Әсер ету механизмі
Разагилин МАО-В қайтымды емес күшті селективті тежегіші болып шықты, ол стриатумда (жолақты денедегі) дофаминнің жасушадан тыс деңгейінің жоғарылауын тудыруы мүмкін. Разагилиннің жағымды әсеріне дофаминергиялық моторлық дисфункция модельдерінде дофамин деңгейінің жоғарылауы және артынша дофаминергиялық белсенділіктің күшеюі себеп болуы ықтимал.
1-аминоиндан негізгі белсенді метаболиті болып табылады және ол МАО-В тежегіші емес.
Клиникалық зерттеулер:
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі I зерттеуде монотерапия ретінде II және III зерттеулерде леводопаға қосымша ем ретінде анықталды.
Монотерапия
1 зерттеуде 404 пациент плацебо (138 пациент), тәулігіне 1 мг разагилинді (134 пациент) немесе разагилинді тәулігіне 2 мг (132 пациент) қабылдауға рандомизацияланды және 26 апта бойы ем қабылдады. Белсенді салыстыру препараты болмады.
Бұл зерттеуде тиімділігінің негізгі көрсеткіші Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы бойынша (UPDRS, I-III бөлімдері) жалпы балдың бастапқы деңгейімен салыстырғанда өзгеруі болды. 26 аптаға /тоқтатқанға дейін бастапқы деңгейінен орташа өзгерісі арасындағы айырмашылық (LOCF, соңғы байқалғанын тасымалдау) статистикалық тұрғыдан елеулі болды. Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы, I-III бөлімдері: 1 мг разагилин үшін плацебомен салстырғанда -4,2, 95% СА [-5,7, -2,7]; p<0,0001; 2 мг разагилин үшін плацебомен салстырғанда -3,6, 95% СА [-5,0, -2,1]; p<0.0001, Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы, II бөлімі: 1 мг разагилин үшін плацебомен салстырғанда -2,7, 95% СА [-3,87, -1,55], p<0,0001; 2 мг разагилин үшін плацебомен салстырғанда -1,68, 95% СА [-2,85, -0,51], p=0,0050). Әсері айқын болды, әйтсе де оның шамасы аурудың жеңіл түрі бар пациенттердің осы тобында елеусіз болды. Өмір сапасына қатысты елеулі және жағымды әсері (PD-QUALIF шкаласы бойынша) байқалды.
Қосымша ем:
II зерттеуде пациенттер кездейсоқ әдіспен, плацебо (229 адам), тәулігіне 1 мг разагилинді (231 адам) немесе леводопаның (ЛД)/ декарбоксилаза тежегішінің жоспарлы дозаларымен (227 пациент) бірге қабылданатын катехол-О-метилтрансфераза тежегіші (КОМТ) энтакапонды тәулігіне 200 мг қабылдауға рандомизацияланды және 18 апта бойы ем қабылдады. III зерттеуде пациенттер плацебо (159 пациент), тәулігіне 0,5 мг разагилинді (164 пациент) немесе тәулігіне 1 мг разагилинді (149 пациент) қабылдауға рандомизацияланды және 26 апта бойы ем қабылдады.
Екі зерттеуде де тиімділігінің негізгі көрсеткіші емдеу кезеңінде бір күн ішінде ұйқы жағдайында өткізілген сағаттардың орташа санының (бағалау үшін әр қабылдауға баруға дейін 3 күн бойы толтырылған "24-сағаттық" үй күнделіктері бойынша анықталды) бастапқы деңгейінен өзгеруі болды.
II зерттеуде плацебо тобымен салыстырғанда ұйқы жағдайында өткізілген сағаттар санының орташа айырмашылығы -0,78 сағатты құрады (p=0,0001). Ұйқы уақытының орташа тәуліктік азаюы энтакапон тобында 1 мг разагилин тобындағы осындаймен ұқсас болды (-0,80 сағат). III зерттеуде плацебомен салыстырғандағы орташа айырмашылық -0,94 сағатты құрады (p<0,0001). Сонымен қатар, 0,5 мг дозадағы разагилинді қабылдаған топта плацебомен салыстырғанда статистикалық тұрғыдан елеулі жақсару байқалды, алайда жақсаруының шамасы төмен болды. Тиімділігінің бастапқы ақырғы нүктесі үшін нәтижелердің сенімділігі жинағының қосымша статистикалық модельдердің көмегімен расталды және үш когортада көрсетілді (ITT, хаттама және зерттеуді аяқтап шыққан қатысушылар бойынша).
Тиімділігінің екіншілік көрсеткіштері сарапшылардың ұйқы жағдайындағы жақсаруларды "Күнделікті өмір" қосалқы шкаласы бойынша жаһандық бағалауын және сергектік жағдайындағы қимыл-қозғалыс белсенділігін UPDRS шкаласы бойынша бағалауын қамтыды. Разагилин плацебомен салыстырғанда статистикалық тұрғыдан елеулі әсер берді.
4 зерттеу – параллель топтардағы 18 апталық салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын зерттеу, онда леводопасыз дофамин агонистеріне қосымша ем ретінде 1 мг разагилин зерттелді. Пациенттер дофамин агонисін (ропинирол орташа алғанда тәулігіне 8 мг) немесе прамипексол (орташа алғанда тәулігіне 1,5 мг) ≥ 30 күн бойы бекітілген дозаларда қабылдады, олар Паркинсон ауруының симптомдарын бақылау үшін жеткіліксіз болды.
4 зерттеуде пациенттер плацебо (162 пациент) немесе тәулігіне 1 мг разагилинді (159 пациент) қабылдау үшін рандомизацияланды және бастапқы деңгейінен кейін бағаланды. Паркинсон ауруы кезінде аурудың орташа ұзақтығы 2 жылды құрады (диапазоны: 0,1 жылдан 14,5 жылға дейін).
Тиімділігінің бастапқы көрсеткіші Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы (UPDRS) бойынша (ақыл-ой белсенділігі [I бөлім] плюс күнделікті іс-әрекет [ADL] [II бөлім] плюс қтмыл-қозғалысты тексеру [III бөлім]) жалпы балының бастапқы деңгейімен салыстырғандағы өзгерісі болды.
4 зерттеуде разагилин тиімділігінің бастапқы көрсеткіші бойынша плацебодан асып түсті.
5 зерттеудегі Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы бойынша жалпы балдың өзгерісі
Бастапқы көрсеткіш — Зерттеудің аяғына дейін балл санының бастапқы деңгейінен өзгерісі* — Плацебомен салыстырғандағы p-мәні
Плацебо — 29,8 — –1.2 — --
1 мг разагилин — 32,1 — –3.6 — 0,012
*Бастапқы деңгейімен салыстырғандағы теріс өзгеріс Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы бойынша балл санының артуын көрсетеді
Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласының жекелеген домендері бойынша екінші ақырғы нүктелердің талдауы, III "Қимыл-қозғалысты тексеру" бөлімінде разагилиннің Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы бойынша жалпы балға ықпалына түрткі болғанын көрсетті.
Тиімділігінің екіншілік көрсеткіштері
Бастапқы көрсеткіші — Зерттеудің соңына дейін балл санының бастапқы деңгейінен өзгеруі*
Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы бойынша бағалау, III бөлім "Қимыл-қозғалысты тексеру"
Плацебо — 7,9 — 0,4
1 мг разагилин — 8,6 — -0.3
Паркинсон ауруын бағалаудың бірыңғайланған шкаласы бойынша бағалау, III бөлім "Қимыл-қозғалысты тексеру"
Плацебо — 20,4 — -1.2
1 мг разагилин — 22,2 — -3.7
