын өршітуі мүмкін. ЖТС емдеген кезде ІІІ фазада жүргізілген зерттеулерге қатысқан пациенттердің 99%-ы (243/246), аталған 15 пациентті қоса, антрациклин қабылдады. Антрациклинмен мұның алдында емдеу жүрек функциясы бұзылуларының қауіп факторлары болып табылуы мүмкін. Нәтижелері: 15 қатысушының төртеуі толық қалпына келді (бастапқы көрсеткіштердің 5%-ы шегінде) және 5-і ішінара қалпына келді (әдеттегі шекте, бірақ бастапқы шегінен > 5 % төмен). Бір қатысушы қалпына келген жоқ, және басқа 5 қатысушыға қатысты кейіннен бақылау деректері жоқ. Бақылау Пазопаниб Сандоз® препараты қабылдауды үзуді және/немесе дозасын төмендетуді, клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес, СҚЛФ едәуір төмендеген пациенттерде гипотензиялық емдеумен (егер гипертензия бар болса, жоғарыда гипертензия туралы бөлімді қараңыз) біріктіру керек. Пациенттер жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігінің клиникалық белгілері мен симптомдарының болуы тұрғысында мұқият бақылауда болуы тиіс. Жүрек функциясының төмендеу қаупі бар пациенттерде СЖЛФ бастапқыда және мезгіл-мезгіл баға беруді жүргізу ұсынылады. QT аралығының ұзаруы және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданған кезде QT аралығының ұзару және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия жағдайлары білінді. Анамнезінде QT аралығының ұзаруы бар, аритмияға қарсы және QT аралығын ұзартатын басқа да препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде, сондай-ақ тиісінше жүрек аурулары бар пациенттерде Пазопаниб Сандоз® препаратын сақтықпен пайдалану керек. Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданған кезде алдын ала және кейіннен мезгіл-мезгіл электрокардиограмма жасау және электролиттердің (мысалы, кальций, магний, калий) деңгейлерін қалып шегінде сақтау керек. Артериялық тромбоз Пазопаниб Сандоз® препаратының клиникалық зерттеулері кезінде миокард инфарктісі, миокард ишемиясы, ишемиялық инсульт және мидың өткінші ишемиясы жағдайлары тіркелген. Өліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарланды. Пазопаниб Сандоз® препараты артерия тромбозының туындау қаупі жоғары немесе анамнезінде артерия тромбозының көрсетілген пациенттерге сақтықпен тағайындалуы керек. Мұның алдындағы 6 ай ішінде ауруды басынан өткерген пациенттерде Пазопаниб Сандоз® препаратының әсері зерттелген жоқ. Емдеуді тағайындау туралы шешімді оның пайдасының және қаупінің арақатынасына берілген бағаның негізінде әр адамға жекелей қабылдаған жөн. Вена қантамырларының тромбоэмболиясы Пазопаниб Сандоз® препаратына жүргізілген клиникалық зерттеулер кезінде, өліммен аяқталатын вена тромбозы мен өкпе эмболиясын қоса, тромбоэмболия жағдайлары байқалды. БЖО және ЖТС емдеуге жүргізілген зерттеуде мұндай асқынулардың пайда болу жиілігі БЖО бар пациенттер тобындағыға (2 %) қарағанда, ЖТС бар пациенттер тобында жоғары (5 %) болды. Тромбоздық микроангиопатия (TMA) Пазопаниб Сандоз® препаратын монотерапия ретінде, бевацизумабпен үйлестіріп және топотеканмен үйлестіріп қабылдаған клиникалық зерттеулерде тромбоздық микроангиопатия (ТМА) жағдайларының болғаны туралы мәлімделді. Пациентте ТМА дамыған жағдайда Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеуді толық тоқтату керек. Емдеуді тоқтатқаннан кейін ТМА симптомдарының тоқтағаны байқалды. Пазопаниб Сандоз® препаратын басқа препараттармен біріктіріп қолдану көрсетілмеген. Қан кету Пазопаниб Сандоз® препаратына клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде қан кету жағдайлары тіркелген. Өліммен аяқталған қан кету жағдайлары тіркелген. Пазопаниб Сандоз® препараты соңғы 6 ай ішінде қан түкіру, ми ішіне қан құйылу немесе клиникалық тұрғыдан маңызды асқазан-ішектік (АІ) қан кетулер көріністері білінген пациенттердің қатысуымен болған зерттеулерде болған жоқ. Пазопаниб Сандоз® препаратын қан кетулердің пайда болуының едәуір қаупі бар пациенттерді емдеу үшін сақтықпен қолдану керек. Аневризмалар және артериялардың қатпарлануы Гипертензиясы бар немесе онсыз пациенттерде VEGF тежегіштерін қолдану аневризманың және/немесе артериялар қатпарлануының түзілуіне ықпал етуі мүмкін. Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданар алдында гипертензия немесе анамнезіндегі аневризма сияқты аурулары бар пациенттерде бұл қауіптерді мұқият бағалау керек. Асқазан-ішек жолының (АІЖ) тесілуі және жыланкөздердің пайда болуы Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданғанда перфорация және АІЖ жыланкөзінің пайда болу жағдайлары байқалған. Өліммен аяқталған перфорация жағдайлары тіркелген. Пазопаниб Сандоз® препаратын АІЖ тесілу және жыланкөздердің пайда болу қаупі елеулі пациенттерге сақтықпен қолдану керек. Жараның жазылуы Жараның жазылуына Пазопаниб Сандоз® препаратының ықпал етуіне қатысты зерттеу жүргізілген жоқ. Қантамырлар эндотелийінің өсу факторының (VEGF) тежегіштері жараның жазылуын нашарлатуы мүмкін болғандықтан, Пазопаниб Сандоз® препаратын жоспарлы операциялық араласымнан кем дегенде 7 күн бұрын тоқтатқан жөн. Операциядан кейін Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеуді қайта бастау туралы шешімді операциядан кейін жараның талапқа сай жазылуына берілген клиникалық баға негізінде қабылдау керек. Жараның жиегі ыдыраған пациенттер Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдауды тоқтата тұрғаны жөн. Гипотиреоз Клиникалық зерттеулерде Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдаған кезде гипотиреоздың даму жағдайлары орын алды. Қалқанша без функциясына алдын ала зертханалық зерттеу жүргізу ұсынылады; гипотиреозы бар пациенттерге Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеуді бастамас бұрын стандартты медициналық іс-тәжірибеге сәйкес ем жүргізген жөн. Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеген кезде барлық пациенттер қалқанша без дисфункциясының белгілері мен симптомдарының бар-жоқтығына тексерілуі тиіс. Қалқанша без функциясына мезгіл-мезгіл зертханалық бақылау жүргізу және стандартты медициналық практикаға сәйкес шаралар қабылдау қажет. Ісік лизис синдромы (ІЛС) Пазопаниб Сандоз® препаратын қолдану аясында өлім жағдайларын қоса, СЛТ даму жағдайлары байқалған. ІЛС үшін қауіпті факторларға ісіктің тез өсуі, жоғары ісіктік жүктеме, бүйрек функциясының бұзылуы және дегидратация жатады. Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданар алдында алдын-алу шараларын жүргізу керек, мысалы, гиперурикемияны қайтару және инфузиялық ем жүргізу. Пациенттердің қауіптілігі жоғары тобында мұқият бақылау және тиісті терапия жүргізілуін қамтамасыз ету керек. Протеинурия Пазопаниб Сандоз® препаратын клиникалық зерттеу кезінде протеинурияның пайда болу жағдайлары байқалды. Емдеу кезінде протеинурияның дамуына бастапқы және мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізу ұсынылады және пациенттер протеинурияның үдеуі тұрғысында бақылануы тиіс. Нефроздық синдром дамыған жағдайда Пазопаниб Сандоз® қабылдауды тоқтатқан жөн. Пневмоторакс Пазопаниб Сандоз® препаратына жүргізілген клиникалық зерттеулерде жұмсақ тіндердің жайылған саркомасында пневмоторакс жағдайлары орын алды. Пазопаниб Сандоз® препараты қабылдап жүрген пациенттер пневмоторакс белгілері мен симптомдарының даму тұрғысында мұқият бақылауды қажет