Палбоциклиб-Виста таблетки 75 мг

Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында бар белсенді зат-75 мг, 100 мг, 125 мг палбоциклиб; қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (102 тип), сусыз коллоидты кремний, кросповидон (А типі), коповидон, магний стеараты, янтарь қышқылы, микрокристалды целлюлоза (200 тип), кросповидон (Б типі), натрий стеарилфумараты, Қабықтың құрамы: Опадрай 03K140024 қызғылт (75 және 125 мг доза үшін) және Опадрай 03K240007 қызыл (100 мг доза үшін): гипромеллоза, титанның қостотығы (Е 171), триацетин, темірдің қызыл тотығы (Е 172). Сыртқы түрінің иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «L» бедері бар және екінші жағында жазу жоқ, диаметрі шамамен 9 мм, екі беті дөңес, қызғылт түсті, үлбірлі қабықпен қапталған дөңгелек таблеткалар (75 мг доза үшін). Бір жағында «І» бедері бар және екінші жағында жазу жоқ, диаметрі шамамен 15 мм, ұзындағы 7 мм, екі беті дөңес, қызыл түсті, үлбірлі қабықпен қапталған сопақша таблеткалар (100 мг доза үшін). Бір жағында «Н» бедері бар және екінші жағында жазу жоқ, диаметрі шамамен 16 мм, ұзындағы 8 мм, екі беті дөңес, қызғылт түсті, үлбірлі қабықпен қапталған сопақша таблеткалар (125 мг доза үшін).

ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік заты гормон-рецептор-оң (HR-оң), адамның эпидермалық өсу факторының рецепторы бойынша теріс 2 (HER2) жергілікті таралған немесе метастаздық сүт безі обырын емдеу үшін көрсетілген: - ароматаза тежегіштерімен біріктірілімде; - эндокриндік емдеуді алдын-ала қабылдаған әйелдерде фулвестрантпен біріктірілімде (5.1 бөлімді қараңыз). Менопаузаға дейінгі және перименопаузадағы әйелдерде эндокриндік емдеу лютеиндеуші гормон-рилизинг гормоны (ЛГРГ) агонистімен біріктірілімде жүргізілуі керек.

ATХ коды: L01EF01 Әсер ету механизмі Палбоциклиб-циклинге тәуелді 4 және 6 киназалардың (CDK) жоғары селективті қайтымды тежегіші болып табылады. Циклин D1 және CDK4/6 киназалары жасуша пролиферациясын белсендіретін көптеген сигналдық жолдардың бөлігі болып табылады. Фармакодинамикалық әсерлері Палбоциклиб CDK4/6 тежеу арқылы жасушаның G1-фазасынан жасуша циклінің S-фазасына өтуін бөгеу арқылы жасуша пролиферациясын бәсеңдетеді. Белгіленген молекулалық бейіндері бар сүт безі обырының жасушалық желі панеліндегі палбоциклибті сынау препараттың сүт безі обырының люминальды түрлеріне, атап айтқанда ER-оң (ER - эстроген рецепторы) сүт безі обырына қарсы белсенділігінің жоғары дәрежесін көрсетті. Зерттелетін жасуша желілерінде ретинобластома (Rb) ақуызының жоғалуы палбоциклиб белсенділігінің жоғалуымен байланысты болды. Алайда, жаңа ісік үлгілерін зерттеудің кейінгі бақылауында RB1 экспрессиясы мен ісік жауабы арасында байланыс байқалмады. Сол сияқты, пациенттерде алынған ксенотрансплантаттардың (PDX модельдері) in vivo модельдерінде палбоциклибке жауапты зерттеуде ешқандай байланыс байқалмады. Қол жетімді клиникалық деректер клиникалық тиімділік пен қауіпсіздікке қатысты бөлімде берілген (5.1 бөлімін қараңыз). Жүрек электрофизиологиясы Палбоциклибтің жүректің жиырылу жиілігі (QTc) бойынша түзетілген QT аралығына әсері сүт безінің таралған обыры бар 77 пациентте бастапқы деңгейдегі өзгерісті және сәйкес фармакокинетикалық деректерді бағалау арқылы уақыт бойынша синхрондалған электрокардиограммамен (ЭКГ) бағаланды. Палбоциклиб тәулігіне 125 мг ұсынылған дозаны қолданғанда клиникалық маңызды дәрежеде QTc жоғарылауын тудырмады (3/1 кесте). Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі PALOMA-2 3 фазаның рандомизацияланған зерттеуі: летрозолмен біріктірілген палбоциклиб Летрозол плюс плацебомен салыстырғанда летрозолмен біріктірілген палбоциклиб тиімділігі радикалды резекцияға немесе емдік мақсатта сәулелік емдеуге жатпайтын ER-оң, HER2-теріс жергілікті таралған сүт безі обыры бар әйелдердің немесе оған қатысты бұрын аурудың өршуіне байланысты жүйелі ем алмаған сүт безінің метастаздық обыры бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген параллель топтардағы халықаралық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын көп орталықты клиникалық зерттеуде бағаланды. Менопаузадан кейінгі кезеңде барлығы 666 әйел летрозолмен палбоциклиб тобына немесе плацебо плюс летрозол тобына 2 : 1 арақатынасында рандомизацияланды, аурудың орналасқан жері (висцеральды немесе висцеральды емес метастаздармен), адъювантты емдеу (нео) аяқталған сәттен бастап аурудың қайталануына дейінгі ауру белгілері жоқ аралық (жаңа метастаздар) бойынша және алдыңғы (нео) адъювантты ісікке қарсы емдеу түрі бойынша (алдыңғы гормондық емдеумен немесе онсыз) стратификацияланды. Өмірге қауіп төндіретін асқынулардың қысқа мерзімді даму қаупі бар симптомдармен бірге жүретін ішкі ағзаларға үдемелі метастазы бар пациент әйелдер (соның ішінде жаппай бақыланбайтын жалқығы [жалқық, перикардиальды, перитонеальді], өкпе лимфангиті бар және бауырдың 50%-дан астамы зақымданған пациент әйелдер) осы зерттеуге қатысуға жарамсыз болды. Пациент әйелдер тағайындалған емдеуді аурудың объективті үдеуіне, симптомдардың нашарлауына, қолайсыз уыттылыққа, өлімге немесе зерттеуге қатысудан келісімді қайтарып алуға дейін жалғастырды. Емдеудің айқаспалы өзгеруіне жол берілмеді. Пациент әйелдер палбоциклибті летрозолмен және плацебо плюс летрозолмен қолдану топтары арасындағы бастапқы демографиялық және болжамдық сипаттамалары бойынша жақсы салыстырмалы болды. Осы зерттеуге қосылған пациент әйелдердің орташа жасы 62 жасты құрады (28-89 жас аралығы), пациент әйелдердің 48,3% - ы химиотерапияны және 56,3% - ы сүт безінің таралған обыры диагнозы қойылғанға дейін (нео) адъювантты емдеудің аясында гормонға қарсы емді қабылдады, ал пациент әйелдердің 37,2% - ы (нео)адъювантты емдеу шеңберінде жүйелі ем қабылдамады. Пациент әйелдердің көпшілігінде (97,4 %) метастаздар бастапқы деңгейде бастапқы күйінде болды, пациент әйелдердің 23,6%-да тек сүйек ауруы, пациент әйелдердің 49,2%-да метастаздар ішкі ағзаларда болды. 