Панграф капсулы 0.5 мг

Бір капсуланың құрамында Капсуланың ішіндегісі: такролимустың қатты дисперсиясы - 2.50 мг, 5.00 мг, 25.00 мг; қосымша заттар: сусыз лактоза, магний стеараты. Такролимустың қатты дисперсиясының құрамы: белсенді зат – такролимус 0.51 мг, 1.02 мг, 5.11 мг; қосымша заттар: гипромеллоза (E-5), гипромеллоза( E-15), сусыз лактоза, натрий кроскармеллозасы. Желатинді капсула (корпус және қақпақша): темірдің сары тотығы (Е 172) (0.5 мг доза үшін), титанның қостотығы (Е 171), темірдің қызыл тотығы (Е 172) (5.0 мг доза үшін), желатин, су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Корпусы мен қақпақшасы ашық сары түсті, қақпақшасында қызыл түсті «PBT» және корпусында «0.5» деген жазуы бар өлшемі № 5 қатты желатинді капсулалар (0.5 мг дозасы үшін). Корпусы мен қақпақшасы ақ түсті, қақпақшасында қызыл түсті «PBT» және корпусында «1.0» деген жазуы бар өлшемі № 5 қатты желатинді капсулалар (1.0 мг дозасы үшін). Корпусы мен қақпақшасы қызғылт түсті, қақпақшасында қызыл түсті «PBT» және корпусында «5.0» деген жазуы бар өлшемі № 4 қатты желатинді капсулалар (5.0 мг дозасы үшін). Капсулалардың ішіндегісі – ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі түйіршіктелген ұнтақ.

- Бауыр, бүйрек немесе жүрек аллотрансплантаты реципиенттерінде трансплантат қабылданбай ажырауының профилактикасында. - Басқа иммуносупрессорлық препараттармен емдеуге төзімді аллотрансплантат қабылданбай ажырауын емдеуде.

ATХ коды L04AD02 Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық қасиеттері Молекулалық деңгейде такролимус әсерлері жасушаішілік қосылыс жинақталуына жауап беретін цитозолды ақуызбен (FKBP 12) байланысуымен шартталған. FKBP 12 -такролимус кешені кальциневринді Т-жасушалық сигналдарды тарату жолдарының кальцийге тәуелді бөгелуін қамтамасыз ете отырып және лимфокинді гендердің дискреттік қатарының транскрипциясын болдырмай, спецификалық және бәсекелі тежейді. Такролимус - жоғары белсенді иммунодепрессант және in vitro және in vivo эксперименттеріндегі белсенділікті дәлелдеді. Атап айтқанда, такролимус трансплантаттың қабылданбай ажырау реакциясында маңызды рөл атқаратын цитоуытты лимфоциттердің түзілуін тежейді. Такролимус лимфокиндердің (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон) түзілуін, Т-жасушалардың белсенділенуін, интерлейкин-2 рецепторының экспрессиясын, сондай-ақ Т-хелперлерге тәуелді В-жасушаларының пролиферациясын бәсеңдетеді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Басқа ағзаларды трансплантациялаудың клиникалық зерттеулерінің нәтижелері Такролимус ұйқы безі, өкпе және ішек трансплантациясынан кейін бастапқы иммуносупрессивті дәрілік зат ретінде қолданыла бастады. Жарияланған проспективті зерттеулерде такролимус бастапқы иммунодепрессант ретінде өкпені трансплантациялаудан кейін шамамен 175 пациентте, ұйқы безін трансплантациялаудан кейін 475 пациентте және ішек трансплантациялаудан кейін 630 пациентте зерттелді. Жалпы, такролимус қауіпсіздігінің бейіні осы жарияланған зерттеулерде, такролимус бауыр, бүйрек және жүрек трансплантациясы кезінде алғашқы ем ретінде қолданылған ірі зерттеулерде хабарланғанға ұқсас болды. Әрбір көрсеткіштер бойынша ірі зерттеулер тиімділігінің нәтижелері төменде келтірілген. Өкпе трансплантациясы Жуырдағы көп орталықты зерттеудің аралық талдауы такролимусты немесе циклоспоринді қабылдау үшін 1:1 рандомизациядан өткен 110 пациентті зерттеді. Такролимусты үздіксіз венаішілік инфузия түрінде тәулігіне 0,01-0,03 мг/кг дозасында енгізген және такролимусты тәулігіне 0,05-0,3 мг/кг дозасында пероральді қабылдаған. Трансплантациядан кейін бірінші жыл ішінде циклоспоринді қабылдайтын пациенттермен салыстырғанда (22,6% - ға қарсы 11,5%) такролимус негізінде ем қабылдайтын пациенттерде жедел қабылданбай ажырау эпизодтарының неғұрлым төмен жиілігі туралы, сондай-ақ созылмалы қабылданбай ажырау жиілігінің неғұрлым төмендігі, облитерациялаушы бронхиолит синдромы (8,57% - ға қарсы 2,86%) туралы хабарланды. 1 жыл ішінде пациенттердің өміршеңдігі такролимусты қабылдау тобында 80,8% және циклоспоринді қабылдау тобында 83% құрады (Treede et al. 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). Басқа рандомизацияланған зерттеуде циклоспоринді қабылдаған 67 пациентке қарсы такролимусты қабылдаған 66 пациент енгізілді. Такролимусты үздіксіз венаішілік инфузия түрінде тәулігіне 0,025 мг/кг дозасында енгізген және соңынан дозаны мақсатты емдік концентрациясын 10 - 20 нг/мл дейін түзетумен такролимусты тәулігіне 0,15 мг/кг дозасында пероральді қабылдаған. Бір жыл ішінде пациенттердің өміршеңдігі такролимусты қабылдау тобында 83%-ды және циклоспоринді қабылдау тобында 71% - ды, 2 жылдық өміршеңдігі тиісінше 76% - ды және 66% - ды құрады. 100 пациент-күнде жедел қабылданбай ажыраудың эпизодтары циклоспоринді қабылдау тобына (1,09 эпизод) қарағанда такролимусты қабылдау тобында (0,85 эпизод) саны бойынша аз болды. Облитерациялайтын бронхиолит циклоспорин (р = 0,025) тобындағы пациенттердің 38,0% - бен салыстырғанда такролимус тобындағы пациенттердің 21,7% - да дамыды. Такролимустағы пациенттердің циклоспориндегіге (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995, 60: 580) ауысуымен салыстырғанда циклоспорин (n = 13) алған пациенттердің едәуір көп санына такролимусқа көшу қажет болды. Сонымен қатар, екі орталықты зерттеуде циклоспоринді қабылдауға рандомизацияланған 24 пациентке қарсы такролимусты қабылдауға 26 пациент рандомизацияланған. Такролимусты үздіксіз венаішілік инфузия түрінде тәулігіне 0,05 мг/кг дозасында енгізген және кейіннен дозаны мақсатты қалдық концентрациясын 12-ден 15 нг/мл-ге дейін түзете отырып такролимусты тәулігіне 0,1-ден 0,3 мг/кг/тәулік дейінгі дозада пероральді қабылдаған. 1 жыл ішінде өміршеңдік циклоспоринді қабылдау тобында 79,2% - бен салыстырғанда такролимусты қабылдау тобында 73,1% - ды құрады. Жедел қабылданбай ажыраудан арылу такролимусты қабылдау тобында 6 айдан кейін (45,8% - бен салыстырғанда 57,7%) және өкпені трансплантациялаудан кейін 1 жылдан кейін (33,3% - бен салыстырғанда 50%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001, 20: 511) жоғары болды. Үш зерттеу өміршеңдіктің ұқсас нәтижелерін көрсетті. Жедел қабылданбай ажырау жиілігі барлық үш зерттеуде такролимусты қабылдаған кезде саны аз болды және зерттеулердің бірінде такролимусты қабылдаған кезде облитерациялаушы бронхиолит синдромының едәуір төмен жиілігі туралы хабарланған. Ұйқы безінің трансплантациясы Көп орталықты зерттеу такролимусты (n = 103) немесе циклоспоринді (n = 102) қабылдау үшін рандомизацияланған, бір мезгілде ұйқы безі мен бүйрек трансплантациясын өткерген 205 пациентті қамтыды. Такролимустың бастапқы пероральді дозасы хаттама бойынша 0,2 мг/кг/тәулік құрады, кейіннен дозасы мақсатты қалдық концентрациясына дейін 5 күнге дейін 8-15 нг/мл және 6 айдан кейін 5-10 нг/мл түзетілді. 1 жылдан кейін ұйқы безінің өміршеңдігі такролимусты қабылдау тобында айтарлықтай жоғары болды: циклоспоринді қабылдау тобында (р <0,0005) 74,5% қарсы 91,3%, ал бүйрек трансплантатының өміршеңдігі екі топта бірдей болды. Жалпы алғанда 34 пациент циклоспориннен такролимусқа ауыстырылды, ал такролимусты қабылдаған 6 пациентке баламалы терапия (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77: 1221) қажет болды. Ішек трансплантациясы Ішек трансплантациясынан кейін бастапқы ем үшін такролимусты пайдалану бойынша бір орталықтың жарияланған клиникалық тәжірибесі такролимус және преднизолон алған 155 пациенттің (тек 65 ішек, 75 бауыр және ішек және 25 мультивисцералдық пациент) актуарийлік өміршеңдік деңгейі 1 жылдан кейін 75% - ды, 5 жылдан кейін 54% - ды және 10 жылдан кейін 42% - ды құрағанын көрсетті. Алғашқы жылдары такролимустың бастапқы пероральді дозасы 0,3 мг/кг/тәулік болды. Нәтижелер 11 жыл бойы тәжірибе өсуімен үнемі жақсарды. Эпштейн-Барр және ЦМВ инфекцияларын ерте анықтау әдістері, сүйек кемігінің үлкеюі, интерлейкин-2 антагонисі ретінде әсер ететін даклизумабты қосымша қолдану, 10-нан 15 нг/мл-ге дейінгі мақсатты қалдық концентрациясы деңгейлері бар такролимустың төменгі бастапқы дозасы және аллоатрансплантаттардың жуырдағы сәулеленуі сияқты жаңа енгізулердің әртүрлілігі уақыт өте келе осы көрсеткіште нәтижелердің жақсаруына ықпал етеді деп саналады (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001, 234: 404).