етеді. Инфекциялар Ауыр инфекциялардың (нейтропениялы және онсыз) кейбір жағдайларда өліммен аяқталған жағдайлары байқалды. Ісікке қарсы басқа препараттармен бірге қолдану Пазопаниб Сандоз® препаратының пеметрекседпен (өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын [ӨҰЖО] емдеу) және лапатинибпен (жатыр мойны обырын емдеу) біріктіріліміне клиникалық зерттеулер жоғары уыттылықтың туындау және/немесе өлімнің жоғары қаупіне байланысты тез арада тоқтатылды, ал біріктірілген қауіпсіз және тиімді доза анықталған жоқ. Өзара әрекеттесулер CYP3A4, Р-гликопротеиннің (Pgp) немесе сүт бездері обыры резистенттілігі ақуызының (BCRP) күшті тежегіштерімен, Пазопаниб Сандоз® препаратының әсер ету дәрежесінің арту қаупіне байланысты, бірге қолдануға жол бермеу керек. CYP3А4, Pgp және BCRP ең төмен тежегіш әсері жоқ немесе бар баламалы препараттарды қолдану мүмкіндігін қарастырған жөн. CYP3A4 индукторларымен бірге қолдануға, Пазопаниб Сандоз® препаратының әсер етуінің азаю қаупімен байланысты, жол бермеу керек. Кетоконазолмен бірге қолдану кезінде гипергликемия жағдайлары байқалды. Пазопаниб Сандоз® препаратын уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) субстраттарымен (мысалы, иринотекан) қабылдауды сақтықпен тағайындау керек, өйткені Пазопаниб Сандоз® препараты UGT1A1 тежегіші болып табылады. Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде грейпфрут шырынын ішуден аулақ болу керек. Қосымша заттар Бұл дәрілік препараттың құрамындағы натрий үлбірлі қабықпен қапталған бір таблеткаға 1 ммольден (23 мг) кем, яғни іс жүзінде «натрийсіз» болып табылады. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолдану Пазопаниб Сандоз® препаратының әсер ету механизмі кеміргіштердегі босанғаннан кейінгі ерте даму кезінде ағзалардың өсуіне және қалыптасуына айтарлықтай әсер етуі мүмкін болғандықтан, Пазопаниб Сандоз® препаратын 2 жасқа дейінгі балаларға тағайындауға болмайды. Бала тууға қабілетті жастағы әйелдер Бала туа алатын жастағы әйелдер емделу кезінде және Пазопаниб Сандоз® препаратының соңғы дозасын қабылдағаннан кейін ең кемінде екі апта бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы, сондай-ақ Пазопаниб Сандоз® препаратымен емделу кезеңінде жүктіліктің басталуына жол бермеуі тиіс. Еркек жынысты пациенттер (вазэктомиядан өткендерді қоса) Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдау кезінде және Пазопаниб Сандоз® препаратының соңғы дозасын қабылдағаннан кейін ең кемінде 2 апта ішінде, жүкті болған серіктесіне және серіктесінің репродукциялық функциясына препараттың потенциалды әсер етуіне жол бермеу үшін, жыныстық қатынас кезінде мүшеқаптарды пайдалануы керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пазопаниб Сандоз® препараты көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ешқандай да ықпалын тигізбейді немесе аздаған ықпал етеді. Қызметтің осындай түрлеріне тері ықпалын Пазопаниб Сандоз® препаратының фармакологиясына негіздеп алдын ала айту мүмкін емес. Пациенттің шешім қабылдауды және қозғалыс және когнитивтік дағдыларды қолдануды қажет ететін тапсырмаларды орындау қабілетін қарастырғанда, пациенттің жалпы жағдайына және Пазопаниб Сандоз® препаратының жағымсыз әсерінің бейініне көңіл бөлген жөн. Пациенттер бас айналуы, шаршау немесе әлсіздік пайда болған жағдайда көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқаруға жол бермеуі тиіс.

