Нубека® таблетки 300 мг

Қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді зат – даролутамид, 300 мг қосымша заттар: кальций гидрофосфаты, натрий кроскармеллозасы, лактоза моногидраты, магний стеараты, повидон К30. Үлбірлі қабық (ақ лак): гипромеллоза 15 сР, лактоза моногидраты, макрогол 3350, титанның қостотығы (Е171). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, бір жағында «BAYER» және екінші жағында «300» таңбасы бар ақтан ақ дерлік түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

- метастаздардың даму қаупі жоғары ересек ерлерде қуық асты безінің метастаздық емес кастрациялауға төзімді обыры (ҚБмеКТО); - ересек ерлерде андроген-депривациялық емдеумен (АДЕ) біріктірілімде қуық асты безінің метастаздық гормонға сезімтал обыры (ҚБмГСО); - ересек ерлерде доцетакселмен және андроген-депривациялық емдеумен (АДЕ) біріктірілімде қуық асты безінің метастаздық гормонға сезімтал обыры (ҚБмГСО). Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейін қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Даролутамид рецептордың лигандпен байланысатын доменімен тікелей жоғары аффинділікте байланысатын икемді полярлы-алмастыратын пиразол құрылымы бар андрогенді рецепторлар тежегіші болып табылады. Даролутамид андрогендер байланысуын, андрогенді рецепторлардың ядроға транслокациялануын және жанама АР транскрипциясын бәсекелі бәсеңдететін әсерін көрсетеді. Негізгі метаболит – кето-даролутамид даролутамидке ұқсас in vitro белсенділігін танытады. Даролутамидпен емдеу қуық асты безінің ісігі жасушаларының пролиферациясын төмендетеді. Фармакодинамикалық әсерлері Даролутамидті тәулігіне екі рет 600 мг пероральді қолданудан кейін, плацебомен салыстырғанда, орташа QTcF аралығының (яғни, 10 мс мәнінен көп) ұзаруы білінбеді. Тиімділігі және қауіпсіздігі Даролутамид тиімділігі мен қауіпсіздігі ҚБмеКТО (ARAMIS) және ҚБмГСО (ARANOTE және ARASENS) бар пациенттердегі III фазаның рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықтық үш зерттеуінде анықталды. Пациенттердің бәрі бір мезгілде лютеиндейтін рилизинг гормон агонистін немесе антагонистін (ЛГРГ) қабылдады немесе екі жақты орхиэктомияны өткерді. Қуық асты безінің метастаздық емес кастрациялауға төзімді обыры (ҚБмеКТО)- даролутамидпен емдеу Нубека препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі ПСА < 10 ай екі еселену уақытымен қуық асты безінің метастаздық емес (КТ, сүйектер сцинтиграфиясы, МРТ деректері бойынша) кастрациялауға төзімді обыры бар пациенттер қамтылған III фазаның рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықтық, плацебо-бақыланатын екі зерттеуінің (ARAMIS) барысында бағаланды. Пациенттер, егер оларда андрогенді депривациялық ем кезінде, кем дегенде, 1 апта аралықпен бекітілген ең төменгі мәнінен кейін простата спецификалық антиген (ПСА) деңгейінің үш есе жоғарылауы, скрининг кезіндегі ПСА ≥ 2 нг/мл және сарысулық тестостеронның < 1,7 нмоль/л кастрациялық деңгейі білінсе, зерттеуге қамтылды. Зерттеуге анамнезінде құрысулары бар пациенттер жіберілді. Даролутамид тобына анамнезінде құрысулары бар 12 пациент (0,21%) қамтылды. Бақыланбайтын артериялық гипертензия немесе таяуда (соңғы 6 ай ішінде) өткерілген инсульт, миокард инфарктісі, ауыр/тұрақсыз стенокардия, қолқа-коронарлық/шеткері шунттау, Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) шкаласы бойынша III немесе IV класты жүректің іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Осының алдында энзалутамид, апалутамид және даролутамид сияқты екінші буынның АР тежегіштерімен немесе абиратерон ацетаты сияқты CYP17 ферментінің тежегіштерімен ем қабылдаған пациенттер, сонымен қатар рандомизацияға дейін 28 күн бойы тәулігіне 10 мг преднизолон баламасынан асып кететін дозада жүйелі кортикостероидтар қабылдаған пациенттер зерттеуден шығарылды. Барлығы 1509 пациент, тиісінше, тәулігіне екі рет пероральді 600 мг (2 табл. 300 мг.) даролутамид (n = 955) және плацебо (n = 554) қабылдайтын топтарға 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Зерттеуде қолқа бифуркациясынан < 2 см төмен жамбас лимфотүйіндері бар пациенттер қамтылды. Метастаздардың болуы немесе болмауы тәуелсіз орталықтандырылған радиологиялық тексеру көмегімен бағаланды. Зерттеу басталған сәтте ретроспективті түрде метастаздар анықталған 89 пациент зерттеуге қамтылды. Рандомизация зерттеуге қосылған сәттегі ПСА (≤ 6 ай немесе > 6 ай) екі еселену уақыты бойынша және остеопротекторлармен таргетті ем жүргізілуіне қарай стратификацияланды. Ем алып жүрген пациенттер демографиялық көрсеткіштер мен ауру сипаттамалары бойынша топтарға бөлінді. Пациенттердің орта жасы 74 жаста болды (48-ден 95 жасқа дейін), осы орайда пациенттердің 9%-ы 85 жаста және одан асқан болды. Пациенттердің 79%-ы еуропалық нәсілді, 13%-ы азиялық нәсілді және 3%-ы қара нәсілді болды. Пациенттердің көпшілігінде (73%) диагноз қою сәтіндегі Глисон шкаласы бойынша бағалау 7 немесе одан көп болды. ПСА екі еселену уақытының медианасы 4,5 айға созылды. Пациенттердің 9%-на алдын ала орхиэктомия, пациенттердің 25%-на алдын ала простатэктомия жасалды, ал пациенттердің 50%-ы сәулемен емдеудің, кем дегенде, бір сеансына ауысты. Пациенттердің 76%-ы бұрын біреуден көп гормонға қарсы препаратпен ем қабылдаған. Пациенттердің көпшілігінде зерттеуге қосылған сәтте 0 (пациенттердің 69%-ы) немесе 1-ге (пациенттердің 31%-ыв) тең EGOC PS көрсеткіші болды. Пациенттер аурудың үдеуінің анықталуына, рұқсат етілмейтін уыттылық деңгейінің анықталуына дейін немесе зерттеуден шығарылғанша Нубека препаратымен ем алуды жалғастырды. Ауру үдеуіне сарапшылық бағалау көріністік диагностикалау әдістері (КТ, МРТ, сүйектер