Дозалау режимі Панграф препаратымен емдеу тиісті біліктілігі және басқаруында қажетті жабдығы бар персонал тарапынан мұқият бақылауды талап етеді. Бұл препаратты трансплантацияланған ағзалары бар пациенттерде иммуносупрессивті ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігерлер ғана тағайындай алады. Пациенттерді әдеттегі капсулалардан такролимустың ұзартылған капсулаларына өздігінен, кездейсоқ немесе бақылаусыз ауыстыру қауіпті болып табылады. Бұл такролимус экспозициясында клиникалық мәнді айырмашылықтардың туындауы салдарынан трансплантаттың қабылданбай ажырауына немесе гипо- немесе гипериммуносупрессияны қоса алғанда, жағымсыз әсерлер жиілігінің артуына алып келуі мүмкін. Пациенттер ұсынылған дозалау режимін сақтай отырып, такролимустың дәрілік түрлерінің бірін қабылдауы керек. Дәрілік түрін немесе дозалау режимін өзгертуді трансплантология саласындағы маманның бақылауымен ғана жүзеге асырған жөн. Баламалы дәрілік түрге ауыстырғаннан кейін такролимустың жүйелі әсер етуін талапқа сай деңгейде ұстап тұру үшін мұқият емдік дәрілік мониторинг жүргізу және препарат дозасын түзету қажет. Төменде ұсынылған бастапқы дозалар тек нұсқаулар ретінде берілген. Панграф препаратын дозалау ең алдымен әрбір пациентте қандағы деңгейді мониторингілеу көмегімен қабылданбай ажырау мен көтерімділіктің клиникалық бағалауына негізделуі тиіс (жаңа алынған қанның ұсынылатын ең төменгі мақсатты концентрациясын төменде қараңыз). Егер қабылданбай ажыраудың клиникалық белгілері айқын болса, иммуносупрессия режимін өзгерту мүмкіндігін қарастыру керек. Панграф препаратын вена ішіне немесе пероральді қабылдауға болады. Әдетте дозалауды пероральді, қажет болған жағдайда назогастральді зонд арқылы суда суспензияланған капсуланың ішіндегісін енгізу арқылы бастауға болады. Панграф препараты әдетте операциядан кейінгі бастапқы кезеңде басқа иммуносупрессанттармен бірге енгізіледі. Панграф препаратының дозасы таңдалған иммуносупрессия режиміне байланысты өзгеруі мүмкін. Бауыр трансплантациясындағы дозалануы Трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы - ересектер Такролимусты пероральді қабылдауды тәулігіне 0,10-нан 0,20 мг / кг дейінгі дозадан екі қабылдау (мысалы, таңертең және кешке) арқылы бастау керек. Қабылдау операция аяқталғаннан кейін шамамен 12 сағаттан кейін басталуы керек. Пациенттің клиникалық жағдайына байланысты пероральді енгізу мүмкін болмаған жағдайда, ем 24 сағат бойы вена ішіне үздіксіз инфузия түрінде тәулігіне 0,01-0,05 мг/кг такролимус енгізу жолымен жүргізу қажет. Трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы - балалар Бастапқы дозасы тәулігіне 0,30 мг/кг екі қабылдау арқылы енгізіледі (мысалы, таңертең және кешке). Егер пациенттің клиникалық жағдайы пероральді енгізуге мүмкіндік бермесе, онда препарат 24 сағат бойы үздіксіз инфузия түрінде тәулігіне 0,05 мг/кг такролимус дозасында вена ішіне енгізілуі тиіс. Ересек пациенттер мен балаларда трансплантациядан кейінгі кезеңде дозаны түзету. Такролимус дозасын әдетте трансплантациядан кейінгі кезеңде төмендетеді. Кейбір жағдайларда басқа препаратпен қатарлас иммуносупрессивті емді тоқтатуға болады және такролимус монотерапиясын жалғастыруға болады. Трансплантациядан кейін пациенттің жағдайын жақсарту такролимустың фармакокинетикасын өзгерте алады және дозаны одан әрі түзетуге әкелуі мүмкін. Қабылданбай ажырау кезіндегі ем - ересектер мен балалар Такролимустың жоғары дозалары, кортикостероидтармен қатар емдеу және моноклональді/поликлональді антиденелердің қысқа мерзімді курстарын қолдану қабылдамай ажырау көріністерін емдеу үшін қолданылады. Уыттылық белгілері пайда болған кезде такролимус дозасын азайту қажет. Такролимуспен емдеуге ауысу үшін емдеуді бастапқы иммуносупрессия үшін бастапқы пероральді дозадан бастау керек. Циклоспориннен Панграфқа ауысу туралы ақпарат алу үшін «Пациенттердің ерекше топтары» бөлімін қараңыз. Бүйрек трансплантациясындағы дозалануы Трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы - ересектер Такролимуспен пероральді емді тәулігіне 0,20-дан 0,30 мг/кг дейінгі дозадан екі рет (мысалы, таңертең және кешке) бастаған жөн. Препаратты қабылдауды операция аяқталғаннан кейін 24 сағат ішінде бастау керек. Пациенттің клиникалық жағдайына байланысты пероральді қабылдау мүмкін болмаған жағдайда, ем 24 сағат бойы вена ішіне үздіксіз инфузия түрінде тәулігіне 0,05-0,10 мг/кг такролимус енгізу жолымен жүргізу қажет. Трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы - балалар Бастапқы дозасы тәулігіне 0,30 мг/кг екі қабылдау арқылы енгізіледі (мысалы, таңертең және кешке). Егер пациенттің клиникалық жағдайы пероральді енгізуге мүмкіндік бермесе, онда 24 сағат бойы үздіксіз инфузия түрінде такролимустың тәулігіне 0,075-тен 0,100 мг/кг дейінгі венаішілік дозасынан бастау қажет. Ересек пациенттер мен балаларда трансплантациядан кейінгі кезеңде дозаны түзету Трансплантациядан кейінгі кезеңде такролимустың дозасы әдетте төмендейді. Кейбір жағдайларда такролимусты біріктірілген емнің негізгі компоненті ретінде қалдырып, ілеспелі иммуносупрессивті емді тоқтатуға болады. Трансплантациядан кейін пациенттің жағдайын жақсарту такролимустың фармакокинетикасын өзгерте алады және дозаны одан әрі түзетуге әкелуі мүмкін. Қабылдамай ажырау кезіндегі ем - ересектер мен балалар Такролимустың жоғары дозалары, кортикостероидтармен қатар емдеу және моноклональді/поликлональді антиденелердің қысқа мерзімді курстарын қолдану қабылдамай ажырау көріністерін емдеу үшін қолданылады. Уыттылық белгілері пайда болған кезде такролимус дозасын азайту қажет. Такролимуспен емдеуге ауысу кезінде емдеуді бастапқы иммуносупрессияға арналған бастапқы пероральді дозадан бастау керек. Циклоспориннен Панграф препаратына ауысу туралы ақпарат алу үшін «Пациенттердің ерекше топтары» бөлімін қараңыз. Жүректі ауыстырып салу кезіндегі дозалау бойынша ұсынымдар Трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы - ересектер Такролимус антиденелермен индукциялық еммен бірге (бұл препаратты қолдануды кейінге қалдыруға мүмкіндік береді) немесе клиникалық тұрақты науқастарда антиденелерді тағайындаусыз қолданылуы мүмкін. Антиденелермен индукцияланудан кейін капсулалармен пероральді емдеуді науқастың клиникалық жағдайы тұрақтанғанда ғана, операциядан кейін 5 күн ішінде екі қабылдауға бөлінген (мысалы, таңертең және кешке) тәулігіне 0,075 мг/кг дозадан бастау қажет. Егер пациенттің жағдайы препаратты ішке қабылдауға мүмкіндік бермесе, үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде тәулігіне 0,01-0,02 мг/кг дозадан венаішілік емдеуді бастау қажет. Трансплантациядан кейін 12 сағат ішінде такролимусты пероральді қабылдаудан басталатын баламалы тәсіл бар. Бұл тәсіл ішкі