Жүкті әйелдерде Пазопаниб Сандоз® препаратын қолдану туралы жеткілікті деректер жоқ. Жануарларға жасалған зерттеулер репродуктивті уыттылықты көрсетті. Адам үшін потенциалды қауіп белгісіз. Жануарларға клиникаға дейінгі зерттеулер репродуктивтік уыттылығын көрсетті. Егер әйел жүкті болған кезінде Пазопаниб Сандоз® препараты қабылдаса немесе әйел Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдау аясында жүкті болып қалса, онда препараттың шаранаға потенциалды зиянды әсері жөніндегі ақпараттан хабардар ету қажет. Бала көтере алатын жастағы әйелдер Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдау кезінде жүктілікке жол бермеуге кеңес беру керек. Бала емізу кезеңі Емшек емізу кезінде Пазопаниб Сандоз® препаратын қабылдау қауіпсіздігі анықталмаған. Адамдарда Пазопаниб Сандоз® препараты немесе оның метаболиттері сүтпен бөлінетіні белгісіз. Жанауарлардың сүтіне Пазопаниб Сандоз® препаратының бөлініп шығуына қатысты деректер жоқ. Емшек еміп жүрген нәрестелер үшін қаупін жоққа шығару мүмкін емес. Пазопаниб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде емшек емізуді тоқтату керек. Фертильділік Жануарларға жүргізілген зерттеулер Пазопаниб Сандоз® препаратымен емделу еркектердің және әйелдердің репродукциялық функциясына әсерін тигізуі мүмкін екендігін көрсетеді.

Пазопаниб Сандоз® препаратына басқа дәрілік заттардың әсері Зертханалық зерттеулер адамның бауыр микросомаларындағы Пазопаниб Сандоз® препаратының тотығу метаболизмі, негізінен, CYP3A4 қатысуымен, CYP1A2 және CYP2C8 аздаған үлес қосуымен жүретінін көрсетті. Демек, CYP3A4 тежегіштері және индукторлары Пазопаниб Сандоз® препаратының метаболзимін өзгертуі мүмкін. CYP3A4, P-gp және BCRP тежегіштері Пазопаниб Сандоз® препараты CYP3A4, P-gp және BCRP субстраты болып табылады. Пазопаниб Сандоз® препаратын (тәулігіне бір рет 400 мг) CYP3A4 және Pgp күшті тежегіштерімен (тәулігіне бір рет 400 мг) 5 күн бойы бірге қолдану, тек Пазопаниб Сандоз® препаратының өзін ғана (7 күн бойы күніне бір рет 400 мг дозада) қабылдаумен салыстырғанда, AUC(0–24) және Сmах мәндерінің, тиісінше, 66%-ға және 45%-ға артқанын көрсетті. Тек 800 мг Пазопаниб Сандоз® препаратын ғана қабылдаудан кейін және 400 мг Пазопаниб Сандоз® препараты плюс кетоконазолды қабылдаудан кейін (орташа Cmax 59,2 мкг/мл, орташа AUC(0–24) 1300 мкг*сағ./мл) Пазопаниб Сандоз® препаратының фармакокинетикалық Cmax (орташа мәндерінің ауқымы 27,5-тен 58,1 мкг/мл дейін) және AUC(0–24) (орташа мәндерінің ауқымы 48,7-ден 1040 мкг*сағ./мл дейін) параметрлерін салыстыру CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштерінің қатысуымен Пазопаниб Сандоз® препаратының дозасын тәулігіне бір рет 400 мг дейін төмендету көптеген пациенттерде, тек тәулігіне бір рет 800 мг Пазопаниб Сандоз® препаратын ғана қабылдаудан кейін байқалғанға ұқсас, жүйелі түрде әсер етуіне әкелетінін көрсетті. Алайда кейбір пациенттерде, 800 мг Пазопаниб Сандоз® препаратын тәулігіне бір рет қабылдаған кездегіге қарағанда, Пазопаниб Сандоз® препаратының жүйелі түрде өте күшті әсер етуі байқалуы мүмкін. CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен (мысалы, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин және вориконазол) бірге қолдану Пазопаниб Сандоз® препараты концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Грейпфрут шырынында CYP3A4 тежегіші бар және ол сондай-ақ плазмадағы Пазопаниб Сандоз® препаратының концентрациясын арттыруы мүмкін. 