Окревус® концентрат 300 мг/10 мл

Бір құтының ішінде белсенді зат - окрелизумаб 300.0 мг, қосымша заттар: натрий ацетаты тригидраты, мұзды сірке қышқылы, α,α-трегалоза дигидраты, полисорбат 20, инъекцияға арналған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір немесе түссізден ашық-қоңыр түске дейін сәл бозаңданатын сұйықтық.

Окревус® препараты клиникалық деректермен немесе МРТ нәтижелерімен расталған, белсенді фазадағы шашыранды склероздың қайталанатын түрлерімен (ҚШС) ауыратын ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Окревус® препараты аурудың ұзақтығы мен мүгедектік дәрежесін ескере отырып, сондай-ақ қабыну процесі МРТ нәтижелерімен расталған, ерте кезеңдегі бастапқы үдемелі шашыранды склерозға (БҮШС) шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

Әсер ету механизмі Окрелизумаб – CD20-ны экспрессиялайтын В-жасушаларына селективті әсер ететін рекомбинантты гуманизацияланған моноклональді антидене. CD20 - бұл пре-В-жасушаларында, жетілген В жасушаларында және жадының В жасушаларында орналасқан беткейлік антиген болып табылады. CD20 дің лимфоидты және плазмалық жасушаларда экспрессияланбайды. Шашыранды склероз кезінде окрелизумабтың емдік клиникалық әсеріне қол жеткізудің нақты механизмі толық анықталмаған; бұл механизм CD20-ны экспрессиялайтын В- жасушалардың санын азайту және оның функциясын тежеу арқылы иммуномодуляция процесін қамтиды деп болжанады. CD20-ны экспрессиялайтын В-жасушалардың беткейіне байланысқаннан кейін окрелизумаб антиденеге тәуелді жасушалық фагоцитоз (АТЖФ), антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылық (АТЖЦ), комплементке тәуелді цитоуыттылық (КТЦ) және апоптоз арқылы олардың санын селективті түрде азайтады. В-жасушалардың қалпына келу қабілеті және бұрыннан бар гуморальді иммунитет сақталады. Сонымен қатар, окрелизумаб туа біткен иммунитетке және Т- жасушаларының жалпы санына әсер етпейді. Фармакодинамикалық әсерлері Окрелизумабпен емдеу емделуден кейінгі 14 күнге (бағалаудың алғашқы уақытша нүктесі) қандағы CD19+ B-жасушалардың пулда тез кемуіне - күтілетін фармакологиялық әсерген әкеп соғады. Кему емдеудің барлық кезеңінде сақталған. B-жасушалардың санын есептеу үшін CD19 қолданылады, өйткені окрелизумаб талдау жүргізу кезінде CD20 тануға кедергі келтіреді. III фазаның зерттеулерінде окрелизумабтың әрбір дозасын енгізу арасындағы кезеңдерде пациенттердің 5%-ына дейін В-жасушалардың пулда (> қалыптың төменгі шегі (ҚТШ) кем дегенде бір уақытша нүктеде қалпына келуі байқалды. БҮШС және ҚШС зерттеулеріндегі B-жасушалардың пулдағы кему дәрежесі мен ұзақтығы ұқсас болды. Соңғы инфузия сәтінен бастап анағұрлым ұзақ бақылау кезеңінің нәтижелері бойынша (WA21493, N=51 зерттеудің II фазасы) В-жасушалардың пулда қалпына келтіру кезеңінің медианасы (бұрын не болғанына байланысты бастапқы мәнге/ҚТШ-ға оралу) 72 аптаны (27-175 аптаны) құрады. Пациенттердің 90%-ында B-жасушалардың пулы препараттың соңғы инфузиясынан кейін шамамен екі жарым жылдан кейін ҚТШ мәніне немесе бастапқы мәніне дейін қалпына келді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Шашыранды склероздың қайталанатын түрлері Окрелизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі алдыңғы екі жыл ішінде белсенді фазада (клиникалық деректермен немесе МРТ нәтижелерімен расталған) рандомизацияланған салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеулерде (WA21092 және WA21093) ұқсас дизайнымен, қосарланған имитациясымен, салыстырудың белсенді препаратын пайдалана отырып, ШС қайталанатын түрлерімен ауыратын пациенттерде (МакДональд 2010 критерийлеріне сәйкес) бағаланды. Зерттеу дизайны және зерттелетін популяцияның бастапқы сипаттамалары 3-кестеде келтірілген. Демографиялық және бастапқы сипаттамалары екі емдеу тобында жақсы теңдестірілген. А тобындағы пациенттер окрелизумабты әрбір 6 ай сайын 600 мг дозада қабылдады (2 апта аралықпен 300 мг екі вена ішіне инфузия түріндегі 1 доза, кейінгі дозаларды бір рет вена ішіне инфузия түрінде 600 мг енгізген). В тобындағы пациенттер интерферон бета-1а дозасын аптасына 3 рет 44 мкг тері астына инъекция түрінде алды. 3-кесте. Зерттеу дизайны, демографиялық және бастапқы сипаттамалары Зерттеу 1 — Зерттеу 2 Зерттеудің атауы — WA21092 (OPERA I) (n=821) — WA21093 (OPERA II) (n=835) Зерттеу дизайны Зерттеу популяциясы — ШС қайталанатын түрлеріне шалдыққан пациенттер Скрининг мезетіндегі аурудың анамнезі — Алдыңғы екі жыл ішінде кемінде екі қайталану немесе өткен жыл ішінде бір қайталану; EDSS* бойынша балл 0-ден 5.5 баллға дейін, қоса алғанда Зерттеу ұзақтығы — 2 жыл Емдеу топтары — А тобы: Окревус 600 мг В тобы: интерферон бета-1а 44 мкг тері астына (IFN) Бастапқы сипаттамалары — Окревус 600 мг (n=410) — IFN 44 мкг (n=411) — Окревус 600 мг (n=417) — IFN 44 мкг (n=418) Орташа жасы (жылдар) — 37.1 — 36.9 — 37.2 — 37.4 Зерттеуге қосылған кездегі жас ауқымы (жылдар) — 18-56 — 18-55 — 18-55 — 18-55 Жынысы бойынша бөлу (% ерлер/% әйелдер) — 34.1/65.9 — 33.8/66.2 — 35.0/65.0 — 33.0/67.0 Диагноз анықталған сәттен бастап ауру ұзақтығының орташасы/медианасы (жылдар) — 3.82/1.53 — 3.71/1.57 — 4.15/2.10 — 4.13/1.84 Бұрын шашыранды склероздың ағымын өзгертетін препараттарды (ШСАӨП) алмаған пациенттер (%)** — 73.4 — 71.0 — 72.7 — 74.9 Соңғы жылда қайталанулардың орташа саны — 1.31 — 1.33 — 1.32 — 1.34 MPT-де гадолиниймен контрасттылау кезінде контрастты жинақтайтын Т1-ошақтары бар пациенттердің үлесі — 42.5 — 38.1 — 39.0 — 41.4 EDSS* бойынша орташа бағасы — 2.82 — 2.71 — 2.73 — 2.79 * Expanded Disability Status Scale (мүгедектік дәрежесін бағалаудың кеңейтілген шкаласы) ** Рандомизацияға дейін 2 жыл бойы ШС емдеуге арналған препараттарды қабылдамаған пациенттер Негізгі клиникалық нәтижелер мен MPT нәтижелері 4-кестеде және 1-суретте көрсетілген. Осы зерттеулердің нәтижелері интерферон бета-1а (тері астына 44 мкг дозада) салыстырғанда окрелизумаб қайталанулардың жиілігін, МРТ нәтижелерімен расталған аурудың субклиникалық белсенділігін, сондай-ақ аурудың өршуін айтарлықтай төмендеткенін көрсеткен болатын. 4-кесте. WA21092 және WA21093 (ҚШС) зерттеулеріндегі негізгі клиникалық және MPT ақырғы нүктелері туралы мәліметтер Ақырғы нүктелер — Зерттеу 1: WA21092 (OPERA I) — Зерттеу 2: WA21093 (OPERA II) Окревус 600 мг (n=410) — IFN 44 мкг (n=411) — Окревус 600 мг (n=417) — IFN 44 мкг (n=418) Клиникалық ақырғы нүктелер Бір жылда болған қайталанулардың саны (ARR-Annualised Relapse Rate) (бастапқы ақырғы нүкте)8 — 0.156 — 0.292 — 0.155 — 0.290 Салыстырмалы төмендеу — 46 % (p<0.0001) — 47 % (p<0.0001) Мүгедектіктің 12 апталық расталған үдеуі бар пациенттердің үлесі3 — 9.8% Окревус vs 15.2% IFN 40% (p=0.0006)7 Қауіптің төмендеуі (біріккен талдау1) Қауіптің төмендеуі (жеке талдау2) — 43 % (p=0.0139)7 — 37 % (p=0.0169)7 Мүгедектіктің 24 апталық расталған үдеуі бар пациенттердің үлесі3 — 7.6% Окревус vs 12.0% IFN 40% (p=0.0025)7 Қауіптің төмендеуі (біріккен талдау1) Қауіптің төмендеуі (жеке талдау2) — 43 % (p=0.0278)7 — 37 % (p=0.0370)7 Мүгедектіктің мейлінше аз 12 апталық расталған жақсаруы бар пациенттердің үлесі4 — 20.7% Окревус vs 15.6% IFN Салыстырмалы ұлғаю (біріккен талдау1) — 33% (p=0.0194) Салыстырмалы ұлғаюы (жеке талдау2) — 61% (p=0.0106) — 14% (p=0.4019) 96-шы аптада қайталанулар болмаған пациенттердің үлесі2 — 80.4% — 66.7% — 78.9% — 64.3% (p<0.0001) — (p<0.0001) Аурудың белсенділік белгілері байқалмаған пациенттердің (NEDA) үлесі 5 — 48% — 29% — 48% — 25% Салыстырмалы ұлғаюы2 — 64% (p<0.0001) — 89% (p<0.0001) MPT ақырғы нүктелері MPT-де гадолиниймен контрасттылау кезінде контрастты жинақтайтын Т1-ошақтары бар пациенттердің орташа саны — 0.016 — 0.286 — 0.021 — 0.416 Салыстырмалы төмендеу — 94% (p<0.0001) — 95% (p<0.0001) МРТ-дағы жаңа және/немесе ұлғайып келе жатқан аса жоғары қарқынды Т2-ошақтарының орташа саны — 0.323 — 1.413 — 0.325 — 1.904 Салыстырмалы төмендеу — 77% (p<0.0001) — 83% (p<0.0001) 24-шіден 96-шы аптаға дейінгі ми көлемінің пайыздық өзгеруі — -0.572 — -0.741 — -0.638 — -0.750 Ми көлемі жоғалуының салыстырмалы төмендеуі — 22.8% (p=0.0042)6 — 14.9% (p=0.0900) 11 және 2 зерттеулерден алынған біріктірілген проспективті деректер 2р-мәні талдау кезінде статистикалық маңыздылығына жеткен жоқ; алдын-ала анықталған көп деңгейлі критерийдің аймағына кірмейді 3Бастапқы деңгей 5.5 балл немесе одан төмен пациенттер үшін бастапқы деңгейден EDSS бағалау бойынша ≥1.0 баллға немесе бастапқы деңгей >5.5 балл болса, ≥0.5 баллға ұлғайту ретінде анықталған, Каплан-Майердің 96-шы аптадағы бағалау 4Бастапқы деңгейі ≥2 және ≤5.5 балл болатын немесе егер бастапқы деңгейі >5.5 балл құраса, ≥0.5 балл пациенттер үшін бастапқы деңгейден EDSS бағалау бойынша ≥1.0 баллға төмендеу ретінде айқындалған. Бастапқы деңгейі <2 балл болатын пациенттер талдауға енгізілмеген. 