ағзалардың (мысалы, бүйрек) дисфункциясының белгілері жоқ пациенттерге арналған. Бұл жағдайда такролимус тәулігіне 2-4 мг бастапқы дозада микофенолат мофетилмен және кортикостероидтармен немесе сиролимус және кортикостероидтар біріктірілімімен біріктіріледі. Трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы - балалар Такролимус антиденелермен индукциялық емдеумен бірге де, сондай-ақ балаларда жүрек трансплантациясы кезінде де өздігінен қолданыла алады. Антиденелермен индукция жүргізілмеген және такролимус вена ішіне енгізілген жағдайларда ұсынылатын бастапқы доза қандағы такролимус концентрациясына 15-25 нг/мл жеткенге дейін үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде тәулігіне 0,03-0,05 мг/кг құрайды. Алғашқы клиникалық мүмкіндікте пациентті препаратты пероральді қабылдауға ауыстыру керек. Бастапқы пероральді доза тәулігіне 0,30 мг/кг құрауы және вена ішіне инфузияны тоқтатқаннан кейін 8-12 сағаттан соң тағайындалуы тиіс. Антиденелермен индукциядан кейін капсулаларды пероральді қабылдауды екі қабылдауға бөлінген тәулігіне 0,10-0,30 мг/кг дозадан бастау керек (мысалы, таңертең және кешке). Ересек пациенттер мен балаларда трансплантациядан кейінгі кезеңде дозаны түзету Такролимус дозасын әдетте трансплантациядан кейінгі кезеңде төмендетеді. Трансплантациядан кейін пациенттің жағдайы жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін және дозаны одан әрі түзету қажет болуы мүмкін. Қабылдамай ажырау кезіндегі ем - ересектер мен балалар Такролимустың жоғары дозалары, кортикостероидтармен қатар емдеу және моноклональді/поликлональді антиденелердің қысқа мерзімді курстарын қолдану қабылдамай ажырау көріністерін емдеу үшін қолданылады. Пациенттерді капсулалармен емдеуге ауыстырған кезде ересектер үшін такролимустың бастапқы тәуліктік дозасын тәулігіне 0,15 мг/кг екі қабылдауға (мысалы, таңертең және кешке) бөлу керек. Балаларды такролимуспен емдеуге ауыстырған кезде бастапқы тәуліктік доза тәулігіне 0,20 -0,30 мг/кг құрайды, екі қабылдауға бөлінген (мысалы, таңертең және кешке). Циклоспориннен Панграф препаратына ауысу туралы ақпарат алу үшін «Пациенттердің ерекше топтары» бөлімін қараңыз. Дозалау бойынша ұсынымдар - басқа аллотрансплантаттардың қабылданбай ажырауы кезіндегі ем Өкпе, ұйқы безі мен аш ішек трансплантациясы үшін такролимус препаратын дозалау жөніндегі нұсқаулар жекелеген проспективті клиникалық зерттеулердің деректеріне негізделген. Өкпе трансплантациясынан кейін такролимус бастапқы дозада тәулігіне 0,10-0,15 мг/кг пайдаланылады, ұйқы безі трансплантациясы бар пациент үшін такролимустың бастапқы дозасы тәулігіне 0,2 мг/кг және аш ішек трансплантациясынан кейін препараттың бастапқы дозасы тәулігіне 0,3 мг/кг құрайды. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге ұсынылған шамалар шеңберінде қандағы препараттың қалдық концентрациясын ұстап тұру үшін дозаны азайту талап етілуі мүмкін. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге Такролимустың фармакокинетикасы бүйрек функциясына байланысты өзгермейтіндіктен, дозаны түзету қажет емес. Алайда, такролимустың нефроуытты әсерінің болуына байланысты бүйрек функциясын (оның ішінде қан сарысуындағы креатинин концентрациясын, креатинин клиренсін және диурез деңгейін) мұқият бақылау ұсынылады. Балалар Препараттың қандағы бастапқы концентрациясына қол жеткізу үшін балаларға әдетте ересектерге арналған дозадан 1,5-2 есе жоғары дозалар қажет. Егде жастағы пациенттер Қазіргі уақытта егде жастағы пациенттерде дозаны қажетті түзетуді көрсету үшін деректер жоқ. Циклоспориннен такролимусқа ауыстыру Циклоспориннен пациенттерді такролимуспен емдеуге ауыстыру кезінде сақ болу қажет. Такролимуспен емдеуді қандағы циклоспорин концентрациясын және пациенттің клиникалық жағдайын бағалағаннан кейін бастау керек. Науқастың қанында циклоспориннің жоғары концентрациясы болған жағдайда такролимусқа ауысуды кейінге қалдыру керек. Практика көрсеткендей, такролимус циклоспоринді тоқтатқаннан кейін 12-24 сағаттан кейін тағайындалады. Пациентті ауыстырғаннан кейін циклоспорин клиренсінің бұзылу мүмкіндігіне байланысты науқастың қанындағы циклоспорин концентрациясының мониторингін жалғастыру қажет. Такролимустың қандағы емдік концентрациясын мониторингілеу бойынша ұсынымдар Такролимус препаратының дозасын таңдау әрбір нақты науқаста препараттың жақпаушылығын және оған қабылданбай ажыраудың клиникалық бағалау деректеріне негізделеді. Дозалауды оңтайландыру мақсатында микробөлшектерде жартылай автоматты иммуноферменттік талдау (МЖИТ) көмегімен жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясын анықтау пайдаланылады. Әдебиетте жарияланған қандағы такролимустың концентрациясы туралы деректерді жеке клиникалық көрсеткіштермен салыстыру мұқият түрде және қолданылатын анықтау әдісін білу және түсіну негізінде жүргізілуі керек. Қазіргі клиникалық практикада бүкіл қандағы концентрация деңгейі иммунологиялық әдіс арқылы бақыланады. Операциядан кейінгі кезеңде бүкіл қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау маңызды. Пероральді енгізу кезінде препаратты қабылдағаннан кейін 12 сағаттан соң, келесі дозаны қабылдағанға дейін қандағы такролимус концентрациясының деңгейін анықтау қажет. Қандағы такролимустың концентрациясын анықтау жиілігі клиникалық қажеттіліктерге байланысты болуы тиіс. Панграф клиренс мәні төмен препарат болғандықтан, дозаны түзеткеннен кейін такролимустың қандағы тепе-теңдік ең аз концентрациясына жету уақыты бірнеше күн болуы мүмкін. Қандағы такролимустың ең төменгі концентрациясының деңгейін трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде аптасына екі рет, содан кейін демеуші ем барысында мезгіл-мезгіл бақылап отыру керек. Такролимустың қандағы ең төменгі концентрациясын такролимус дозасын, иммуносупрессия режимін өзгерткеннен кейін немесе жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясына әсер ететін дәрілік заттармен бірге қолданғаннан кейін де бақылау қажет. Клиникалық зерттеулердің нәтижелері такролимуспен емдеу қандағы такролимустың ең аз концентрациясы 20 нг/мл-ден аспайтын жағдайларда ең табысты болып табылатыны туралы куәландырады. Такролимустың бүкіл қандағы концентрациясы туралы мәліметтерді түсіндіре отырып, пациенттің клиникалық жағдайын бағалау маңызды. Клиникалық практикада трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде жаңа алынған қандағы такролимустың ең төменгі концентрациясы әдетте бауыр трансплантациясынан кейін 5-20 нг/мл және бүйрек пен жүрек трансплантациясынан кейін 10-20 нг/мл шегінде ауытқиды. Одан әрі бауыр, бүйрек және жүрек трансплантациясынан кейін демеуші ем кезінде қандағы такролимус концентрациясы 5-тен 15 нг/мл-ге дейін ауытқиды. Енгізу әдісі мен жолы Тәуліктік пероральді дозаны екі дозада қабылдау ұсынылады (мысалы, таңертең және кешке). Капсулаларды оларды блистер қаптамасынан алып шығарғаннан кейін бірден қабылдау керек. Препаратпен бірге жиынтықта болатын ылғал сіңіргішті жұтып қоймау қажеттілігі туралы пациенттерді ескерткен жөн. Капсулаларды сұйықтықты (дұрысы сумен) іше отырып жұтқан жөн. Капсулаларды аш қарынға немесе барынша сіңуіне қол жеткізу үшін тамақ ішуден бір сағат бұрын немесе 2-3 сағаттан кейін қабылдау керек. Дозалау ұзақтығы Трансплантаттың қабылданбай ажырауын басу үшін иммуносупрессияны сақтау қажет, сондықтан пероральді емнің ұзақтығына ешқандай шектеулер қойылмайды. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Сізде осы дәрілік препаратты қолдану бойынша қандай да бір қосымша сұрақтар туындаған жағдайда, өз дәрігеріңізге жүгініңіз.