6 Кесте. PALOMA-2 («Ем тағайындалған пациенттер» (ITT) үлгісі —деректер үзіндісінің бірінші және жаңартылған күнінде алынған деректер негізінде тиімділікті бағалау нәтижелері Бастапқы талдау (2016 жылдың 26 ақпанына деректер үзіндісінің күні) — Жаңартылған талдау (2017 жылдың 31 мамырына деректер үзіндісінің күні) Палбоциклиб плюс летрозол (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) — Палбоциклиб плюс летрозол (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті (зерттеушінің бағалауы) Оқиғалар саны (%) — 194 (43,7) — 137 (61,7) — 245 (55,2) — 160 (72,1) ҮТҚ медианасы [айлар (95% СА)] — 24,8 (22,1; БЖ) — 14,5 (12,9; 17,1) — 27,6 (22,4; 30,3) — 14,5 (12,3; 17,1) Қауіптер қатынасы (Hazard Ratio) [(95 % СА) және p-мәні] — 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 — 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті (тәуелсіз бағалау) Оқиғалар саны (%) — 152 (34,2) — 96 (43,2) — 193 (43,5) — 118 (53,2) ҮТҚ медианасы [айлар (95 % СА)] — 30,5 (27,4; БЖ) — 19,3 (16,4; 30,6) — 35,7 (27,7; 38,9) — 19,5 (16,6; 26,6) Қауіптер қатынасы (Hazard Ratio) (95 % СА) және бір жақты p-мәні — 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 — 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 ОЖ*, [% (95 % СА)] — 46,4 (41,7; 51,2) — 38,3 (31,9; 45,0) — 47,5 (42,8; 52,3) — 38,7 (32,3; 45,5) ОЖ * өлшенетін ісік [% (95 % СА)] — 60,7 (55,2; 65,9) — 49,1 (41,4; 56,9) — 62,4 (57,0; 67,6) — 49,7 (42,0; 57,4) КЖ* [% (95 % СА)] — 85,8 (82,2; 88,9) — 71,2 (64,7; 77,0) — 85,6 (82,0; 88,7) — 71,2 (64,7; 77,0) N-пациенттердің саны; СА-сенімділік аралығы; БЖ-бағалауға жатпайды; ОЖ-объективті жауап; КЖ-клиникалық жауап — ҮТҚ-аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті; * Екінші соңғы нүктелерді бағалау нәтижелері RECIST 1.1 редакциясының критерийлеріне сәйкес расталған және расталмаған жауаптарға негізделген. Зерттеудің бірінші соңғы нүктесі зерттеушінің бағалауы бойынша тығыз ісіктердің емделуге жауабын (RECIST) Бағалау критерийлеріне сәйкес бағаланған аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды. Тиімділікті бағалаудың екінші соңғы нүктелеріне объективті жауап (ОЖ), клиникалық жауап (КЖ), қауіпсіздік және өмір сапасының өзгеруі (ӨС) кірді. 2016 жылдың 26 ақпанындағы деректер үзіндісін жасау күнінде бұл зерттеу бірінші соңғы нүктеге— ҮТҚ жоғарылауына қол жеткізді. Бақыланатын қауіптер қатынасы (ҚҚ) летрозолмен палбоциклибтің стратификацияланған логарифмдік рангтық бір жақты p мәні <0,000001 біріктірілімінің пайдасына 0,576 (95% сенімділік аралығы [СА]: 0,46; 0,72) құрады. Бірінші және екінші соңғы нүктелердің жаңартылған талдауы бақылау кезеңінің қосымша 15 айы өткеннен кейін орындалды (2017 жылдың 31 мамырына деректер үзіндісінің күні). Жалпы алғанда, ҮТҚ бойынша 405 оқиға тіркелді: летрозолмен біріктірілген палбоциклиб тобында 245 оқиға (55,2 %) және салыстыру препараты тобында 160 (72,1%). 6 кестеде зерттеушінің бағалауы бойынша және тәуелсіз бағалау нәтижелері бойынша PALOMA-2 зерттеуінен алынған деректердің бірінші және жаңартылған талдаулары негізінде тиімділікті бағалау нәтижелері келтірілген. 2017 жылдың 31 мамырында жаңартылған деректер үзіндісі күнінде алынған деректер негізінде құрылған ҮТҚ үшін Каплан — Мейер қисықтары төмендегі 1 суретте көрсетілген. 1 сурет. Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетіне арналған Каплан — Мейер қисықтары (зерттеушінің бағалауы, «ем тағайындалған пациенттер» үлгісі)) - PALOMA-2 зерттеуі (2017 ж 31 мамыр) ITT-ем тағайындалған пациенттер; ПАЛ — палбоциклиб; ЛЕТ — летрозол; ПЛ — плацебо. Емдеу әсерінің ішкі сәйкестігін зерттеу үшін болжамдық факторларға және бастапқы сипаттамаларға негізделген алдын ала анықталған ҮТҚ қосалқы топтық талдаулар сериясы жүргізілді. Летрозолмен біріктірілген палбоциклиб тобының пайдасына аурудың үдеуі немесе өлім қаупінің төмендеуі бірінші және жаңартылған талдауларда стратификация факторлары мен бастапқы сипаттамалары арқылы анықталған пациенттердің барлық қосалқы топтарында жеке байқалды. 2017 жылдың 31 мамырындағы деректер үзіндісінің күніне алынған деректер негізінде; бұл қауіптің төмендеуі келесі қосалқы топтарда байқалды: (1) висцеральды метастаздары бар (ҚҚ 0,62 [95% СА: 0,47; 0,81], үдеусіз тіршілік қабілеті медианасы (ҮТҚм) 12,3 аймен салыстырғанда 19,3 ай) немесе висцеральды метастаздар жоқ пациенттер (ҚҚ 0,50 [95% СА: 0,37; 0,67], ҮТҚм 17,0 аймен салыстырғанда 35,9 ай) және (2) ісіктің тек сүйекке таралуы бар пациенттер (ҚҚ 0,41 [95% СА: 0,26; 0,63], ҮТҚм 11,2 аймен салыстырғанда 36,2 ай) немесе ісігі тек сүйекке таралмаған пациенттер (ҚҚ 0,62 [95% СА: 0,50; 0,78], ҮТҚм 14,5 аймен салыстырғанда 24,2 ай). Сол сияқты, летрозолмен біріктірілген палбоциклиб тобында аурудың үдеу немесе өлім қаупінің төмендеуі байқалды, иммуногистохимиялық зерттеу (ИГХ) деректері бойынша ісік Rb ақуызының экспрессиясы оң болған 512 пациентте (ҚҚ 0,543 [95% СА: 0,433; 0,681], ivbd 13,7 аймен салыстырғанда 27,4 ай) байқалды. Rb ақуызының экспрессиясына ИГХ теріс нәтижесі бар 51 пациент үшін ҮТҚм 23,2, 18,5 аймен салыстырғанда) сәйкесінше плацебо плюс летрозол тобымен салыстырғанда летрозолмен біріктірілген палбоциклиб тобы үшін (ҚҚ 0,868 [95% СА: 0,424; 1,777] топтар арасындағы айырмашылық статистикалық маңызды болмады. 2017 жылғы 31 мамырдағы деректер үзіндісінің күніне алынған деректер негізінде висцеральды метастаздары бар немесе онсыз пациенттердің қосалқы топтарында жүргізілген тиімділіктің қосымша бағалары (объективті жауап (ОЖ) және ісік жауабына дейінгі уақыт [ІЖУ]) 7 кестеде келтірілген. 