Олумиант™ таблетки 4 мг

Бір таблетка белсенді зат – 2 мг немесе4 мг барицитиниб қосымша зат – маннитол, микрокристалды целлюлоза, натрийкроскармеллозасы, магнийстеараты. қабық құрамы: тазартылған су, қызғылт 85G140008, бояғыштар қоспасы, қызғылт 85G140009, бояғыштар қоспасы қызғылт 85G140008 бояғыштар қоспасының құрамы:ішінарагидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, тальк, соялецитині (Е322), темірдің қызыл тотығы (Е172) қызғылт 85G140009 бояғыштар қоспасының құрамы:ішінарагидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, тальк, соя лецитині (Е322), темірдің қызыл тотығы (Е172) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында "Lilly" және екінші жағында "2" өрнегі бар ашық қызғылт, ұзынша пішінді үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (2 мг доза үшін). Бір жағында «Lilly» және екінші жағында «4» өрнегі бар, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған дөңгелек таблеткалар (4 мг доза үшін).

Ревматоидты артрит Олумиант препараты ревматизмге қарсы бір немесе бірнеше базистік препаратпен емдеуге талапқа сай жауап бермейтін немесе жақпаушылығы бар ересек пациенттерде ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі белсенді ревматоидты артритті емдеу үшін көрсетілген. Олумиант™ препаратын монотерапия режимінде немесе метотрексатпенбіріктірілімде қолдануға болады. Атопиялық дерматит Олумиант™ препараты жүйелі емге үміткерлер болып табылатын ересек пациенттерде және 2 жастан асқан балаларда орташадан ауыр дәрежеге дейінгі атопиялық дерматитті емдеу үшін көрсетілген. Ошақты алопеция Олумиант™ препараты ересек пациенттердегі ошақты алопецияның ауыр түрін емдеу үшін көрсетілген. Ювенилдікидиопатиялық артрит Олумиант™ препараты бір немесе бірнеше стандартты синтетикалық қабынуға қарсы базистік препараттарға (сҚҚБП) немесе биологиялық препараттардың жақпауы немесе жеткіліксіз жауабы бар 2 жастан асқан пациенттерде белсенді ювенильдікидиопатиялық артритті емдеу үшін көрсетілген: • полиартикулярлықювенильдікидиопатиялық артрит (полиартикулярлықревматоидты фактор оң [RF+] немесе теріс [RF-], кеңейтілген олигоартикулярлық), • энтезитпен байланысты артрит және • ювенильдікпсориаздық артрит. Олумиант™ препаратын монотерапия түрінде немесе метотрексатпенбіріктірілімде қолдануға болады.

Әсер ету механизмі Барицитиниб селективті және қайтымды әсер ететін 1 және 2 янус-киназа (JAK1 және JAK2) тежегіші болып табылады. Бірқатар оқшауланған ферменттік талдаулар жасалғанда барицитиниб, тиісінше, 5.9, 5.7, 53 және > 400 нМ құрайтын IC50 мәндерінде JAK1, JAK2, тирозинкиназа 2 және JAK3 белсенділігін тежеді. Янус-киназалар (JAK) гемопоэз, қабыну және иммундық функция үдерістеріне қатысатын цитокиндер қатары мен өсу факторлары үшін жасушалық беткей рецепторларынан жасушаішілік дабылдарды трансдукциялайтын ферменттер түрінде болады. Жасушаішілік дабыл жолы аясында JAK жасушадағы ген экспрессиясын белсенділендіретін дабыл тасымалдағыштары мен транскрипция белсендіргіштерін (STAT) фосфорлайды және белсенділендіреді. Барицитиниб ішінара JAK1 және JAK2 ферменттік белсенділігін тежеп, осылайша STAT фосфорлануы мен белсенділенуін төмендете отырып, осы дабыл жолдарын модуляциялайды. Фармакодинамикалық әсерлер IL-6 индукциялаған STAT3 фосфорланудың тежелуі Барицитинибті қолдану дені сау субъектілердің жаңа алынған қанында IL-6 индукциялаған STAT3 фосфорлануының дозаға тәуелді тежелуіне әкелді, осы орайда ең жоғары тежелу препаратты қолданғаннан кейін 2 сағаттан соң байқалды және 24 сағаттан соң бастапқысына жуық деңгейге оралды. Иммуноглобулиндер Ем басталғаннан кейін 12 апта өткен соң қан сарысуында IgG, IgM және IgA орташа мәнінің төмендеуі байқалды, ол кем дегенде 104 апта бойы бастапқысынан тұрақты түрде төмен деңгейде қалды. Пациенттердің көпшілігінде иммуноглобулиндер деңгейінің өзгеруі қалыпты шектерде болды. Лимфоциттер Ем басталғаннан кейін 1 апта ішінде лимфоциттердің орташа абсолютті санының көбеюі байқалды, ол 24-аптаға қарай бастапқы мәніне оралды, содан кейін кемінде 104 апта бойы тұрақты күйде сақталды. Пациенттердің көпшілігінде лимфоциттер санының өзгеруі қалыпты шектерде болды. C-реактивті ақуыз Ревматоидты артрит бар пациенттерде қан сарысуында C-реактивті ақуыз (CRP) концентрациясының төмендеуі ем басталғаннан кейін 1 апта өткен соң байқалды және бүкіл емдеу кезеңінде төмен күйде сақталды. Креатинин Клиникалық зерттеулерде барицитинибті қабылдау екі апта емнен кейін қан сарысуында креатинин деңгейінің, орта есеппен, 3,8 жоғарылауына әкелді және ол тұрақты күйде сақталды. Осы жоғарылау барицитинибтің бүйрек өзекшелеріндегі креатинин секрециясын тежеу әсерімен байланысты болуы мүмкін. Демек, қан сарысуындағы креатинин деңгейі негізінде шумақтық сүзілу жылдамдығын бағалау бүйрек функциясының нақты нашарлауынсыз немесе бүйрек тарапынан жағымсыз реакциялардың туындауынсыз біршама төмен болуы мүмкін. Ошақты алопеция кезінде қан сарысуындағы креатининнің орташа деңгейінің 52-аптаға дейін жоғарылауы жалғасты. Атопиялық дерматит және ошақты алопеция кезінде барицитинибті қабылдау 4-аптада С цистатин деңгейінің төмендеуімен (сондай-ақ шумақтық сүзілу жылдамдығын бағалау үшін пайдаланылатын) байланысты болды, одан әрі төмендеу болған жоқ. in vitro тері модельдері in vitro қабынуға қарсы цитокиндермен (мысалы, IL-4, IL-13, IL-31) адам терісіне баламалы модельдер, барицитиниб эпидермалық кератиноциттердің pSTAT3 экспрессиясын төмендетті және терінің бөгеттік функциясына және атопиялық дерматит патогенезінде рөл атқаратын ақуыз – филаггрин экспрессиясын арттырды. Вакциналарды зерттеу Барицитинибтің тірі емес вакциналарды енгізуге берілетін гуморальді жауапқа әсері белсенділігі жойылған пневмококктық немесе сіреспеге қарсы вакцина егілген, 2 немесе 4 мг дозадағы барицитинибпен емделіп жүрген ревматоидты артриті бар 106 пациентте бағаланды. Бұл пациенттердің көпшілігі (n = 94) метотрексатты бір мезгілде қабылдады. Бүкіл қауымнан пациенттердің 68,0%-ында пневмококк вакцинациясынан кейін қанағаттанарлық иммундық жауап (IgG) алудың сәті түсті (95% СА: 58,4%, 76,2%). Пациенттердің 43,1%-ында (95% СА: 34,0%, 52,8%) сіреспеге қарсы вакцина енгізгеннен кейін қанағаттанарлық иммундық жауап алудың (IgG) сәті түсті. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Ревматоидты артрит Олумиант препаратының күніне бір рет қабылдау кезіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігі ACR/EULAR 2010 критерийлеріне сәйкес диагностикаланған орташа немесе ауыр білінетін ревматоидты артрит бар ересек пациенттерде III фазаның 4 рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты зерттеуінде бағаланды (3- кестені қараңыз). Зерттеудің басталар алдында пациенттерде кем дегенде 6 ауырсындыратын және 6 ісініп кеткен буын болуы тиіс. Осы зерттеулерді аяқтаған барлық пациент 7 жылға дейін жалғасатын қосымша емнің ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуіне қатысуға жарамды болды. 3-кесте. Клиникалық зерттеулерге жиынтық шолу Зерттеудің атауы (Ұзақтығы) — Қауым (Саны) — Ем топтары — Негізгі нәтижелерді бағалау көрсеткіштеріне қысқаша шолу RA-BEGIN (52 апта) — Бұрын MTX алмаған пациенттер1 (584) — •Олумиант 4 мг, тәулігіне бір рет •Олумиант 4 мг, тәулігіне бір рет + MTX •MTX — •Бастапқы соңғы нүкте: 24-аптада ACR20 •Функционалдық статус (HAQ-DI) •Рентгенологиялық үдеу (mTSS) •Аурудың төмен белсенділігі және ремиссия (SDAI) RA-BEAM (52 апта) — MTX-IR2 (1305) — •Олумиант 4 мг, тәулігіне бір рет •Адалимумаб 40 мг, т/а, екі аптада бір рет •Плацебо Барлық пациенттер негізгі ем ретінде MTX алды — •Бастапқы соңғы нүкте: 12-аптада ACR20 •Функционалдық статус (HAQ-DI) •Рентгенологиялық үдеу (mTSS) •Аурудың төмен белсенділігі және ремиссия (SDAI) •Буындардың таңертең қозғалмауы RA-BUILD (24 апта) — Дәстүрлі АМРҚП-IR 3 (684) — •Олумиант 4 мг, тәулігіне бір рет •Олумиант 2 мг, тәулігіне бір рет •Плацебо Базалық ем ретінде дәстүрлі АМРҚП алған пациенттер5, егер зерттеуге қосылу сәтінде дәстүрлі АМРҚП тұрақты қабылдап жүрсе — •Бастапқы соңғы нүкте: 12-аптада ACR20 •Функционалдық статус (HAQ-DI) •Аурудың төмен белсенділігі және ремиссия (SDAI) •Рентгенологиялық үдеу (mTSS) •Буындардың таңертең қозғалмауы RA-BEACON (24 апта) — TNF-IR4 (527) — •Олумиант 4 мг, тәулігіне бір рет •Олумиант 2 мг, тәулігіне бір рет •Плацебо Пациенттер базалық ем ретінде дәстүрлі АМРҚП алды5 — •Бастапқы соңғы нүкте: 12-аптада ACR20 •Функционалдық статус (HAQ-DI) •Аурудың төмен белсенділігі және ремиссия (SDAI) Қысқартулар: т/а = тері астына; ACR = Америкалық ревматология коллегиясы; IR = адекватты жауаптың болмауы; SDAI = ауру белсенділігінің қарапайымданған индексі; HAQ-DI = Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы: мүгедектену индексі; mTSS = модификацияланған Шарп жиынтық шкаласы (буындар жағдайының рентгенологиялық көрсеткіші). 