1500 мг лапатинибті (CYP3A4, P-gp субстраты және әлсіз тежегіші және BCRP күшті тежегіші) 800 мг Пазопаниб Сандоз® препаратымен бірге қолдану Пазопаниб Сандоз® препаратының AUC(0–24) және Cmax орташа шамаларының, 800 мг доза бір Пазопаниб Сандоз® препаратын қолданумен салыстырғанда, шамамен 50–60%-ға артуына әкеледі. P-gp және/немесе BCRP лапатинибпен тежелуі Пазопаниб Сандоз® препаратының әсер етуінің күшеюіне жағдай жасауы мүмкін. Пазопаниб Сандоз® препараты лапатиниб сияқты CYP3A4, P-gp және BSRP тежегіштерімен бірге қолдану қан плазмасында Пазопаниб Сандоз® препараты концентрациясының жоғарылауына әкеледі. Пазопаниб Сандоз® препаратын CYP3A4, P-gp және BCRP күшті тежегіштерімен бірге қабылдау сондай-ақ, препараттың орталық жүйке жүйесіне (ОЖЖ) таралуын қоса, Пазопаниб Сандоз® препаратының әсер етуін және таралуын өзгертуі мүмкін. Пазопаниб Сандоз® препаратын және CYP3A4 күшті тежегіштерін бірге қолданудан аулақ болу керек. Егер медициналық көзқарас тұрғысынан келетін CYP3A4 күшті тежегішіне балама жоқ болса, онда бірге қолдану кезінде Пазопаниб Сандоз® препаратының дозасын тәулігіне 400 мг дейін төмендету керек. Мұндай жағдайда жағымсыз реакцияларға ерекше назар аудару қажет және препараттың әсер етуінен жағымсыз құбылыстар туындаған жағдайда Пазопаниб Сандоз® препаратының дозасын әрі қарай төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Препаратты P-gp немесе BCRP күшті тежегіштерімен бірге қолдануға жол бермеу, немесе P-gp және BCRP ең төмен тежегіш әсері жоқ немесе бар баламалы препараттарды қолдану керек. CYP3A4, P-gp және BCRP индукторлары CYP3A4 индукторлары, мысалы, рифампицин, плазмадағы Пазопаниб Сандоз® препаратының концентрациясын азайтуы мүмкін. Пазопаниб Сандоз® препаратын күшті P-gp және BCRP индукторларымен бірге қабылдау Пазопаниб Сандоз® препаратының әсерін және таралуын, оған қоса препараттың ОЖЖ-ге таралуын өзгерте алады. Ферментке немесе тасымалдаушыға қатысты ең төмен индукциялайтын белсенділігі жоқ немесе бар баламалы препараттарды таңдау ұсынылады. Пазопаниб Сандоз® препаратының басқа дәрілік заттарға әсері Адамның бауыр микросомаларына in vitro зерттеулерде Пазопаниб Сандоз® препаратының CYP 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 және 2Е1 ферменттерін тежейтіндігін көрсетті. Адамда CYP3A4 изоферментінің индукциясына қабілеттілік адамның прегнан-Х-рецепторын (PXR) in vitro зерттеулерде көрсетілді. Препарат тәулігіне бір рет 800 мг дозада қолданылған Пазопаниб Сандоз® препаратының фармакологиялық қасиеттеріне жүргізілген зерттеулерде қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде Пазопаниб Сандоз® препаратының кофеиннің (СYP1А2 маркерлік субстраты), варфариннің (CYP2C9 маркерлік субстраты) немесе омепразолдың (CYP2C19 маркерлік субстраты) фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалының жоқтығы көрсетілді. Пазопаниб Сандоз® препараты мидазоламның (CYP3A4 маркерлік субстраты) AUC және Cmax орташа мәндерінің шамамен 30%-ға артуына және ішке декстрометорфанды (CYP2D6 маркерлік субстраты) қабылдағаннан кейін несептегі декстрометорфан мен декстрорфан концетрацияларының арақатынасының 33–64%-ға жоғарылауына әкелді. 800 мг Пазопаниб Сандоз® препараты тәулігіне бір рет және 80 мг/м2 паклитакселді (CYP3A4 және CYP2C8 субстраты) аптасына бір рет бірге қолдану паклитакселдің AUC және Cmax мәндерінің, орта есеппен, тиісінше, 26%-ға және 31%-ға жоғарылауына әкелді. Плазмадағы in vitro IC50 және in vivo Cmax мәндерінің негізінде, GSK1268992 және GSK1268997 метаболиттері BCRP-ге Пазопаниб Сандоз® препаратының жалпы тежегіш әсерін күшейтуі мүмкін. Оған қоса, асқазан-ішек жолында Пазопаниб Сандоз® препаратымен BCRP және P-gp тежелуін жоққа шығаруға болмайды. Пазопаниб Сандоз® препаратын ішке қабылданатын BCRP және Pgp басқа субстраттарымен бірге қолданғанда сақтық танытқан жөн. In vitro Пазопаниб Сандоз® препараты адамның органикалық аниондарының тасымалдану полипептидін (ОАТР1В1) тежеді. ОАТР1В1 субстраттарының (мысалы, статиндердің, «Пазопаниб Сандоз® препаратын және симвастатинді бірге қолданудың әсері» төменнен қараңыз) фармакокинетикасына Пазопаниб Сандоз® препаратының ықпалын жоққа шығаруға болмайды. Пазопаниб Сандоз® уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза ферментінің (UGT1A1) in vitro тежегіші болып табылады. Иринотеканның белсенді SN-38 метаболиті OATP1B1 және UGT1A1 үшін субстрат болып табылады. 