сцинтиграфиясы) арқылы жасырылған, орталықтанған сипатта жүргізілді. Тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі метастазданусыз тіршілік қабілеті (МТҚ) болды. Екіншілік соңғы нүктелері жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ), ауыру синдромының үдеуіне дейінгі уақыт, қуық асты безі обырының алғашқы цитоуытты емінің басталуына дейінгі уақыт және сүйек жүйесі тарапынан алғашқы симптоматикалық оқиғаның пайда болуына дейінгі уақыт болды. Сүйек жүйесі тарапынан симптоматикалық оқиғалар келесі жағдайлардың біреуінің пайда болуы ретінде айқындалды: сүйек симптоматикасын жеңілдету мақсатында қашықтықтан сәулемен емдеу, жаңа симптоматикалық патологиялық сыну, жұлын-ми компрессиясы немесе ісік болуына байланысты ортопедиялық хирургиялық араласу. Нубека препаратымен емдеу, плацебомен салыстырғанда, МТҚ ұзақтығының статистикалық мәнді артуына алып келді (қауіптер қатынасы 0,413, p < 0,000001, 3 кестені және 1 суретті қараңыз). Метастазданусыз тіршілік қабілетін (МТҚ) талдау нәтижелері ПСА екі еселену уақытына, остеопротекторлармен алдыңғы таргеттік емге немесе аурудың оқшаулануына қарамастан пациенттердің барлық қосалқы топтарында салыстырмалы болды. МТҚ талдауының салыстырмалы нәтижелері бар қосымша қосалқы топтар ПСА деңгейіне, диагноз қою сәтіндегі Глисон шкаласы бойынша бағалауға, жас шамасына, географиялық аймаққа, жалпы соматикалық статустың бастапқы көрсеткішіне (EGOC PS), нәсіл және осының алдындағы гормонмен ем курстарының санына қарай белгіленді. Зерттеу ашық кезеңге өткен кезде, МТҚ бастапқы талдауынан кейін плацебо қабылдаған пациенттерге даролутамидпен емдеу (айқаспалы нұсқа) ұсынылды. Плацебо тобына рандомизацияланған 554 пациент арасынан 170-і (31%) даролутамидпен емдеуге ауысты. ЖТ талдауы плацебо тобынан даролутамид тобына ауысқан пациенттер есебімен түзетілмеді. Қорытынды талдауда Нубека препаратымен ем алып жүрген топта, плацебо тобымен салыстырғанда, жалпы тіршілік қабілетінің көрсеткіші бойынша статистикалық мәнді жақсару байқалды (аралық талдау нәтижелері ЖТ медианасына топтардың бір де бірінде қол жеткізілмегенін көрсетті, 3 кестені және 2 суретті қараңыз). Сонымен қатар, Нубека препаратының тобында, плацебомен салыстырғанда, ауыру синдромының үдеуіне дейінгі уақыттың, алғашқы цитоуытты химиялық емнің және сүйек жүйесі тарапынан алғашқы симптоматикалық оқиғаның басталуына дейінгі уақыттың статистикалық мәнді ұзаруына қол жеткізілді (3 кестені қараңыз). Түпкілікті талдау сәтінде даролутамид қабылдаған пациенттерде емдеу ұзақтығының медианасы біріктірілген салыстырмалы жасырын және ашық кезеңде 33,3 айға (0,0-ден 74,0 айға дейін) созылды. Барлық талдау толық көлемде жүргізілді. 3 кесте. ARAMIS зерттеуінде тиімділігін бағалау Тиімділігін бағалау параметрлері — Оқиғалар болған пациенттер саны (%) — Медиана (айлар) (95% СА) — Қауіптер қатынасы б (95% СА) p (екі жақты мәні) Нубека (N=955) — Плацебоа (N=554) — Нубека (N=995) — Плацебоа (N=554) Метастазданусыз тіршілік қабілеті — 221 (23,1%) — 216 (39,0%) — 40,4 (34,3; ҚЖ) — 18,4 (15,5; 22,3) — 0,413 (0,314; 0,500) < 0,000001 Жалпы тіршілік қабілеті — 148 (15,5%) — 106 (19,1%) — ҚЖ(56,1; ҚЖ) — ҚЖ(46,9; ҚЖ) — 0,685 (0,533; 0,881) 0,003048 Ауыру синдромының үдеуіне дейінгі уақыт в, г — 251 (26,3%) — 178 (32,1%) — 40,3 (33,2; 41,2) — 25,4 (19,1; 29,6) — 0,647 (0,533; 0,785) 0,000008 Алғашқы цитоуытты химиялық емнің басталуына дейінгі уақыт — 127 (13,3%) — 98 (17,7%) — ҚЖ(ҚЖ; ҚЖ) — ҚЖ(ҚЖ; ҚЖ) — 0,579 (0,444; 0,755) < 0,000044 Сүйек жүйесі тарапынан алғашқы симптоматикалық оқиғаның пайда болуына дейінгі уақыт — 29 (3,0%) — 28 (5,1%) — ҚЖ(ҚЖ; ҚЖ) — ҚЖ(ҚЖ; ҚЖ) — 0,484 (0,287; 0,815) 0,005294 СА – сенім аралығы; а – даролутамидпен емделуге ауысқан 170 пациентті қоса; б – Нубека препаратының пайдасына < 1 қауіптер қатынасы; в – МТҚ және аурудың үдеуіне дейінгі уақыт үшін алғашқы аяқталу уақытында орындалған талдау түпкілікті болып саналады. г – ауыру синдромының айқындылығын бағалау пациенттер толтырған сауалнамалар негізінде жүргізілді; ҚЖ – қол жеткізілмеді. Нубека препаратымен ем кезінде, плацебо тобымен салыстырғанда, үдеусіз тіршілік қабілетінің артуы (ҮТҚ, 14,8 аймен салыстырмалы медиана 36,8, қауіптер қатынасы 0,380, p < 0,000001) және ПСА деңгейінің үдеуіне дейінгі уақыттың ұзаруы (7,2 аймен салыстырмалы медианасы 29,5, қауіптер қатынасы 0,164, p < 0,000001). Тіршілік қабілетінің бүкіл көрсеткіштері үшін (МТҚ, ЖТ және ҮТҚ) әсердің бір үлгіде болуы байқалды. 1 сурет: Метастазданусыз жалпы тіршілік қабілеті Каплан-Майер қисықтары (ARAMIS) 2 сурет: Жалпы тіршілік қабілеті Каплан-Майер қисықтары (ARAMIS) ARAMIS зерттеуінде (салыстырмалы жасырын кезең) даролутамид қабылдаған пациенттер, плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, ПСА (бастапқы деңгейден ≥ 50% төмендеуі ретінде анықталатын) деңгейіне жауаптың едәуір өте жоғары расталған жиілігін көріністеді, 7,9%-ға қарсы 84,0% (айырма = 76,1%, p < 0,000001 (номиналдық p мәні, тек ақпарат үшін)). Қуық асты безінің метастаздық гормонға сезімтал обыры (ҚБмГСО) – даролутамидпен емдеу Даролутамид тиімділігі мен қауіпсіздігі ҚБмГСО бар пациенттерде III фазаның көп орталықтық салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуінде (ARANOTE) бағаланды. Барлығы 669 пациент күніне екі рет пероральді 600 мг даролутамид (n=446) немесе тиісінше плацебо (n=223) қабылдау үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Даролутамидпен немесе плацебомен емдеу аурудың үдеуіне, ісікке қарсы емнің өзгеруіне, қолайсыз уыттылығының пайда болуына, өлімге немесе емдеуді тоқтатуға дейін жалғасты. Метастаздардың бар-жоғы тәуелсіз орталықтандырылған