1Метотрексаттың 3 дозасынан аз алған (MTX); бұрын басқа дәстүрлі немесе биологиялық АМРҚП қабылдаған пациенттер. 2MTX қолдануға қанағаттанарлық жауап ала алмаған пациенттер (басқа дәстүрлі АМРҚП-мен немесе онсыз); бұрын биологиялық препараттарды қабылдамаған пациенттер. 31 немесе бірнеше дәстүрлі АМРҚП қолдану кезінде қанағаттанарлықсыз жауап алған немесе жақпаушылық байқалған пациенттер; бұрын биологиялық препараттар қабылдамаған пациенттер. 41 немесе бірнеше биологиялық АМРҚП; кем дегенде, бір TNF тежегішін қоса, қолдану кезінде қанағаттанарлықсыз жауап алған немесе жақпаушылық байқалған пациенттер. 5Пациенттер метотрексат, гидроксихлорохин, лефлуномид және сульфасалазинді қоса алғанда, Олумиант препаратымен немесе плацебомен бірге қабылдаған ең көп таралған дәстүрлі АМРҚП. Клиникалық жауап Зертттеулердің барлығында Олумиант препаратын 4 мг дозада тәулігіне бір рет қабылдаған пациенттерде 12 апта өткен соң, плацебо, MTX немесе адалимумабпен салыстырғанда, ACR20, ACR50 және ACR70 шкаласы бойынша өте айқын жауап (статистикалық маңыздылық тұрғысынан) байқалды (4-кестені қараңыз). Әсердің көрінісі басталғанға дейінгі уақыт барлық критерий бойынша қысқа болды, едәуір айқынырақ жауабы 1-аптада-ақ байқалды. Әрі қарай жалғасатын ұзақ мерзімді жауап байқалды, осы орайда ACR20/50/70 шкаласы бойынша жақсаруы, оның ішінде ұзақ мерзімді қосымша зерттеу жүргізу кезінде кемінде екі жыл сақталды. Олумиант препаратын 4 мг дозада, монотерапия режимінде немесе дәстүрлі АМРҚП-мен біріктірілімде қолдану, плацебомен, метотрексат немесе адалимумаб монотерапиясымен салыстырғанда, пациент пен дәрігердің жалпы бағасы, HAQ-DI шкаласы, ауру айқындылығын және СРА бағалау бойынша, ауырсынған және ісінген буындар санын қоса, ACR шкаласы бойынша барлық жекелеген компоненттерге қатысты көрсеткіштердің едәуір жақсаруына алып келді. Барицитинибпен біріктірілімде пайдаланылатын, бірге қабылданатын АМРҚП типтері бойынша белгіленген қосалқы топтардағы тиімділігімен және қауіпсіздігімен байланысты қандай да бір елеулі өзгешеліктері анықталмады. Ремиссия және аурудың төмен белсенділігі Ремиссияға (SDAI ≤ 3,3 және CDAI ≤ 2,8) немесе аурудың немесе ремиссияның төмен белсенділігіне (DAS28 ESR немесе DAS28 hsCRP ≤ 3,2 және DAS28 ESR немесе DAS28 hsCRP < 2,6) қол жеткізе алған 4 мг дозада Олумиант препаратын қабылдаған пациенттердің үлесі 12 және 24-апталарда плацебо немесе метотрексат алған пациенттерге қарағанда статистикалық тұрғыдан жоғары болды ( 3-кестені қараңыз). Плацебомен салыстырғанда, ремиссияның өте жоғары көрсеткіші 4- аптада байқалды. Ремиссия және аурудың төмен белсенділігі кем дегенде 2 жыл бойы сақталды. 6 жылға дейін бақылау жүргізілген ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеулердің деректері ауру белсенділігінің/ремиссияның тұрақты төмен көрсеткіштерін көрсетеді. 4-кесте: Жауап, ремиссия және функционалдық статус Зерттеу — RA-BEGIN Бұрын MTX қабылдамаған пациенттер — RA-BEAM MTX жауабы қанағаттанарлықсыз болған пациенттер — RA-BUILD Дәстүрлі АМРҚП жауабы қанағаттанарлықсыз болған пациенттер — RA-BEACON TNF жауабы қанағаттанарлықсыз болған пациенттер Ем тобы — MTX — OLU 4 мг — OLU 4 мг + MTX — PBO — OLU 4 мг — ADA 40 мг екі аптада 1 рет — PBO — OLU 2 мг — OLU 4 мг — PBO — OLU 2 мг — OLU 4 мг Саны (N) — 210 — 159 — 215 — 488 — 487 — 330 — 228 — 229 — 227 — 176 — 174 — 177 ACR20: 12 апта — 59% — 79%*** — 77%*** — 40% — 70%***† — 61%*** — 39% — 66%*** — 62%*** — 27% — 49%*** — 55%*** 24 апта — 62% — 77%** — 78%*** — 37% — 74%***† — 66%*** — 42% — 61%*** — 65%*** — 27% — 45%*** — 46%*** 52 апта — 56% — 73%*** — 73%*** — 71%†† — 62% ACR50: 12 апта — 33% — 55%*** — 60%*** — 17% — 45%***†† — 35%*** — 13% — 33%*** — 34%*** — 8% — 20%** — 28%*** 24 апта — 43% — 60%** — 63%*** — 19% — 51%*** — 45%*** — 21% — 41%*** — 44%*** — 13% — 23%* — 29%*** 52 апта — 38% — 57%*** — 62%*** — 56%† — 47% ACR70: 12 апта — 16% — 31%*** — 34%*** — 5% — 19%***† — 13%*** — 3% — 18%*** — 18%*** — 2% — 13%*** — 11%** 24 апта — 21% — 42%*** — 40%*** — 8% — 30%***† — 22%*** — 8% — 25%*** — 24%*** — 3% — 13%*** — 17%*** 52 апта — 25% — 42%*** — 46%*** — 37% — 31% DAS28-hsCRP ≤ 3,2: 12 апта — 30% — 47%*** — 56%*** — 14% — 44%***†† — 35%*** — 17% — 36%*** — 39%*** — 9% — 24%*** — 32%*** 24 апта — 38% — 57%*** — 60%*** — 19% — 52%*** — 48 %*** — 24% — 46%*** — 52%*** — 11 % — 20%*** — 33%*** 52 апта — 38% — 57%*** — 63%*** — 56 %† — 48 % SDAI ≤ 3,3: 12 апта — 6% — 14%* — 20%*** — 2% — 8%*** — 7%*** — 1% — 9%*** — 9%*** — 2% — 2% — 5% 24 апта — 10% — 22%** — 23%*** — 3% — 16%*** — 14%*** — 4% — 17%*** — 15%*** — 2% — 5% — 9%** 52 апта — 13% — 25%** — 30%*** — 23% — 18% CDAI≤ 2,8: 12 апта — 7% — 14%* — 19%*** — 2% — 8%*** — 7%** — 2 % — 10%*** — 9%*** — 2% — 3% — 6% 24 апта — 11 % — 21%** — 22%** — 4 % — 16%*** — 12%*** — 4% — 15%*** — 15%*** — 3% — 5% — 9%* 52 апта — 16% — 25%* — 28%** — 22% — 18% HAQ-DI Ең төмен клиникалық мәнді айырмасы (HAQ-DI көрсеткішінің 0,30 немесе одан көп төмендеуі): 12 апта — 60% — 81%*** — 77%*** — 46% — 68%*** — 64%*** — 44% — 60%*** — 56%** — 35% — 48%* — 54%*** 24 апта — 66% — 77%* — 74% — 37% — 67%***† — 60%*** — 37% — 58%*** — 55%*** — 24% — 41%*** — 44%*** 52 апта — 53% — 65%* — 67%** — 61% — 55% Ескертпе: Бастапқыда препаратты алуға рандомизацияланған пациенттер санының ескере отырып, әр уақыт нүктесінде емге жауабы байқалған пациенттердің үлесі (N). Осында кейін препаратты қабылдауды тоқтатқан немесе емдеудің резервтік нұсқасы тағайындалған пациенттер емге жауап бермеген пациенттер болып есептелді. Қысқартулар: ADA = адалимумаб, MTX = метотрексат; OLU = Олумиант; PBO = Плацебо * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 плацебомен салыстырғанда (немесе RA-BEGIN зерттеуінде MTX-мен салыстырғанда) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 адалимумабпен салыстырғанда. Рентгенографиялық расталған жауап Олумиант препаратының буынның құрылымдық зақымдануының үдеуіне ықпалы рентгенологиялық тұрғыда RA-BEGIN, RA-BEAM және RA-BUILD зерттеулерінде, сондай-ақ Шарп (mTSS) және оның компоненттерінің модификацияланған жиынтық шкаласын, эрозияны бағалауды және буын саңылауының тарылуының бағалауды қолданып бағаланды. Олумиант препаратын 4 мг дозада қолдану буындардың құрылымдық зақымдану үдеуінің статистикалық маңызды тежелуіне әкелді (5-кестені қараңыз). Эрозия және буын саңылауы тарылуының көрсеткіштерін талдау нәтижелері жалпы бағаларға сәйкес болды. 24 және 52- апталарда рентгенологиялық тұрғыда анықталған үдеусіз пациенттердің үлесі (mTSS өзгерісі ≤ 0) Олумиант препаратын қабылдаған пациенттер арасында плацебо алған пациенттерге қарағанда едәуір жоғары болды. 5-кесте. Рентгенографиялық расталған өзгерістер Зерттеу — RA-BEGIN Бұрын MTX қабылдамаған пациенттер — RA-BEAM MTX жауабы қанағаттанарлықсыз болған пациенттер — RA-BUILD Дәстүрлі АМРҚП жауабы қанағаттанарлықсыз болған пациенттер Ем тобы — MTX — OLU 4 мг — OLU 4 мг + MTX — PBOa — OLU 4 мг — ADA 40 мг 2 аптада бір рет — PBO — OLU 2 мг — OLU 4 мг Модифицикацияланған Шарп жиынтық шкаласы, бастапқы көрсеткіштерге қатысты орташа өзгеріс: 24 апта — 0,61 — 0,39 — 0,29* — 0,90 — 0,41*** — 0,33*** — 0,70 — 0,33* — 0,15** 52 апта — 1,02 — 0,80 — 0,40** — 1,80 — 0,71*** — 0,60*** Рентгенологиялық анықталған үдеусіз діңүлесіb: 24 апта — 68% — 76% — 81%** — 70% — 81%*** — 83%*** — 74% — 72% — 80% 52 апта — 66% — 69% — 80%** — 70% — 79%** — 81%** Қысқартулар: ADA = адалимумаб; MTX = метотрексат; OLU = Олумиант, PBO = Плацебо a 52-аптада плацебо қабылдаған пациенттер жөнінде сызықтық экстраполяция арқылы алынған деректер bmTSS ≤ 0 өзгерісі ретіндегі үдеуі анықталмады. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 плацебомен салыстырғанда (немесе RA-BEGIN зерттеуінде MTX-мен салыстырғанда) Функционалдық статустың өзгеруі және денсаулық жағдайымен байланысты нәтижелер Олумиант препаратын 4 мг дозада, монотерапия режимінде немесе дәстүрлі АТҚҚП-мен біріктіріп қолдану функциональдық статустың (HAQ DI) елеулі жақсаруына және барлық салыстыру препараттарына (плацебо, МТХ, адалимумаб) қатысты ауырсынудың (бағалаудың 0-100 көрнекі аналогтық шкаласы) азаюына әкелді. Жақсару 1-аптада байқалды, ал RA-BEGIN және RA-BEAM зерттеулерінде олар 52 аптаға дейін сақталды. RA-BEAM және RA-BUILD зерттеулерінде Олумиант препаратын 4 мг дозада қолдану пациенттер күн сайын жүргізген электронды күнделіктердің деректерін қолдана отырып бағалау нәтижелері бойынша, плацебомен немесе адалимумабпен салыстырғанда, таңертең буындардың ауыр қозғалуы көріністерінің орташа ұзақтығы көрсеткіштерінің және ауырлық дәрежесінің едәуір жақсаруына алып келді. Барлық зерттеулерде Олумиант препаратын қабылдаған пациенттер 36 сауалдан тұратын жалпы денсаулық жағдайын бағалаудың қысқаша сауалнамасының (SF-36) компоненті – физикалық денсаулық индексін пайдаланумен бағалау жүргізілген өмір сапасының жақсаруы (пациенттердің бағалауы бойынша), созылмалы ауру емін функционалдық бағалау шкаласы бойынша қажу, қосалқы шкала бойынша қажу (FACIT-F) жөнінде хабарлады Олумиант препаратын 4 мг және 2 мг дозаларда қолдануды салыстыру Биологиялық АМРҚП еміне (RA-BEACON зерттеуі) жауап ала алмаған пациенттерде 4 мг және 2 мг дозаларының арасындағы айырмашылық көбірек байқалды, Олумиант препаратын 4 мг дозада қабылдаған пациенттерде 24-аптада плацебомен салыстырғанда, ісінген буындар саны, ауыратын буындар саны және ЭШЖ сияқты ACR компоненттері бойынша статистикалық мәнді жақсару байқалған, ал Олумиант препаратын 2 мг дозада қабылдаған пациенттерде плацебо алған пациенттерге қатысты осындай жақсару байқалмады. Сонымен қатар, RA-BEACON зерттеуінде және RA-BUILD зерттеуінде ем тиімділігінің басталуы ертерек байқалды және әсері жалпы алғанда препаратты 2 мг дозада қабылдаған пациентерге қарағанда, препаратты 4 мг дозада қабылдаған пациентерде айқынырақ болды. Ұзақ мерзімді қосымша зерттеуде RA-BEAM, RA-BUILD және RA-BEACON зерттеулеріне қатысқан және тәулігіне бір рет 4 мг дозада Олумиант препаратымен, кем дегенде, 15 ай емдегеннен кейін ауру белсенділігінің тұрақты төмендеуіне немесе ремиссияға (CDAI ≤ 10) қол жеткізген пациенттер 1:1 арақатынасында салыстырмалы жасырын режимдегі топтарға рандомизацияланды, олардың бірінде пациенттер препаратты 4 мг дозада күніне бір рет қабылдауды жалғастыруға тиіс болды, ал басқасында – пациенттер күніне бір рет 2 мг дозаға ауысуға тиіс болды. Пациенттердің көпшілігінде аурудың төмен белсенділігін немесе ремиссияны сақтау мүмкін болды, оны CDAI бағалауының нәтижелері айғақтайды: • 12-аптада: 4 мг дозада препаратты қабылдауды жалғастырған 498 пациенттің 451-і (91 %), 2 мг дозаға (p ≤ 0,001) ауысқан 498 пациенттің 405-і (81 %) • 24-аптада: препаратты 4 мг дозада қабылдауды жалғастырған 498 пациенттің 434-і (87%), 2 мг дозаға ауысқан 498 пациенттің 372-сімен (75 %) салыстырғанда (p≤0.001) • 48-аптада: препаратты 4 мг дозада қабылдауды жалғастырған 498 пациенттің 400-і (80 %), 2 мг дозаға ауысқан 498 пациенттің 343-імен (69 %) салыстырғанда (p ≤ 0,001). • 96-аптада: препаратты 4 мг дозада қабылдауды жалғастырған 494 пациенттің 347-і (70%), 2 мг дозаға ауысқан 496 пациенттің 297-сімен (60%) салыстырғанда (p ≤ 0,001) Ауру белсендігі қайта жоғарылаған немесе дозаны азайтқаннан соң ремиссия статусы жойылған пациенттердің көпшілігінде дозаны 4 мг дейін арттырғаннан кейін ауруды бақылауға қайта қол жеткізу мүмкін болды. Ересектердегі атопиялық дерматит Олумиант препаратының монотерапиядағы немесе жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтармен біріктірілімдегі тиімділігі мен қауіпсіздігі 16 аптаға созылған III фазаны рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеулерде (BREEZE-AD1, -AD2 және -AD7) бағаланды. Зерттеулерге Зерттеушінің жалпы бағалау шкаласы бойынша (IGA) ≥ 3, Зақымдану аумағының индексі және экземаның ауырлық дәрежесі (EASI) ≥ 16 және дене беткейі ауданының зақымдануы (BSA) ≥ 10% бойынша анықталған орташадан ауыр дәрежеге дейінгі атопиялық дерматиті бар 1568 пациент қамтылды. Зерттеуге жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтармен емге терапевтік жауабы жоқ немесе жақпаушылық байқалған 18 жастан асқан пациенттер жіберілді. Пациенттерге шұғыл көмек емін қабылдауға рұқсат етілді (онда жергілікті және жүйелі ем қамтылған), емделу уақытында олар емге жауап бермеген пациенттер болып саналды. BREEZE-AD7 зерттеуінің бақылау тобында барлық пациент жергілікі қолдануға арналған кортикостероидтармен қатарлас ем қабылдады, сондай-ақ пациенттерге кальциневриннің жергілікті тежегіштерін қолдануға рұқсат етілді. Осы зерттеулерді аяқтаған барлық пациенттер 4 жылға дейін жалғасқан үздіксіз емнің ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуіне (BREEZE AD 3) қатысуға жарамды болды. BREEZE AD4 рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеудің III фазасында жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтармен біріктірілімде барицитинибтің тиімділігі 52 апта бойы орташа және ауыр атопиялық дерматиті бар 463 пациентте бағаланды, оларда пероральді циклоспориндермен емдеу тиімсіздігі, жақпаушылығы байқалды немесе оны қолдануға болмады. Бастапқы сипаттамалары ІІІ фазаны плацебо-бақыланатын зерттеулерде (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 және -AD4) емдеудің барлық топтарында 37%-ын әйелдер құрады, 64%-ы еуропалық нәсілді болды, 31%-ы азиаттар болды және 0,6%-ы қара нәсілділер болды, орта жас 35.6 жасты құрады. Бұл зерттеулерде пациенттердің 42%-дан 51%-ына дейін бастапқы балл IGA 4 (ауыр атопиялық дерматит) болды және пациенттердің 54%-дан 79%-ына дейін бұрын атопиялық дерматитке жүйелі ем қабылдаған. EASI бастапқы орташа баллы 29.6-дан 33.5-ке дейін, NRS қышынудың бастапқы апталық орташа көрсеткіші 6,5-тен 7.1-ге дейін, DLQI бастапқы орташа мәні 13.6-дан 14.9-ға дейін, HADS ауруханалық үрей мен депрессия шкаласы бойынша депрессия мен үрейдің бастапқы орташа мәні 10,9-дан 12.1-ге дейін есептелді. Клиникалық жауап Монотерапияны (BREEZE-AD1, -AD2) және жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтармен (TCS) біріктірілімді (BREEZE-AD7) 16-апталық зерттеу Барицитинибті 4 мг дозада қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттердің едәуір көп бөлігі, плацебомен салыстырғанда, 16- аптада IGA 0 немесе 1 (бастапқы нәтиже), EASI75 немесе қышынудың NRS шкаласы бойынша ≥ 4 балл жақсару жауабына жетті (6- кесте). 1- суретте 16-аптаға дейін EASI бастапқы деңгейден орташа пайыздық өзгерісі көрсетілген. Барицитинибті 4 мг дозада қабылдауға рандомизацияланған пациенттердің едәуір көп бөлігі, плацебомен салыстырғанда, Бағалаудың сандық шкаласы (NRS) бойынша қышынудың жылдам жақсаруына жетті (BREEZE-AD1 және AD2 емінің алғашқы аптасының ішінде және BREEZE-AD7 емінің 2- аптасында; р <0,002). Қосалқы топтарда емдеу әсерлері (салмақ, жас, жыныс, нәсіл, аурудың ауырлығы және алдыңғы емдеу, иммунодепрессанттарды қоса) зерттеудің жалпы қауымындағы нәтижелерге сәйкес болды. 6-кесте Барицитинибтің 16-аптадағы тиімділігі (FASa) Монотерапия — TCS біріктірілімде Зерттеу — BREEZE- AD1 — BREEZE-AD2 — BREEZE- AD7 Емдеу тобы — PBO — BARI 2 мг — BARI 4 мг — PBO — BARI 2 мг — BARI 4 мг — PBO + TCS — BARI 2 мг + TCS — BARI 4 мг + TCS N — 249 — 123 — 125 — 244 — 123 — 123 — 109 — 109 — 111 IGA 0 or 1, % респонденттер b, c — 4.8 — 11.4** — 16.8** — 4.5 — 10.6** — 13.8** — 14.7 — 23.9 — 30.6** EASI-75, % респонденттер c — 8.8 — 18.7** — 24.8** — 6.1 — 17.9** — 21.1** — 22.9 — 43.1* — 47.7** Itch NRS (≥4 жақсару нүктесі), % респонденттер c, d — 7.2 — 12.0 — 21.5** — 4.7 — 15.1** — 18.7** — 20.2 — 38.1* — 44.0** BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо * плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды, көп таралуын түзетусіз; *** плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды, көп таралуын түзетумен. a Рандомизацияланған пациенттердің барлығын қоса, толық іріктеумен жасалатын талдау (FAS). b Респондент IGA 04 шкаласы бойынша баллдың ≥ 2 азаюымен IGA 0 немесе 1 («түсінікті» немесе «түсінікті дерлік») пациент болып белгіленді. c Емге жауап бермеген пациенттерді шартты бағалау: Шұғыл ем қабылдаған немесе деректері болмаған пациенттер емге жауап бермеген пациенттер болып саналды. d Нәтижелер бағалауға жарамды пациенттердің қосалқы тобында көрсетілді (зерттеуге қосылу сәтінде Қышынудың сандық бағалау шкаласы (NRS) бойынша ≥ 4 пациенттер). 1-сурет. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда, Зақымдану ауданы индексі және экземаның ауырлық дәрежесі бойынша орташа пайыздық өзгеріс (EASI) (FAS)a LS = ең аз квадраттар әдісі; * плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды, көп таралуын түзетусіз; *** плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды, көп таралуына түзетумен a Рандомизацияланған пациенттердің барлығын қоса, толық іріктеумен жасалатын талдау (FAS). Шұғыл көмек емінен кейін немесе дәрілік препаратты қабылдауды түпкілікті тоқтатқаннан кейін жиналған деректер болмаған деп саналады. LS орташа мәндері MMRM талдауынан алынған, ол жоқ деректер үшін көптеген шартты бағаны қамтиды. Жауапты қолдау Жауапты қолдауды бағалау үшін BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) және BREEZE-AD7 (N = 292) 16 апта бойы барицитиниб қабылдаған 1398 сыналған субъектілердің BREEZE-AD3 ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуге қатысуға құқығы болды. Жинақтаушы емнің 4 жылға (216 апта) дейінгі деректері бар. Ұзаққа созылатын жауап барицитинибті қабылдауды бастағаннан кейін ең болмаса аздаған жауабы бар пациенттерде байқалды (IGA 0, 1 немесе 2). Дозаны төмендету BREEZE-AD3 ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуінде барицитинибті тәулігіне 4 мг дозада қабылдаған кезде таза тері, таза дерлік тері немесе жеңіл ауруы (IGA 0, 1 немесе 2) бар пациенттер тәулігіне бір рет 4 мг қабылдауды жалғастыру үшін немесе дозаны тәулігіне бір рет 2 мг дозаға дейін төмендету үшін 52-аптада қайта рандомизацияланды. Дозаны 2 мг дейін төмендеткен пациенттердің 37%-ы IGA 0, 1 немесе 2, ал 52%-ы 200-аптада EASI75 жауапқа жетті. Осы топтағы пациенттердің 47%-ында 52-аптада қышыну көрсеткіші (Itch NRS) ≥4 баллға жақсарды, ал 40%-ында 68-аптада жақсарды. Рецидив (IGA ≥ 3) болған пациенттердің үлесі дозаны төмендету басталған кезде таза немесе таза дерлік терісі (IGA 0 немесе 1) бар пациенттердің қосалқы топтарында төмен болды. Дозаны төмендеткеннен кейін рецидив (IGA ≥ 3) байқалған пациенттердің көпшілігінде 4 мг дозада барицитинибпен емдеуді қайта бастағанда ауруды бақылау қалпына келді. Өмір сапасы/Атопиялық дерматиті бар пациенттерді бағалау бойынша емдеу нәтижелері Монотерапияның екі зерттеуінде (BREEZE-AD1 және BREEZE-AD2) және TCS біріктірілген ем зерттеуінде (BREEZE-AD7) барицитиниб 4 мг дозада плацебомен салыстырғанда,16 апта өткен соң пациенттерді бағалау бойынша емдеу нәтижелерін, көп таралуы түзетілмеген NRS қышынуды, ұйқыны (ADSS), тері бөртпесін (NRS тері ауруы) және өмір сапасын (DLQI) және үрей мен депрессия симптомдарын (HADS) қоса, едәуір жақсартты. 7-кесте. Өмір сапасы/16-аптада монотерапия режимінде және TCS біріктірілімде барицитинибпен ем кезінде пациенттерді бағалау бойынша ем нәтижелері (FAS)a Монотерапия — TCS-мен біріктірілім Зерттеу — BREEZE-AD1 — BREEZE-AD2 — BREEZE-AD7 Емдеу топтары — PBO — BARI 2мг — BARI 4мг — PBO — BARI 2мг — BARI 4мг — PBO + TCS — BARI 2mg + TCS — BARI 4mg + TCS N — 249 — 123 — 125 — 244 — 123 — 123 — 109 — 109 — 111 2-тармақ ADSS ≥2-жақсару нүктесі, %респонденттер c, d — 12.8 — 11.4 — 32.7* — 8.0 — 19.6 — 24.4* — 30.6 — 61.5* — 66.7* NRS шкаласы бойынша тері ауыруының өзгеруі, мәні (SE)b — -0.84 (0.24) — -1.58 (0.29) — -1.93** (0.26) — -0.86 (0.26) — 2.61*** (0.30) — -2.49*** (0.28) — -2.06 (0.23) — -3.22* (0.22) — -3.73* (0.23) DLQI өзгерісі, мәні SE)b — -2.46 (0.57) — -4.30*(0.68) — -6.76* (0.60) — -3.35(0.62) — -7.44*(0.71) — -7.56*(0.66) — -5.58(0.61) — -7.50*(0.58) — -8.89*(0.58) HADS өзгерісі, мәні (SE)b — -1.22(0.48) — -3.22*(0.58) — -3.56* (0.52) — -1.25 (0.57) — -2.82(0.66) — -3.71*(0.62) — -3.18(0.56) — -4.75*(0.54) — -5.12*(0.54) BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо * плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды, көп таралуын түзетусіз; *** плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды, көп таралуын түзетумен a Рандомизацияланған пациенттердің барлығын қоса, толық іріктеумен жасалатын талдау (FAS). b Көрсетілген нәтижелері, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, орташа LS өзгерісі түрінде болады (SE). Шұғыл көмек емінен кейін немесе дәрілік препаратты қабылдауды түпкілікті тоқтатқаннан кейін жиналған деректер болмаған деп саналады. Қайта өлшеулер талдауларымен орташа LS аралас модель талдауынан алынды (MMRM). c 2-тармақ ADSS: қышыну салдарынан түнгі уақытта ояну саны. d Емге жауап бермеген пациенттерді шартты бағалау: Шұғыл ем қабылдаған немесе деректері болмаған пациенттер емге жауап бермеген пациенттер болып саналды. Нәтижелер бағалау үшін жарамды пациенттердің қосалқы тобында көрсетілді (бастапқы деңгейдегі ADSS ≥ 2 шкаласы бойынша 2- тармақтағы пациенттер). Циклоспоринмен емделу тәжірибесі немесе оның қарсы көрсетілімі бар пациенттердегі клиникалық жауап (BREEZE-AD4 зерттеуі) Зерттеуге пероральді қолдануға арналған циклоспоринмен ем сәтті болмаған (n = 173) немесе жақпаушылығы болған (n = 75) немесе қарсы көрсетілімдері (n = 126) болған 463 пациент енгізілді. Бастапқы соңғы нүкте 16- аптада EASI-75 жеткен пациенттердің үлесі болды. Негізгі және 16- аптадағы ең көп маңызды салдарлық соңғы нүктелердің кейбіреулері 7 8-кестеде жиынтықталған. 8-кесте. BREEZE-AD4 зерттеуінде 16-аптада TCSa біріктірілген барицитинибтің тиімділігі (FAS)b Зерттеу — BREEZE- AD4 Емдеу тобы — PBOa — BARI 2 мг a — BARI 4 мг a N — 93 — 185 — 92 EASI-75, % респонденттер c — 17.2 — 27.6 — 31.5** IGA 0 or 1, % респонденттер c, e — 9.7 — 15.1 — 21.7* NRS қышынуы (≥ 4 жақсару нүктесі), % респонденттерc,f — 8.2 — 22.9* — 38.2** DLQI мәнінің өзгеруі (SE)d — -4.95 (0.752) — -6.57 (0.494) — -7.95* (0.705) BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо * плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды, көп таралуын түзетусіз; *** плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды, көп таралуын түзетумен a Барлық пациент жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтармен тиісті ем қабылдады, сондай-ақ пациенттерге кальциневриннің жергілікті тежегіштерін пайдалануға рұқсат етілді. b Рандомизацияланған пациенттердің барлығын қоса, толық іріктеумен жасалған талдау (FAS) сЕмге жауап болмаған пациенттерді шартты бағалау: Шұғыл ем алған немесе деректері болмаған пациенттер емге жауап бермеген пациенттер болып саналады. dШұғыл көмек емінен кейін немесе дәрілік препаратты қабылдауды түпкілікті тоқтатқаннан кейін жиналған деректер жоқ болып саналды. Орташа LS қайта өлшенген аралас модель талдауларынан және қайта өлшенген талдаулардан алынды (MMRM) e Респондент IGA 0 4 шкаласында баллдың ≥ 2 азаюымен IGA 0 немесе 1 («түсінікті» немесе «түсінікті дерлік») пациент болып белгіленді. fНәтижелер бағалауға жарамды пациенттердің қосалқы тобында көрсетілді (зерттеуге қосылу сәтінде қышынудың Сандық бағалау шкаласы (NRS) ≥4 пациенттер). Ошақты алопеция Барицитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі тәулігіне бір рет қабылдау режимінде II/III фазаны бір адаптивті зерттеуде (BRAVE-AA1) және III фазаны бір зерттеуде (BRAVE-AA2) бағаланды. BRAVE AA1 зерттеуінің бөлігі III фазаны және BRAVE АА2 III фазаны зерттеу ұзақтығы 200 аптаға дейін ұзартылған кезеңдермен ұзақтығы 36 апта болатын рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерді білдірді. III фазаны екі зерттеуде де пациенттер 2:2:3 қатынасында 2 мг немесе 4 мг барицитиниб , плацебо топтарына рандомизацияланды. Зерттеулерге 18-ден 60 жасқа дейінгі ерлер мен 18-70 жас аралығындағы әйелдер қатысты, оларда ауыр ошақты алопецияның ағымдағы эпизоды (бас терісінің шаш өсетін бөлігінде шаштың кем дегенде 50%жоғалуы) 6 айдан астам уақытқа созылған. Алопецияның ағымдағы эпизоды 8 жылдан астам уақытқа созылған пациенттер, өткен 8 жыл ішінде бассүйектің зақымданған жерлерінде шаштың қайта өсу белгілері байқалған жағдайларды қоспағанда, зерттеулерге қатыса алмады. Зерттеу кезінде ошақты алопецияға қолдануға болатын жалғыз препараттар финастерид (немесе 5-альфа-редуктазаның басқа тежегіштері), пероральді немесе жергілікті қолдануға арналған миноксидил мен зерттеуге енгізу сәтінде тұрақты дозаны қолданған кезде кірпіктерге арналған офтальмологиялық ерітінді биматопрост болды. Екі зерттеуде де бастапқы соңғы нүкте ретінде 36-аптада SALT (Алопеция ауырлығының көрсеткіші) ≤ 20 (бас терісінің шаш өсетін бөлігінің кемінде 80%-ын шаш жабады) көрсеткішіне қол жеткізе алған сыналушылардың үлесі бағаланды. Сонымен қатар, екі зерттеуде де 4 балkдық шкала бойынша қас пен кірпіктің түсуіне клиникалық бағалау жүргізілді (ClinRO™ қастың түсуін бағалау шкаласы, ClinRO™кірпіктің түсуін бағалау шкаласы). Бастапқы сипаттамалары BRAVE AA1 зерттеуінің III фазасы және BRAVE AA2 ІІІ фазасын зерттеу 1200 ересек пациентті қамтыды. Терапияның барлық топтарында орташа жас 37,5 жасты құрады, пациенттердің 