- такролимусқа немесе басқа макролидтерге немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық -тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға - бала емізу кезеңі

Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау келесі критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10-ға дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Инфекциялық және паразиттік аурулар: такролимуспен және басқа иммунодепрессанттармен емдеу аясында жергілікті және жайылған инфекциялық (вирустық, бактериялық, зеңдік, протозойлық) аурулардың қаупі артады. Бұрын диагноз қойылған инфекциялық аурулардың ағымы нашарлауы мүмкін. Жайылған және жергілікті инфекциялар да орын алуы мүмкін. ВК-вируспен астасқан нефропатия, сондай-ақ JC-вируспен астасқан үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМ) жағдайлары такролимус емдеуді қоса алғанда, иммуносупрессивті емдеу аясында байқалды. Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса алғанда) Иммуносупрессивті ем алатын пациенттерде қатерлі ісіктердің туындау қаупі анағұрлым жоғары. Такролимусты қолданғанда қатерсіз және қатерлі жаңа түзілімдердің, оның ішінде Эпштейн-Барр вирусымен (EBV) - астасқан лимфопролиферациялық аурулардың және тері обырының пайда болуы байқалды. Өте жиі - гиперкалиемия, гипергликемия, қант диабеті - ұйқысыздық - тремор, бас ауыруы - артериялық гипертензия - жүрек айнуы, диарея - бүйрек функциясының бұзылуы - қандағы бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы Жиі - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, эритроциттерді талдаудағы ауытқулар - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, тәбеттің төмендеуі, анорексия, метаболизмдік ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролиттік бұзылулар - үрейлену, сананың шатасуы және бағдардан адасу, депрессия, жабырқаулы көңіл-күй, аффективті бұзылулар, қорқынышты түстер, елестеулер, психикалық бұзылыстар - құрысулар, сананың бұзылуы, парестезия және дизестезия, шеткері нейропатия, бас айналу, жазудың бұзылуы, жүйке жүйесінің бұзылуы - көрудің бұлыңғырлануы, фотофобия, көз аурулары - құлақтың шуылдауы (шыңылдауы) - ишемиялық коронарлық бұзылулар, тахикардия - қан кету, тромбоэмболиялық және ишемиялық асқынулар, шеткері қанайналымның бұзылуы, тамырлық гипотензия - ентігу, өкпенің паренхиматозды бұзылыстары, плевральді жалқық, фарингит, жөтел, мұрынның бітелуі және қабыну - асқазан-ішек жолының қабыну аурулары, асқазан-ішек ойықжаралары мен тесілулер, асқазан-ішектен қан кетулер, стоматит және ауыз қуысының шырышты қабығының ойық жаралануы, асцит, құсу, асқазан-ішек және абдоминальді ауырсыну, диспепсия, іш қату, метеоризм, іштің кебуі және іштегі жайсыздық сезімі, сұйық нәжіс, асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылу симптомдары - холестаз және сарғаю, бауыр жасушаларының зақымдануы және гепатит, холангит - қышыну, бөртпе, алопеция, акне, гипергидроз - артралгия, бұлшықеттің құрысуы, аяқ-қолдың ауыруы, арқаның ауыруы - бүйрек жеткіліксіздігі, бүйректің жедел жеткіліксіздігі, олигурия, өзекшелік жедел некроз, уытты нефропатия, несеп шығару синдромы, қуық пен уретра тарапынан бұзылулар - астения, қызба жай-күйі, ісіну, ауыру және жайсыздық, дененің температуралық сезімталдығының бұзылуы - қандағы сілтілік фосфатаза жоғарылауы, дене салмағының артуы - трансплантаттың бастапқы дисфункциясы Жиі емес - коагулопатиялар, коагулограмма және қан талдауы көрсеткіштеріндегі ауытқулар, панцитопения, нейтропения, тромбоздық микроангиопатия - сусыздану, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия - психоздық бұзылулар - кома, орталық жүйке жүйесіндегі қан құйылу және ми қан айналымының бұзылуы, салдану және парез, энцефалопатия, сөйлеу мен артикуляцияның бұзылуы, амнезия - катаракта - естудің төмендеуі - қарыншалық аритмиялар және жүректің тоқтап қалуы, жүрек жеткіліксіздігі, кардиомиопатия, қарыншалардың гипертрофиясы, суправентрикулярлық аритмиялар, жүректің қағуын сезіну - инфаркт, аяқ-қолдың терең веналарының тромбозы, шок - тыныс алу жеткіліксіздігі, тыныс алу жолдары тарапынан бұзылулар, демікпе - салданған ішек бітелуі (салданған илеус), перитонит, жедел және созылмалы панкреатит, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, асқазанның эвакуаторлық функциясының бұзылуы - дерматит, фотосенсибилизация - буын аурулары - анурия, гемолиздік уремиялық синдром - дисменорея және жатырдан қан кету - көп ағзалық жеткіліксіздік, тұмауға ұқсас жай-күйлер, қоршаған орта температурасына сезімталдығының бұзылуы, төс артындағы қысылу сезімі, үрейлену сезімі, жай-күйдің нашарлауы - амилаза деңгейінің жоғарылауы, ЭКГ ауытқуы, жүрек жиырылуы мен тамыр соғу жиілігінің ауытқуы, дене салмағының төмендеуі, қандағы лактатдегидрогеназа белсенділігінің жоғарылауы Сирек - тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гипотромбинемия - гирсутизм - бұлшықет тонусының артуы - соқырлық - нейросенсорлық кереңдік - перикардиальді жалқық - жедел респираторлық дистресс-синдром - субилеус, панкреатиттік жалған кисталар - бауыр артериясының тромбозы, бауыр веналарының облитерациялайтын эндофлебиті - уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) - буындар қозғалысының шектелуі - шөлдеу, естен тану, кеудедегі қысылу сезімі, ойық жара Өте сирек - миастения - естудің бұзылуы - пируэт типі бойынша аритмия - бауыр жеткіліксіздігі, өт жолдарының стенозы - Стивенс-Джонсон синдромы - нефропатия, геморрагиялық цистит - шел майы тіні массасының көбеюі - эхокардиограмманың бұзылуы, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы Белгісіз - шынайы эритроциттік аплазия, агранулоцитоз, гемолиздік анемия, фебрильді нейтропения - қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES) - көру невропатиясы Практикада такролимус препараттарын қолдануда пациенттерді такролимустың бір дәрілік түрінен (стандартты немесе ұзартылған) екіншісіне негізсіз, абайсызда немесе бақылаусыз ауыстыруды қамтитын қателер байқалды, сондай-ақ олармен байланысты трансплантаттың қабылданбай ажырау жағдайлары тіркелді (қолда бар деректер бойынша жиілікті бағалау мүмкін емес). Жекеленген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Аяқ-қолдың ауыруы бірқатар жарияланған клиникалық жағдайларда кальциневрин тежегіштері (CIPS) индукциялаған ауыру синдромының бөлігі ретінде сипатталған. Бұл әдетте аяқтағы екі жақты және симметриялы күшті ауырсыну түрінде білінеді және такролимустың супертерапиялық деңгейлерімен байланысты болуы мүмкін. Синдром такролимус дозасын төмендетуге әсер етуі мүмкін. Кейбір жағдайларда баламалы иммуносупрессияға ауысуға тура келді. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозалану туралы мәліметтер шектеулі. Кездейсоқ артық дозаланудың бірнеше көріністері туралы хабарланды. Симптомдарға тремор, бас ауыруы, жүрек айну, құсу, инфекциялар, есекжем, летаргиялық жай-күй, қандағы мочевина азоты, сарысу креатинині және аланинаминотрансфераза мөлшерінің жоғарылауы кірді. Панграф препаратына антидоттар жоқ. Артық дозаланған жағдайда стандартты шаралар қабылдау және симптоматикалық ем жүргізу қажет. Такролимустың жоғары молекулалық салмағын, суда нашар ерігіштігін және эритроциттер мен қан плазмасы ақуыздарымен айқын байланысуын ескере отырып, диализ тиімсіз болып табылады. Қанда такролимустың концентрациясы өте жоғары болған жекелеген пациенттерде гемофильтрация немесе диафильтрация тиімді болды. Егер төмендегі шаралар препаратты қабылдағаннан кейін көп ұзамай қабылданса, асқазанды шаю және/немесе адсорбенттерді (мысалы, белсендірілген көмір) қолдану пероральді артық дозалану жағдайларында тиімді болуы мүмкін.

Арнайы сақтандырулар Практикада такролимус дәрілік заттарын қолданудағы қателер байқалды, оның ішінде пациенттерді такролимустың бір дәрілік түрінен (стандартты немесе ұзартылған) екіншісіне негізсіз, абайсызда немесе бақылаусыз ауыстыру орын алған. Бұл ауыр жағымсыз әсерлерге, соның ішінде трансплантаттың қабылданбай ажырауына немесе такролимустың жеткіліксіз немесе шамадан тыс әсері салдарынан болуы мүмкін басқа да жағымсыз әсерлерге әкеп соқты. Пациенттерді тиісті дозалау режимі бар такролимустың дәрілік түрлерінің бірінде жүргізген жөн: дәрілік түрін немесе дозалау режимін өзгертуді трансплантология саласындағы маманның бақылауымен ғана жүзеге асыру қажет. Бастапқы трансплантациядан кейінгі кезеңде келесі параметрлерге тұрақты мониторинг жүргізу керек: артериялық қысым, ЭКГ, неврологиялық статус және көру қабілетінің жағдайы, аш қарынға гликемия деңгейі, электролиттер концентрациясы (әсіресе, калий), бауыр және бүйрек функциясының көрсеткіштері, гематологиялық параметрлері және коагуляция мәндері, қан плазмасындағы ақуыз концентрациясы. Клиникалық маңызды өзгерістер болған кезде иммуносупрессивті емді түзету қажет. Өзара әрекеттесу әлеуеті бар препараттар CYP3A4 тежегіштері немесе индукторлары препаратпен өзара әрекеттесу мүмкіндігіне байланысты трансплантация жөніндегі маманмен кеңескеннен кейін ғана такролимуспен бірге енгізілуі керек, бұл қабылданбай ажырауды немесе уыттылықты қоса алғанда, ауыр жағымсыз реакцияларға әкеледі. CYP3A4 тежегіштері CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қабылдау қандағы такролимус концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, бұл өз кезегінде нефроуыттылықты, нейроуыттылықты және QT ұзаруын қоса ауыр жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін. CYP3A4 күшті тежегіштерін (мысалы, ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин немесе джозамицин) такролимуспен біріктірмеу ұсынылады. Егер бұл біріктірілімді қолданбау мүмкін болмаса, такролимустың сол әсерін сақтау үшін қажет болған жағдайда такролимус дозасын түзету үшін трансплантация жөніндегі маманның бақылауымен бір мезгілде қолданудың алғашқы бірнеше күнінен бастап қандағы такролимус деңгейін жиі мониторингілеу керек. Бүйрек функциясын, ЭКГ-ны, соның ішінде QT аралығын және пациенттің клиникалық жағдайын мұқият бақылау керек. Әрбір жеке жағдайға және пациентке байланысты дозаны түзету қажет. Емдеудің басында дозаны дереу азайту қажет болуы мүмкін. Осы сияқты, CYP3A4 тежегіштерінің әсерін тоқтату такролимустың метаболизм жылдамдығына әсер етуі мүмкін, бұл қандағы такролимустың супратерапиялық деңгейіне әкеледі, сондықтан трансплантация жөніндегі маман тарапынан мұқият мониторингіні және қадағалауды қажет етеді. Р-гликопротеин Такролимусты р-гликопротеиндермен бір мезгілде енгізгенде сақ болу керек өйткені қандағы такролимус деңгейі жоғарылауы мүмкін. Қандағы такролимус концентрациясын мониторингілеу және пациенттің клиникалық жағдайын бақылау қажет. Такролимустың дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Өсімдік препараттары Панграф препаратымен емдегенде өсімдік препараттарының өзара әрекеттесу қаупіне байланысты құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар өсімдік препараттарын қабылдаудан аулақ болу керек, бұл өз кезегінде қандағы такролимус концентрациясының төмендеуіне және оның клиникалық тиімділігінің төмендеуіне немесе қандағы такролимус концентрациясының жоғарылауына және оның уыттылығына әкеледі. Басқа өзара әрекеттесулер Циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде енгізуден аулақ болу керек және бұрын циклоспорин қабылдаған пациенттерге такролимусты енгізген кезде сақ болу керек. Калийді немесе калийсақтағыш диуретиктерді көп қабылдаудан аулақ болу керек. Такролимустың нейроуытты әсерлері болуы ықтимал препараттармен белгілі біріктірілімдер бұл әсерлердің қаупін арттыруы мүмкін. Вакцинация Иммуносупрессанттар организмнің вакцинацияға реакциясын өзгерте алады. Такролимуспен емдегенде вакцинациялаудың тиімділігі азырақ болуы мүмкін. Тірі әлсіреген вакциналарды енгізуден аулақ болу керек. Нефроуыттылық Такролимус трансплантациядан кейін пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін. Бүйректің жедел жеткіліксіздігі белсенді араласусыз бүйректің созылмалы жеткіліксіздігіне айналуы мүмкін. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер мұқият бақылауда болу керек, өйткені такролимус дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Такролимусты нефроуыттылықты туындататын препараттармен бір мезгілде қолданғанда нефроуыттылық қаупі артуы мүмкін. Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер оларды бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, қандағы такролимус деңгейін және бүйрек функциясын мұқият бақылау керек, ал нефроуыттылық туындаған жағдайда дозаны азайту мәселесін қарастыру керек. Асқазан-ішек бұзылыстары Такролимус қабылдаған пациенттерде асқазан-ішек жолының тесілуі туралы хабарланды. Асқазан-ішек жолының тесілуі өмірге қауіпті жағдайға әкеп соғуы мүмкін медициналық маңызды оқиға болғандықтан, симптомдар пайда болғаннан кейін дереу тиісті емдеуді қарастырған жөн. Диарея жағдайында қандағы такролимус концентрациясының деңгейі айтарлықтай өзгеретіндіктен, диарея пайда болған кезде қандағы такролимус концентрациясын мұқият мониторингілеу қажет. Жүрек тарапынан бұзылыстар Кардиомиопатия ретінде хабарланған қарыншалық гипертрофия немесе қарыншааралық қалқа гипертрофия жағдайлары сирек кездеседі, бірақ такролимус қабылдаған пациенттерде байқалды. Көп жағдайда миокард гипертрофиясы қайтымды болды, ең алдымен ұсынылған деңгейден асатын қандағы такролимустың қалдық концентрациясы бар балаларда байқалды. Бұл жағымсыз құбылыстың қаупін арттыратын басқа факторларға мыналар жатады: бұрыннан жүрек ауруының болуы, кортикостероидтарды қолдану, артериялық гипертензия, бүйрек және бауыр дисфункциясы, инфекциялар, гиперволемия, ісінулер. Қаупі жоғары және қарқынды иммуносупрессивті ем алатын пациенттерге, әсіресе трансплантацияға дейін және одан кейін (мысалы, 3 айдан кейін және одан кейін 9-12 айдан кейін) балаларға эхо-кардиографиялық және электро кардиографиялық бақылау жүргізу қажет. Егер ауытқулар анықталса, такролимус дозасын төмендету немесе оны басқа иммуносупрессантқа ауыстыру туралы мәселені қарау керек. Такролимус QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін, бұл «пируэт» типті (екі бағытты қарыншалық тахикардия) аритмияны тудыруы мүмкін. Диагноз қойылған немесе күдікті туа біткен QT аралық синдромы бар пациенттерді, сонымен қатар QT аралығын ұзартатыны, электролиттік бұзылулар тудыратыны немесе такролимустың әсерін арттыратыны белгілі қатарлас препараттарды қабылдайтын пациенттерді емдеу кезінде ерекше сақ болу керек. Лимфопролиферациялық аурулар және қатерлі жаңа түзілімдер Такролимуспен емделген пациенттерде Эпштейн-Барр вирусымен (EBV) астасқан лимфопролиферациялық бұзылыстар дамуы мүмкін. Такролимус еміне ауысқан пациенттер бір мезгілде антилимфоциттік емді қабылдамауы керек. 2 жасқа дейінгі балалар, сондай-ақ Эпштейн-Барр вирусының (EBV) капсидті антигеніне тесті теріс балалар лимфопролиферациялық аурулардың даму қаупі жоғары топқа жатады. Сондықтан препаратты осы пациенттер тобына тағайындар алдында Эпштейн-Барр вирусының капсидті антигенінің болуына серологиялық зерттеу жүргізу керек. Емдеу барысында полимеразалық тізбекті реакция (ПТР) көмегімен Эпштейн-Барр вирусына (EBV) мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Эпштейн-Барр вирусына оң ПТР бірнеше ай бойы сақталуы мүмкін және өзінше лимфопролиферациялық аурулардың немесе лимфоманың дәлелі болып табылмайды. Иммуносупрессивті ем терінің қатерлі жаңа түзілімдер қаупін арттырады, сондықтан инсоляцияны және ультракүлгін сәулеленуді шектеу, тиісті киім кию, қорғаныс факторы жоғары күннен қорғайтын заттарды қолдану ұсынылады. Басқа да күшті иммуносупрессанттар жағдайындағы сияқты, салдарлы обыр қаупі белгісіз. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы Такролимуспен емдеу аясында қайтымды артқы энцефалопатия синдромының пайда болуы туралы хабарламалар бар. Егер такролимусты қабылдаған пациентте қайтымды артқы энцефалопатия синдромына тән симптомдар пайда болса: бас ауыруы, психикалық бұзылулар, құрысулар және көрудің бұзылуы болса, магнитті-резонанстық томография жүргізу қажет. Диагноз расталған кезде артериялық қысым мен құрысуды талапқа сай бақылауды жүзеге асыру, сондай-ақ такролимусты жүйелі енгізуді дереу тоқтату қажет. Тиісті шаралар қолданылған жағдайда бұл жағдай пациенттердің көпшілігінде толығымен қайтымды. Офтальмологиялық аурулар Такролимуспен емделген пациенттерде кейде көрмей қалуға дейін көрудің үдемелі бұзылулары байқалды. Кейбір жағдайларда баламалы иммуносупрессияға көшкеннен кейін жойылғаны туралы хабарланған. Пациенттерге көру өткірлігіндегі өзгерістер, түсті ажырату өзгерістері, көрудің бұлыңғырлануы немесе көру өрісінің ақауы туралы хабарлауды ұсыну қажет және мұндай жағдайларда офтальмологтың дереу кеңесі ұсынылады. Оппортунистік инфекцияларды қоса, инфекциялар Такролимусты қоса алғанда, иммунодепрессанттар алатын пациенттер оппортунистік инфекцияларды (бактериялық, зеңдік, вирустық және қарапайым) қоса алғанда, BK вирусымен астасқан нефропатия және JC (PML) вирусымен астасқан үдемелі мультифокальды лейкоэнцефалопатия сияқты инфекциялардың жоғары қаупіне ұшырайды. Пациенттер сондай-ақ вирусты гепатитті жұқтырудың жоғары қаупіне (мысалы, В және С гепатитін реактивациясы, сондай-ақ созылмалы болып қалуы мүмкін Е гепатиті) ұшырайды. Бұл инфекциялар жиі жоғары жалпы иммуносупрессиямен байланысты және бауыр немесе бүйрек функциясының нашарлауы немесе неврологиялық симптомдары бар иммуносупрессиясы бар пациенттерде дифференциалды диагностика кезінде дәрігерлер ескеруі тиіс ауыр жағдайларға немесе өлімге әкелуі мүмкін. Профилактика және емдеу тиісті клиникалық нұсқауларға сәйкес жүзеге асырылуы тиіс. Тромбоздық микроангиопатия (TMA) (гемолиздік-уремиялық синдромды (ГУС) және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) қоса) Кейде бүйрек жеткіліксіздігіне немесе өлімге әкелетін тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) және гемолиздік-уремиялық синдромды (ГУС) қоса алғанда, ТМА диагнозын гемолиздік анемиясы, тромбоцитопениясы, шаршағыштығы, ауытқымалы неврологиялық көріністері, бүйрек жеткіліксіздігі және қызбасы бар пациенттерде қарастыру керек. Егер ТМА диагнозы қойылса, жедел емдеу қажет және емдеуші дәрігердің қалауы бойынша такролимус қабылдауды тоқтату мәселесін қарау керек. Сүтқоректілерде рапамицин тежегішімен (mTOR) такролимусты бір мезгілде қолдану (мысалы, сиролимус, эверолимус) тромбоздық микроангиопатия қаупін арттыруы мүмкін (гемолиздік уремиялық синдромды және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны қоса). Қызыл жасушалардың шынайы аплазиясы Такролимус қабылдаған пациенттерде шынайы эритроциттік аплазия (PRCA) жағдайлары тіркелген. Барлық пациенттерде PRCA үшін қауіп факторлары байқалды, мысалы, парвовирустық В19 инфекциясының, аурудың немесе PRCA-ның даму мүмкіндігімен байланысты қатарлас жүретін емнің болуы. Қосымша заттар Панграф препаратының құрамында лактоза бар болғандықтан, тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға қолдануға болмайды. Панграф препаратының құрамында 0,250 мг, 0,500 мг, 2.50 мг мөлшерінде натрий кроскармеллозасы бар және тұзсыз диетаны ұстанатын адамдарға сақтықпен тағайындалады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Такролимус көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне елеусіз әсер етеді. Такролимус көру және неврологиялық бұзылуларды тудыруы мүмкін, әсіресе бұл әсер егер Панграф алкогольмен бірге қабылданса күшейіп кетуі мүмкін.