радиологиялық бағалаумен айқындалды. Тек аумақтық лимфа түйіндерінің зақымдануы (M0) бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттер висцеральді метастаздар болыы және алдыңғы жергілікті емі бойынша стратификацияланды. Осының алдында энзалутамид, апалутамид және даролутамид сияқты екінші буынның АР тежегіштерімен немесе абиратерон ацетаты сияқты CYP17 ферментінің тежегіштерімен немесе химиотерапиямен ем қабылдаған пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттердің келесі демографиялық сипаттамалары және ауру сипаттамалары емдеу топтары арасында теңестірілді. Орта жас 70 жас болды (43-тен 93 жасқа дейін), пациенттердің 4,2%-ы 85 жаста және одан асқан болды. Пациенттердің 56,2%-ы еуропалық нәсілді, 31,2%-ы азиялық нәсілді, 9,7%-ы негроид нәсілді және 2,8%-ы басқа нәсілді болды. Пациенттердің көпшілігінде (68,3%) диагноз қою сәтіндегі Глисон шкаласы бойынша бағалау 8 немесе одан көп болды. Пациенттердің 49,8%-ы, 47,2%-ы және 3,0%-ы зерттеуге қосылған сәтте ECOG PS бағасы тиісінше 0, 1 және 2 болды. Пациенттердің 72,5%-да алғаш анықталған диагноз, пациенттердің 21,7%-да аурудың қайталануы болды. Зерттеуге қосылған сәтте пациенттердің 3,8%-да M1a (тек аумақтық емес лимфа түйіндеріндегі метастаздар), 77,1%-да M1b (лимфа түйіндеріндегі метастаздармен немесе онсыз сүйектердегі метастаздар) және 19,1%-да M1c (лимфа түйіндеріндегі метастаздармен немесе онсыз, сүйектердегі метастаздармен немесе онсыз висцеральді метастаздар) болды. Зерттеудың басында орташа ПСА деңгейі 21,3 нг/мл болды. Пациенттердің 70,6%-ында метастатикалық зақымданулардың жоғары көлемі, 29,4%-ында метастатикалық зақымданулардың көлемі аз болды. Ісіктердің жоғары таралуының критерийлері висцеральды метастаздардың немесе омыртқа мен жамбас сүйектерінен тыс кемінде 1 метастаздың 4 немесе одан да көп сүйек метастаздарының болуы болды. Зерттеуге анамнезінде құрысулары бар пациенттер жіберілді, және даролутамид тобына анамнезінде құрысулары бар 1 пациент (0,2%) қамтылды. Тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі радиологиялық прогрессиясыз тіршілік қабілеті (РПТҚ) болды. Екіншілік соңғы нүктелері жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ), келесі ісікке қарсы емнің басталуына дейінгі уақыт, кастрациялауға төзімді қуық асты безінің обыры дамуына дейінгі уақыт, ПСА деңгейімен өлшенетін ауырудың үдеуіне дейінгі уақыт, анықталмайтын ПСА деңгейі және ауыру синдромының үдеуіне дейінгі уақыт болды. Аурудың үдеуі ауыру түйсіктерінің қарқындылығын бағалауға арналған қысқа сауалнаманы (BPI-SF), пациенттердің емге берген бағасын (PROs) пайдаланумен бағаланды және ең төменгі мәнінен ең болмаса 2 балл нашарлауы және ауыруды басуға арналған қысқа немесе ұзақ әсер ететін апиындарды ≥7 күн қатарынан қабылдаудың басталуы болып айқындалды. РПТҚ бағалауы үшін деректерді жинаудың шекті күні 2024 жылдың 7 маусымы болды. РПТҚ бастапқы талдауынан кейін, зерттеу ашық кезеңге өткен кезде, плацебо қабылдаған пациенттерге даролутамидпен емдеу (айқаспалы нұсқа) ұсынылды. Бастапқы талдау үшін деректерді тоқтату кезінде плацебо қабылдаған 63 пациенттің 60-ы (95%) даролутамидпен емдеуге ауысты. ЖТ cоңғы талдауы үшін деректерді жинаудың шекті күні 2025 жылдың 10 қаңтары болды. ЖТ талдауы ашық белгі әсерлері үшін реттелмеді. 4 кесте. ARANOTE зерттеуінде тиімділігін бағалау Тиімділігін бағалау параметрлері — Оқиғалар болған пациенттер саны (%) — Медиана (айлар) (95 % СА) — Қауіптер қатынасы а (95 % СА) p (бір жақты мәні) б Даролутамид (N=446) — Плацебо (N=223) — Даролутамид (N=446) — Плацебо (N=223) Радиологиялық прогрессиясыз тіршілік қабілеті в — 128 (28,7%) — 94 (42,2%) — А (А; А) — 25,0 (19,0; А) — 0,541 (0,413; 0,707) < 0,0001 Жалпы тіршілік қабілеті г — 115 (25,8%) — 70 (31,4%) — А (А; А) — А (А; А) — 0,776 (0,577; 1,045) СА – сенім аралығы; а – даролутамид пайдасына < 1 қауіптер қатынасы б – стратификацияланған логранг-тест негізінде в –РПТҚ бағалауы үшін деректерді жинаудың шекті күні – 2024 жылдың 7 маусымы г –ЖТ үшін p-мәні соңғы ЖТ талдауы кезінде статистикалық маңыздылық шегіне жеткен жоқ. Деректерді жинаудың шекті күні – 2024 жылдың 10 қаңтары А – цензураланған деректерге байланысты бағалау мүмкін емес 3 сурет: Радиологиялық прогрессиясыз тіршілік қабілеті Каплан-Майер қисықтары; ҚБмГСО бар пациенттер (ARANOTE)а а - 12 айдан кейін РПТҚ деңгейі плацебо тобындағы 74,1% (95% СА, 68,0%–80,2%) қарсы даролутамид тобында 83,1% (95% СА, 79,5%–86,7%) құрады. 24 айдан кейін РПТҚ деңгейі плацебо тобындағы 52,1% (95% СА, 44,7%–59,5%) қарсы даролутамид тобында 70,3% (95% СА, 65,7%–74,9%) құрады. Деректерді жинаудың шекті күні – 2024 жылдың 7 маусымы. 4 сурет: Жалпы тіршілік қабілеті Каплан-Майер қисықтары; ҚБмГСО бар пациенттер (ARANOTE)а а - 36 айдан кейін ЖТ деңгейі плацебо тобындағы 64,4% (95% СА, 57,3%–71,4%) қарсы даролутамид тобында 71,4% (95% СА, 66,8%–76,0%) құрады. Деректерді жинаудың шекті күні – 2024 жылдың 10 қаңтары. Қуық асты безінің метастаздық гормонға сезімтал обыры (ҚБмГСО) - доцетакселмен біріктірілімде даролутамидпен емдеу Доцетакселмен біріктірілген даролутамид тиімділігі мен қауіпсіздігі ҚБмГСО бар пациенттерде III фазаның көп орталықтық салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуінде (ARASENS) бағаланды. Барлығы 1306 пациент 6 цикл бойы 75 мг/м2 дозадағы доцетакселмен бір мезгілде күніне екі рет пероральді 600 мг даролутамид (n=651) немесе тиісінше плацебо (n=655) қабылдау үшін 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Даролутамидпен немесе плацебомен емдеу аурудың симптоматикалық үдеуіне, ісікке қарсы емнің өзгеруіне, қолайсыз уыттылығының пайда болуына, өлімге немесе