7 Кесте. PALOMA-2 зерттеуінде алынған висцеральды метастаздар мен висцеральды емес метастаздар кезінде тиімділікті бағалау нәтижелері («Ем тағайындалған пациенттер» (ITT) үлгісі; 2017 ж 31 мамырына деректер үзіндісінің күні.) Висцеральды метастаздар — Висцеральды емес метастаздар Палбоциклиб плюс летрозол (N = 214) — Плацебо плюс летрозол (N = 110) — Палбоциклиб плюс летрозол (N = 230) — Плацебо плюс летрозол (N = 112) ОЖ [(% (95 % СА)] — 59,8 (52,9; 66,4) — 46,4 (36,8; 56,1) — 36,1 (29,9; 42,7) — 31,3 (22,8; 40,7) ІЖУ медианасы [айлар (мәндер ауқымы)] — 5,4 (2,0; 30,4) — 5,3 (2,6; 27,9) — 3,0 (2,1; 27,8) — 5,5 (2,6; 22,2) N-пациенттердің саны; СА-сенімділік аралығы; ОЖ — RECIST редакциясының 1.1 критерийлеріне сәйкес расталған және расталмаған жауаптар негізінде объективті жауап; ісіктің емдеуге бірінші жауабына дейінгі уақыт. Жаңартылған талдауды орындау кезінде рандомизациядан екінші кейінгі емдеуді алғанға дейінгі уақыт медианасы летрозолмен біріктірілген палбоциклиб тобында 38,8 айды және плацебо плюс летрозол тобында 28,8 айды ҚҚ 0,73 (95% СА: 0,58; 0,91) құрады. PALOMA-3 3 фазасының рандомизацияланған зерттеуі: фулвестрантпен біріктірілген палбоциклиб Фулвестрантпен плюс плацебомен салыстырғанда палбоциклибтің фулвестрантпен біріктірілген тиімділігі радикалды резекцияға немесе сәулелік емдеуге жатпайтын HR-оң, HER2-теріс жергілікті таралған сүт безі обыры бар немесе (нео) адъювантты емдеу немесе метастаздық ауруды емдеу аясында алдыңғы эндокриндік емдеуден кейін ауруы үдегенде менопауза кезеңінде болып-болмағанына қарамастан метастаздық сүт безі обыры бар әйелдердің қатысуымен жүргізілген параллель топтардағы халықаралық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты зерттеуде бағаланды. Адъювантты эндокриндік емдеу аяқталған сәттен бастап 12 ай ішінде немесе аурудың жайылуына байланысты алдыңғы эндокриндік емдеу аяқталған сәттен бастап 1 ай ішінде ауруы үдеген менопаузаға дейінгі, перименопауза және постменопауза кезеңіндегі барлығы 521 әйел фулвестрантпен палбоциклиб тобына немесе фулвестранты бар плацебо тобына 2 : 1 қатынасында рандомизацияланған және алдыңғы гормондық емдеуге құжатталған сезімталдығы, зерттеуге енгізілген кездегі менопауза статусы (постменопаузамен салыстырғанда менопауза алдындағы/перименопауза) және висцеральды метастаздардың болуы бойынша стратификацияланған. Менопаузаға дейінгі немесе перименопаузадағы әйелдер ЛГРГ гозерелин агонистін қабылдады. Қысқа мерзімді перспективада өмірге қауіп төндіретін асқынулардың тез даму қаупімен (соның ішінде жаппай бақыланбайтын жалқығы бар пациенттер [плевральды, перикардиальды, перитонеальді], өкпе лимфангиті бар және бауырдың 50% - дан астамы зақымданған) үдемелі метастаздық, симптоматикалық, висцеральды ауруы бар пациенттер бұл зерттеуге қатысуға жарамсыз болды. Пациент әйелдер тағайындалған емді аурудың объективті үдеуіне, симптомдардың нашарлауына, қолайсыз уыттылыққа, өлімге немесе бірінші не болғанына қарай келісімді қайтарып алуға дейін қабылдауды жалғастырды. Емдеу топтары арасында ауысуға жол берілмеді. Пациент әйелдер палбоциклибті фулвестрантпен және плацебо плюс фулвестрантпен қолдану топтары арасындағы бастапқы демографиялық және болжамдық сипаттамалармен жақсы салыстырмалы болды. Осы зерттеуге қатысқан пациент әйелдердің орташа жасы 57 жасты құрады (29-88 жас аралығы). Әр емдеу тобында пациент әйелдердің көпшілігі алдыңғы гормондық емдеуге құжатталған сезімталдығы бар еуропеоидтық нәсілді болды және олар менопаузадан кейінгі кезеңде болды. Пациент әйелдердің шамамен 20% - ы менопаузаға дейінгі немесе перименопауза кезеңінде болған. Барлық пациент әйелдер бұрын жүйелі ем алған және әр емдеу тобындағы пациент әйелдердің көпшілігі алғашқы диагноз қойылған ауруға байланысты химиотерапияның алдыңғы курсын қабылдаған. ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың жартысынан көбі (62 %) 0 болды, 60%-да ішкі ағзаларда метастаздар болды және 60% бастапқы диагноз қойылған ауруға байланысты гормондық емдеудің алдыңғы курсының 1-ден астамын қабылдады. Бұл зерттеудің бірінші соңғы нүктесі RECIST 1.1 сәйкес бағаланған ҮТҚ болды. ҮТҚ қосалқы талдаулары тәуелсіз орталық рентгенологиялық талдауға негізделген. Екінші соңғы нүктелерге объективті жауап (ОЖ), клиникалық жауап (КЖ), жалпы тіршілікке қабілеттілік (ЖТ), қауіпсіздік пен ауырсынуды бағалаудың соңғы нүктесі үшін нашарлауға дейінгі уақыт (НУ) кірді. Бұл зерттеуде бірінші соңғы нүкте — 82% жоспарланған ҮТҚ оқиғалары үшін жүргізілген аралық талдау кезінде зерттеушінің бағалауы бойынша ҮТҚ ұлғаюына қол жеткізілді. Нәтижелер ҮТҚ ұзақтығының статистикалық маңызды өсуін және терапияның клиникалық маңызды әсерін көрсете отырып, Хайбиттл — Пето тиімділігінің алдын ала анықталған шегімен (α = 0,00135) қиылысты. Тиімділік бойынша артығырақ қалыптастырылған деректердің жаңаруы 8-кестеде келтірілген. 45 ай бақылау уақытының медианасынан кейін 310 оқиғаға (рандомизацияланған пациент әйелдердің 60%) негізделген ЖТ-ке соңғы талдау жүргізілді. Плацебо плюс фулвестрант тобымен салыстырғанда фулвестрантпен біріктірілген палбоциклиб тобы арасындағы ЖТ медианасының 6,9 ай абсолютті айырмашылығы байқалды; осы нәтиже 0,0235 (1- жақты) берілген мән деңгейінде статистикалық маңызды болмады. Плацебо плюс фулвестрант тобында рандомизацияланған пациент әйелдердің 15,5% - ы ауру үдегеннен кейін кейінгі ем ретінде палбоциклиб және басқа CDK тежегіштерін қабылдады. ҮТҚ талдау нәтижелері (зерттеушінің бағалауы) және PALOMA-3 зерттеуінде алынған ЖТ соңғы деректері 8-кестеде келтірілген. Тиісті Каплан-Мейер қисықтары сәйкесінше 2 және 3 суреттерде көрсетілген 8 Кесте. Тиімділікті бағалау нәтижелері-PALOMA-3 зерттеуі (зерттеушінің «Ем тағайындалған пациенттер» (ITT) үлгісін бағалауы) Жаңартылған талдау (2015 ж 23 қазандағы деректер үзіндісінің күні) Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 347) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 174) Үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) Оқиғалар саны (%) — 200 (57,6) — 133 (76,4) Медиана [айлар (95 % СА)] — 11,2 (9,5; 12,9) — 4,6 (3,5; 5,6) Қауіптер қатынасы (ҚҚ) (95 % СА) және pмәні — 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 Тиімділікті бағалаудың екінші соңғы нүктелері ОЖ [% (95 % СА)] — 26,2 (21,7; 31,2) — 13,8 (9,0; 19,8) ОЖ (өлшенетін ісік) [% (95 % СА)] — 33,7 (28,1; 39,7) — 17,4 (11,5; 24,8) КЖ [% (95 % СА)] — 68,0 (62,8; 72,9) — 39,7 (32,3; 47,3) Жалпы тіршілікке қабілеттілік бойынша соңғы деректер (2018 жылғы 13 сәуірдегі деректер үзіндісінің күні) Оқиғалар саны (%) — 201 (57,9) — 109 (62,6) Медиана [айлар (95% СА)] — 34,9 (28,8; 40,0) — 28,0 (23,6; 34,6) Қауіптер қатынасы(ҚҚ) (95% СА) және p-мәндер† — 0,814 (0,644; 1,029); p=0,0429†* ITT-Intent-to-treat – ем тағайындалған пациенттер; КЖ -клиникалық жауап; СА — сенімділік аралығы; N — пациенттер саны; ОЖ-объективті жауап. Екінші соңғы нүктенің нәтижелері RECIST 1.1 сәйкес расталған және расталмаған жауаптарға негізделген. * Статистикалық маңызды емес. † Ішкі ағзаларға метастаздардың болуы және рандомизацияның әрбір тобына эндокриндік препараттармен алдыңғы емдеуге сезімталдығы бойынша стратификациясы бар логарифмдік критерийді тексеру нәтижелері бойынша 1 жақты p-мәні. 2 Сурет. Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисықтары (зерттеушінің «Ем тағайындалған пациенттер» (ITT) үлгісін бағалауы) PALOMA-3 зерттеуі (2015 ж 23 қазандағы деректер үзіндісінің күні) ITT-Intent-to-treat – ем тағайындалған пациенттер; ФУЛ-фулвестрант; ПАЛ-палбоциклиб; ПЛ-плацебо. Фулвестрантпен біріктірілген палбоциклиб тобында аурудың үдеу немесе өлім қаупінің төмендеуі стратификация факторларымен және бастапқы сипаттамаларымен анықталатын пациенттердің барлық жеке қосалқы топтарында байқалды. Бұл менопаузаға дейінгі немесе перименопаузадағы әйелдер үшін (ҚҚ 0,46 [95% СА: 0,28; 0,75]) және постменопаузадағы әйелдер үшін (ҚҚ 0,52 [95% СА: 0,40; 0,66]), сондай-ақ висцеральды метастаздары бар (ҚҚ 0,50 [95% СА: 0,38; 0,65]) және висцеральды емес метастаздары бар пациент әйелдерде (ҚҚ 0,48 [95% СА: 0,33; 0,71]) расталды. Артықшылығы метастаздық ауруға қатысты алдыңғы емдеу желілерінің санына қарамастан байқалды: 0 (ҚҚ 0,59 [95% СА: 0,37; 0,93]), 1 (ҚҚ 0,46 [95% СА: 0,32; 0,64]), 2 (ҚҚ 0,48 [95% СА: 0,30; 0,76]), немесе ≥ 3 желі (ҚҚ 0,59 [95% СА: 0,28; 1,22]). 3 сурет. Жалпы тіршілік қабілетінің Каплан-Мейер қисықтары («Емдеу ниеті бойынша» (ITT) үлгісі) - PALOMA-3 зерттеуі (2018 жылдың 13 сәуірі) Вероятность общей выживаемости – Жалпы тіршілік қабілетінің ықтималдығы; Время (месяц) – Уақыт (ай), Количества пациентов подверженных риску – Қауіпке бейім пациенттер саны ITT-Intent-to-treat- ем тағайындалған пациенттер; ФУЛ — фулвестрант; ПАЛ — палбоциклиб; ПЛ — плацебо. Висцеральды метастаздары бар немесе онсыз пациенттердің қосалқы топтарында тиімділікке қосымша бағалау жүргізілді; нәтижелер 9-кестеде келтірілген. 9 Кесте. PALOMA-3 зерттеуінде алынған висцеральды және висцеральды емес метастаздар кезінде тиімділікті бағалау нәтижелері («емдеу ниеті бойынша» (ITT) үлгісі) Висцеральды метастаздар — Висцеральды емес метастаздар Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 206) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 105) — Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 141) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 69) ОЖ [% (95 % СА)] — 35,0 (28,5; 41,9) — 13,3 (7,5; 21,4) — 13,5 (8,3; 20,2) — 14,5 (7,2; 25,0) ІЖУ медианасы [айлар (мәндер ауқымы)] — 3,8 (3,5; 16,7) — 5.4 (3,5; 16,7) — 3,7 (1,9; 13,7) — 3,6 (3,4; 3,7) ITT-intent-to-treat ағылш. “емдеу ниеті бойынша”; N-пациенттер саны; СА-сенімділік аралығы; ОЖ — RECIST 1.1 сәйкес расталған және расталмаған жауаптарға негізделген объективті жауап; ІЖУ-ісік жауабына дейінгі уақыт. 10 кесте. PALOMA-3 зерттеуінде алынған висцеральды және висцеральды емес метастаздар кезінде тиімділікті бағалау нәтижелері («Ем тағайындалған пациенттер» (ITT) үлгісі) Висцеральды метастаздар — Висцеральды емес метастаздар Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 206) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 105) — Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 141) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 69) ОЖ [% (95 % СА)] — 35,0 (28,5; 41,9) — 13,3 (7,5; 21,4) — 13,5 (8,3; 20,2) — 14,5 (7,2; 25,0) ІЖУ медианасы [айлар (мәндер ауқымы)] — 3,8 (3,5; 16,7) — 5.4 (3,5; 16,7) — 3,7 (1,9; 13,7) — 3,6 (3,4; 3,7) ITT-intent-to-treat ағылш. “емдеу ниеті бойынша”; N-пациенттер саны; СА-сенімділік аралығы; ОЖ — RECIST 1.1 сәйкес расталған және расталмаған жауаптарға негізделген объективті жауап; ІЖУ-ісік жауабына дейінгі уақыт. Пациент әйелдер хабарлаған симптомдар туралы ақпарат жиналды және Еуропалық онкологиялық ауруларды (EORTC) және оның сүт безі обыры модулін (EORTC QLQ-BR23) зерттеу және емдеу ұйымы әзірлеген сауалнаманы (QLQ)-C30 пайдаланумен өмір сүру сапасын жалпы бағалау жүргізілді. Фулвестрантпен біріктірілген палбоциклиб қолдану тобынан барлығы 335 пациент әйел және фулвестрантпен мототерапияны қолдану тобындағы 166 пациент әйел зерттеудің басында сауалнаманы толтырды және басталғаннан кейін кем дегенде 1 рет келді. Нашарлауға дейінгі уақыт бастапқы деңгей мен нәтиженің алғашқы пайда болуы арасындағы ауырсыну симптомдарының шкаласы бойынша бастапқы деңгейден ≥ 10 баллға жоғары уақыт ретінде алдын ала анықталды. Фулвестрантпен емдеу сызбасына палбоциклибті қосу плацебо плюс фулвестрантпен салыстырғанда ауырсыну симптомдарының нашарлауына дейінгі уақытты едәуір ұзартты (2,8 аймен салыстырғанда 8,0 айлық медиана; ҚҚ 0,64 [95% СА: 0,49; 0,85]; p <0,001). Балалар А5481092 зерттеуінің 2-кезеңнің ашық рандомизацияланған бөлігінде иринотекан мен темозоломидпен салыстырғанда, палбоциклибтің иринотекан мен темозоломидпен біріктірілімінің тиімділігі стандартты емдеу қол жетімді болмаған Юинг саркомасы реабилитациясындағы балалар (2 жастан 18 жасқа дейін) мен жастарды (18 жастан 20 жасқа дейін) емдеу кезінде бөлек салыстырды. Үдеусіз тіршілік қабілетінің (ҮТҚ) 33 оқиғасы негізінде (54 қатысушының 61,1%) алдын-ала анықталған аралық талдау жүргізілді. Палбоциклиб + иринотекан + темозоломид үшін бақыланатын қауіп коэффициенті иринотекан + темозоломидпен салыстырғанда бөлек 2,03 құрады (95% СА: 0,902, 4,572; стратификацияланған бір жақты p=0,9621). Еуропалық дәрілік заттар агенттігі сүт безі обырын емдеу үшін бала жасындағы пациенттердің барлық қосалқы топтарында палбоциклиб зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну құқығынан бас тартты (препаратты балаларда қолдану туралы мәліметтерді 4.2-бөлімнен қараңыз).

