Нинларо® капсулы 4 мг

2,3 мг дозасы бар бір капсуланың құрамында белсенді зат – 3,29 мг иксазомиб цитраты, 2,3 мг иксазомибке сәйкес келеді қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, тальк, магний стеараты; капсуланың қабығы: желатин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), қара сия 10А21 іздік мөлшерлері. 3 мг дозасы бар бір капсуланың құрамында белсенді зат – 4,3 мг иксазомиб цитраты, 3 мг иксазомибке сәйкес келеді қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, тальк, магний стеараты; капсуланың қабығы: желатин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қара тотығы (Е172), қара сия 10А21 іздік мөлшерлері. 4 мг дозасы бар бір капсуланың құрамында белсенді зат – 5,7 мг иксазомиб цитраты, 4 мг иксазомибке сәйкес келеді қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, тальк, магний стеараты; капсуланың қабығы: желатин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), қара сия 10А21 іздік мөлшерлері. 1 Қара сияның 10А2 құрамында: шеллак, пропиленгликоль, калий гидроксиді, күшті аммиак ерітіндісі, темірдің қара тотығы (Е172) бар. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы 2.3 мг дозасы: капсула корпусы ақшыл-қызғылт түсті, капсуланың қақпағы ақшыл-қызғылт түсті, капсуланың қақпағында қара сиямен түсірілген “Takeda” жазуы және капсуланың корпусында “2.3 mg” жазуы бар, қатты желатинді №4 капсулалар. 3 мг дозасы: капсула корпусы ақшыл-сұр түсті, капсуланың қақпағы ақшыл-сұр түсті, капсуланың қақпағында қара сиямен түсірілген “Takeda” жазуы және капсуланың корпусында “3 mg” жазуы бар, қатты желатинді №4 капсулалар. 4 мг дозасы: капсула корпусы ақшыл-қызыл сары түсті, капсуланың қақпағы ақшыл-қызыл сары түсті, капсуланың қақпағында қара сиямен түсірілген “Takeda” жазуы және капсуланың корпусында “4 mg” жазуы бар, қатты желатинді №3 капсулалар. Капсуланың ішіндегі зат – ақтан сарғыш-ақ түске дейінгі ұнтақ.

Бұдан бұрын емдеудің кем дегенде бір курсын қабылдаған, көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін леналидомидпен және дексаметазонмен біріктірілген Нинларо® препараты қолданылады.

Әсер ету механизмі Иксазомиб цитраты, дәрілік препараттың белсенді емес түрі, өзінің биологиялық тұрғыдан белсенді түрі иксазомибке физиологиялық жағдайларда тез гидролизденетін зат болып табылады. Иксазомиб протеасомалардың пероральді, жоғары селективті және қайтымды тежегіші болып табылады. Иксазомиб көбіне 20S протеасоманың бета-5 суббірлігімен байланысады және химотрипсин тәріздес белсенділігін тежейді. Иксазомиб көптеген миеломаның in vitro өсірінділік жасушалық желілерінің апоптозын туындатты. Иксазомиб бұның алдындағы бортезомибті, леналидомидті және дексаметазонды қамтыған бірнеше емнен кейін ауруы қайталанған пациенттерден алынған миелома жасушаларына қатысты in vitro цитоуыттылықты көрсетті. Иксазомибтің және леналидомидтің біріктірілімі көптеген миеломаның жасушалық желілеріне синергиялық цитоуытты әсер ететіндігін көрсетті. Іn vivo жағдайларда иксазомиб көптеген миеломаның тышқандағы ісіктің ксенотрансплантатының үлгілерінде ісікке қарсы әсер көрсетті. Іn vitro жағдайларында иксазомиб сүйек кемігінің микроортасында табылған жасушалардың типтеріне, соның ішінде қантамырлардың эндотелиальді жасушаларына, остеокластарға және остеобластарға әсер етті. Кардиоэлектрофизиология Иксазомиб 245 пациент туралы фармакокинетикалық және фармакодинамикалық деректерді талдау нәтижелерінің негізінде клиникалық тұрғыдан маңызды әсер ету аясында QT аралығын ұзартқан жоқ. 4 мг дозада оның, Фридериция бойынша түзетілген QT аралығының бастапқы жағдайымен салыстырғанда, орташа өзгеруі үлгілерге негізделген талдауға сәйкес 0,07 мсек (90% СА; -0,22, 0,36) құрады. Иксазомибтің концентрациясы мен RR аралығының арасында білінетіндей тәуелділік байқалған жоқ, ол жүректің ырғағына иксазомибтің клиникалық тұрғыдан маңызды әсерінің жоқтығын шамалайды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Леналидомидпен және дексаметазонмен біріккен иксазомибтің тиімділігі және қауіпсіздігі, химиотерапияның кем дегенде бір курсын қабылдаған, қайталанған және/немесе рефрактерлі көптеген миеломасы бар пациенттерде 3 фазаның (C16010) жоғары тиімділігін дәлелдеуге қатысты жүргізілген халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, мультиорталықтық зерттеулер барысында талданды. Небары 722 пациент (сынаққа қамтылған науқастар популяциясы - ITT-популяция) иксазомиб, леналидомид және дексаметазон біріктірілімі (N = 360; иксазомибпен емдеу сызбасы) немесе леналидомидпен және дексаметазонмен біріктірілген плацебо (N = 362; плацебомен емдеу сызбасы) түрінде ауру өршігенге немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін емдеу курсын жүргізу үшін 1:1 арақатынаста кездейсоқ топтарға бөлінді. Зерттеуге қамтылған пациенттерде рефрактерлі көптеген миелома, соның ішінде алғашқы рефрактерлі, бұдан бұрынғы емнен кейін қайталанған немесе бұның алдындағы кез келген емге және рефрактерлі болған миелома байқалды. Зерттеулерге емдеу сызбасы ауруы үдегенге дейін өзгерген, сондай-ақ бақыланатын жүрек-қантамыр аурулары байқалған пациенттер қатыса алды. 3 фазаға жүргізілген зерттеулерден леналидомидке немесе протеасома тежегіштеріне сезімтал емес пациенттер, және бұдан бұрын үшеуден көбірек емдеу курсын қабылдаған пациенттер шығарылды. Осы сынақтардың мақсаттарына сәйкес рефрактерлі ауру емдеу кезінде аурудың үдеуі немесе леналидомидтің немесе тежегіш протеасомалардың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 60 күн бойы аурудың үдеуі ретінде анықталды. Осы пациенттерде деректер шектеулі болғандықтан, иксазомибпен емдеу сызбасын қолданар алдында пайдасы мен қаупінің арақатынасына мұқият баға беру ұсынылады. Емдеудің екі тобындағы барлық пациенттерге леналидомидтің медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес тромбопрофилактика ұсынылды. Осындай құсуға қарсы дәрілер, вирустарға қарсы дәрілер және антигистаминдік дәрілер сияқты дәрілік препараттармен кешенді емдеу пациенттерге дәрігердің қарауымен симптомдардың профилактикасы және/немесе емі ретінде тағайындалды. Пациенттер 4 мг иксазомибті немесе плацебоны 28 күндік циклдің 1, 8 және 15-күндері, леналидомидпен (25 мг) бірге 1-нен бастап 21-күндері және дексаметазонмен (40 мг) бірге 1, 8, 15 және 22-күндері қабылдады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер, оның медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығына сәйкес, леналидомидтің бастапқы дозасын қабылдады. Емдеу курсы ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғастырылды. Емдеудің зерттелетін екі сызбасында бастапқы демографиялық деректер және аурулардың сипаттамасы теңдестірілді және ұқсас болды. Орташа жас 66 жасты құрады, жас ауқымы 38 - 91 жас; Пациенттердің 58%-ы 65 жастан асқандар болды. Пациенттердің елу жеті пайызы еркек жынысты болды. Популяциясының сексен бес пайызы ақ нәсілді өкілдер болды, 9% – азиялық нәсіл және 2% – қара терілілер. Пациенттердің тоқсан үш пайызында ECOG шкаласы бойынша онкологиялық науқастарда жалпы жағдай 0 – 1 құрады, және сатылаудың халықаралық жүйесіне (ISS, international system of staging) сәйкес, пациенттердің 12%-ында зерттеудің бас кезінде 3-сатыдағы ауруы болды (N = 90). Пациенттердің жиырма бес пайызында креатинин клиренсі < 60 мл/мин құрады. Пациенттердің жиырма үш пайызында жеңіл желілі ауру байқалды, және пациенттердің 