емдеуді тоқтатуға дейін жалғасты. Метастаздардың бар-жоғы тәуелсіз орталықтандырылған радиологиялық бағалаумен айқындалды. Тек аумақтық лимфа түйіндерінің зақымдануы (M0) бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Рандомизация зерттеуге қосыларда аурудың таралуына дейін (тек аумақтық емес лимфа түйіндеріндегі метастаздар (M1a), лимфа түйіндеріндегі метастаздармен немесе онсыз сүйектердегі метастаздар (M1b) немесе лимфа түйіндеріндегі метастаздармен немесе онсыз, сүйектердегі метастаздармен немесе онсыз висцеральді метастаздар (M1c)) және сілтілі фосфатаза деңгейі бойынша (< немесе ≥ қалыптың жоғарғы шегі) стратификацияланды. Мидағы метастаздары бар пациенттер зерттеуге қатысуға жіберілді, алайда, бір де бір пациент қосылмады. Пациенттердің келесі демографиялық сипаттамалары және ауру сипаттамалары емдеу топтары арасында теңестірілді. Орта жас 67 жас болды (41-ден 89 жасқа дейін), пациенттердің 0,5%-ы 85 жаста және одан асқан болды. Нәсілдік бөлініс: ақ нәсіл 52%, азиаттық 36% және қара нәсіл 4%. Пациенттердің көпшілігінде диагноз қойылған сәтте Глисон шкаласы бойынша бағасы 8 немесе одан жоғары (78%) болды. Пациенттердің 71%-да ECOG бойынша функционалдық статус бағасы болды, ал пациенттердің 29%-да ECOG 1 бағасы болды. Пациенттердің 86,1%-да алғаш анықталған диагноз, пациенттердің 12,9%-да аурудың қайталануы болды. Зерттеуге қосылған сәтте пациенттердің 3%-да M1a, 79,5%-да M1b және 17,5%-да M1c болды; сілтілі фосфатаза пациенттердің 44,5%-да < ҚЖШ және пациенттердің 55,5%-да ≥ ҚЖШ болды; зерттеудің басында орташа ПСА деңгейі даролутамид тобында 30,3 нг/мл және плацебо тобында 24,2 нг/мл болды. Анамнезінде эпилепсия бар пациенттер зерттеуге қатысуға жіберілді, ал 4 пациент (0,6%) даролутамид + доцетаксел тобына қосылды. Пациенттердің 77,0%-да ісік үдерісінің жоғары таралуы, ал 23,0%-да төмен таралуы болды. Ісік үдерісінің жоғары таралу критерийлері висцеральді метастаздардың және/немесе 4 әлде одан көп сүйек метастаздарының, жамбас пен сүйек аумағынан тыс 1 метастаздың болуы болды. Пациенттердің 25%-ға жуығы бисфосфонаттармен немесе деносумабпен қатарлас ем қабылдады. Тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) болды. Екінші соңғы нүктелері ҚБКТО дамуына дейінгі уақыт, ауыру синдромының үдеуіне дейінгі уақыт, симптоматикалық қаңқа оқиғаларынсыз тіршілік қабілеті, алғашқы симптоматикалық қаңқа оқиғасына дейінгі уақыт, келесі ісікке қарсы емнің басталуына дейінгі уақыт, аурумен байланысты физикалық симптомдардың нашарлауына дейінгі уақыт және ≥ 7 күн қатарынан апиындар тұтынудың басталуына дейінгі уақыт болды. Аурудың үдеуі пациенттердің емге берген бағасын (PROs), ауыру түйсіктерінің қарқындылығын бағалауға арналған қысқа сауалнаманы (BPI-SF) пайдаланумен бағаланды және ең төменгі мәнінен ең болмаса 2 балл нашарлауы немесе ауыруды басуға арналған қысқа немесе ұзақ әсер ететін апиындарды ≥7 күн қатарынан қабылдаудың басталуы болып айқындалды. Емдеу ұзақтығының медианасы даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде 41,0 айға (0,1 - 56,5 ай), ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо қабылдаған пациенттерде 16,7 айға (0,3-55,8 айлар) созылды. Пациенттердің 87,6%-ы және 85,5%-ы доцетакселмен толық 6 цикл қабылдады, ал тиісінше, пациенттердің 1,5%-ы және 2,0%-ы, даролутамид+доцетаксел және плацебо+доцетаксел топтарында доцетаксел алмады. 5 кесте: ARASENS зерттеуіндегі емдеу тиімділігінің көрсеткіштері Тиімділік параметрі — Оқиғалар болған пациенттер саны (%) — Медиана (айлар) (95% СА) — Қауіптер қатынасыб (95% СА) Р мәні (бір жақты)в Нубека + доцетаксел (N=651) — Плацебо + доцетаксел (N=654)a — Нубека + доцетаксел (N=651) — Плацебо + доцетаксел (N=654)a Жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ)г — 229 (35.2%) — 304 (46.5%) — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — 48.9 (44.4, ҚЖ) — 0.675 (0.568, 0.801) < 0.0001 а – плацебо тобынан бір пациент зерттеуден шығарылды б – даролутамид пайдасына қауіптер қатынасы < 1 в – стратификацияланған логранг-тест негізінде г – ЖТ нәтижелері, ауру ауырлығын және сілтілі фосфатаза деңгейін қоса, пациенттердің қосалқы топтарында бірдей болды ҚЖ – қол жеткізілмеді. Тиімділігінің келесі екінші соңғы нүктелері, плацебо+доцетаксел тобындағы пациенттермен салыстырғанда, даролутамид+доцетаксел тобындағы пациенттердің пайдасына статистикалық мәнді артықшылығын көріністеді: ҚБКТО дамуына дейінгі уақыт (19,1 айға қарсы ҚЖ медиана; ҚҚ = 0,357, p < 0,0001); алғашқы симптоматикалық қаңқа оқиғасына дейінгі уақыт (ҚЖ айлармен салыстырғанда, ҚЖ медианасы; ҚҚ = 0,712, p = 0,0081); ісікке қарсы келесі химиялық емнің басталуына дейінгі уақыт (25,3 айға қарсы ҚЖ медиана; ҚҚ = 0,388, p < 0,0001); ауыру синдромының үдеуіне дейінгі уақыт (27,5 айға қарсы ҚЖ медиана; ҚҚ = 0,792, p = 0,0058); симптоматикалық қаңқа оқиғаларынсыз тіршілік қабілетінің уақыты (39,7 айға қарсы медиана 51,2; ҚҚ = 0,609, p < 0,0001). 5 сурет: Жалпы тіршілік қабілеті Каплан-Майер қисықтары (ARASENS)а а – ЖТ көрсеткіші 36 ай өткен соң плацебо+доцетаксел тобындағы 63,8%-ға (95% СА, 60,1% – 67,6%) қарама-қарсы даролутамид+доцетаксел тобында 72,3% құрады (95% СА, 68,8% – 75,8%). ЖТ көрсеткіші 48 ай өткен соң плацебо+доцетаксел тобындағы 50,4%-ға (95% СА, 46,3% – 54,6%) қарама-қарсы даролутамид+доцетаксел тобында 62,7% (95% СА, 58,7% – 66,7%) құрады. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік қуық асты безінің қатерлі жаңа түзілімдерімен балалардың барлық қосалқы топтарында жүргізілген даролутамид зерттеулерінің нәтижелерін ұсынуға міндетті емес (педиатрияда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз).