400 мг Пазопаниб Сандоз® препаратын тәулігіне бір рет 250 мг/м2 цетуксимабпен және 150 мг/м2 иринотеканмен бірге қабылдау SN-38-дің жүйелі түрде әсер етуінің шамамен 20%-ға күшеюіне әкелді. Пазопаниб Сандоз® препараты UGT1A1*28 полиморфизмі бар пациенттерде, жабайы типті аллелі бар пациенттермен салыстырғанда, SN-38 фармакокинетикасына үлкен дәрежеде ықпалын тигізуі мүмкін. Алайда UGT1A1 генотипі SN-38 фармакокинетикасына Пазопаниб Сандоз® препаратының ықпал етуіне әрдайым себепші болған жоқ. Пазопаниб Сандоз® препаратын UGT1A1 субстраттарымен бірге қолданған кезде сақтық таныту керек. Пазопаниб Сандоз® препаратын және симвастатинді бірге қабылдаудың әсері Пазопаниб Сандоз® препаратын және симвастатинді бірге қолдану АЛТ жоғары деңгейінің туындау жиілігін арттырады. Пазопаниб Сандоз® препаратының клиникалық зерттеулерінен алынған қорытынды жинақтардың деректерін қолданып жүргізілген мета-талдау нәтижелері, симвастатинмен қатар жүретін ем қабылдаған пациенттермен 11/41 (27%) салыстырғанда, статиндер қабылдамаған пациенттерде 126/895 (14%) АЛТ-тің ҚЖШ-ден үш есе жоғарыдан көбірек екендігін көрсетеді (р = 0,038). Егер симвастатинмен қатар ем қабылдап жүрген пациенттерде АЛТ жоғары деңгейде дамыса, Пазопаниб Сандоз® препаратын дозалауға қатысты нұсқауларды орындау және симвастатин қабылдауды тоқтату қажет. Бұдан басқа, Пазопаниб Сандоз® препаратын және басқа да статиндерді бірге қолдануды сақтықпен белгілеу керек, өйткені олардың АЛТ деңгейіне ықпалын бағалау үшін деректер жеткіліксіз. Пазопаниб Сандоз® препаратының басқа статиндердің (мысалы, аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин) фармакокинетикасына әсерін жоққа шығаруға болмайды. Пазопаниб Сандоз® препаратына тамақтанудың әсері Пазопаниб Сандоз® препаратын маймен қаныққан және майы тапшы тамақпен бірге қабылдау препараттың AUC және Cmax шамамен екі есе артуына әкеледі. Осылайша Пазопаниб Сандоз® препаратын тамақтанудан ең кемінде бір сағат бұрын немесе тамақтан кейін 2 сағаттан соң қабылдау қажет. Асқазан сөлінің рН-ын арттыратын дәрілік препараттар Пазопаниб Сандоз® препаратын және эзомепразолды бір мезгілде қолдану Пазопаниб Сандоз® препаратының биожетімділігін шамамен 40%-ға (AUC және Cmax) төмендетеді, яғни Пазопаниб Сандоз® препаратын және асқазан сөлінің рН-ын арттыратын препараттарды бірге қолдануға жол бермеу керек. Протонды помпа тежегішін (ППТ) бір мезгілде қолдану қажет болғанда, тамақ ішуден тыс, Пазопаниб Сандоз® препаратының дозасын тәулігіне бір рет кешкісін ППТ-пен бір мезгілде қабылдау ұсынылады. Н2-рецепторларының антагонисін бір мезгілде қолдану қажет болғанда Пазопаниб Сандоз® препаратын, тамақ ішуден тыс, Н2-рецепторларының антагонисін қабылдаудан ең кемінде 2 сағат бұрын немесе қабылдаудан кейін кем дегенде 10 сағаттан соң қабылдау керек. Пазопаниб Сандоз® препаратын қысқа әсер ететін антацидтерді қабылдаудан ең кемінде бір сағат бұрын немесе қабылдаудан кейін 2 сағаттан соң қабылдау қажет. ППТ және Н2-рецепторларының антагонистерін бір мезгілде қолдану нұсқаулары адам организмінің физиологиялық ерекшеліктеріне негізделген.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!