Дозалау режимі ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затымен емдеуді ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану бойынша тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен бастау және жүргізу қажет. Палбоциклибтің ұсынылатын дозасы 21 күн бойы үзіліссіз, тәулігіне бір рет 125 мг құрайды, содан кейін препаратты қабылаусыз (3/1 режим) 7 күндік үзіліспен емдеудің толық циклін қалыптастыру үшін 28 күнді құрайды. ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затымен емдеуді емдеудің клиникалық тиімділігі сақталғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін жалғастыру керек. Палбоциклибпен бір мезгілде қолданғанда ароматаза тежегішін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілген сызба бойынша қолдану керек. Менопаузаға дейінгі және перименопаузадағы әйелдерде палбоциклибті ароматаза тежегіштерімен біріктіріп емдеуді әрдайым ЛГРГ агонистімен үйлестіру қажет. Палбоциклибпен бір мезгілде қолданғанда фулвестранттың ұсынылған дозасы емдеудің 1-ші, 15-ші және 29-шы күндерінде, содан кейін айына 1 рет бұлшықет ішіне қолданылатын 500 мг құрайды. Толығырақ ақпарат алу үшін фулвестранттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын қараңыз. Менопаузаға дейінгі және перименопаузадағы әйелдер палбоциклибті фулвестрантпен біріктіріп емдеуді бастамас бұрын және емдеу кезінде жергілікті клиникалық тәжірибе стандарттарына сәйкес ЛГРГ агонистерін қолдануы керек. Дозаны түзету Жеке қауіпсіздік пен жағымдылықты ескере отырып, ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затының дозасын түзету ұсынылады. Кейбір жағымсыз реакцияларды түзету үшін дозаны уақытша тоқтату/кейінге қалдыру және/немесе төмендету немесе 1, 2 және 3-кестелерде келтірілген дозаны төмендету сызбаларына сәйкес препаратпен емдеуді толық тоқтату қажет болуы мүмкін. 1 Кесте. Жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затының дозасын өзгерту жөніндегі ұсыныстар Доза деңгейі — Доза Ұсынылатын доза — тәулігіне 125 мг Дозаны бірінші азайту — тәулігіне 100 мг Дозаны екінші азайту — тәулігіне 75 мг* * Егер дозаны тәулігіне 75 мг-ден төмен төмендету қажет болса, емдеуді тоқтату керек. Емдеу басталғанға дейін және әр циклдің басында, сондай-ақ алғашқы 2 циклдің 15-ші күнінде және клиникалық қажет болғанда жалпы қан талдауын жүргізу қажет. Алғашқы 6 цикл кезінде ең көп дегенде 1 немесе 2 дәрежелі нейтропения байқалған пациенттер цикл басталғанға дейін немесе клиникалық қажет болғанда әр 3 ай сайын келесі циклдар үшін жалпы қан талдауын жүргізуі керек. ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затын нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 1000/мм3 және тромбоциттер саны ≥ 50 000/мм3 болғанда қолдану ұсынылады. 2 Кесте. ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затының дозасын өзгерту және гематологиялық уыттылық дамығанда пациенттерді жүргізу тактикасы CTCAE бойынша ауырлық дәрежесі — Дозаны өзгерту 1 немесе 2 ауырлық дәрежесі — Препараттың дозасын түзету қажет емес. 3a ауырлық дәрежесі — 1 цикл күні ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затын қабылдауды ≤ 2 ауырлық дәрежеге дейін қалпына келгенге дейін уақытша тоқтату керек және бір аптадан кейін жалпы қан талдауын қайталау керек. ≤ 2 ауырлық дәрежеге дейін қалпына келгенде, келесі циклды сол дозада бастаңыз. Алғашқы екі циклдің 15 күні Егер 15-ші күні 3-ші ауырлық дәреже байқалса, цикл аяқталғанға дейін ағымдағы дозада ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затын қабылдауды жалғастырып, 22-ші күні жалпы қан талдауын қайталау керек. Егер 22-ші күні 4-ші ауырлық дәрежесі байқалса, 4-ші ауырлық дәрежесінде дозаны өзгерту бойынша төмендегі ұсынымдарды қараңыз. Нейтропенияның 3 ауырлық дәрежесінен ұзақ (> 1 апта) төмендеу немесе нейтропенияның келесі емдеу циклдерінің 1-ші күнінде 3 ауырлық дәрежеге дейін қайта жоғарылау кезінде дозаны азайту қажеттілігін бағалау керек. 3b ауырлық дәрежедегі НАС (<1000-нан 500/мм3-ке дейін) + қызба ≥ 38,5 °C және / немесе инфекция — Кез келген уақытта: Құбылыстың ауырлық дәрежесі ≤ 2 ауырлық дәрежеге төмендегенге дейін ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затын қабылдауды уақытша тоқтату керек. Келесі төменірек дозаны қолдана отырып, емдеуді қайта бастау керек. 4a ауырлық дәрежесі — Кез келген уақытта: Құбылыстың ауырлық дәрежесі ≤ 2 ауырлық дәрежеге төмендегенге дейін ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затын қабылдауды уақытша тоқтату керек. Келесі төменірек дозаны қолдана отырып, емдеуді қайта бастау керек. CTCAE 4.0 сәйкес ауырлық дәрежесі. НАС-нейтрофилдердің абсолютті саны; CTCAE (Adverse Events үшін Common Terminology Criteria) — Жағымсыз құбылыстардың жалпы терминологиялық критерийлері; ҚТШ — қалыптың төменгі шегі. a Кесте лимфопениядан басқа барлық гематологиялық жағымсыз реакцияларға қолданылады (егер ол клиникалық оқиғалармен, мысалы, оппортунистік инфекциялармен байланысты болмаса). b НАС: ауырлық дәрежесі 1: НАС < ҚТШ-1500/мм3; ауырлық дәрежесі 2: НАС 1000-1500 / мм3; ауырлық дәрежесі 3: НАС 500-1000/мм3; ауырлық дәрежесі 4: НАС < 500/мм3. 3 Кесте. ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затының дозасын өзгерту және гематологиялық емес уыттылықтың дамуы кезінде пациенттерді жүргізу тактикасы CTCAE бойынша ауырлық дәрежесі — Дозаны өзгерту 1 немесе 2 ауырлық дәрежесі — Препараттың дозасын түзету қажет емес. Ауырлық дәрежесі ≥ 3 гематологиялық емес уытты құбылыстар (егер олар жүргізілген емдеуге қарамастан сақталса) — Симптомдардың ауырлық дәрежесі төмендегенге дейін препаратты қабылдауды тоқтату керек: ≤ 1ауырлық дәрежесі; ≤ 2 ауырлық дәрежесі (егер құбылыс пациенттің қауіпсіздігіне қауіп төндірмесе). Келесі төменірек дозаны қолдана отырып, емдеуді қайта бастау керек. CTCAE 4.0 сәйкес ауырлық дәрежесі. CTCAE - жағымсыз құбылыстардың жалпы терминологиялық критерийлері (Adverse Events үшін Common terminology Criteria (Ctcae)). Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер ≥ 65 жастағы пациенттер үшін палбоциклиб дозасын түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауырдың жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін (Чайлд -Пью жіктемесі бойынша А және В кластары) палбоциклиб дозасын түзету қажет емес. Бауырдың ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін (Чайлд -Пью жіктемесі бойынша С класы) ұсынылатын доза 3/1 кестеге сәйкес тәулігіне бір рет 75 мг құрайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйректің жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін (креатинин клиренсі [КК] ≥ 15 мл/мин) дозаны түзету қажет емес. Гемодиализді қажет ететін пациенттерде палбоциклиб дозасын түзету бойынша ұсынымдарды беруге деректер жеткіліксіз. Балалар Сүт безі обырын емдеу үшін балалар қауымында палбоциклибті қолдану туралы тиісті деректер жоқ. Балалар мен <18 жастағы жасөспірімдерде палбоциклибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қазіргі уақытта қол жетімді деректер бөлімдерде сипатталған. Қолдану тәсілі Палбоциклиб-ВИСТА дәрілік заты тек пероральді қолдануға арналған. Палбоциклиб әсерінің тиісті деңгейін қамтамасыз ету үшін таблеткаларды тамақпен бірге қабылдау керек. Палбоциклибті грейпфрутпен немесе грейпфрут шырынымен бірге қабылдауға болмайды. ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затының таблеткаларын тұтастай жұту керек (шайнауға, ұсақтауға, қолданар алдында бөлуге болмайды). Таблеткаларды сынған, жарылған немесе олардың тұтастығы басқаша бұзылған жағдайда қабылдауға болмайды. Енгізу әдісі мен жолы ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік заты тек пероральді қолдануға арналған. Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі Пациенттерге дәрілік заттарды күнделікті шамамен бір уақытта қабылдау керек екенін ескерту керек. Емдеу ұзақтығы Емдеу курсын дәрігер анықтайды Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған жағдайда қажетті шаралар Егер пациент препараттың дозасын қабылдағаннан кейін құсса немесе пациент доза қабылдауды өткізіп алса, препараттың қосымша дозасын сол күні қабылдауға болмайды. Келесі тағайындалған дозаны әдеттегі уақытта қабылдау керек. Тоқтату симптомы қаупінің болуын көрсету Осы дәрілік затқа қатысты емес. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін анықтау үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар Әрдайым препаратты қосымша параққа немесе емдеуші дәрігердің ұсынымдарына толық сәйкестікке қабылдаңыз.

• белсенді затқа немесе «Құрамы» бөлімінде аталған дәрілік заттың кез келген қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық • құрамында шайқурай бар дәрілік заттарды қолдану («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу» бөлімін қараңыз) • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер • жүктілік және лактация кезеңі

Палбоциклибті қолдану кезінде пациенттерде байқалған кез келген ауырлық дәрежедегі ең көп таралған (≥20 %) жағымсыз реакциялар нейтропения, инфекциялар, лейкопения, шаршау, жүрек айну, стоматит, анемия, диарея, алопеция және тромбоцитопения болды. Палбоциклиб қабылдаған кезде ≥ 3 ауырлық дәрежедегі ең көп таралған (≥2 %) жағымсыз реакциялар нейтропения, лейкопения, инфекциялар, анемия, аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы, қажу және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы болды. Кез келген жағымсыз реакцияның дамуына байланысты дозаны төмендету немесе дозаны өзгерту біріктірілімге қарамастан палбоциклиб қабылдаған пациенттердің 38,4% -да қажет болды. Кез келген жағымсыз реакцияның дамуына байланысты палбоциклиб қолдануды толық тоқтату біріктірілімге қарамастан палбоциклиб қабылдаған пациенттердің 5,2% -да қажет болды. Өте жиі: • Инфекциялар b • Нейтропенияc, лейкопенияd, анемияе, тромбоцитопенияf • Тәбеттің төмендеуі • Стоматитg, жүрек айну, диарея, құсу • Бөртпеh, алопеция, терінің құрғауы • Шаршау, астения, пирексия • АЛТ деңгейінің жоғарылауы, АСТ деңгейінің жоғарылауы Жиі: • Фебрильді нейтропения • Дисгевзия • Анық көрмеу, көз жасының көп ағуы, көздің құрғауы • Веноздық тромбоэмболияj • Мұрыннан қан кету, ӨИА/ пневмонитi • Алақан-табан эритродизестезия синдромы • Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы Жиі емес: • Терінің қызыл жегісі • Көп пішінді эритема АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ-аспартатаминотрансфераза; ӨИА — өкпенің интерстициальды ауруы; a ҚТ MedDRA сөздігі арқылы тізімделген, 17.1. b «Инфекциялар» термині «Инфекциялық және паразиттік аурулар» жүйелік-ағзалық класына кіретін кез келген ҚТ-ді қамтиды. c «Нейтропения» термині келесі ҚТ-ді қамтиды: нейтропения, нейтрофилдер санының төмендеуі. d «Лейкопения» термині келесі ҚТ-ді қамтиды: лейкопения, лейкоциттер санының төмендеуі. e «Анемия» термині келесі ҚТ-ді қамтиды: анемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, гематокриттің төмендеуі. f «Тромбоцитопения» термині келесі ҚТ-ді қамтиды: тромбоцитопения, тромбоциттер санының төмендеуі. g «Стоматит» термині келесі ҚТ-ді қамтиды: афтозды стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, ауыз қуысының ойылуы, шырышты қабықтың қабынуы, ауыз қуысының ауыруы, ауыз-жұтқыншақтағы жайсыздық, ауыз-жұтқыншақтың ауыруы, стоматит. h «Бөртпе» термині келесі ҚТ-ді қамтиды: бөртпе, макулопапулездік бөртпе, қышитын бөртпе, эритематозды бөртпе, папулездік бөртпе, дерматит, акне пішінді дерматит, терінің уытты бөртпесі. i «ӨИА/пневмонит» терминіне MedDRA сөздігінің «Өкпенің интерстициальды ауруы» (тар аядағы іздеу) терминдерін қолдана отырып, стандартталған сұранысқа кіретін кез келген тіркелген ҚТ жатады. j «Веноздық тромбоэмболия» терминіне келесі ҚТ жатады: өкпе эмболиясы, эмболия, терең вена тромбозы, шеткері артерия эмболиясы, тромбоз. Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Кез келген ауырлық дәрежедегі нейтропения біріктірілімге қарамастан палбоциклиб қабылдаған 716 (82,1 %) пациентте тіркелді, 3 ауырлық дәрежедегі нейтропения 500 (57,3 %) пациентте байқалды, 4 ауырлық дәрежедегі нейтропения 97 (11,1 %) пациентте байқалды. 3 рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде кез келген ауырлық дәрежедегі бірінші нейтропения оқиғасына дейінгі уақыт медианасы 15 күнді (12-700 күн) құрады, ал ≥ 3 ауырлық дәрежедегі нейтропенияның бірінші эпизодына дейінгі уақыт медианасы 7 күнді құрады. Фебрильді нейтропения фулвестрантпен бірге палбоциклиб қабылдаған пациенттердің 0,9%-да және летрозолмен бірге палбоциклиб қабылдаған пациенттердің 1,7% -да тіркелген. Клиникалық бағдарлама аясында палбоциклиб қабылдаған пациенттердің шамамен 2 % -да фебрильді нейтропения тіркелді. Балалар A5481092 зерттеуінде химиотерапиямен біріктірілген палбоциклиб Юинг саркомасын (EWS) қоса, тығыз ісігі бар 79 балада бағаланды. Балалар қауымында палбоциклиб қауіпсіздігінің бейіні ересек қауымдағы белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Палбоциклибпен артық дозалану жағдайында асқазан-ішек жолының уыттылығы (мысалы, жүрек айну, құсу) және гематологиялық уыттылық (мысалы, нейтропения) симптомдары пайда болуы мүмкін. Жалпы демеуші емдеу қамтамасыз етілуі керек.