Нубека® препаратымен ем қуық асты безінің обырын емдеу тәжірибесі бар маман-дәрігердің бақылауымен тағайындалуы және жүргізілуі тиіс. Дозалау режимі Нубека® препаратының ұсынылатын дозасы даролутамидтің 1200 мг тәуліктік дозасына баламалы тәулігіне екі рет 600 мг (300 мг 2 таблеткадан) құрайды. Емдеу ұзақтығы Нубека® препаратымен емдеуді аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылығының пайда болуына дейін жалғастырған жөн. Дәрі-дәрмекпен кастрациялау мақсатында Нубека® препаратымен емдеумен бір мезгілде пациенттер, егер оларға билатеральді орхиэктомия жүргізілмесе, лютеиндейтін рилизинг гормон (ЛГРГ) агонистін немесе антагонистін алуы тиіс. Қуық асты безінің метастаздық гормонға сезімтал обыры (ҚБмГСО) – доцетакселмен біріктірілімде даролутамидпен емдеу ҚБмГСО бар пациенттерге доцетакселмен біріктірілімде даролутамидпен емдеуді бастау керек. Доцетакселмен 6 циклдың алғашқысын даролутамидпен емдеу басталған соң 6 апта ішінде жүргізген жөн. Доцетаксел дәрілік препаратының жалпы сипаттамасындағы нұсқауларды қадағалау қажет. Даролутамидпен емдеуді, тіпті егер доцетакселмен курс кейінге шегерілген, үзілген немесе тоқтатылған болса да, аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылығының пайда болуына дейін жалғастырған жөн. Егер препаратты кезекті қабылдауды өткізіп алған болса, пациент бұл жөнінде еске түсірген бойда келесі дозаны қабылдауға дейін таблеткаларды қабылдауы тиіс. Өткізіп алған қабылдау орнын толтыру мақсатында екі есе дозасын қабылдауға болмайды. Дозаны түзету Пациентте даролутамид қабылдау себебінен ≥ 3 дәрежелі уыттылық туындаған немесе қолайсыз жағымсыз реакция пайда болған жағдайда емді уақытша тоқтату немесе симптомдар азаюына дейін препарат дозасын тәулігіне екі рет 300 мг дейін азайту керек. Одан кейін Нубека® препаратымен емді тәулігіне екі рет 600 мг дозада жаңартуға болады. Өте төмен дозаның тиімділігі анықталмағандықтан, препарат дозасын тәулігіне екі рет 300 мг-ден төмен азайту ұсынылмайды. Енгізу әдісі және жолы Ішке қабылдауға арналған. Таблеткалар ас ішу кезінде тұтастай қабылданады. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде Нубека® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніндегі деректер зерттелмеген. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы бар (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А класы) пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Ауырлығы орташа бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде даролутамид фармакокинетикасы туралы деректер шектеулі. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі пациенттерде даролутамид фармакокинетикалық параметрлері анықталмаған. Ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В және С кластары) ұсынылатын даролутамидтің бастапқы дозасы – күніне 2 рет 300 мг. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Гемодиализ жүргізілмейтін, бүйрек жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі (еШСЖ 15-29 мл/мин/1,73 м2) пациенттерде даролутамидтің бастапқы дозасы тәулігіне 2 рет 300 мг құрайды. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсініп алу үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Препаратты қолдануға қатысты мәселелер туындаған жағдайда дәрігеріңізбен хабарласыңыз.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - әйелдердегі бұрыннан бар немесе болуы мүмкін жүктілік

Ең көп жиі жағымсыз реакциялар: - ҚБмеКТО немесе даролутамидпен емделген ҚБмГСО бар пациенттерде: қажу/астениялық күй (13,7%) - даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған ҚБмГСО бар пациенттерде: бөртпе (16,6%) және артериялық гипертензия (13,8%) болды. Даролутамидті басқа препараттармен біріктіріп қолдану кезіндегі қауіпсіздігі туралы қосымша мәліметтерді әр дәрілік препарат туралы ақпараттан қараңыз. Төменде тізбеленген Нубека® препаратын қолдану кезінде білінген жағымсыз құбылыстар жүйе-ағза кластары бойынша және келесі бөліктеуге сәйкес туындау жиілігіне қарай бөлінген: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес ( ≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Әр жиілік тобында жағымсыз құбылыстар олардың маңыздылығының кему ретімен ұсынылған. ҚБмеКТО бар пациенттерде: Өте жиі: • қажу/астениялық күй, сылбырлық пен дімкәстануды қоса • нейтрофилдер санының төмендеуі, қандағы билирубин жоғарылауы, АЛТ жоғарылауы, АСТ жоғарылауы Жиі: • ишемиялық жүрек ауруыа, жүрек жеткіліксіздігіб • бөртпе (макулярлы бөртпені, макуло-папулезді бөртпені, папулезді бөртпені, пустулезді бөртпені, эритеманы, дерматитті қоса) • аяқ-қол ауыруы, сынулар ҚБмГСО бар пациенттердев: Өте жиі: • артериялық гипертензия, артериялық қысым көтерілуін және гипертониялық кризді қоса • бөртпег (дәрілік бөртпені, эритематозды бөртпені, фолликулярлы бөртпені, макулярлы бөртпені, макуло-папулезді бөртпені, папулезді бөртпені, қышытатын бөртпені, пустулезді бөртпені, везикулярлы бөртпені, эритеманы, дерматитті қоса) • нейтрофилдер санының төмендеуі, қандағы билирубин жоғарылауы, АСТ жоғарылауы, АЛТ жоғарылауы Жиі: • сынулар • гинекомастия а – коронарлық артериялар атеросклерозын, ишемиялық жүрек ауруын, коронарлық артериялар окклюзиясын, коронарлық артериялар стенозын, жедел коронарлық синдромды, жедел миокард инфарктісін, стенокардия, тұрақсыз стенокардияны, миокард инфарктісін, миокард ишемиясын қоса. б – жүрек жеткіліксіздігін, жүректің жедел жеткіліксіздігін, жүректің созылмалы жеткіліксіздігін, жүректің іркілісті жеткіліксіздігін, кардиогенді шокты, шығарынды фракциясы сақталған жүрек жеткіліксіздігін қоса. в - жағымсыз реакциялар жиілігі тек даролутамидпен ғана емес, доцетакселмен біріктірілімде пайдаланылатын басқа да дәрілік заттармен байланысты болуы мүмкін. г - бәрінен жиірек емдеудің алғашқы 6 айының ішінде білінді. Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Бауыр функциясының Даролутамидтің клиникалық зерттеулерінде бауырдың идиосинкразиялық дәрілік зақымдану жағдайлары тіркелді: қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) ≥ 5 және ≥ 20 есеге дейін жоғары 3 және 4 дәрежедегі аланинаминотрансфераза (АЛТ) және/немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауымен болатын бауыр реакциялары, жалпы билирубиннің ҚЖШ-нен 2 есеге дейін жоғары бір мезгілде көтерілуімен трансаминазалар белсенділігі жоғарылаған 1 жағдайды қоса. Осы жай-күйдің пайда болуына дейінгі уақыт даролутамид қабылдау басталған соң 1-ден 12 айға дейін ауытқыды. Көп жағдайда АЛТ және АСТ деңгейлерінің жоғарылауы даролутамидті тоқтатқаннан кейін қайтымды болды. Нақты ұсынымдарды «Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімінен қараңыз. Қуық асты безінің метастаздық емес кастрациялауға төзімді обыры (ҚБмеКТО) және қуық асты безінің метастаздық гормонға сезімтал обыры (ҚБмГСО) – даролутамидпен емдеу Қажу Қажу/астениялық күйлер даролутамид қабылдаған пациенттердің 13,7%-да, ал плацебо алған пациенттердің 11,7%-да тіркелді. Ең көп айқын 3 дәрежедегі қажу даролутамид қабылдаған пациенттердің 0,4%-да, ал плацебо алған пациенттердің 0,9%-да тіркелді. Қажу (астенияны, сылбырлық немесе дімкәстануды қоспағанда) пациенттердің көпшілігінде (даролутамид қабылдаған пациенттердің 10,0%-да, ал плацебо алған пациенттердің 8,5%-да) байқалды. Сынулар Сынулар даролутамид қабылдаған пациенттердің 4,1%-да, ал плацебо алған пациенттердің 3,2%-да болды. Жүректің ишемиялық ауруы және жүрек жеткіліксіздігі Жүректің ишемиялық ауруы даролутамид қабылдаған пациенттердің 3,4%-да, ал плацебо алған пациенттердің 2,2%-да дамыды. 