61% - ы әйелдер болды. Алғашқы симптомдар пайда болған сәттен бастап ошақты алопецияның орташа ұзақтығы мен шаштың түсуінің ағымдағы эпизодының орташа ұзақтығы сәйкесінше 12,2 және 3,9 жылды құрады. Зерттеулерде SALT көрсеткішінің медианасы 96 теңесті (бұл бассүйектің 96%-ында шаштың болмауына сәйкес келеді) және пациенттердің шамамен 44%-ы жайылған алопеция туралы хабарлады. Зерттеуге қатысушылардың 69%-ында емді бастағанға дейін қастың елеулі түрде немесе толық түсуі анықталса, қатысушылардың 58% - ында кірпіктің елеулі түрде немесе толық түсуі байқалды және бұл қастар мен кірпіктерге арналған ClinRO бағалау шкаласы бойынша 2 немесе 3 баллға сәйкес келеді. Пациенттердің шамамен 90%-ы зерттеуге тартылғанға дейін кез келген уақытта ошақты алопецияны емдеудің кемінде бір түрінен өтсе, 50%-ы жүйелі қолдану үшін кемінде бір иммуносупрессантты алды. Зерттеу кезінде ошақты алопецияны емдеу үшін мақұлданған препараттарды бір мезгілде қолданғанын пациенттердің тек 4,3% - ы хабарлады. Клиникалық тиімділігі SALT ≤ 20 көрсеткішінің екі зерттеуінде де BRAVE AA1 зерттеуінің 8-аптасынан және BRAVE AA2 зерттеуінің 12-аптасынан бастап плацебо тобымен салыстырғанда тәулігіне бір рет 4 мг барицитинибке рандомизацияланған пациенттердің едәуір үлкен үлесіне 36-аптада қол жеткізілді. Тиімділіктің тұрақты көрсеткіштері көптеген қайталама соңғы нүктелерге қатысты байқалды (9-кесте). 2-суретте 36-аптаға дейін әртүрлі уақытта SALT ≤ 20 жеткен пациенттердің үлесі көрсетілген. Қосалқы топтардағы емдеудің әсері (жынысы, жасы, салмағы, еШСЖ, нәсілі, географиялық аймақ, аурудың ауырлығы, ошақты алопецияның ағымдағы эпизодының ұзақтығы) 36- аптада зерттеудің жалпы популяциясында алынған нәтижелермен келісілді. 9-кесте. Зерттеулерден алынған біріктірілген деректер негізінде анықталған 36- аптадағы барицитинибтің тиімділігі (36-аптадағы тиімділікті бағалаудың біріктірілген іріктемесіа) BRAVE-AA1 (II/III фазаны зерттеудің III фазасын қосалқы зерттеу) және BRAVE-AA2 (III фазаны зерттеу) зерттеулерінің біріктірілген деректері* Плацебо N = 345 — Барицитиниб 2 мг N = 340 — Барицитиниб 4 мг N = 515 36-аптада SALT ≤ 20 — 4,1% — 19,7%** — 34,0 %** 24-аптада SALT ≤ 20 — 3,2 % — 11,2 % — 27,4 %** Бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда кем дегенде 2 баллға жақсартумен 36-аптада қастардың түсуін бағалау үшін Clingo шкаласы бойынша 0 немесе 1 баллb — 3,8 % — 15,8 % — 33,0 %** Бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда кем дегенде 2 баллға жақсартумен 36-аптада кірпіктердің түсуін бағалау үшін Clingo шкаласы бойынша 0 немесе 1 баллb — 4,3 % — 12,0 % — 33,9 %** Ошақты алопецияға бейімделген Skindex16 шкаласының эмоционалды күй доменіндегі баллдардың санының өзгеруі, орташа (SE)c — -11,33 (1,768) — -19,89 (1,788) — -23,81 (1,488) Ошақты алопецияға бейімделген Skindex16 шкаласының функционалды күй доменіндегі баллдардың санының өзгеруі, орташа (SE)c — -9,26 (1,605) — -13,68 (1,623) — -16,93 (1,349) ClinRO = тіркелген клиникалық нәтиже; SE = стандартты қате a 36-аптада тиімділікті бағалаудың біріктірілген іріктемесі: BRAVE AA1 зерттеуінің III фазасын қосалқы зерттеуге және BRAVE AA2 ІІІ фазасын зерттеуге қатысқан барлық пациенттер. * Біріктірілген деректерді талдау нәтижелері жеке зерттеулер үшін алынғандарға сәйкес келеді ** Әр зерттеуде графикалық тәсілді қолдана отырып салыстырудың көптігіне түзетулер енгізу кезінде статистикалық маңыздылыққа қол жеткізіледі. b Емді бастағанға дейін қастың түсуін бағалауға арналған ClinRO шкаласы бойынша ≥ 2 балл жинаған пациенттер: 236 (плацебо), 240 (барицитиниб 2 мг), 349 (барицитиниб 4 мг). Емді бастағанға дейін кірпіктердің түсуін бағалауға арналған ClinRO шкаласы бойынша ≥ 2 балл жинаған пациенттер: 186 (плацебо), 200 (барицитиниб 2 мг), 307 (барицитиниб 4 мг). ClinRO бағалаудың екі құралы шаштың түсу проблемасының жоқтығын көрсететін 0 баллдық бөлінуден бастап, көзге көрінетін қастар/кірпіктердің жоқтығын көрсететін 3 баллдық бөлінуге дейінгі 4 баллдық шкаланы қолданады. c Ошақты алопецияға бейімделген Skindex-16 шкаласы бойынша 36-аптада талдауға арналған іріктемелердің өлшемдері: n = 256 (плацебо), 249 (барицитиниб 2 мг), 392 (барицитиниб 4 мг). 2- сурет: 36-аптада SALT ≤ 20 көрсеткіші бар пациенттердің үлесі ** Барицитинибті плацебомен салыстыру үшін р-мәні ≤ 0,01; ***Барицитинибті плацебомен салыстыру үшін р-мәні ≤ 0,001. 52- аптаға дейінгі тиімділігі Барицитинибті қолдану аясында SALT ≤ 20 көрсеткіші бар пациенттердің үлесі, 36- аптадан кейін ұлғайып, 52-аптада барицитиниб тобында 4 мг дозада 39,0% - ға жетті. Аурудың бастапқы ауырлығы мен эпизод ұзақтығы негізінде бөлінген қосалқы топтардағы 52-аптада алынған нәтижелер 36-аптада байқалған өзгерістермен, сондай-ақ зерттеудің жалпы қауімі үшін тіркелген нәтижелермен сәйкес келді. Дозаны төмендетуді қосалқы зерттеу BRAVE AA2 зерттеуінде бірінші рандомизациядан кейін тәулігіне бір рет 4 мг дозада барицитиниб қабылдаған және 52-аптада SALT ≤ 20 көрсеткішіне жеткен пациенттер тәулігіне бір рет 4 мг дозада емдеуді жалғастыру немесе дозаны тәулігіне бір рет 2 мг дейін төмендету мақсатында салыстырмалы жасырын әдіспен рандомизациядан қайта өтті. Нәтижелер 4 мг дозада барицитиниб қабылдауды жалғастырған пациенттердің 96%-ы және 2 мг дозада барицитиниб тобына қайта бөлінген пациенттердің 74%-ы 76-аптада емдеуге жауап бергенін көрсетеді. Ювенилдік идиопатиялық артрит Ювенильдік идиопатиялық артритті емдеуге арналған барицитинибті клиникалық әзірлеу бағдарламасы бір аяқталған III фазаны негізгі зерттеуден (JUVE-BASIS) және зерттеу қауіпсіздігін зерттеудің бір ұзақ мерзімді ашық қосымша зерттеуден (JUVE-X) тұрды. JUVE-BASIS ювенильдік идиопатиялық артритпен ауыратын кемінде жеткіліксіз жауабы немесе 1 сҚҚБП не биологиялық ҚҚБП жақпаушылығы бар 2 жастан 18 жасқа дейінгі пациенттерге тәулігіне бір рет қолданғанда барицитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін 44 аптаға дейін созылатын , препаратты тоқтатумен (DBW) салыстырмалы-жасырын рандомизацияланған плацебо бақыланатын зерттеу болды. Зерттеуге полиартикулярлық ювенильдік идиопатиялық артритпен (ревматоидтық фактор бойынша оң немесе ревматоидтық фактор бойынша теріс), олигоартикулярлық ювенильдік идиопатиялық артритпен, энтезитпен байланысты ювенильдік идиопатиялық артритпен және Халықаралық ревматологиялық қауымдастықтар лигасының критерийлеріне (ILAR) сәйкес анықталған ювенильдік псориаздық артритпен ауыратын пациенттер кірді. JUVE-BASIS зерттеуіне қатысқан пациенттер JUVE-X зерттеуіне қосылу критерийлеріне сәйкес келді. JUVE-BASIS зерттеуінде пациенттер барицитинибті тәулігіне бір рет бастапқы деңгейден шамамен 12 апта бойы қабылдады. 2 жастан 9 жасқа дейінгі пациенттер тәулігіне 2 мг, ал 9 жастан 18 жасқа дейінгі пациенттер ересектердегі 4 мг дозаның эквивалентті баламалы әсеріне жету үшін тәулігіне 4 мг алды. 12-аптада әр пациент үшін емдеуге жауап бағаланды (PedACR30 критерийлері негізінде). Кем дегенде PedACR30 жауабына қол жеткізген пациенттер плацебо алу үшін немесе 32 апталық салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын фазада барицитинибтің бірдей дозасын қабылдауды жалғастыру үшін рандомизацияланды (1:1 қатынасында). PedACR30 жетпеген пациенттерге JUVE-Х зерттеуіне жазылу мүмкіндігі берілді. JUVE-BASIS зерттеуінде тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі DBW кезеңінің басынан DBW кезеңінің соңына дейін аурудың өршуіне дейінгі уақыт болды. Бастапқы сипаттамалары JUVE-BASIS зерттеуіне барлығы 220 пациент қатыстырылды. Оның ішінде 163 (74,4 %) пациент барицитинибке (n = 82) немесе плацебоға (n = 81) DBW кезеңінде рандомизация критерийлеріне жауап берді. Полиартикулярлық ювенильдік идиопатиялық артритпен ауыратын 144 пациент, 16 олигоартикулярлық ювенильдік идиопатиялық артритпен, 50 энтезитпен байланысты ювенильдік идиопатиялық артритпен және 10 ювенильдік псориаздық артритпен ауыратын пациент болды. JUVE-BASIS зерттеуінде орташа жас 13 жасты құрады (стандартты ауытқу 3,0) және 69,1%-ы қыздар болды. Жас тобындағы пациенттердің саны келесідей болды: 2 жастан <6 жасқа дейін: n = 6; 6 жастан <9 жасқа дейін: n = 9; 9 жастан <12 жасқа дейін: n = 30; және 12 жастан <18 жасқа дейін: n = 175. Зерттеуге қатысқан барлық пациенттер хабарлаған ювенильдік идиопатиялық артрит диагнозы қойылған сәттен бастап орташа уақыт 4 жыл болған. Ілеспе емді қолдану DBW кезеңінде емдеу топтарында бірдей болды (ең көп тараған қатарлас csDMARD MTX, сульфасалазин және лефлуномид