Менопаузаға дейінгі және перименопаузадағы әйелдер Менопаузаға дейінгі немесе перименопауза кезеңіндегі әйелдерге палбоциклибті ароматаза тежегіштері біріктірілімімен тағайындағанда ароматаза тежегіштерінің әсер ету механизміне байланысты ЛГРГ агонисті арқылы аналық без функциясын абляциялау/басу міндетті болып табылады. Менопаузаға дейінгі немесе перименопаузадағы әйелдерде палбоциклибті фулвестрантпен біріктіріп қолдану тек ЛГРГ агонистін бір мезгілде қолдану кезінде ғана зерттелді. Қатер шегіндегі висцеральды ауру Палбоциклиб тиімділігі мен қауіпсіздігі қатер шегіндегі висцеральды ауруы бар пациенттерде зерттелмеген. Гематологиялық бұзылулар 3 немесе 4 ауырлық дәрежедегі нейтропения дамитын пациенттер үшін препарат қабылдауды тоқтату, дозаны төмендету немесе емдеу циклдерінің басталуын кейінге қалдыру ұсынылады. Тиісті мониторингті жүргізу қажет. Өкпенің интерстициальды ауруы(ӨИА)/пневмонит Палбоциклибпен емді эндокриндік емдеумен біріктіріп қабылдайтын пациенттерде ауыр, өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге әкелетін ӨИА жағдайы және/немесе пневмонит болуы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) палбоциклибпен ем қабылдаған пациенттердің 1,4%-да кез келген ауырлық дәрежедегі ӨИА/пневмонит байқалды, бұл ретте пациенттердің 0,1%-да 3 ауырлық дәрежедегі жағдай тіркелді, бірақ 4 ауырлық дәрежедегі және өліммен аяқталатын жағдайлар тіркелген жоқ. Препаратты тіркеуден кейінгі қолдану кезінде ӨИА/пневмонит қосымша жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар тіркелді. Пациенттерде өкпе тарапынан ӨИА/пневмонитті көрсететін симптомдардың (гипоксия, жөтел, ентігу сияқты) бар-жоғын бақылау керек. Егер пациентте жаңа респираторлық симптомдар пайда болса немесе бар осы аталған симптомдар нашарласа және ӨИА/пневмониттің дамуына күдік болса, дереу палбоциклиб қолдануды тоқтатып, пациентті тексеруге жіберу керек. Ауыр дәрежедегі ӨИА немесе пневмонит бар пациенттерде палбоциклибпен емдеуді толығымен тоқтату керек. Инфекциялар Палбоциклиб миелосупрессивті әсер етеді, сондықтан пациенттерде инфекциялардың дамуына бейімділік болуы мүмкін. Рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде палбоциклиб қабылдаған пациенттерде инфекциялар тиісті салыстыру препаратын қабылдаған пациенттерге қарағанда жиі тіркелді. 3 немесе 4 ауырлық дәрежедегі инфекциялар палбоциклибті кез-келген біріктірілімде қабылдаған пациенттердің сәйкесінше 5,6% және 0,9% -да пайда болды. Пациенттерде инфекцияның белгілері мен симптомдарын бақылап, медициналық нұсқауларға сәйкес емдеу керек. Дәрігер пациенттерге кез келген қызба жағдайлары туралы дереу хабарлау қажеттігін ескерту керек. Веноздық тромбоэмболия Палбоциклиб қабылдаған пациенттерде веноздық тромбоэмболия жағдайлары тіркелді. Терең вена тромбозы мен өкпе эмболиясының белгілері мен симптомдардың бар-жоғына пациенттердің жағдайын бақылау, сондай-ақ медициналық нұсқауларға сәйкес емдеу қажет. Бауыр жеткіліксіздігі Палбоциклибті уыттылық белгілерін мұқият мониторингтеумен, бауыр жеткіліксіздігінің орташа немесе ауыр дәрежесі бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. Бүйрек жеткіліксіздігі Палбоциклибті уыттылық белгілерін мұқият бақылай отырып, бүйрек жеткіліксіздігінің орташа немесе ауыр дәрежесі бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. CYP3A4 тежегіштерімен немесе индукторларымен бір мезгілде қолдану CYP3A4 күшті тежегіштері уыттылықтың жоғарылауына әкелуі мүмкін. Палбоциклибпен емдеу кезінде CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Бір мезгілде қолдану мүмкіндігін ықтимал пайда мен қауіптерді мұқият бағалағаннан кейін ғана қарастыру керек. Егер CYP3A күшті тежегіштерін бір уақытта тағайындамау мүмкін болмаса, палбоциклиб дозасын тәулігіне бір рет 75 мг-ге дейін төмендету керек. Егер күшті тежегішті бір мезгілде қолдану тоқтатылса, пациент палбоциклиб дозасын (тежегіштің 3-5 жартылай шығарылу кезеңінен кейін) күшті тежегішпен емді бастамас бұрын қабылдаған дозаға дейін жоғарылату керек. CYP3A индукторын бірге қолдану палбоциклиб экспозициясының төмендеуіне және тиімділіктің болмау қаупіне әкелуі мүмкін. Сондықтан палбоциклиб пен CYP3A4 күшті индукторларын бір уақытта қолданудан аулақ болу керек. Палбоциклибті CYP3A орташа индукторларымен бірге қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Репродуктивті жастағы әйелдер немесе олардың жұптастары Репродуктивті жастағы әйелдер немесе олардың ер жұптастары палбоциклибті қабылдау кезінде жоғары тиімді контрацепция әдістерін қолдануы керек. Арнайы сақтандырулар Репродуктивті жастағы әйелдер/ерлер мен әйелдердегі контрацепция Палбоциклиб қабылдап жүрген репродуктивті жастағы әйелдер немесе олардың ер жұптастары палбоциклибпен емдеу кезінде және сәйкесінше әйелдер мен еркектерге арналған емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 3 апта немесе 14 апта ішінде контрацепцияның талапқа сай әдістерін (мысалы, екі бөгеттік әдіспен контрацепция) қолдануы керек. Жүктілік Жүкті әйелдерде палбоциклибті қолдану туралы деректер шектеулі немесе жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықты анықтады. Палбоциклибті жүктілік кезінде және контрацепцияны қолданбайтын репродуктивті жастағы әйелдерге қабылдау ұсынылмайды. Бала емізу Палбоциклибтің адамда немесе жануарларда емшек сүтінің өндірілуіне әсерін, палбоциклибтің емшек сүтіне енуін немесе оның еметін балаларға әсерін бағалау бойынша зерттеулер жүргізілмеген. Палбоциклибтің адамның емшек сүтіне бөлініп - бөлінбейтіні белгісіз. Палбоциклиб қабылдайтын пациент әйелдер бала емізбеуі керек. Фертильділік Клиникаға дейінгі зерттеулерде эстральді циклге (аналық егеуқұйрықтарда) немесе егеуқұйрықтардың шағылысуы мен фертильділігіне (аталықтарда немесе аналықтарда) әсері байқалмады. Дегенмен, адамдарда репродуктивті функцияға әсері туралы клиникалық деректер жоқ. Аталықтардың репродуктивті ағзаларын зерттеу нәтижелері негізінде (атабездегі ұрықтық түтікшелерінің дегенерациясы, эпидидимальды гипоспермия, сперматозоидтардың қозғалғыштығы мен шәуһеттің тығыздығының төмендеуі және қуық асты безі секрециясының төмендеуі) клиникаға дейінгі зерттеулерде палбоциклибпен емдеу ерлерде фертильділікті нашарлатуы мүмкін екені анықталды. Сондықтан ер адамдарға палбоциклибпен емді бастау алдында шәуһеттің консервациясы ұсынылады. Препараттың көлік құралын немесе ықтимал қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Палбоциклиб автокөлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне аз әсер етеді. Дегенмен, палбоциклиб шаршауды тудыруы мүмкін және пациенттер көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу кезінде сақ болуы керек. Натрий 75 мг, 100 мг ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затының құрамында бір таблеткада 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни іс жүзінде натрий жоқ дерлік. 