5NEDA (No Evidence of Disease Activity - аурудың белсенді белгілерінің болмауы) 12-апталық CDP (Confirmed Disability Progression - Мүгедектіктің Расталған Үдеуі) хаттамада қайталанулардың болмауы ретінде анықталған, сондай-ақ 96-апталық емдеу кезеңінде МРТ-да (гадолиний контрасттылаумен МРТ жүргізу кезінде контрастты жинақтайтын Т1-ошақтарының болмауы, жаңа немесе ұлғайған Т2-ошақтарының болмауы) белсенділіктің болмауы ретінде анықталған. Толық ITT популяциясы негізінде эксплоративті нәтижесі. 6p-мәні статистикалық мәнділігіне жеткен жоқ; көп деңгейлі критерийді тестілеу ақырғы нүктеге жеткенге дейін тоқтатылады 7Лог-рангілі критерий 8 Расталған қайталанулар (EDSS бағалауы бойынша клиникалық маңызды өзгерістермен бірге жүреді) 1-сурет. Каплан-Майер уақыт қисығы расталған мүгедектік үдеуі басталғанға дейін, кем дегенде 12 аптаға созылады, салыстырмалы жасырын емдеу кезеңінде болған неврологиялық нашарлаудың алғашқы оқиғасы (WA21092 және WA21093 зерттеулеріндегі біріктірілген ITT-популяциясы)* Біріктірілген талдау: WA21092 және WA21093 * WA21092 және WA21093 алдын-ала анықталған біріктірілген талдау Кем дегенде 12 апта сақталатын CDP-ге дейінгі алдын ала анықталған біріктірілген уақыт талдауларының нәтижелері (40% интерферон бета-1a салыстырғанда окрелизумабпен емдеу кезінде қауіптің төмендеуі (p=0.0006)) едәуір дәрежеде кем дегенде 24 апта ішінде алынған нәтижелермен салыстырылды (интерферон бета-1а, р=0.0025 салыстырғанда окрелизумабпен емдеу кезінде қауіптің 40% төмендеуі). Зерттеулерге белсенді ауруы бар пациенттер кірді. Олардың қатарына бұрын белсенді ем алмаған пациенттер және клиникалық деректер немесе МРТ нәтижелері расталған талапқа сай жауабы болмаған, бұрын ем қабылдаған пациенттер кірді. Белсенді және белсенділігі жоғары ауруларды қоса алғанда, бастапқы деңгейде ауру белсенділігінің әртүрлі көрсеткіштері бар пациенттердің популяцияларын талдау нәтижелері окрелизумабтың ARR және 12-апталық CDP көрсеткіштеріне қатысты тиімділігі жалпы популяцияға сәйкес келетінін көрсеткен болатын. Бастапқы үдемелі шашыранды склероз Окрелизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі сонымен қатар негізгі қосылу критерийлеріне сәйкес, атап айтқанда 18-55 жастағыларды қоса алғанда, бастапқы-үдемелі ШС (WA25046 зерттеуі) шалдыққан пациенттерде ерте сатыда рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуде бағаланды; скрининг кезеңінде EDSS бойынша бағалау 3.0-ден 6.5 баллға дейін; ШС симптомдары пайда болған сәттен бастап ауру кезеңінің ұзақтығы скрининг сатысында EDSS бағалауы ≤5.0 балл болған пациенттерде 10 жылдан аз немесе скрининг сатысында EDSS бойынша бағалауы >5.0 балл болған пациенттерде 15 жылдан аз. Аурудың белсенділігіне келетін болсақ, қабыну белсенділігіне тән көріністеулер, тіпті үдемелі ШС кезінде де, визуализациямен байланысты болуы мүмкін (яғни, Т1-гадолиний контрасттылаумен контрастты жинақтайтын ошақтар және/немесе белсенді [жаңа немесе ұлғайып келе жатқан] Т2-ошақтар). Барлық пациенттерде қабыну белсенділігін растау үшін МРТ деректерін пайдалану керек. 55 жастан асқан пациенттер зерттеуге қатысқан жоқ. Зерттеу дизайны және зерттелетін популяцияның бастапқы сипаттамалары 5-кестеде келтірілген. Демографиялық және бастапқы сипаттамалары екі емдеу тобында жақсы теңдестірілген. Мидың МРТ нәтижелері гадолиниймен немесе Т2 ошақтарымен контрасттылау кезінде контрастты жинақтайтын T1-ошақтарының негізінде қабыну белсенділігіне тән көріністеулерді көрсетті. III фазаны зерттеу барысында БҮШС кезінде пациенттер окрелизумабты әрбір 6 ай сайын 600 мг дозада барлық емдеу кезеңі ішінде 2 аптаны құрайтын аралықпен 300 мг-ден екі инфузия түрінде алды. ҚШС емдеу үшін 600 мг дозада препараттың инфузиясын және БҮШС емдеу үшін 2×300 мг инфузияны жүргізген кезде фармакокинетикалық/фармакодинамикалық бейіндерінің салыстырмалылығы көрсетілді. Инфузиялық реакциялар бейінін, сондай-ақ 600 мг дозаны енгізу режиміне қарамастан (бір рет вена ішіне инфузия түрінде немесе 2 апта аралықпен 300 мг-ден екі жекелеген инфузия түрінде (4.8 және 5.2 бөлімдерді қараңыз) салыстыруға болады, алайда 2×300 мг енгізу режимі кезінде инфузиялардың жалпы санының көп болуына байланысты ИР-дың жалпы саны жоғары болды. Сондықтан 1-ші дозаны енгізгеннен кейін инфузиялардың жалпы санын (метилпреднизолон мен антигистаминді профилактикалық мақсаттарда қатар пайдалана отырып) және олармен байланысты инфузиялық реакцияларды төмендету үшін 600 мг дозасын бір реттік инфузия түрінде енгізу ұсынылады (4.2 бөлімді қараңыз). 