12%-да бос жеңіл желілерді анықтаған кезде ғана өлшенетін ауруы байқалды. Тоқсан пайызында қаупі жоғары цитогенетикалық ауытқулар байқалды (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N = 137), 10%-да del(17) (N = 69) және 34%-да 1q (1q21) ампликация болды (N = 247). Пациенттер мұның алдында бір курстан үш курсқа дейін ем (орта есеппен 1) қабылдады, соның ішінде бұған дейін бортезомибпен (69%), карфилзомибпен (< 1%), талидомидпен (45%), леналидомидпен (12%), мелфаланмен (81%) емдеу курсын қабылдады. Пациенттердің елу жеті пайызына бұрын дің жасушаларына трансплантация жүргізілген. Пациенттерді жетпіс жеті пайызында мұның алдындағы емнен кейін ауру қайталанды және 11%-ы мұның алдындағы емге рефрактерлі болды. Пациенттердің 6%-да аурудың тұрақтануы (өте жақсы жауап реакциясы ретінде) немесе бұдан бұрынғы барлық емдік курстарында аурудың үдеуі ретінде анықталған алғашқы резистенттілік байқалды. Алғашқы соңғы нүкте, орталық зертхана нәтижелерінің негізінде, көптеген миеломаны зерттеу жөніндегі Халықаралық топтың (IMWG - International Myeloma Working Group) 2011 жылғы жауабының бірыңғай критерийлеріне сәйкес, тәуелсіз бақылау комитетінің (IRC - independent review committee) берген бағасына сәйкес, аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (АҮСӨ) болды. Емдеу тиімділігіне ауру үдегенге дейінгі әрбір 4 апта сайын баға берілді. Алғашқы талдауда (бақылау медианасы - 14,7 ай және циклдер медианасы - 13), АҮСӨ емдеу топтарының арасында статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар болды. АҮСӨ талдап қорытылған нәтижелері 5-кестеде және 1-суретте берілген. Иксазомибпен емдеу сызбасында АҮСӨ жақсарулар емдеудің жиынтық тиімділігінің жақсаруымен айғақталды. 4-кесте. Иксазомибпен емдеу курсын немесе леналидомидпен және дексаметазонмен бірге плацебо қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде АҮСӨ және емдеу тиімділігінің нәтижелері (ITT-популяция, алғашқы талдау) иксазомиб+леналидомид және дексаметаззон (N = 360) — Плацебо+леналидомид және дексаметаззон (N = 362) Аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (АҮСӨ) АҮСӨ жағдайлары, n (%) — 129 (36) — 157 (43) Медиана (айлар) — 20,6 — 14,7 р мәні* — 0,012 Қауіптердің арақатынасы† (95% ДИ) — 0,74 (0,59; 0,94) Жауаптың жалпы жиілігі‡, n (%) — 282 (78,3) — 259 (71,5) Жауап санаттары, n (%) Толық жауап — 42 (11,7) — 24 (6,6) Өте жақсы ішінара жауап — 131 (36,4) — 117 (32,3) Ішінара жауап — 109 (30,3) — 118 (32,6) Жауап басталғанға дейінгі уақыт, айлар Медиана — 1,1 — 1,9 Емдеу ұзақтығы§, айлар Медиана — 20,5 — 15,0 * р мәні стратификацияланған лог-рангтік критерийлерге негізделген. † Қауіптердің арақатынасы Кокстің пропорционалді қауіптерінің арақатынасы стратификацияланғандағы регрессия үлгілеріне негізделген. Қауіптердің арақатынасының 1-ден аз болуы иксазомибпен емдеудің артықшылықтарын көрсетеді. ‡ Жауаптың жалпы жиілігі = Толық жауап + Өте жақсы ішінара жауап + Ішінара жауап § Емдеуге сезімталдығы бойынша баға беруге жататын популяцияларда емдеуге жауап беру негізінде 1-сурет. ITT-популяцияда аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің Каплан-Майер сызбасы (алғашқы талдау) АҮС екінші инференциалды емес талдауы 23 айлық орташа бақылаумен жүргізілді. Бұл талдауының нәтижесінде, ITT-популяцияларда АҮСӨ есептік медианасы иксазомибпен емдеу сызбасында 20 айды және плацебомен емдеу сызбасында 15,9 айды құрады (HR (қауіптер қатынасы) = 0,82[95% СА (сенімді аралық) (0,67; 1,0)]). Алдыңғы бір ем алған пациенттер үшін медианалық АҮСӨ иксазомибте 18,7 айды және плацебо қабылдағанда 17,6 айды құрады (HR = 0,99). Бұрын 2 немесе 3 ем қабылдаған пациенттер үшін АҮС эксазомибпен 22,0 