5 дәрежедегі құбылыстар даролутамид қабылдаған пациенттердің 0,4%-да, ал плацебо алған пациенттердің 0,4%-да дамыды. Жүрек жеткіліксіздігі даролутамид қабылдаған пациенттердің 1,6%-да, ал плацебо алған пациенттердің 0,9%-да дамыды. Нейтрофилдер санының азаюы Нейтрофилдер санының азаюы даролутамид қабылдаған пациенттердің 17,3%-да, ал плацебо алған пациенттердің 7,4%-да зертханалық ауытқулар ретінде хабарланды. Ең төмен мәніне дейінгі орташа уақыт 225 күнге созылды. Зертханалық көрсеткіштердің ауытқулары көбінесе 1-ші немесе 2-ші айқындылық дәрежесінде көрініс берді. Нейтрофилдер санының 3-ші және 4-ші дәрежеде төмендеуі пациенттердің, тиісінше, 2,6% және 0,3%-да тіркелді. Тек бір пациент нейтропения салдарынан даролутамид қабылдауды түпкілікті тоқтатты. Нейтропения өткінші немесе қайтымды болды (пациенттердің 83%-ы) және қандай да бір клиникалық мәнді белгілермен немесе симптомдармен қатар жүрмеді. Қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы Билирубин деңгейінің жоғарылауы даролутамид қабылдаған пациенттердің 16,1%-да, ал плацебо алған пациенттердің 6,1%-да зертханалық ауытқулар ретінде хабарланды. Көріністер көбінесе 1-ші немесе 2-ші ауырлық дәрежесінде болды, қандай да бір клиникалық мәнді белгілермен немесе симптомдармен қатар жүрмеді және даролутамидті тоқтатудан кейін қайтымды болды. Билирубин деңгейінің 3-ші және 4-ші дәрежеде жоғарылауы даролутамид қабылдаған пациенттердің 0,2%-да, ал плацебо алған пациенттердің 0%-да тіркелді. Даролутамид тобында жоғары билирубиннің бірінші пайда болуына дейінгі орташа уақыт 187 күнге созылды, ал алғашқы көрінісінің орташа ұзақтығы — 172 күн. Бір пациентке билирубин деңгейінің жоғарылауы салдарынан емдеу тоқтатылды. АЛТ және АСТ деңгейлерінің жоғарылауы АЛТ деңгейінің жоғарылауы даролутамид қабылдаған пациенттердің 13,3%-да, ал плацебо алған пациенттердің 9,7%-да зертханалық ауытқу ретінде тіркелді. АСТ деңгейінің жоғарылауы даролутамид қабылдаған пациенттердің 22,0%-да, ал плацебо алған пациенттердің 13,4%-да зертханалық ауытқу ретінде тіркелді. Көріністер көбінесе 1-ші немесе 2-ші ауырлық дәрежесінде болды және қандай да бір клиникалық мәнді белгілермен немесе симптомдармен қатар жүрмеді, әрі даролутамидті тоқтатудан кейін қайтымды болды. АЛТ деңгейінің 3-ші және 4-ші дәрежеде жоғарылауы даролутамид қабылдаған пациенттердің 0,9%-да, ал плацебо алған пациенттердің 0,3%-да тіркелді. АСТ деңгейінің 3-ші және 4-ші дәрежеде жоғарылауы даролутамид қабылдаған пациенттердің 1,2%-да, ал плацебо алған пациенттердің 0,3%-да тіркелді. Даролутамид тобында АЛТ жоғарылауының алғаш пайда болуына дейінгі орташа уақыт 253 күнге, АСТ жоғарылауының алғаш пайда болуына дейінгі орташа уақыт 257 күнге созылды. АЛТ жоғарылауының алғашқы көрінісінің орташа ұзақтығы 122 күнге, және АСТ жоғарылауының алғашқы көрінісінің орташа ұзақтығы 121 күнге созылды. Екі пациентерде АЛТ жоғарылауы салдарынан, және үш пациенттерде АСТ жоғарылауы салдарынан емдеу тоқтатылды. Қуық асты безінің метастаздық гормонға сезімтал обыры (ҚБмГСО) - доцетакселмен біріктірілімде даролутамидпен емдеу Артериялық гипертензия ARASENS зерттеуінде артериялық гипертензия даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 13,8%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 9,4%-да тіркелді. 3-ші дәрежедегі артериялық гипертензия даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 6,4%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 3,5%-да тіркелді. Емдеудің әр тобындағы бір пациентте 4-ші дәрежелі артериялық гипертензия болды. Даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттер тобында 5 дәрежелі атеросклерозбен 5 дәрежелі артериялық гипертензияның бір жағдайы болды. Аталған пациентте артериялық гипертензия мен шылым шегудің ұзаққа созылған анамнезі болды, ал 5 дәрежелі атеросклерозбен 5 дәрежелі артериялық гипертензия даролутамидпен емдеу басталуынан кейін 3 жылдан көп уақыт өткен соң барып дамыды. Артериялық гипертензия жағдайлары екі емдеу тобында да артериялық гипертензия анамнезінде болмаған пациенттерде жиірек тіркелді. Сынулар Сынулар даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 7,5%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 5,1%-да болды. Нейтрофилдер санының төмендеуі Нейтрофилдер санының төмендеуі туралы даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 50,6%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 45,5%-да мәлімделді. Нейтрофилдер санының 3-ші және 4-ші дәрежеде төмендеуі даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 34,4%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 31,4%-да тіркелді. Екі емдеу тобында да емдеудің алғашқы айларының ішінде нейтрофилдер санының төмендеу жиілігі және нейтропения көбірек айқын болды, одан кейін осы құбылыстардың жиілігі мен ауырлығы төмендеді. Қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы Билирубин деңгейінің жоғарылауы даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 19,6%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 10,0%-да зертханалық ауытқу ретінде мәлімделді. Гипербилирубинемия көбінесе 1-ші немесе 2-ші ауырлық дәрежесінде болды. Билирубин деңгейінің 3 және 4 дәрежеде жоғарылауы даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 0,5%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 0,3%-да мәлімделді. АЛТ және АСТ деңгейлерінің жоғарылауы АЛТ деңгейінің жоғарылауы жөнінде даролутамид+доцетаксел біріктірілімімен ем қабылдаған пациенттердің 42,3%-да, ал плацебо+доцетаксел біріктірілімін қабылдаған пациенттердің 38,0%-да зертханалық ауытқу ретінде мәлімделді. АСТ деңгейінің жоғарылауы даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 43,9%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 39,3%-да тіркелді. АЛТ және АСТ деңгейлерінің жоғарылауы көбінесе 1-ші айқындылық дәрежесінде болды. АЛТ деңгейлерінің 3-ші және 4-ші дәрежеде жоғарылауы даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 3,7%-да, ал доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 3,0%-да тіркелді. АСТ деңгейінің 3-ші және 4-ші дәрежеде жоғарылауы даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 3,6%-да, доцетакселмен біріктірілімде плацебо алған пациенттердің 2,3%-да тіркелді. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулерде Нубека® препаратының ең жоғары жиынтық тәуліктік дозасы 1800 мг (күніне екі рет 900 мг) құрады және дозаны төмендетуді талап ететін уыттану жағдайларына әкелмеді. Даролутамидтің қаныққан сіңірілуін және жедел уыттылығының дәлелденген жағдайларының болмауын ескере отырып, даролутамидті ұсынылғанынан жоғары дозада қолдану уыттанудың туындауына әкелмейді деп күтіледі. Артық дозалану симптомдары анықталмаған. Спецификалық антидот жоқ Ұсынылған дозадан артық дозаны қабылдаған жағдайда Нубека® препаратын қабылдауды емдеу жоспарына сәйкес жалғастыруға болады.