Адамдардан алынған деректер такролимус плацента арқылы өтуі мүмкін екенін көрсетеді. Ағзалар трансплантациясы реципиенттеріндегі шектеулі деректер басқа иммуносупрессивті дәрілік заттармен салыстырғанда такролимуспен емдеу кезінде жүктіліктің ағымына және нәтижесіне қолайсыз әсер ету қаупінің артуының дәлелдемелерін көрсетпеді. Алайда, өздігінен болған түсік жағдайлары туралы хабарламалар бар. Бүгінгі күні басқа да эпидемиологиялық деректер қол жетімді емес. Емдеу қажет болған жағдайда, такролимусты жүкті әйелдерде, қауіпсіз балама болмаған кезде және күтілетін пайда шарана үшін ықтимал қауіпті ақтаған кезде қарастыруға болады. Такролимустың ықтимал жағымсыз реакцияларын анықтау мақсатында жүктілік кезінде такролимусты қабылдаған нәрестелердің жағдайын, ықтимал қолайсыз реакциялардың болуына (атап айтқанда, бүйрек функциясына назар аудару қажет) бақылау ұсынылады. Мезгілінен ерте босану (<37 апта), сондай-ақ жаңа туған нәрестелерде гиперкалиемия қаупі бар, алайда, ол өз бетінше қалпына келеді. Егеуқұйрықтар мен үй қояндарында такролимус аналық организмі үшін уытты болған дозаларда эмбриоуыттылық әсер етті. Клиникалық тәжірибеге сәйкес такролимус емшек сүтіне енеді. Жаңа туған нәрестеге қолайсыз әсерді болдырмау мүмкін емес болғандықтан, Панграф қабылдайтын әйелдерге емшек емізуді тоқтату керек.

Метаболизмдік өзара әрекеттесулер Жүйелі қолжетімді такролимус айтарлықтай дәрежеде CYP3A4 бауыр цитохромымен метаболизденеді. Сондай-ақ, ішектің қабырғасында CYP3A4 цитохромымен асқазан-ішек метаболизмі туралы деректер бар. CYP3A4-ке белгіленген тежегіш немесе индукциялық әсері бар дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау тиісінше қандағы такролимус концентрациясын жоғарылатуы немесе төмендетуі мүмкін. Фармакокинетикасының зерттеулері CYP3A4 тежегіштерімен бірге қолданғанда қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауы негізінен асқазан-ішек жолындағы метаболизмнің тежелуі салдарынан пероральді қабылдағанда такролимус биожетімділігі жоғарылауының нәтижесі екенін көрсетті. Бауыр клиренсіне әсері онша айқын емес. Трансплантация жөніндегі маманның бақылауымен қандағы такролимус деңгейін мұқият міндетті түрде бақылау, сондай-ақ трансплантат функциясын, QT аралығының ұзаруын (ЭКГ-мен), бүйрек функциясын және басқа да жағымсыз әсерлерді, соның ішінде нейроуыттылықты бақылау ұсынылады, әрдайым CYP3A4 метаболизмін өзгерте алатын заттар бір мезгілде және такролимус дозасын түзету немесе тоқтату үшін қолданылады, егер бұл такролимустың ұқсас экспозициясын сақтау үшін қажет болса. Сол сияқты, пациенттер такролимусты CYP3A4-ке әсер ететін бірнеше заттармен бір мезгілде қолданғанда мұқият бақылауда болуы керек, өйткені такролимустың әсері күшеюі немесе бейтараптандырылуы мүмкін. Такролимусқа әсер ететін дәрілік препараттар төмендегі кестеде келтірілген. Дәріаралық өзара әрекеттесулердің мысалдары барлығын қамтитын немесе жан-жақты деп саналмайды, сондықтан метаболизм жолына, өзара әрекеттесу жолдарына, ықтимал қауіптеріне және нақты әрекеттерге қатысты ақпарат алу үшін такролимуспен бірге енгізілген әрбір дәрілік заттың заттаңбасын қарау керек және оларды бірге енгізуге қатысты нақты шаралар қабылдануы керек. Такролимусқа әсер ететін дәрілік препараттар Препарат/субстанция класы немесе атауы — Өзара әрекеттесулер әсері — Бірге енгізу бойынша нұсқаулар Грейпфрут немесе грейпфрут шырыны — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең аз концентрациясын жоғарылатуы және ауыр жағымсыз реакциялар қаупін арттыруы мүмкін (мысалы, нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы). — Грейпфрут пен грейпфрут шырынын бірге қабылдаудан аулақ болу керек. Циклоспорин — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең аз концентрациясын арттыруы мүмкін. Бұдан бөлек, синергиялық/аддитивті нефроуытты әсерлер туындауы мүмкін. — Циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Белгілі нефроуытты және нейроуытты әсерлері бар өнімдер: аминогликозидтер, гираза тежегіштері, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, ҚҚСП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет — Такролимустың нефроуытты және нейроуытты әсерін күшейтуі мүмкін. — Такролимусты нефроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, бүйрек функциясын және басқа жағымсыз әсерлерді бақылау және қажет болған жағдайда такролимус дозасын түзету керек. CYP3A4 күшті тежегіштері: зеңге қарсы дәрілер (мысалы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидті антибиотиктер (мысалы, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), АИТВ протеаза тежегіштері (мысалы, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), СГВ протеаза тежегіштері (мысалы, телапревир, боцепревир және дасабувирмен және онсыз қолданған кезде омбитасвир және ритонавирмен паритапревир біріктірілімі), нефазодон, фармакокинетикалық күшейткіш кобицистат және киназа тежегіштері иделалисиб, церитиниб. Макролидті антибиотик эритромицинмен де күшті өзара әрекеттесуі байқалды. — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын жоғарылатуы және ауыр жағымсыз реакциялар қаупін арттыруы мүмкін (мысалы, нефроуыттылық, нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы), бұл мұқият бақылауды қажет етеді. Такролимус деңгейінің тез және күрт жоғарылауы такролимус дозасының бірден төмендеуіне қарамастан, бір мезгілде қолданғаннан кейін 1-3 күннен соң туындауы мүмкін. Такролимустың жалпы экспозициясы 5 еседен астам артуы мүмкін. Ритонавирдің біріктірілімдерін бір мезгілде қолданғанда такролимустың экспозициясы 50 еседен астам артуы мүмкін. Барлық дерлік пациенттерге такролимус дозасын азайту қажет болуы мүмкін, сонымен қатар такролимус қабылдауды уақытша тоқтату қажет болуы мүмкін. Қандағы такролимус концентрациясына әсері бір мезгілде қолдану аяқталғаннан кейін бірнеше күн бойы сақталуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудан аулақ болу ұсынылады. Егер CYP3A4 күшті тежегішін бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, CYP3A4 күшті тежегішін қабылдау басталған күні такролимус дозасын тоқтатуды қарастыру керек. Такролимусты келесі күні қандағы такролимус концентрациясына байланысты төмендетілген дозада қайта бастау керек. Такролимус дозасының және/немесе дозалау жиілігінің де өзгеруі жекелей болуы керек және емдеудің басында бағалануы керек такролимустың ең аз концентрациясы негізінде қажет болған жағдайда түзетілуі керек, көбінесе барлық уақыт бойы бақыланады (алғашқы бірнеше күннен бастап) және емдеу аяқталған бойда және аяқталғаннан кейін қайта бағаланады. CYP3A4 тежегіші. Аяқталғаннан кейін такролимустың тиісті дозасы мен жиілігін қандағы такролимус концентрациясына қарай анықтау керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруына қатысты ЭКГ және басқа жағымсыз әсерлерді мұқият қадағалау керек. CYP3A4 орташа немесе әлсіз тежегіштері: зеңге қарсы препараттар (мысалы, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидті антибиотиктер (мысалы, азитромицин), кальций өзекшелерінің блокаторлары (мысалы, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, СГВ вирусқа қарсы препараттар элбасвир/гразопревир және глекапревир/пибрентасвир, ЦМВ қарсы вирусқа қарсы летермовир және тирозинкиназа тежегіштері нилотиниб, кризотиниб, иматиниб және құрамында сфенантер серменесінің (қытай) экстрактілері бар өсімдіктерден алынған дәрілік заттар — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең аз концентрациясын жоғарылатуы және ауыр жағымсыз реакциялар қаупін арттыруы мүмкін (мысалы, нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы). Такролимус деңгейі тез жоғарылау мүмкін. — Бір мезгілде қолданудың алғашқы бірнеше күнінен бастап қандағы такролимустың ең аз