5-кесте. WA25046 зерттеудің дизайны, зерттеудің демографиялық және бастапқы сипаттамалары Зерттеудің атауы — WA25046 ORATORIO зерттеуі (n=732) Зерттеу дизайны Зерттеу популяциясы — ШС бастапқы-үдемелі түрімен ауыратын пациенттер Зерттеу ұзақтығы — Оқиғалармен басқарылатын (Кем дегенде 120 апта және мүгедектіктің расталған 253 жағдайы) (Кейінгі бақылау уақытының медианасы: Окревус 3.0 жыл, плацебо 2.8 жыл) Скрининг мезетіндегі аурудың анамнезі — Жасы 18-55 жас, EDSS бойынша бағалау 3.0-ден 6.5 баллға дейін Емдеу топтары — А тобы: Окревус 600 мг В тобы: плацебо, рандомизация 2:1 Бастапқы сипаттамалары — Окревус 600 мг (n=488) — Плацебо (n=244) Орташа жасы (жылдар) — 44.7 — 44.4 Зерттеуге қосылған кездегі жас ауқымы (жылдар) — 20-56 — 18-56 Жынысы бойынша бөлу (% ерлер/% әйелдер) — 51.4/48.6 — 49.2/50.8 БҮШС диагноз анықталған сәттен бастап ауру ұзақтығының орташасы/медианасы (жылдар) — 2.9/1.6 — 2.8/1.3 EDSS бойынша орташа бағасы — 4.7 — 4.7 Тиімділіктің негізгі клиникалық нәтижелері және MPT-ның тиімділік нәтижелері 6-кестеде және 2-суретте көрсетілген. Осы зерттеудің нәтижелері окрелизумабтың аурудың дамуын едәуір баяулататынын және плацебоға қарағанда жүру жылдамдығының нашарлауын төмендететінін көрсетеді. 6-кесте. WA25046 зерттеуіндегі негізгі клиникалық және MPT ақырғы нүктелері (БҮШС) Ақырғы нүктелер — Зерттеу 3 WA25046 (Oratorio) Окревус 600 мг (n=488) — Плацебо (n=244) Клиникалық ақырғы нүктелер Тиімділіктің бастапқы ақырғы нүктесі Мүгедектіктің 12 апталық расталған үдеуі бар пациенттердің үлесі1 (бастапқы ақырғы нүкте) — 30.2% — 34.0% Қауіптің төмендеуі — 24% (p=0.0321) Мүгедектіктің 24 апталық расталған үдеуі бар пациенттердің үлесі1 — 28.3% — 32.7% Қауіптің төмендеуі — 25% (p=0.0365) Бастапқы деңгейден 120 аптаға дейін 25 фут қашықтыққа өту уақытының пайыздық өзгерісі — 38.9 — 55.1 Жүру уақытының арту жылдамдығының салыстырмалы төмендеуі — 29.4% (p=0.0404) MPT ақырғы нүктелері Аса жоғары қарқынды Т2-ошақтар көлемінің бастапқы деңгейден 120 аптаға дейінгі пайыздық өзгерісі — -3.4 — 7.4 (p<0.0001) 24-шіден 120-шы аптаға дейінгі ми көлемінің пайыздық өзгеруі — -0.902 — -1.093 Ми көлемі жоғалуының салыстырмалы төмендеуі — 17.5% (p=0.0206) 1Бастапқы деңгей 5.5 балл немесе одан төмен пациенттер үшін бастапқы деңгейден EDSS бағалау бойынша ≥1.0 баллға немесе бастапқы деңгей >5.5 балл болса, ≥0.5 баллға ұлғайту ретінде анықталған, Каплан-Майердің 120-шы аптадағы бағалауы 2-сурет. Каплан-Майер уақыт қисығы расталған мүгедектік үдеуі басталғанға дейін, кем дегенде 12 аптаға созылады, салыстырмалы жасырын емдеу кезеңінде болған неврологиялық нашарлаудың алғашқы оқиғасы (ITT-популяция, WA25046 зерттеуі)* CDP қауіптің 24% төмендеуіҚҚ (95% СА): 0.76 (0.59, 0.98)(p=0.0321)CDP қауіптің 24% төмендеуіҚҚ (95% СА): 0.76 (0.59, 0.98)(p=0.0321) * Осы талдауға қатысқан барлық пациенттер кем дегенде 120 апта бойы кейінгі бақылаудан өтті. Бастапқы талдау орын алған барлық оқиғаларға негізделген. Бастапқы ақырғы нүктенің алдын-ала анықталған қосалқы топтық талдауы анағұрлым жас пациенттер немесе бастапқы деңгейде гадолиниймен контрасттылау кезінде контрастты жинақтайтын T1-ошақтары бар пациенттер егде жастағы пациенттерге немесе гадолиниймен контрасттылау кезінде контрастты жинақтайтын T1-ошақтары жоқ пациенттерге (≤ 45 жас: ҚҚ 0.64 [0.45, 0.92], >45 лет: ҚҚ 0.88 [0.62, 1.26]; бастапқы деңгейде гадолиниймен контрасттылау кезінде контрастты жинақтайтын T1-ошақтарымен: ҚҚ 0.65 [0.40-1.06], бастапқы деңгейде гадолиниймен контрасттылау кезінде контрастты жинақтайтын T1-ошақтары жоқ: ҚҚ 0.84 [0.62-1.13]) қарағанда анағұрлым үлкен емдік әсер алады. Ретроспективті талдаулардың нәтижелері бастапқы деңгейде гадолиниймен контрасттылау кезінде контрастты жинақтайтын T1-ошақтары бар анағұрлым жас пациенттерде үлкен емдік әсер байқалатынын көрсетті (≤45 жас: ҚҚ 0.52 [0.27-1.00]; ≤46 жас [WA25046 зерттеудегі жас медианасы]; ҚҚ 0.48 [0.25-0.92]; <51 жас: ҚҚ 0.53 [0.31-0.89]). Ретроспективті талдаулар салыстырмалы жасырын режимде емдеуді және шамамен 9 ай қосымша бақыланатын бақылауды қамтитын кеңейтілген бақыланатын зерттеу (КБЗ) барысында, ашық қосымша зерттеуге (АҚЗ) қатысуға ауысар алдында немесе зерттеу шеңберінде емдеу аяқталғанға дейін жүргізілді. EDSS ≥7.0 бойынша бағалаумен 24 апта бойы (EDSS ≥7.0 бойынша 24W-CDP