болды). Барлығы 127 (57,7 %) пациент бастапқы кезеңде метотрексат алды. Клиникалық жауап Барицитиниб қабылдаған пациенттер тобындағы JUVE-BASIS зерттеуінде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда аурудың өршуіне дейін айтарлықтай ұзағырақ уақыт байқалды (3-сурет). Сонымен қатар, барицитиниб қабылдаған ювенильдік идиопатиялық артритпен ауыратын пациенттердің көпшілігі плацебомен салыстырғанда DBW кезеңінде PedACR 30/50/70/90/100 мәніне жетті. Қауіп тобындағы пациенттер саны Уақыт — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 ПЛАЦЕБО — 81 (4) — 77 (6) — 70 (9) — 58 (3) — 55 (4) — 49 (1) — 47 (2) — 44 (1) — 42 (3) — 39 (0) — 39 (0) — 39 (2) — 36 (1) — 35 (3) — 32 (1) — 31 (1) — 18 (0) — 0 БАРИЦИТИНИБ — 82 (1) — 81 (1) — 79 (1) — 77 (1) — 75 (2) — 71 (0) — 59 (3) — 65 (0) — 65 (1) — 63 (0) — 62 (1) — 61 (0) — 61 (2) — 59 (0) — 58 (1) — 56 (0) — 38 (0) — 2 (0) 3-сурет. DBW кезеңінде аурудың өршуіне дейінгі уақыт СА = сенімді аралық; ҚҚ = қауіптердің қатынасы; ҚЕ = қатысты емес; № = сан *a ҚҚ - ювенильдік идиопатиялық артрит санаттары бойынша стратификация (энтезитпен байланысты артритпен және ювенильдік псориаздық артритпен салыстырғанда полиартикулярлық және олигоартикулярлық артрит). *b P-мәні ювенильдік идиопатиялық артрит санаттары бойынша стратификацияланған логранг критерийінен алынған (энтезитпен байланысты артрит пен ювенильдік псориаздық артритпен салыстырғанда полиартикулярлық және олигоартикулярлық артрит). Аурудың өршуіне дейінгі уақытты бағалау нәтижелері және жалпы PedACR ювенильдік идиопатиялық артриттің қосалқы түрлері мен фондық сипаттамаларына сәйкес келді (жасын, географиясын, дене салмағын, биологиялық препараттарды алдыңғы қолдануды, метотрексатты немесе кортикостероидтарды қатар қолдануды қоса алғанда) және бүкіл зерттелетін қауымда сәйкес келді. Балалардағы атопиялық дерматит Барицитинибтің жергілікті кортикостероидтармен (TКС) біріктірілімде тиімділігі мен қауіпсіздігі III фазаны 16 аптаға созылған бір рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын зерттеуде (BREEZE-AD-PEDS) бағалады. Зерттеуге IGA ≥ 3 баллымен, EASI ≥ 16 баллымен және ДБА ≥ 10% зақымдануымен анықталған ауырлығы орташа және ауырдәрежедегі атопиялық дерматитпен ауыратын 483 пациент енгізілді. Критерийлерге сәйкес келетін пациенттер бұрын жеткіліксіз жауап берген немесе жүйелі емді тағайындау критерийлеріне жауап берген жергілікті дәрілік заттардың жақпаушылығы бар 2 жастан 18 жасқа дейін болды. Барлық пациенттерге төмен немесе орташа белсенділігі бар жергілікті кортикостероидтар тағайындалды және зерттеу кезінде пациенттерге кальциневриннің жергілікті тежегіштерін қолдануға рұқсат етілді. Пациенттер 1:1:1:1 қатынасында төмен, орташа немесе жоғары дозада плацебо немесе барицитиниб қабылдаған топтарға рандомизацияланды (сәйкесінше АҚ бар ересек пациенттерде 1 мг, 2 мг немесе 4 мг баламалы әсеріне әкелді). Зерттеу 4 жылға дейінгі тұрақты ұзақ мерзімді кезеңді қамтиды. Бастапқы сипаттамалары Барлық емдеу топтарында 76% еуропалық нәсілділер, 15% азиялықтар және 3% қара нәсілділер, 50% қыздар және орташа жасы 12 жасты құрады, 72%-ы кем дегенде 10 жаста және 28%-ы 10 жасқа толмаған болды. 6 және одан кіші жастағы пациенттер қауімның 14%-ын құрады (6 жас [N=28], 5 жас [N=11], 4 жас [N=16], 3 жас [N=8], 2 жас [N=5]). Бұл зерттеуде пациенттердің 38% -ында бастапқы IGA 4 (ауыр атопиялық дерматит) болды және пациенттердің 42%-ы бұрын атопиялық дерматитке жүйелі ем қабылдаған. EASI шкаласы бойынша бастапқы орташа балл 12,2-ден 70,8-ге дейін болды, кем дегенде 10 жастағы пациенттердегі қышуды бағалаудың сандық шкаласы (NRS) бойынша негізгі апталық орташа балл 5,5 (SD = 2,6) құрады. Клиникалық жауап Барицитинибтің 4 мг баламалы дозасына рандомизацияланған пациенттердің статистикалық маңызды үлкен үлесі IGA 0 немесе 1 (бастапқы нәтиже) жауапқа жетті, EASI75 немесе 16-аптада плацебомен салыстырғанда NRS қышу шкаласы бойынша ≥ 4 баллға жақсарды (10-кесте). 4-суретте IGA 0 немесе 1 мәніне жету динамикасы көрсетілген. Қосалқы топтардағы емдеудің әсері (дене салмағы, жасы, жынысы, нәсілі, аурудың ауырлығы және иммунодепрессанттарды қоса алғанда, алдыңғы емдеу) жалпы зерттелетін қауымдағы нәтижелерге сәйкес келді. 10-кесте. Балалар жасындағы пациенттердегі барицитинибтің 16-аптадағы тиімділігіа Зерттеу — BREEZE-AD-PEDS Емдеу тобы — ПБО — Бал. БАРИ 4 мг N — 122 — 120 IGA 0 немесе 1, % респонденттер b,c — 16.4 — 41.7** EASI75, % респонденттер c — 32.0 — 52.5** NRS қышыну шкаласы (жақсару ≥4 балл), % респонденттер c, d — 16.4 — 35.5** БАРИ = Барицитиниб; ПБО = Плацебо ** Көптікке байланысты түзетілген плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды. a Белгіленген емге сәйкес қауым (ITT) (барлық рандомизацияланған пациенттер) b Респондент IGA 0-4 шкаласы бойынша ≥ 2 балл төмендеген IGA 0 немесе 1 («таза» немесе «таза дерлік») пациент ретінде анықталды. c Респондент еместерді есепке алу: шұғыл ем қабылдаған немесе деректері жоқ пациенттер респонденттер емес болып саналды. d Нәтижелер бағалауға құқығы бар пациенттердің қосалқы тобында көрсетілген (NRS ≥ 4 қышыну шкаласы бойынша ≥ 10 жастағы пациенттер бастапқы деңгейде, БАРИ 4 мг, N=62 баламасы; Плацебо, N = 55). ПБО (N=122)БАРИ 1 мг балама (N=121)БАРИ 2 мг балама (N=120)БАРИ 4 мг балама (N=120)Респонденттер, % (NRI)Апталар 4-сурет. 16-аптаға дейін балалар жасындағы пациенттерде ≥ 2 балл жақсарумен IGA 0 немесе 1 жету динамикасы BARI=барицитиниб; NRI=жауап бермейтін; ПБО=плацебо* p< 0,05; * * p< 0,01; * * * p< 0,001 ПБО қарсы (номиналды мәні p; логистикалық регрессиялық талдау); † Көптікке түзетумен статистикалық тұрғыдан маңызды 4 мг баламалы дозада барицитиниб тобына рандомизацияланған пациенттердің айтарлықтай үлкен үлесі 4-аптада плацебомен салыстырғанда NRS қышынуды бағалау шкаласы бойынша ≥ 4 баллға жақсаруға қол жеткізді (көптікке түзетілген). ТКС-ны бір мезгілде қолдану қажеттілігі төмендеді, бұл 16 апта ішінде плацебомен салыстырғанда 4 мг барицитинибтің баламалы дозасы үшін ТКС қолдану граммдарының мөлшерінің орташа төмендеуімен және 16 апта ішінде плацебомен (11 күн) салыстырғанда 4 мг (25 күн) барицитинибтің баламалы дозасы үшін ТКС жоқ күндердің орташа санының жоғарылауымен көрінеді. Балалар популяциясы Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік созылмалы идиопатиялық артрит және ұялы алопеция кезінде балалар қауымының бір немесе бірнеше қосалқы топтарында барицитинибпен жүргізілген зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (педиатрияда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2- бөлімді қараңыз). Барицитинибтің күніне 12 мг дейінгі тиімділігі CANDLE (липодистрофиямен және жоғары температурамен созылмалы атипті нейтрофильді дерматоз, n=10), CANDLE-мен байланысты жағдайлары (CANDLE-RC, n=9), SAVI (нәресте кезіндегі васкулопатиямен байланысты интерферон генінің стимуляторы, n=8), ювенильдік дерматомиозит (ЮДМ, n=5) және Айкарди-Гутьер синдромы (АГС, n=39) бар 71 пациентте бағаланды. Пациент-жас әсер етуінің жалпы саны (ПЖӘ) 251 құрады. Әдіснамалық кемшіліктерге байланысты бұл пациенттерде барицитинибтің тиімділігі туралы нақты қорытынды жасау мүмкін болмады. Қауіпсіздік көрсеткіштері ересектерге арналған көрсетімдерге ұқсастығын көрсеткенімен, жағымсыз құбылыстардың жиілігі жалпы жоғары болды. АГС қауымында үш өлім жағдайы тіркелді; бұл өлім барицитинибпен емдеумен байланысты ма, жоқ па белгісіз. Барицитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі ЮИА-мен байланысты белсенді увеитпен немесе алдыңғы антиденелерге оң нәтиже болған созылмалы увеит бар 2 жастан < 18 жасқа дейінгі 29 пациентте бағаланды. MTX-IR (n = 10) барицитинибке (n = 5) немесе адалимумабқа (n = 5) тағайындалды; bDMARD-IR (n = 19) барицитинибке тағайындалды. Барицитиниб 2-ден < 9 жасқа дейінгі пациенттер үшін күніне бір рет 2 мг дозада және 9-дан < 18 жасқа дейінгі пациенттер үшін күніне бір рет 4 мг дозада тағайындалды, адалимумабтың дозасы 20 мг (егер < 30 кг) немесе 40 мг (егер ≥ 30 кг) екі аптада бір рет тағайындалды. Бастапқы соңғы нүкте SUN (увеит номенклатурасын стандарттау) критерийлеріне сәйкес қабыну деңгейінің (алдыңғы камера жасушалары) 2 сатылы төмендеуі немесе бастапқы деңгейде ең қатты зақымданған көзде 24-аптаға қарай нөлге дейін төмендеуі бар пациенттердің үлесі болды. Сегіз 30 (33,3 %) пациент барицитиниб респонденттері болды (7 bDMARD-IR және 1 MTX-IR), бірақ екі когорта арасындағы жауап жиілігі статистикалық маңыздылығын көрсетпеді.