Бүйрек жеткіліксіздігі Нубека® препаратын бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде қолдану деректері шектеулі. Экспозицияның ұлғаюы мүмкін екендіктен, осындай пациенттерді жағымсыз реакциялардың дамуы тұрғысынан мұқият қадағалау керек. Бауыр жеткіліксіздігі Нубека® препаратын бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде қолдану деректері шектеулі, бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіндегі пациенттерде даролутамидті қолдануға зерттеу жүргізілмеді. Экспозицияның ұлғаюы мүмкін екендіктен, осындай пациенттерді жағымсыз реакциялардың дамуы тұрғысынан мұқият қадағалау керек. Таяуда өткерілген жүрек-қантамыр ауруы Клиникалық зерттеулер жүргізілгенде инсульт, миокард инфарктісін, ауыр/тұрақсыз стенокардия, коронарлық/шеткері шунттау және жүректің симптоматикалық іркілісті жеткіліксіздігін қоса, соңғы 6 ай ішінде клиникалық мәнді жүрек-қантамыр ауруларына шалдыққан пациенттер шығарылды. Осылайша, ондай пациенттерде даролутамид қауіпсіздігі анықталмады. Нубека® препараты клиникалық мәнді жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерге тағайындалғанда олар осы жай-күйлерді белгіленген нұсқауларға сәйкес емдеуі тиіс. Гепатоуыттығы Бауырдың идиосинкразиялық дәрілік зақымдануын айғақтайтын бауыр функциясының қалыптан тыс көрсеткіштер жағдайда даролутамидпен емдеуді толық тоқтату керек (4.8 бөлімін қараңыз). Басқа препараттармен қатарлас емдеу Даролутамидпен емдеу кезінде CYP3A4 және P-гликопротеин күшті индукторларын қолдану қанның плазмасында оның концентрациясын төмендетуге әкелуі мүмкін, әрі емдік балама болмаған жағдайларды қоспағанда, қолдануға ұсынылмайды. Қатарлас емдеудың жағдайында CYP3A4 немесе P-gp индукциялау қабілеті аз баламалы қатарлас дәрілік затты таңдау мүмкіндігін қарастыру керек. Даролутамидпен біріктіріп қолдану сүт безі обырына төзімді ақуызының (BCRP) және 1В1 және 1В3 органикалық анионды тасымалдау полипептидтерінің (OATP1B1 және OATP1B3) субстраттарының плазмалық концентрациясын арттыруы мүмкін. Нубека препаратымен бір мезгілде қолданғанда пациенттерді осы субстраттардан туындаған жағымсыз реакциялары тұрғысынан мониторингтеу керек. Баламалы емдеу болмаған жағдайлардан басқа, розувастатинмен бір мезгілде қолданбау керек. Андроген-депривациялық ем қолдану кезіндегі QT аралығының ұзаруы Анамнезінде QT аралығын ұзартатын қауіп факторлары болған пациенттерде және QT аралығының ұзаруын туындатуы мүмкін қатарлас дәрілік заттар қабылдап жүрген пациенттерде, Нубека® препаратымен емнің басталуына дейін, пируэтті қарыншалық тахикардияның туындау мүмкіндігін қоса, пайда және қауіп арақатынасын бағалау қажет. Қосымша заттар туралы ақпарат Нубека® препаратының құрамында лактоза бар. Галактоза жақпаушылығы, толық лактазалық жеткіліксіздік немесе глюкоза-галактозалық мальабсорбция сияқты сирек тұқым қуалайтын бұзылулары бар пациенттерге осы препаратты қабылдауға болмайды. Нубека® препаратының құрамында бір таблеткаға 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни препарат «натрийсіз» деп санауға болады. Арнайы сақтандырулар Нубека® препараты ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерде қолданылмайды. Нубека® препаратын жүктілік немесе бала емізу кезінде немесе аталған жай-күйлер басталуы мүмкін болғанда қолдануға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер/ерлер мен әйелдердегі контрацепция Даролутамид немесе оның метаболиттерінің шәуһетте болу-болмауы белгісіз. Нубека® препаратымен емдеу кезінде және емнен кейін 1 апта бойы жүктіліктен сақтану үшін фертильді жастағы әйелмен жыныстық қатынасқа түскенде тиімділігі жоғары контрацепция дәрілерін қолдану қажет (сәтсіздіктер жиілігі жылына < 1%). Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Препараттың көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуі мүмкін екенін растайтын деректер жоқ.

Әсер ету механизмі негізінде даролутамид шаранаға теріс әсерін тигізуі мүмкін. Ұрпақ өрбіту қабілетіне уыттылығына клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізілмеді. Даролутамид немесе оның метаболиттерінің шәуһетте болу-болмауы белгісіз. Нубека® препаратымен емдеу кезінде және емді тоқтатудан кейін 1 апта бойы жүкті әйелмен жыныстық қатынас кезінде мүшеқап пайдалану қажет. Андроген рецепторлары тежегішінің әсері шарананың дамуына ықпалын тигізуі мүмкін болғандықтан, жүкті әйелге эякулятпен берілуінен сақтану керек. Даролутамид немесе оның метаболитерінің емшек сүтімен бөліну-бөлінбеуі белгісіз. Даролутамид немесе оның метаболиттерінің сүтпен экскрециялануын бағалау үшін жануарларға зерттеулер жүргізілмеді. Емшекпен қоректендіруде жүрген сәби үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Фертильділік Даролутамидтің адам фертильділігіне әсерін бағалау үшін оны қолданудың арнайы зерттеулері жүргізілмеді. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде даролутамидтің ұрпақ өрбіту қуаты бар ерлер фертильділігін төмендетуі мүмкін екені анықталды.