бағалаумен, «мүгедектер арбасына дейінгі уақыт», time to wheelchair) мүгедектіктің үдеуі расталған пациенттердің үлесі 144 аптадағы Окревус препараты тобындағы 4.8%-бен салыстырғанда плацебо тобында 9.1%-ды құрады, бұл КБЗ кезінде «мүгедектер арбасына дейінгі уақыт» көрсеткішіне қатысты қауіптің 47%-ға төмендеуіне әкелді. Бұл нәтижелер зерттеу сипатына ие болғандықтан және жіктеуден кейінгі деректерді қамтығандықтан, нәтижелерді сақтықпен түсіндіру керек. Қысқа инфузияларды қосымша зерттеу Окрелизумабтың анағұрлым қысқа (2 сағаттық) инфузиясының қауіпсіздік бейінін MA30143 (Ensemble) зерттеудің параллель топтарымен проспективті көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын бақыланатын қосымша зерттеуде басқа ауру-модификациялайтын препараттармен ем алмаған, қайталанатын-ремиссияланатын шашыранды склерозбен ауыратын пациенттерде бағаланды. Бірінші дозасын 14 күн аралықпен 300 мг (жалпы дозасы 600 мг) екі инфузия түрінде енгізді. Екінші дозаны енгізуден бастап (2 Дозадан 6 Дозаға дейін) пациенттер әрбір 24 апта сайын шамамен 3.5 сағат бойы окрелизумабтың стандартты инфузиясын жүргізу тобына немесе окрелизумабтың анағұрлым қысқа инфузиясын жүргізу тобына әрбір 24 апта сайын шамамен 2 сағат бойы 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Рандомизация пациенттер алғаш рет рандомизацияланған өңір мен доза бойынша стратификацияланды. Бастапқы ақырғы нүкте инфузия кезінде немесе инфузиядан кейін 24 сағат ішінде дамыған ИР бар пациенттердің үлесі болды, ол бойынша пациенттер алғаш рет рандомизацияланды. Алғашқы талдау 580 пациенттің рандомизациясынан кейін жүргізілді. Инфузия кезінде немесе пациенттер алғаш рет рандомизацияланған препарат инфузиясынан кейін 24 сағат ішінде дамыған ИР бар пациенттердің үлесі стандартты инфузия тобындағы 23.1%-бен салыстырғанда қысқа инфузия тобында 24.6%-ды құрады. Стратификацияланған топтардағы айырмашылық салыстырмалы болды. Жалпы, барлық рандомизацияланған дозаларда ИР-дің көпшілігі жеңіл немесе орташа болды; тек әр топта бір-бірден 2 ауыр ИР байқалды. Өмірге қауіп төндіретін, өлімге әкеп соғатын немесе ауыр ИР байқалмады. Иммуногендігі ШС кезіндегі зерттеулерге (WA21092, WA21093 және WA25046) қатысатын пациенттерде дәрілік препаратқа антиденелердің болуына бірнеше уақытша нүктелерде (бастапқы деңгейде және барлық зерттеу барысында ем аяқталғаннан кейін әрбір 6 ай сайын) тестілеу жүргізілді. Окрелизумабпен ем қабылдаған 1311 пациенттің ішінен дәрілік препаратқа антиденелердің болуына тестілеудің оң нәтижесі 12 пациентте (~1%) байқалды, оның ішінде 2 пациентте бейтараптандыратын антиденелерге тестілеудің оң нәтижесі белгіленді. Емдеу кезінде пайда болған дәрілік препаратқа антиденелердің ем қауіпсіздігі мен тиімділігіне әсерін бағалау окрелизумабпен астасқан дәрілік препаратқа антиденелердің төмен жиілігіне байланысты мүмкін емес. Иммунизациялау ҚШС (N=102) шалдыққан пациенттерді рандомизацияланған ашық зерттеуде вакцинациялаудан кейін 8 аптадан соң сіреспе анатоксиніне оң жауабы бар пациенттердің пайызы бақылау тобындағы (интерферон-бетаны қоспағанда, ауру-модификациялайтын препараттармен ем алмаған) 54.5%-бен салыстырғанда окрелизумаб тобында 23.9%-ды құрады. 8-аптада сіреспе анатоксиніне спецификалық антиденелер титрлерінің орташа геометриялық мәні 3.74 және тиісінше 9.81 ХБ/мл құрады. Вакцинациялаудан кейін 4 аптадан соң 23-валентті пневмококкты полисахаридтің ≥5 серотиптеріне оң жауап окрелизумаб тобында 71.6%-ды және бақылау тобында 100%-ды құрады. Окрелизумаб алған пациенттерде 23-валентті пневмококкты полисахаридпен вакцинациялаудан кейін 4 аптадан соң қайтадан вакцинациялау (13-валентті пневмококкты полисахаридпен) 23-валентті пневмококкты полисахаридпен ортақ 12 серотипке жауапты күшейтпеді. Тұмау вирусының бес штаммына қарсы серопротективті титрі бар пациенттердің үлесі вакцинациялаудан бұрын 20.0-60.0% және 16.7-43.8% және вакцинациядан кейінгі 4-аптада окрелизумабпен ем қабылдаған пациенттерде 55.6-80.0% және бақылау тобында 75.0-97.0% (4.4 және 4.5 бөлімдерді қараңыз) құбылды. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік Окревус препаратын бала жастағы пациенттердің бір немесе бірнеше қосалқы тобында шашыранды склерозды емдеу үшін қолдану жөніндегі зерттеулердің нәтижелерін ұсыну жөніндегі міндеттемені кейінге қалдырды. Препаратты балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімнен қараңыз.