Емдеуді Олумиант™препаратын көрсетілген жай-күйлерді диагностикалау және емдеу саласында тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Дозалау режимі Ревматоидты артрит Олумиант™ препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 4 мг құрайды. Препарат тәулігіне 2 мг дозасында веноздықтромбоэмболия (ВТЭ), күрделі қолайсыз жүрек-қан тамырлары түзілімдерінің (MACE) және қатерлі түзілімдердің даму қаупі жоғары пациенттерге, 65 жастан бастап және одан асқан пациенттерге, сондай-ақанамнезінде созылмалы немесе қайталамалы инфекциясы бар пациенттерге ұсынылған. Препаратты тәулігіне 2 мг дозада қолдану аясында ауруды тиісті бақылауға қол жеткізе алмаған пациенттерге тәулігіне бір рет 4 мг дозада тағайындауды қарастыруға болады. Препаратты тәулігіне бір рет 4 мгдозада қабылдау аясында ауруды орнықты бақылауға жетудің сәті түскен және дозаны азайту ұсынылуы мүмкін пациенттерге препаратты тәулігіне бір рет 2 мг дозада тағайындауды қарастырған жөн. Атопиялық дерматит Олумиант™ препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 4 мг құрайды. Препарат тәулігіне 2 мг дозада веналық тромбоэмболия (ВТЭ), ауыр жағымсыз жүрек-қантамыр құбылыстары (MACE) және қатерлі түзілімдердің даму қаупі жоғары пациенттерге, 65 жастағы және одан үлкен пациенттерге, сондай-ақ анамнезінде созылмалы немесе қайталамалы инфекциясы бар пациенттерге ұсынылған. Препаратты тәулігіне 2 мг дозада қолдану аясында ауруды адекватты бақылауға қол жеткізе алмаған пациенттерге тәулігіне бір рет 4 мг дозада тағайындауды қарастыруға болады. Препаратты тәулігіне бір рет 2 мг дозада тағайындауды препаратты тәулігіне бір рет 4 мг дозада қабылдау аясында ауруды тұрақты бақылауға қол жеткізген және дозаны төмендетуді ұсынуға болатын пациенттерде қарастыру керек. Олумиант™ препаратын жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтармен немесе оларсыз қолдануға болады. Олумиант™препаратының тиімділігін жергілікті қолдануға арналған кортикостероидтармен қолданғанда арттыруға болады. Сондай-ақ, кальциневринніңжергілікті тежегіштерін, бірақ тек бет, мойын, базданған жерлер мен гениталий сияқты сезімтал жерлерге ғана қолдануға болады 8 апта емделуден кейін емдік әсер болмаған пациенттерде емді тоқтату қажеттілігін қарастыру керек. Балалар мен жасөспірімдер (2 жастан асқан) Дене салмағы 30 кг және одан жоғары пациенттер үшін Олумиант препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 4 мг құрайды. Дене салмағы 10 кг-дан 30 кг-ға дейінгі пациенттер үшін ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 2 мг құрайды. Ұсынылған доза аясында аурудың белсенділігін тұрақты бақылауға қол жеткізген кезде дозаны төмендетуге жарамды пациенттерде дозаны екі есе азайту мүмкіндігін қарастыру керек. Барицитинибтіжергіліктікортикостероидтарменбіріктірілімде де, оларсыз да қолдануға болады. Кальциневринніңжергілікті тежегіштерін қолдануға болады, бірақ бет, мойын, тері қатпарлары және гениталий аймағы сияқты терінің сезімтал тері аймақтарына сақталуы керек. Емдеудің 8 аптасынан кейін емдік жауап белгілері байқалмаған пациенттерде емді тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. Ошақтық алопеция Олумиант™ препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 4 мг құрайды. Препарат тәулігіне 2 мг дозада веналық тромбоэмболия (ВТЭ), ауыр жағымсыз жүрек-қантамыр оқиғалары (MACE) және қатерлі түзілімдердің даму қаупі жоғары пациенттерге, 65 жастағы және одан үлкен пациенттерге, сондай-ақ анамнезінде созылмалы немесе қайталамалы инфекциясы бар пациенттерге ұсынылған. Препаратты тәулігіне 2 мг дозада қолдану аясында ауруды адекватты бақылауға қол жеткізе алмаған пациенттерге тәулігіне бір рет 4 мг дозада тағайындауды қарастыруға болады. Препаратты тәулігіне бір рет 2 мг дозада тағайындауды препаратты тәулігіне бір рет 4 мг дозада қабылдау аясында ауруды тұрақты бақылауға қол жеткізген және дозаны төмендетуді ұсынуға болатын пациенттерде қарастыру керек. Емдеуге тұрақты жауап алғаннан кейін, қайталануды болдырмау үшін емдеуді кем дегенде бірнеше ай бойы жалғастыру ұсынылады. Емдеудің пайда/қауіп арақатынасы әр пациент үшін тұрақты уақыт аралығында жеке бағалануы керек. 36 апталық емдеуден кейін жақсару болмаған пациенттерде емді тоқтату қажеттілігін қарастыру қажет. Ювенильдікидиопатиялық артрит (2 жастан 18 жасқа дейін) Дене салмағы 30 кг және одан жоғары пациенттер үшін барицитинибтің ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 4 мг құрайды. Дене салмағы 10 кг-дан 30 кг-ға дейінгі пациенттер үшін ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 2 мг құрайды. 12 апта емдегеннен кейін емнің пайдасы туралы ешқандай дәлел байқалмаған пациенттерде емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Емнің басталуы Препаратпен емдеуді лимфоциттердің абсолютті саны (ALC) 0,5x109 жасуша/л аз пациенттерде, нейтрофилдердің абсолютті саны (ANC) 1x109 жасуша/л аз пациенттерде немесе гемоглобин (Hb) деңгейі 8 г/дл төмен пациенттерде бастауға болмайды. Емдеуді көрсеткіштер жоғарыда көрсетілген мәндерден жоғары болғаннан кейін ғана бастауға болады. Дозаны төмендету Күштітежеу белсенділігі бар 3 типті органикалық аниондар (3ТOA) тасымалдағыштарының тежегіштерін, мысалы, пробенецид қабылдайтын пациенттерде немесе креатининклиренсіминутына30-дан 60 мл-ге дейін болса, ұсынылатын дозаны балалар үшін екі есе азайту керек, ал ересек пациенттер үшін ұсынылатын доза 2 мг құрайды. Енгізу әдісі және жолы Пероральді қолдану үшін. Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі Олумиант™ препаратытамақ ішуге қарамастан, кез келген уақытта тәулігіне бір рет қабылдайды. Бала жасындағы пациенттерге қолданудың балама тәсілі Тұтас таблеткаларды жұта алмайтын балалар үшін таблеткаларды суда ерітуді қарастыруға болады. Таблетканы еріту үшін тек суды пайдалану керек. Дозаға арналған таблеткалардың қажетті мөлшерін ғана еріту керек. Егер қандай да бір себептермен барлық суспензия қабылданбаса, басқа таблетканы ерітіп, қабылдамаңыз, келесі жоспарланған дозаны күтіңіз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі кеңестер Препаратты қолдану жөнінде сауалдар туындаса, емдеуші дәрігерге қаралыңыз.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; - жүктілікжәне бала емізу кезеңі.

Өте жиі - жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары - гиперхолестеринемия Жиі - белдемелі герпес, қарапайым герпес, гастроэнтерит,несеп шығару жолдарының инфекциялары, пневмония, фолликулит - тромбоцитоз>600×109жасуша/л - бас ауыру - жүрек айну, іш аумағының ауыруы - АЛТ ≥3 x ҚЖШ жоғарылауы - бөртпе, акне - креатинфосфокиназаның (КФК)>5 x ҚЖШ жоғарылауы Жиі емес - нейтропения<1xl09жасуша/л - гипертриглицеридемия - АСТ ≥3 x ҚЖШ жоғарылауы - бет ісінуі, есекжем - өкпе эмболиясы - дивертикулит - терең веналар тромбозы - дене салмағының артуы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Қандай да бір спецификалық уытты әсері анықталмады. Дені сау еріктілерде 40 мг бір реттік дозаны қолданудың фармакокинетикалық зерттеуінің деректері енгізілген дозаның 90% - дан астамы 24 сағат ішінде шығарылатынын көрсетеді. Артық дозаланған жағдайда жағымсыз реакциялардың белгілері мен симптомдарын анықтау үшін пациенттің жағдайын қадағалау ұсынылады. Пациенттерде жағымсыз реакциялар дамыса, тиісті ем жүргізу қажет.

Олумиант™ препаратын пациенттерді емдеудің басқа қолайлы нұсқасы болмаған кезде ғана қолдану керек: - 65 және одан жоғары жаста; -анамнезінде жүректің ишемиялық ауруы немесе жүрек-қантамыр ауруларының басқа қауіп факторлары болса (мысалы, пациент шылым шегетін болса немесе бұрын ұзақ уақыт бойы шылым шеккен болса); - қатерлі жаңа өспелердің даму қаупі факторлары болса (мысалы, қазіргі уақытта немесе анамнезінде қатерлі ісіктің болуы). Инфекциялар Басқа янус-киназа тежегіштерімен емделген пациенттерде ауыр және кейбір жағдайларда өлімге әкелетін инфекциялардың, соның ішінде оппортунистік инфекциялардың дамыған жағдайлары туралы хабарланды. Барицитинибті қолдану кезінде плацебомен салыстырғанда инфекциялардың, соның ішінде жоғарғы тыныс алу жолдары инфекцияларының жиілеуі байқалады. Ревматоидты артриті бар пациенттерге жүргізілген клиникалық зерттеулердің деректері бойынша, барицитинибтіметотрексатпен біріктіріп қолданған кездегі инфекциялардың жиілігі барицитинибтімонотерапия түрінде қолданғанмен салыстырғанда жоғары болды. Инфекциялық аурудың белсенді түріне шалдыққан немесе созылмалы әлде қайталамалы инфекциялары бар пациенттерге емді тағайындар алдында Олумиант™ препаратын қолданумен байланысты пайда және қауіптер арақатынасын мұқият бағалау қажет. Инфекция дамығанда пациенттің жай-күйін мұқият қадағалап отыру, ал пациентте стандартты емге жауап болмаса Олумиант™ препаратымен емді уақытша тоқтату қажет. Емдеуді инфекция басылғанша қайта бастауға болмайды. Бұл топтардағы пациенттер арасында инфекциялардың жоғары жиілігіне байланысты егде жастағы және қант диабетімен ауыратын пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. 65 жастан асқан пациенттерде Олумиант™ препаратын емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмаған кезде ғана қолдану керек. Туберкулез Олумиант™ препаратымен емді бастар алдында пациент туберкулезге (ТБ) скринингтен өту қажет. Олумиант™ препаратын туберкулездің белсенді түріне шалдыққан пациенттерде қолдануға болмайды. Емделмеген ТБ жасырын түріне шалдыққан пациенттерде барицитинибпен емдеуді басталғанша туберкулезге қарсы ем жүргізу мүмкіндігін қарастыру қажет. Гематологиялық бұзылулар Стандартты қадағалау барысында келесі көрсеткіштер: нейтрофилдердің абсолютті саны (ANC) < 1x109 жасуша/л, лимфоциттердің абсолютті саны (ALC) < 0,5 x109 жасуша/л жәнегемоглобин деңгейі< 8 г/дл төмендеуі анықталған пациенттерде емдеуді бастауға болмайды немесе препарат қабылдауды уақытша тоқтата тұру қажет. Ревматоидты артрит бар егде жастағы пациенттерде лимфоцитоз даму қаупі жоғары. Лимфопролиферациялық бұзылулар дамыған сирек жағдайлар жөнінде деректер тіркелді. Вирустық инфекцияның қайта белсенділенуі Пациентте белдемелі теміреткінің дамуында Олумиант™ препаратымен емді осы көрініс басылғанша уақытша тоқтату керек. Олумиант™ препаратымен емді бастар алдында клиникалық нұсқауларға сәйкес вирустық гепатиттің бар-жоғына скрининг өткізу қажет. ВГВ ДНҚ анықталғанда емдеуді тоқтату қажеттілігі туралы гепатологпен кеңесу керек. Вакцинация Барицитиниб қабылдап жүрген пациенттерде тірі вакциналармен жасалған вакцинацияға реакциялар туралы деректер жоқ. Олумиант™ препаратымен ем жүргізу кезінде немесе тура бастар алдында тірі әлсіретілген вакциналар пайдалану ұсынылмайды. Емді бастар алдында пациенттерге иммунизациялау жөнінде қолданыстағы нұсқауларға сәйкес екпелердің бәрін алуға кеңес беріледі. Липидтер Барицитиниб қабылдаған пациенттерде қан липидтері көрсеткіштерінің дозаға тәуелді өсуі туралы деректер алынды. Статиндерді қабылдауға жауап ретінде тығыздығы төмен липопротеиндердің (ТТЛП) жоғары