125 мг ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА дәрілік затының құрамында бір таблеткаға 26 мг натрий бар, тұзсыз диетаны ұстанатын адамдарға тағайындағанда сақ болу керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Палбоциклиб негізінен CYP3A цитохромы изоферментімен және SULT2A1 сульфотрансфераза (SULT) ферментімен метаболизденеді. In vivo палбоциклиб-бұл CYP3A-ның әлсіз тежегіші болып табылады, оның тежегіштік белсенділігі уақытқа байланысты. Басқа дәрілік препараттардың палбоциклиб фармакокинетикасына әсері CYP3A тежегіштерінің әсері 125 мг бір реттік палбоциклиб дозасымен 200 мг итраконазолдың бірнеше дозасын бір мезгілде қолдану монотерапия ретінде 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің (AUCinf) және ең жоғары концентрациясының (Cmax) жалпы әсерін тиісінше шамамен 87% және 34% жоғарылатты. Келесілерді қоса CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданбау керек: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол және грейпфрут немесе грейпфрут шырыны. CYP3A әлсіз және орташа тежегіштерін қолданғанда дозаны түзету қажет емес. CYP3A индукторларының әсері 600 мг рифампициннің бірнеше дозасын және 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасын бір мезгілде қолдану монотерапия ретінде 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің AUCinf және Cmax көрсеткіштерін тиісінше 85% және 70% - ға төмендетті. Келесілерді қоса CYP3A күшті индукторларын бір мезгілде қолданбау керек: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин және шайқурай. 400 мг модафинилдің, CYP3A орташа индукторының күнделікті бірнеше дозаларын 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасымен біріктіріп қолдану монотерапия ретінде 125 мг палбоциклибтің бір реттік дозасымен салыстырғанда палбоциклибтің AUCinf және Cmax көрсеткіштерін сәйкесінше 32% және 11% - ға төмендетті. CYP3A орташа индукторларын қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Қышқылдық деңгейін төмендететін дәрілердің әсері 125 мг дозада бір палбоциклиб таблеткасын және рабепразолдың протонды сорғы тежегішінің (ПСТ) бірнеше дозасын аш қарынға біріктіріп қолдану жағдайында жеке қабылданатын 125 мг дозада бір палбоциклиб таблеткасын қолданумен салыстырғанда палбоциклибтің сіңу деңгейі мен жылдамдығына және дәрежесіне әсер еткен жоқ. ПСТ-мен салыстырғанда H2-рецепторлары антагонистері мен жергілікті әсер ететін антацидтердің асқазан сөлінің рН-ға әсерінің төмендеуін ескере отырып, палбоциклиб экспозициясына H2-рецепторлары антагонистерінің немесе жергілікті әсер ететін антацидтердің клиникалық маңызды әсері күтілмейді. Палбоциклибтің басқа дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері Палбоциклиб күнделікті 125 мг дозада қабылдағанда және тепе-теңдік күйіне жеткенде уақытқа тәуелді CYP3A-ға қатысты әлсіз тежегіш әсерге ие. Палбоциклиб пен мидазоламның бірнеше дозаларын бір мезгілде қолдану мидазоламды монотерапия ретінде қолданумен салыстырғанда сәйкесінше 61% және 37% AUCinf және Смах мәндерінің жоғарылауына әкелді. Палбоциклибпен бір мезгілде қолданғанда тар шеңбердегі емдік индексі бар сезімтал CYP3A субстраттарының (мысалы, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус және такролимус) дозасын азайту қажет болуы мүмкін, себебі бұл олардың әсерін арттыруы мүмкін. Палбоциклиб пен летрозол арасындағы ықтимал дәрілік өзара әрекеттесулер Сүт безі обыры бар пациенттердің қатысуымен клиникалық зерттеуде алынған деректер осы екі дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда палбоциклиб пен летрозол арасындағы өзара әрекеттесудің жоқтығын көрсетті. Тамоксифеннің палбоциклиб экспозициясына әсері Дені сау еркектердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеуде алынған деректер палбоциклибтің бір дозасын тамоксифеннің бірнеше дозасымен бір мезгілде қолданғанда және палбоциклибті монотерапия ретінде қабылдағанда палбоциклибтің экспозициясы салыстырмалы екенін көрсетті. Палбоциклиб пен фулвестрант арасындағы ықтимал дәрілік өзара әрекеттесулер Сүт безі обыры бар пациенттерде жүргізілген клиникалық зерттеуде алынған деректер осы екі дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда палбоциклиб пен фулвестрант арасында клиникалық маңызды өзара әрекеттесу байқалмағанын көрсетті. Палбоциклиб пен оральді контрацептивтер арасындағы ықтимал дәрілік өзара әрекеттесулер Палбоциклиб пен оральді контрацептивтер арасындағы өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro тасымалдаушыларымен қолдану бойынша зерттеулер In vitro зерттеу деректеріне сүйене отырып, палбоциклиб ішекте Р-гликопротеинмен (P-gp) тасымалдаушыларының және сүт безі обырына резистентті ақуыздардың (BCRP) белсенділігін тежейді деп болжануда. Сондықтан палбоциклибті P-gp субстраттары болып табылатын препараттармен (мысалы, дигоксин, дабигатран, колхицин) немесе BCRP (мысалы, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин) бірге қабылдау олардың емдік әсері мен жағымсыз реакцияларын күшейтуі мүмкін. In vitro зерттеу деректері негізінде палбоциклиб OCT1 органикалық катиондардың тасымалдаушысын тежеуі мүмкін, соған байланысты осы тасымалдаушының дәрілік заттар субстраттарының (мысалы, метформин) әсерін күшейтуі мүмкін. Палбоциклиб пен статиндер арасындағы ықтимал дәрілік өзара әрекеттесулер Палбоциклибті CYP3A4 және/немесе BCRP субстраттары болып табылатын статиндермен бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы статин концентрациясының жоғарылауына байланысты рабдомиолиздің даму қаупін арттыруы мүмкін. Палбоциклибті симвастатинмен немесе аторвастатинмен бір мезгілде қолданғаннан кейін өліммен аяқталатын жағдайларды қоса, рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланды.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!