Дозалау режимі Бастапқы доза 600 мг бастапқы дозаны вена ішіне екі жекелеген инфузия түрінде енгізеді; бірінші инфузия 300 мг дозада, содан соң 2 аптадан кейін екінші инфузия 300 мг дозада. Кейінгі дозалар Окрелизумабтың кейінгі дозаларын әр 6 айда 600 мг дозада бір реттік вена ішіне инфузия түрінде енгізеді. 600 мг кейінгі дозалардың біріншісін бастапқы дозаның бірінші инфузиясынан кейін 6 айдан соң енгізу керек. Егер окрелизумабтың алдыңғы инфузиялары кезінде пациентте елеулі инфузиялық реакциялар білінбесе, препараттың кейінгі дозаларын анағұрлым қысқа (2 сағат) инфузиямен енгізуге болады. Окрелизумабтың әрбір енгізу арасындағы ең аз аралық 5 айды құрауы тиіс. Енгізу әдісі және жолы Сұйылтқаннан кейін Окревус® препаратын жекелеген катетер арқылы вена ішіне инфузия түрінде енгізеді. Окревус® препаратын сорғалатып немесе болюсті түрде енгізуге болмайды. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау және сақтау қағидалары Окревус® препаратын сұйылтуды асептикалық жағдайларда медициналық персонал жүргізуі тиіс. Инфузияға арналған ерітінді дайындау үшін стерильді ине мен шприцті пайдалану керек. Окревус® препаратын енгізу алдында сұйылту қажет. Инфузияға арналған ерітінділерді Окревус® препаратын шамамен 1.2 мг/мл ақырғы концентрацияға дейін ішінде 0.9% натрий хлориді ерітіндісі (300 мг/250 мл немесе 600 мг/500 мл) бар инфузиялық пакетте сұйылту арқылы дайындалады. Препарат концентратының құрамында ұсақталған мөлдір және/немесе жарықты шағылыстыратын бөлшектердің бар болуына жол беріледі, бұл опалесценцияның күшеюімен қатар жүреді. Бояуы өзгерген кезде немесе дискретті бөгде қосындылар болған кезде ерітіндіні пайдалануға болмайды. Сұйылтылған инфузиялық ерітіндіні енгізу саңылау диаметрі 0.2 немесе 0.22 микрон болатын кірістірілген сүзгісі бар инфузиялық жүйені пайдалана отырып, жүргізілуі тиіс.Инфузияны жүргізер алдында төмен температуралы ерітіндіні енгізумен байланысты инфузиялық реакцияның дамуын болдырмау үшін инфузиялық пакет ішіндегісінің температурасы бөлме температурасындай болуы тиіс. Препарат тек бір рет қолдануға арналған. Пайдалану процесінде химиялық және физикалық тұрақтылық 24 сағат ішінде 2-8 °C температурада және бөлме температурасында қосымша 8 сағат ішінде көрсетілді. Микробиологиялық тұрғыдан алғанда, сұйылтылған ерітінді дереу қолданылуы керек. Егер препарат дереу енгізілмесе, енгізілгенге дейін сақтау уақыты мен шарттары пайдаланушының жауапкершілігінде болып табылады. Дайын ерітіндіні 2-8 °C температурада 24 сағаттан және бөлме температурасында қосымша 8 сағаттан асырмай сақтауға болады. Егер венаішілік инфузияға арналған ерітіндіні сол күні пайдалану мүмкін болмаса, қалған ерітіндіні утилизациялау керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Жоспарлы енгізуде өткізіп алған кезде препаратты мүмкіндігінше ертерек енгізу қажет; келесі жоспарланған дозаны енгізуді күтпеу керек. Дозаларды енгізу арасында 6 ай аралықты (кем дегенде 5 ай) сақтау қажет Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Препаратты қолдану бойынша сұрақтар туындағанда, емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • белсенді инфекциялық процесс • ауыр иммун тапшылық жағдайы • белгілі белсенді қатерлі жаңа түзілімдер

Жағымсыз реакциялардың жиілігін сипаттау үшін келесі жіктемелер пайдаланылады: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін), жиі емес (≥1/1000-нан <1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан <1/1000-ға дейін), өте сирек (<1/10000) және және белгісіз (жиілігін қолда бар деректердің негізінде бағалау мүмкін емес). Өте жиі • жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы, назофарингит, тұмау • қан сарысуындағы IgM деңгейінің төмендеуі • инфузиялық реакциялар Жиі • синусит, бронхит, оральді герпес, гастроэнтерит, тыныс алу жолдарының инфекциялары, вирустық инфекция, белдемелі теміреткі, конъюнктивит, тері асты тінінің қабынуы • жөтел, катаральді құбылыстар • қан сарысуындағы IgG деңгейінің төмендеуі • нейтропения Белгісіз • кешеуілдеген нейтропения Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Спецификалық антидоты жоқ; инфузияны дереу тоқтату және пациентті инфузиялық реакциялардың даму тұрғысынан бақылау қажет.