деңгейінің емдеу басталғанға дейін белгіленген деңгейге дейін төмендеуі байқалды. Олумиант™ препаратын қолданудың басталуынан кейін 12 апта өткен соң пациенттерде липид бейінін бағалау қажет, одан кейін гиперлипидемиясы бар пациенттерді жүргізу жөніндегі халықаралық нұсқауларға сәйкес ем жүргізген жөн. Осы жоғарылаған липидтер көрсеткіштерінің жүрек-қантамыр ауруына шалдығуға және жүрек-қантамыр ауруларынан өлімге ұшырауға әсері анықталмады. Бауыр трансаминазалары деңгейлерінің жоғарылауы Барицитиниб қабылдаған пациенттерде қанда аланинтрансаминаза (АЛТ) және аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігінің дозаға тәуелді жоғарылауы туралы хабарланды. Пациенттерді стандартты жүргізу үдерісінде АЛТ немесе АСТ деңгейлерінің жоғарылауы анықталғанда және препаратты қолдану себебінен болған бауыр зақымдануына күмән туындағанда осы диагноз жоққа шығарылатын сәтке дейін Олумиант™ препаратын қабылдауды уақытша тоқтату керек. Қатерлі түзілімдер Иммуномодуляциялайтын дәрілік препараттар қолдану, лимфома түзілу қаупін қоса, жаңа түзілімдердің пайда болу қаупінің артуына әкелуі мүмкін. Олумиант™ препаратын қоса, янус-киназатежегіштерін қабылдайтын пациенттерде лимфома және басқа да қатерлі түзілімдердің жағдайлары тіркелді. Олумиант™ препаратын шылым шегетін немесе ұзақ уақыт бойы шылым шеккен немесе қатерлі түзілімдердің пайда болу қаупінің басқа факторлары болған (мысалы, қазіргі уақытта немесе анамнезінде қатерлі түзілімнің болуы) 65 жастан асқан пациенттерде емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмаған кезде ғана қолдану керек, Теріні мерзімді тексеру барлық пациенттерге, әсіресе тері қатерлі ісігінің қауіп факторлары бар пациенттерге ұсынылады. Вена тромбоэмболиясы Олумиант™ препаратын жүрек-қан тамырлары ауруларының немесе қатерлі түзілімдердің пайда болу қаупі факторлары бар пациенттерде емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмаған кезде ғана қолдану керек. Жүрек-қан тамырлары аурулары мен қатерлі түзілімдердің даму қаупінің факторларынан басқа веноздықтромбоэмболиялық асқынулардың (ВТЭА) басқа белгілі қауіп факторлары бар пациенттерге Олумиант™ препаратын сақтықпен тағайындау керек. Жүрек-қан тамырлары аурулары мен қатерлі түзілімдердің даму қаупінің факторларынан басқа ВТЭА-ның қауіп факторларына анамнезде ВТЭА, пациенттің ауқымды хирургиялық араласудан өтуі, иммобилизация, аралас гормондық контрацептивтерді немесе гормондық терапияны алмастыратын дәрілерді қабылдау, сондай-ақ тұқым қуалайтын коагуляция бұзылыстары кіреді. Олумиант™ препаратымен емдеу кезеңінде пациенттер ВТЭА қаупінің өзгеруін бағалау үшін мезгіл мезгіл қайта тексеруден өтуі керек. ВТЭА белгілері мен симптомдары бар пациенттерді шұғыл тексеру қажет және дозасына немесе көрсетіліміне қарамастан ВТЭА-ға күдікті пациенттердің Олумиант™ препаратын қабылдауын тоқтату қажет. Ауыр жағымсыз жүрек-қан тамырлары құбылыстары (MACE) 65 жастан асқан және одан үлкен, шылым шегетін немесе бұрын ұзақ уақыт бойы шылым шеккен пациенттерге және анамнезінде атеросклероздықгенезді жүрек-қантамыр аурулары немесе жүрек-қантамыр ауруларының басқа қауіп факторлары бар пациенттерге Олумиант™ препаратын емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмаған жағдайда ғана тағайындау керек. Зертханалық көрсеткіштерді бақылау Зертханалық көрсеткіш — Шаралар — Мониторинг жүргізу жөніндегі нұсқаулықтар Липидтік бейін — Емдеуді гиперлипидемиясы бар пациенттерді жүргізу жөніндегі халықаралық клиникалық нұсқауларға сәйкес жүргізу қажет — Ем басталғаннан кейін 12 апта өткен соң және одан әрі қарай гиперлипидемиясы бар пациенттерді жүргізу жөніндегі халықаралық клиникалық нұсқауларға сәйкес Нейтрофилдердің абсолют саны (ANC) — Егер ANC < 1x109 жасуша/л болса, емдеуді тоқтату керек. Емдеуді ANC көрсеткіші осы мәннен асып кеткеннен кейін қайта бастауға болады — Пациенттерді стандартты жүргізу шарасына сәйкес емдеу басталғанға дейін және одан әрі қарай Лимфоциттердің абсолют саны (ALC) — Егер ALC <0, 5x10 9 жасуша/л болса,емдеуді тоқтату керек және ALC көрсеткіші берілген мәннен асқаннан кейін оны қайта бастауға болады Гемоглобин (Hb) — Hb деңгейі 8 г/дл төмен төмендеген кезде емдеуді тоқтату керек және Hb көрсеткіші берілген мәннен жоғары деңгейге көтерілгеннен кейін қайта бастауға болады Бауыр трансаминазалары — Препаратты қабылдауvty байланысты бауырдың зақымдануына күдік туындаған кезде емдеуді уақытша тоқтату керек Иммунодепрессиялықдәрілікпрепараттар Аддитивті иммуносупрессия қаупін жоққа шығаруға болмайтындықтан, препаратты биологиялық АМРҚП, биологиялық иммуномодуляторларменнемесе янус-киназалардың (JAK) басқа тежегіштерімен біріктірілімде қолдану ұсынылмайды. Ревматоидты артрит және ювенильдікидиопатиялық артрит кезінде барицитинибті күшті иммунодепрессанттармен (азатиоприн, такролимус, циклоспорин сияқтылардан басқа) біріктірілімде қолдану туралы деректер шектеулі, сондықтан осындай препараттармен біріктірілген ем кезінде сақ болу керек. Атопиялық дерматит және ошақтық алопеция кезінде барицитинибтіциклоспоринмен немесе басқа күшті иммунодепрессанттарменбіріктірілімде қолдану зерттелмеген, сондықтан да ондай біріктірілім ұсынылмайды. Жоғары сезімталдық Тіркеуден кейін қолдану барысында барицитиниб қолданумен байланысты аса жоғары сезімталдық реакциялары дамыған жағдайлар тіркелді. Кез келген күрделі аллергиялық немесе анафилаксиялық реакция дамығанда барицитиниб қабылдау дереу тоқтатылу керек. Дивертикулит Барицитинибтідивертикулит ауруы бар пациенттерге, әсіресе, дивертикулит қаупінің артуына әкелетін қатарлас дәрілерді үнемі қабылдайтын пациенттерге абайлап қолдану керек: қабынуға қарсы стероидты емес препараттар, кортикостероидтар және апиындар. Жаңа абдоминальді белгілері мен симптомдары дамыған пациенттер дивертикулит немесе асқазан-ішек жолының тесілуін ерте анықтау үшін шұғыл тексерілуі тиіс. Қант диабетінен ем қабылдап жүрген пациенттердегігипогликемия Қант диабетін емдеуге арналған препараттарды қабылдайтын пациенттерде JAK тежегіштерімен, оның ішінде барицитинибпен ем бастағаннан кейін гипогликемия жағдайлары тіркелген. Гипогликемия пайда болған жағдайда, қант диабетіне қарсы препараттардың дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Арнайы сақтандырулар Пайдаланылмаған препаратты немесе оның қалдықтарын жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялау керек. Егде жастағы пациенттер Препаратты75 жастан бастап және одан асқан пациенттерде қолданудың клиникалық тәжірибесі тым шектеулі. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының бұзылуы ауырдәрежедегіпациенттердеОлумиант™ препаратын қолдану ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Креатининклиренсі 30-дан 60 мл/мин дейінгі пациенттерде ұсынылатын препарат дозасы тәулігіне бір рет 2 мг құрайды.Креатининклиренсі< 30 мл/мин пациенттердеОлумиант™ препаратын қолдануұсынылмайды. Балалар(2 жасқа дейінгі) Олумиант™препаратын 2 жасқа дейінгі балаларда қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталмады.Деректер жоқ. Олумиант™ препаратын ошақтықалопециясы бар 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталмады.Деректер жоқ. Бар екенін ескеру керек болатын қосымша заттар Аталған дәрілік препарат құрамындатаблеткасына 1 ммоль мөлшерден аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде «натрийсіз» деп санауға болады. Препараттың құрамына кіретін маннитол ішке қабылдаған кезде орташа іш жүргізетін әсер көрсетуі мүмкін. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Олумиант™ препараты көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді.

Олумиант™ препаратын жүктілік кезеңінде қолдану қарсы көрсетілімді. Бала туу жасындағы әйелдерге емдеу кезінде және емдеуден кейін, кем дегенде, бір апта бойы контрацепцияның тиімді құралдарын пайдалану қажет. Олумиант™ препаратымен ем кезінде жүктілік басталып кетсе, ата-ананы шаранаға төнуі мүмкін қауіптен хабардар ету қажет. Барицитинибнемесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне өту-өтпеуі белгісіз. Жаңа туған нәрестелер мен сәбилер үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды, сондықтанОлумиант™ препаратын бала емізу кезеңінде қолданбаған дұрыс. Бала емізуді тоқтату немесе Олумиант™ препаратын қабылдауды тоқтату шешімін сәби үшін емшекпен қоректенудің пайдасын және әйел үшін емнің пайдасын ескере отырып, қабылдау қажет.

Биологиялық АМРҚП, биологиялық иммуномодуляторлармен немесе JAK басқа тежегіштерімен біріктірілімде қолдану зерттелмеді. Клиникалық зерттеулерде ревматоидты артрит және ювенильдікидиопатиялық артрит кезінде барицитинибті күшті иммуносупрессанттармен (азатиоприн, такролимус немесе циклоспорин сияқты) біріктірілімде қолданудың шектеулі тәжірибесі бар, сондықтан аддитивті иммуносупрессия қаупін жоққа шығаруға болмайды. Атопиялық дерматит және ошақты алопеция кезінде барицитинибтіциклоспоринмен немесе басқа күшті иммунодепрессанттарменбіріктірілімде қолдану деректері зерттелмеді, сондықтан да ұсынылмайды. Тасымалдаушылар Тежеу қуаты күшті OAT3 тежегіштерін, мысалы, пробенецидті қабылдайтын пациенттерге барицитинибтің ұсынылатын дозасы екі есе азайтылуы керек. Лефлуномидті немесе терифлуномидтібарицитинибпенбіріктіріп қолданғанда сақ болу керек. Ибупрофен мен диклофенактың OAT3 тежегіштерін бір мезгілде қолдану барицитинибтің әсерінің күшеюіне әкелуі мүмкін, бірақ олардың OAT3 тежегіш әлеуеті пробенецидке қарағанда төмен, сондықтан клиникалық маңызды өзара әрекеттесу күтілмейді. Барицитинибтіциклоспоринмен (Pgp/BCRP тежегіші) немесе метотрексатпен (OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 және MRP4 қоса, бірқатар тасымалдаушылар субстраты) бірге қолдану барицитинибтің экспозициясына клиникалық маңызды әсер етпеді. P450 цитохромыныңизоферменттері Клиникалық фармакология зерттеулерінде барицитинибтікетоконазолмен (CYP3A күшті тежегіші) бірге қолдану барицитинибфармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалын тигізбеді. Барицитинибтіфлуконазолмен (CYP3A/CYP2C19/CYP2C9орташа тежегіші) немесе рифампицинмен (CYP3A күшті индукторы)біріктірілімде қолдану барицитиниб экспозициясының клиникалық мәнді өзгерістеріне әкелмеді. Асқазан сөлінің қышқылдық деңгейін реттейтін дәрілер Омепразол қолдану кезінде асқазан сөлінің қышқылдық деңгейінің артуы барицитинибтің экспозициясына клиникалық маңызды әсер етуіне әкелмеді. Тасымалдаушылар Клиникалық фармакология зерттеулерін жүргізгенде барицитинибтідигоксинмен (Pgp субстраты) немесе метотрексатпен (бірнеше тасымалдағыштың субстраты) бірге қолдану кезінде клиникалық маңызды өзара әрекеттесу анықталмады. P450 цитохромыныңизоферменттері БарицитинибтіCYP3A субстраттары – симвастатин, этинилэстрадиол немесе леворногестрелмен бірге қолдану осы дәрілік препараттардың фармакокинетикасының клиникалық маңызды өзгерістеріне әкелмеді.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 °С -ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!