концентрациясын жиірек бақылау керек. Қажет болса, такролимустың дозасын азайту керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруына қатысты ЭКГ және басқа жағымсыз әсерлерді мұқият қадағалау керек. Келесі заттар такролимус метаболизмінің әлеуетті тежегіштері болып табылатыны іn vitro көріністелді: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең аз концентрациясын жоғарылатуы және ауыр жағымсыз реакциялар қаупін арттыруы мүмкін (мысалы, нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы). — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын азайту керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруына қатысты ЭКГ және басқа жағымсыз әсерлерді мұқият қадағалау керек. CYP3A4 күшті индукторлары: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан немесе шілтерлі шайқурай (Hypericum perforatum) — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын төмендетіп, қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. Қандағы такролимус концентрациясының ең жоғарғы әсеріне бір мезгілде қолданғаннан кейін 1-2 аптадан соң қол жеткізуге болады. Емдеу аяқталғаннан кейін әсер 1-2 аптаға созылуы мүмкін. — Бір мезгілде қолданудан аулақ болу ұсынылады. Егер бұны қолданбау мүмкін болмаса, пациенттерге такролимус дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Такролимус дозасының өзгеруі жекелей болуы керек және қажет болған жағдайда такролимустың ең аз концентрациясы негізінде түзетілуі керек, оны емдеудің басында бағалау керек, көбінесе бүкіл уақыт бойы бақыланады (алғашқы бірнеше күннен бастап) және CYP3A4 индукторын енгізу аяқталған бойда және аяқталғаннан кейін қайта бағаланады. CYP3A4 индукторын қолдану аяқталғаннан кейін такролимус дозасын біртіндеп түзету қажет болуы мүмкін. Трансплантация функциясын мұқият қадағалау керек. CYP3A4 орташа индукторлары: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; CYP3A4 әлсіз индукторлары: флуклоксациллин — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын төмендетіп, қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын арттыру керек. Трансплантация функциясын мұқият қадағалау керек. Каспофунгин — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең аз концентрациясын төмендетіп, қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. Өзара әрекеттесулер механизмі расталмаған. — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын арттыру керек. Трансплантация функциясын мұқият қадағалау керек. Каннабидиол (Р-гликопротеин тежегіші) — Такролимусты каннабидиолмен бір мезгілде қолданғанда қандағы такролимус деңгейінің жоғарылағаны хабарланды. Бұл ішектің Р-гликопротеинінің тежелуіне байланысты болуы мүмкін, бұл такролимус биожетімділігінің жоғарылауына әкеледі. — Такролимус пен каннабидиолды жағымсыз әсерлерін мұқият қадағалап, сақтықпен бір уақытта тағайындау керек. Қандағы такролимустың ең концентрациясын бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын түзету керек. Плазма ақуыздарына аса ұқсастығы бар өнімдер, мысалы: ҚҚСП, пероральді антикоагулянттар, диабетке қарсы пероральді дәрілер. — Такролимус плазма ақуыздарымен белсенді байланысады. Плазма ақуыздарына аса ұқсастығы бар басқа белсенді заттармен мүмкін болатын өзара әрекеттесулерді ескеру қажет. — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын түзету керек. Прокинезиялық агенттер: метоклопрамид, циметидин және магний-алюминий гидроксиді. — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын жоғарылатуы және ауыр жағымсыз реакциялар қаупін арттыруы мүмкін (мысалы, нейроуыттылық, QT аралығының ұзаруы). — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын азайту керек. Бүйрек функциясын, QT аралығының ұзаруын ЭКГ көмегімен және басқа жағымсыз әсерлерді мұқият қадағалау керек. Кортикостероидтардың демеуші дозалары — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең аз концентрациясын төмендетіп, қабылданбай ажырау қаупін арттыруы мүмкін. — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын арттыру керек. Трансплантация функциясын мұқият қадағалау керек. Преднизолонның немесе метилпреднизолонның жоғары дозалары — Қабылданбай ажырауды емдегенде қандағы такролимус деңгейіне әсер етуі мүмкін (жоғарылау немесе азаю). — Жаңа алынған қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау керек және қажет болған жағдайда такролимустың дозасын реттеу керек. Вирусқа қарсы тікелей әсер ететін ем — Гепатит вирусының клиренсімен байланысты ВҚТӘЕ емі кезінде бауыр функциясын өзгерту арқылы такролимустың фармакокинетикасына әсер етуі мүмкін. Қандағы такролимус деңгейінің төмендеуі байқалуы мүмкін. Алайда, кейбір ВҚТӘЕ CYP3A4-ті тежеу қабілеті бұл әсерге қарсы тұра алады немесе қандағы такролимус деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. — Қандағы такролимустың ең аз концентрациясын бақылау керек және тұрақты тиімділігі мен қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қажет болған жағдайда такролимустың дозасын түзету керек. Сүтқоректілерде рапамицин тежегішімен такролимусты бір мезгілде енгізу (мысалы, сиролимус, эверолимус) тромбоздық микроангиопатия қаупін арттыруы мүмкін (гемолиздік уремиялық синдромды және тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны қоса). Такролимуспен емдеу гиперкалиемиямен байланысты болуы мүмкін немесе бұрыннан бар гиперкалиемияны күшейтуі мүмкін болғандықтан, калийді немесе калийсақтағыш диуретиктерді (мысалы, амилорид, триамтерен немесе спиронолактон) көп қабылдаудан аулақ болу керек. Такролимусты триметоприм және котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) сияқты сарысудағы калий деңгейін жоғарылататын басқа дәрілермен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек, өйткені триметоприм амилорид сияқты калийсақтағыш диуретик ретінде әрекет ететіні белгілі. Қан сарысуындағы калий деңгейін мұқият мониторингілеу ұсынылады. Такролимустың басқа дәрілік заттардың метаболизміне әсері Такролимус CYP3A4 тежегіші болып табылады, сондықтан оны CYP3A4 метаболизденетін дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану осындай препараттардың метаболизміне әсер етуі мүмкін. Циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңі такролимуспен бір мезгілде қолданғанда артады. Сонымен қатар, синергиялық/аддитивті нефроуытты әсерлер дамуы мүмкін. Осы себептер бойынша циклоспорин мен такролимусты біріктіріп қолдану ұсынылмайды және бұрын циклоспорин алған пациенттерге такролимусты тағайындағанда сақтық таныту қажет. Такролимусты қабылдау қандағы фенитоиннің деңгейін жоғарылататыны атап өтілді. Такролимус гормондар экспозициясының артуына әкелетін стероидты контрацептивтердің клиренсін төмендетуі мүмкін болғандықтан, контрацепцияны таңдау бойынша шешімге ерекше назар аудару керек. Қазіргі уақытта такролимус пен статиндер арасындағы өзара әрекеттесуі туралы мәліметтер жеткіліксіз. Қолда бар деректер такролимуспен бір мезгілде қолданған кезде статиндердің фармакокинетикасы өзгермейтінін көрсетеді. Такролимус клиренсті азайтып, фенобарбитал мен феназонның жартылай шығарылу кезеңін арттыруы мүмкін деген деректер бар. Микофенол қышқылы Микофенол қышқылының ішек-бауыр рециркуляциясына кедергі келтіретін циклоспоринмен біріктірілген емді бұндай әсері болмайтын такролимусқа ауыстырғанда сақ болу керек, себебі бұл микофенол қышқылының әсерінің өзгеруіне әкелуі мүмкін. Микофенол қышқылының ішек-бауыр цикліне әсер ететін препараттар плазмадағы деңгей мен микофенол қышқылының тиімділігін төмендетуі мүмкін. Микофенол қышқылының емдік дәрілік мониторингі циклоспориннен такролимусқа немесе керісінше ауысқан кезде мақсатқа сай болуы мүмкін.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан және ылғалдан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!