CYP3A4 және Р-гликопротеин (P-gp) индукторлары Даролутамид CYP3A4 және Р-гликопротеин (P-gp) субстраты болып табылады. Нубека препаратын, баламалы ем болмаған жағдайларды қоспағанда, CYP3A4 және P-gp күшті индукторларымен (мысалы, карбамазепин, фенобарбитал, шілтер жапырақты шайқурай, фенитоин, рифампицин) бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Қатарлас ем жағдайында баламалы дәрілік зат ретінде CYP3A4 және P-gp тарапына әсер етпейтін немесе оларды индукциялайтан қуаты әлсіз препараттарды таңдау керек. Ас ішу кезінде даролутамидті (600 мг) бір рет қабылдаумен біріктіріп рифампицинді (600 мг), CYP3A4 және P-gp күшті индукторын қайталап қолдану даролутамид AUC (0-72) орташа әсерінің 72% азаюына және оның қан плазмасындағы орташа ең жоғары концентрациясының (Cmax) 52% азаюына алып келді. CYP3A4, Р-гликопротеин (P-gp) және сүт безі обырына төзімді ақуыз (BCRP) тежегіштері Даролутамид CYP3A4, P-gp және BCRP субстраты болып табылады. CYP3A4, P-gp және BCRP тежегіштерін қолдану кезінде клиникалық мәнді өзара әрекеттесуі күтілмейді. Нубека® препаратын CYP3A4, P-gp және BCRP тежегіштерімен бірге қолдануға болады. Даролутамидті P-гликопротеин және CYP3A4 күшті тежегішінің біріктірілімімен бір мезгілде қолдану даролутамид экспозициясын ұлғайтады, бұл даролутамид жағымсыз реакцияларының қаупін арттыруы мүмкін. Пациенттерді даролутамидке жағымсыз реакциялар дамуы тұрғысынан мұқият қадағалауға, ал қажет болса, даролутамид дозасын түзетуге кеңес беріледі. Итраконазолды (бір күн ішінде күніне 2 рет және келесі 7 күн ішінде күніне 1 рет 200 мг), CYP3A4, P-gp және BCRP күшті тежегішін даролутамидті бір рет қабылдаумен (ас ішу кезінде бесінші күні 600 мг) біріктіріп қолдану даролутамид AUC (0-72) орташа әсерінің 1,7 есе артуына және оның қан плазмасындағы орташа ең жоғары концентрациясының (Cmax) 1,4 есе артуына әкелді. UGT1A9 тежегіштері Даролутамид UGT1A9 субстраты болып табылады. UGT1A9 тежегіштерін қолдану кезінде клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесуі күтілмейді. Нубека® препаратын UGT1A9 тежегіштерімен бірге қолдануға болады. Қауымдық фармакокинетикалық талдау UGT1A9 тежегіштерін даролутамидпен бірге қолданудың даролутамид экспозициясының (AUC 0-72) 1,2 есе ұлғаюына алып келді. Доцетаксел Даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде қолдану ҚБмГСО бар пациенттерде даролутамид фармакокинетикасының клиникалық мәнді өзгерістеріне әкелмеді. Даролутамидтің басқа дәрілік препараттарға әсері Сүт безі обырына төзімді ақуыз (BCRP) және 1B1 және 1B3 органикалық аниондарды тасымалдаушы полипептидтер (OATP1B1 және OATP1B3) субстраттары Даролутамид BCRP, OATP1B1 және OATP1B3 тежегіші болып табылады. Баламалы емдеу мүмкін болмаған жағдайларды қоспағанда, даролутамидті розувастатинмен бір мезгілде қолданбау керек. BCRP, OATP1B1 және OATP1B3 тежеу қуаты аз қатарлас баламалы дәрілік затты таңдау мүмкіндігін қарастыру керек. Ас ішу уақытында розувастатинді (5 мг) бірге бір рет қабылдау алдында даролутамидті (5 күн бойы күніне 2 рет 600 мг) қолдану кезінде AUC орташа әсерінің және қан плазмасындағы розувастатиннің орташа ең жоғары концентрациясының (Cmax) шамамен бес есе ұлғаюы байқалды. Нубека® препаратымен біріктіріп қолдану басқа BCRP, OATP1B1 және OATP1B3 субстраттарының (мысалы, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин, питавастатин) плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Сондықтан пациенттерді BCRP, OATP1B1 және OATP1B3 субстраттарының жағымсыз реакцияларының дамуы тұрғысынан қадағалауға кеңес беріледі. Бұдан бөлек, даролутамидпен бірге қолдану кезінде осы субстраттарға арналған Дәрілік препараттың жалпы сипаттамасындағы (ДПЖС) тиісті нұсқауларды қадағалау керек. Р-гликопротеин (P-gp) субстраттары P-gp субстраттарын қолдану кезінде дәрілік препараттар арасында клиникалық мәнді өзара әрекеттесу білінбейді. Нубека® препаратын P-gp субстраттарымен (мысалы, дигоксин, верапамил немесе нифедипин) бірге қолдануға болады. Даролутамидті P-gp сезімтал субстраты – дабигатран этексилатымен бір мезгілде қолдану дабигатран экспозициясының (AUC) және Cmax жоғарылауына әкелмейді. CYP3А4 субстраттары Даролутамид әлсіз CYP3А4 индукторы болып табылады. CYP субстраттарын қолдану кезінде клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесуі білінбейді. Нубека® препаратын CYP субстраттарымен (мысалы, варфарин, L-тироксин, омепразол) бірге қолдануға болады. Ас ішу уақытында сезімтал СУР3А4 субстраты – мидозаламды (1 мг) бірге бір рет қабылдау алдында даролутамидті (9 күн бойы күніне 2 рет 600 мг) қолдану кезінде мидозалам AUC орташа әсерінің 29% және оның қан плазмасындағы орташа ең жоғары концентрациясының (Cmax) 32% азаюы байқалды. In vitro даролутамидтің клиникалық мәнді концентрацияларда белгілі бір CYP субстраттарының метаболизмін тежеуге әсер етпейтіні көрсетілді. Доцетаксел Даролутамидті доцетакселмен біріктірілімде тағайындау ҚБмГСО бар пациенттерде доцетаксел фармакокинетикасының клиникалық мәнді өзгерістеріне әкелмеді. QT аралығын ұзартатын препараттар Андроген-депривациялық ем QT аралығының ұзаруына алып келуі мүмкін екендіктен, QT аралығын ұзартатыны белгілі препараттармен немесе пируэтті қарыншалық тахикардияны индукциялауға қабілетті препараттармен бір мезгілде қолданылуын мұқият бағалау керек. Оларға аритмияға қарсы IA класс (мысалы, хинидин, дизопирамид) немесе III класс (мысалы, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) препараттары, метадон, моксифлоксацин және нейролептиктер (мысалы, галоперидол) жатады.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!