Инфузиялық реакциялар (ИР) Окрелизумабты қолдану цитокиндердің және/немесе басқа химиялық медиаторлардың босатылуымен байланысты болуы мүмкін инфузиялық реакциялардың дамуымен байланысты болды. ИР симптомдары кез келген инфузия кезінде дамуы мүмкін, бірақ олар бірінші инфузия кезінде анағұрлым жиі байқалған. ИР инфузиядан кейін 24 сағат ішінде дамуы мүмкін. Бұл реакциялар қышыну, бөртпе, есекжем, эритема, тамақтың жыбырлауы, ауыз-жұтқыншақтың ауыруы, ентігу, жұтқыншақтың немесе көмейдің ісінуі, ысыну, артериялық гипотензия, қызба, қатты шаршау, бас ауыруы, бас айналуы, жүрек айнуы, тахикардия және анафилаксия түрінде көрінуі мүмкін. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Сондай-ақ аса жоғары сезімталдық реакциясының дамуы (дәрілік препаратқа жедел аллергиялық реакция) мүмкін. 1 типті аса жоғары сезімталдық жедел реакциясының симптомдары (IgE-байланысты) ИР симптомдарынан клиникалық тұрғыдан ажыратылмауы мүмкін. Аса жоғары сезімталдық реакциясы кез келген инфузия кезінде дамуы мүмкін, алайда, әдетте, олар бірінші инфузия кезінде болмайды. Окрелизумабқа белгілі IgE-байланысты аса жоғары сезімталдығы бар пациенттерге препаратпен емдеу қарсы көрсетілген. Инфекциялар Белсенді инфекциясы бар пациенттерде окрелизумабты қолдануды инфекция тоқтағанға дейін кейінге қалдырған жөн. Емдеуді бастар алдында пациенттің иммундық статусын зерттеу ұсынылады, себебі ауыр иммун тапшылығы бар пациенттерде (мысалы, лимфопения, нейтропения, гипогаммаглобулинемия) препаратпен емдеу қарсы көрсетілімді. Жұту кезінде қиындыққа тап болатын БҮШС-ке шалдыққан пациенттерде аспирациялық пневмонияның даму қаупі анағұрлым жоғары. Окревус® препаратымен емдеу осы пациенттерде ауыр пневмонияның даму қаупін арттыруы мүмкін. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) Джон Каннингем вируспен араласқан ҮМЛ (JCV-араласқан ҮМЛ) окрелизумабты қоса анти-CD20 антиденелермен емдеу қабылдаған пациенттерде өте сирек байқалды. JCV-араласқан ҮМЛ-дің дамуы қауіп әртүрлі факторларымен байланысты болды (пациенттердің популяциясы, мысалы, лимфопения барысында, егде жас, бірнеше иммуносупрессанттармен терапия). В гепатитінің реактивациясы Анти-CD20 антиденелерін алған пациенттерде кейбір жағдайларда фульминантты гепатиттің, бауыр жеткіліксіздігінің дамуына және өлімге әкеп соқтырған В гепатиті вирусының (ВВГ) реактивациясы туралы хабарланды. Окрелизумабпен емдеуді бастар алдында барлық пациенттерге жергілікті ұсынымдарға сәйкес ВВГ скринингінен өту керек. ВВГ белсенді инфекциясы бар пациенттерді (яғни HBsAg және ВВГ антиденелеріне тестілеудің оң нәтижелерімен расталған белсенді инфекция) окрелизумабпен емдеуге болмайды. Кешеуілдеген нейтропения Кешеуілдеген нейтропенияның даму жағдайлары туралы хабарланды. Кейбір жағдайлар 3 немесе 4 ауырлық дәрежесінде болса да, жағдайлардың көпшілігі 1 немесе 2 дәрежеге жатады. Окрелизумабтың соңғы инфузиясынан кейін кем дегенде 4 аптадан соң нейтропенияның кеш басталу жағдайлары туралы хабарланды. Инфекция белгілері мен симптомдары бар пациенттерде қандағы нейтрофилдер деңгейін анықтау ұсынылады. Қатерлі жаңа түзілімдер Окрелизумаб алған пациенттерде бақылау тобымен салыстырғанда қатерлі жаңа түзілімдер (оның ішінде сүт безінің обыры) санының ұлғаюы байқалды. Алайда, ауру көрсеткіштері шашыранды склерозы бар пациенттерде күтілетін фондық қалып шегінде болды. Белгілі белсенді қатерлі жаңа түзілімі бар пациенттерді окрелизумабпен емдеуге болмайды. Пациенттер жергілікті ұсынымдарға сәйкес сүт безінің обырына стандартты скринингтен өтуі керек. Ауыр иммун тапшылығы бар пациенттерді емдеу Иммун тапшылық жағдайы ауыр пациенттерді жағдайы жақсарғанға дейін препаратпен емдеуге болмайды. Басқа аутоиммундық аурулар кезінде окрелизумабты иммуносупрессанттармен (мысалы, жүйелі түрде енгізілетін кортикостероидтар, шығу тегі биологиялық емес және биологиялық ауру-модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттар [DMARDS], микофенолат мофетил, циклофосфамид, азатиоприн) бірге қолдану оппортунистік инфекцияларды қоса алғанда, елеулі инфекциялардың даму жағдайлар жиілігінің артуына алып келді. Инфекцияларға атипиялық пневмония және pneumocystis jirovecii пневмониясы, желшешек пневмониясы, туберкулез, гистоплазмоз кірді (бірақ олармен шектелмеді). Сирек жағдайларда, бұл инфекциялардың кейбіреулері өлімге әкеп соқты. Қайталану кезінде кортикостероидтарды қоспағанда, басқа иммуносупрессанттарды окрелизумабпен симптоматикалық ем ретінде бірге қолдану ұсынылмайды. Клиникалық практикада инфекциялардың даму қаупі жоғары қайталануларды симптоматикалық емдеу үшін стероидтерді бірге қолданудың ықтимал байланысы туралы ақпарат шектеулі. Вакцинациялау Окревус® препаратымен емдеуден кейін тірі немесе әлсіретілген вирустық вакциналармен иммунизациялау қауіпсіздігі зерттелмеген; емдеу кезінде, сондай-ақ В-жасушалар пулын қалпына келтіргенге дейін тірі немесе әлсіретілген вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды. ҚШС шалдыққан пациенттерде сіреспе анатоксиніне, 23-валентті пневмококкты полисахаридке, ұлу лимфасы гемоцианинінің неоантигеніне және маусымдық тұмауға қарсы вакцинаға төмен гуморальді иммундық жауап байқалды. Окрелизумабты қабылдайтын пациенттерде маусымдық тұмауға қарсы вакцинациялауды белсенділігі жойылған вакциналармен жүргізу ұсынылады. Окрелизумабты тағайындар алдында пациенттің иммунизация статусын зерттеу керек. Пациенттерде вакцинация жүргізу қажет болған жағдайда, оны Окревус® препаратымен емдеу басталғанға дейін кемінде 6 апта бұрын аяқтау қажет. Окрелизумабтың құрсақішілік әсері және жаңа туған нәрестелер мен сәбилерді тірі немесе тірі аттенуирленген вакциналармен вакцинациялау Аналары жүктілік кезінде окрелизумабты алған нәрестелерде В-жасушалар пулының ықтимал кемуіне байланысты В-жасушалар пулын қалпына келтіргенге дейін тірі немесе тірі аттенуирленген вакциналармен вакцинациялауды кейінге қалдыру ұсынылады; сондықтан жаңа туған нәрестелер мен сәбилерге вакцинациялау алдында CD19+ B-жасушалар деңгейін өлшеу ұсынылады. Тірі және тірі аттенуирленген вакциналармен вакцинациялауды қоспағанда, барлық вакцинацияларды ұлттық иммунизациялау кестесіне сәйкес жүргізу ұсынылады. Натрий Бұл дәрілік препараттың құрамында бір реттік дозада 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни іс жүзінде құрамында натрий жоқ. Арнайы ескертулер 55 жастан асқан пациенттер және егде жастағы пациенттер 55 жастан асқан пациенттерге дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде окрелизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі жекелеп зерттелмеген. Бүйрек функциясы орташа дәрежеде бұзылған және бүйректің ауыр жеткіліксіздігіне шалдыққан пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесі жоқ. Окрелизумаб - катаболизм (яғни пептидтер мен амин қышқылдарына дейін ыдырату арқылы) жолымен шығарылатын моноклональді антидене; бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету қажет емес деп болжанады. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде окрелизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі жекелеп зерттелген жоқ. Бауыр функциясы орташа дәрежеде бұзылған және бауырдың ауыр жеткіліксіздігіне шалдыққан пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесі жоқ. Окрелизумаб - катаболизм (бірақ бауыр метаболизмі арқылы емес) жолымен шығарылатын моноклональді антидене; бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету қажет емес деп болжанады. Педиатрияда қолдану Окрелизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі 0-ден 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде анықталмаған. Деректер жоқ. Бала туу әлеуеті сақталған әйелдер Бала туу әлеуеті сақталған әйелдер окрелизумабпен емдеу кезінде және препараттың соңғы инфузиясынан кейін 4 ай ішінде контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Окревус® препараты көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе болмашы әсер етеді.

Окрелизумабты жүкті әйелдерде қолдану туралы деректер шектеулі. Окрелизумабты жүктілік кезінде, ана үшін ықтимал пайдасы шарана үшін ықтимал қауіптен асатын жағдайларды қоспағанда, қолданудан аулақ болу керек. Адамның IgG (иммуноглобулин G класы) босанғаннан кейінгі алғашқы бірнеше күн ішінде (уыз сүт кезеңі) емшек сүтімен шығарылатыны белгілі, одан әрі оның концентрациясы төмендейді. 44,6 апталық бақылау кезеңінде (диапазон, 8,6–62,7 апта) емшек сүтімен қоректенетін нәрестелердің денсаулығына, өсуіне немесе дамуына окрелизумабтың әсері байқалған жоқ. Окрелизумабты босанғаннан кейін бірнеше күн өткен соң бала емізу кезеңінде қолдануға болады.

Дәрілік өзара әрекеттесудің жекелеген зерттеулері жүргізілген жоқ, себебі Р450 цитохромы изоферменттерінің, метаболиздейтін басқа ферменттердің немесе тасымалдаушылардың белсенділігімен байланысты өзара әрекеттесулер күтілмейді. Вакцинациялау Окрелизумабпен емдеуден кейін тірі немесе тірі аттенуирленген вакциналармен иммунизациялау қауіпсіздігі зерттелмеген. Окрелизумабты қабылдайтын пациенттерде сіреспе анатоксинінің, 23-валентті пневмококкты полисахаридтің, ұлу лимфасының гемоцианині неоантигенінің және маусымдық тұмауға қарсы вакцинаның әсері туралы деректер бар. Емдеуден кейін S. pneumoniae-ге, эпидемиялық паротит, қызамық және желшешек қоздырғыштарына антиденелердің титрлері оң пациенттердің үлесі окрелизумабпен емдеу басталғанға дейін 2 жыл бойы осыған ұқсас болды. Иммуносупрессанттар Қайталану кезінде кортикостероидтарды қоспағанда, басқа иммуносупрессанттарды окрелизумабпен симптоматикалық ем ретінде бірге қолдану ұсынылмайды.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Сілкімеу керек! Препараттың 9 °C-ден 30 °C-ге дейінгі температурада рұқсат етілген кезеңі - 216 сағат, соның ішінде 192 сағат (8 тәулік) 25 °C-де және 24 сағат (1 тәулік) 30 °C-де. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!