айды және плацебомен 13,0 айды құрады (HR = 0,62). Соңғы ЖӨ талдауында, орташа бақылау шамамен 85 айды құрайтын, ITT популяциясындағы медианалық ЖӨ иксазомибпен емделген пациенттер үшін 53,6 айды және плацебомен емделген пациенттер үшін 51,6 айды құрады (RR = 0,94 [95% СА: 0,78, 1,13; p=0,495]). Алдыңғы бір емі бар пациенттерде медианалық ЖӨ иксазомиб үшін 54,3 айды және плацебо үшін 58,3 айды құрады (RR = 1,02 [95% СА: 0,80, 1,29]). Бұрын 2 немесе 3 ем қабылдаған пациенттер үшін медианалық ЖӨ иксазомиб үшін 53,0 айды және плацебо үшін 43,0 айды құрады (RR = 0,85 [95% СА:0,64, 1,11]). 3 фазаға жүргізілген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу қытайлық (N = 115) зерттеудің осыған ұқсас дизайнымен және іріктеу критерийлерімен жүргізілді. Зерттеуге қамтылған пациенттердің көбісінде бастапқы диагнозда Durie-Salmon бойынша ІІІ сатыдағы таралған ауру (69%) болды, мұның алдындағы ең кемінде 2 желіде ем қабылдады (60%) және талидомидке рефрактерлі болды (63%). Алғашқы талдауда (бақылау медианасы 8 ай және 6 циклдік медиана) АҮСӨ медиана иксазомибпен емдеу сызбасында 6,7 айды және плацебомен емдеу сызбасында 4 айды құрады (p = 0,035, HR = 0,60). ЖӨ (жалпы өміршеңдік) соңғы талдауында бақылау медианасы 19,8 ай болғанда ЖӨ, плацебоны пайдаланып жүргізілген емдеу сызбасымен салыстырғанда, иксазомибті пайдаланып ем қабылдаған пациенттерде өте жақсы болды [p = 0,0014, HR = 0,42, 95 % СА: (0,242; 0,726)]. Көптеген миелома гетерогендік ауруы болып табылатындықтан, жағымды әсер 3 фазаның осы зерттеулеріндегі қосымша топтарда әртүрлі болуы мүмкін (С16010) (2-суретті қараңыз). 2-сурет. Қосымша топтарда аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің форест-диаграммасы АЖ – анықталған жоқ. 3 фазаға жүргізілген зерттеулерде (С16010) 10 пациентте (емдеу сызбасының әрбір тобында 5-ден) сынақтың бас кезінде бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі байқалды. Иксазомибпен емдеу сызбасындағы 5 пациенттің бір пациентінде айғақталған ішінара жауап байқалды және аурудың айғақталған тұрақтылығы 3 пациенттер байқалды (алайда олардың 2-уінде айғақталмаған ішінара жауап және 1-уінде айғақталмаған өте жақсы ішінара жауап байқалды). Плацебомен емдеу сызбасындағы 5 пациенттің 2-уінде өте жақсы ішінара жауап байқалды. Жалпы денсаулыққа баға беру әдісінің жәрдемімен анықталатын өмір сапасы (QLQ-C30 сұрақ-жауап және онкологиялық ауруларды зерттеу және емдеу жөніндегі MY-20 Еуропалық ұйым (EORTC)) емдеу барысында сақталды және осы 3 фазаға жүргізілген зерттеуде емдеудің екі сызбасында ұқсас болды (С16010).

Емді көптеген миеломаны емдеу тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және оның бақылауымен жүргізілуі тиіс. Дозалау режимі Нинларо® препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы 28 күндік емдеу циклінің 1, 8 және 15-күндері аптасына бір рет 4 мг құрайды. Леналидомидтің ұсынылатын бастапқы дозасы 28 күндік емдеу циклінің 1-нен бастап 21-күндері күн сайын 25 мг құрайды. Дексаметазонның ұсынылатын бастапқы дозасы 28 күндік емдеу циклінің 1, 8, 15 және 22-күндері 40 мг құрайды. Леналидомидпен және дексаметазонмен біріктірілген иксазомибті қолдану сызбасы 28 күндік цикл (4 апталық цикл) 1 апта — 2 апта — 3 апта — 4 апта 1-ші күн — 2-7-ші күндер — 8-ші күн — 9-14-ші күндер — 15-ші күн — 16-21-ші күндер — 22-ші күн — 23-28-ші күндер Иксазомиб — V — V — V Леналидомид — V — V күн сайын — V — V күн сайын — V — V күн сайын Дексаметазон — V — V — V — V V - дәрілік препаратты қабылдау Леналидомид және дексаметазон жөнінде қосымша ақпарат алу үшін олардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарын қарау керек. Емдеудің жаңа циклін бастар алдында: • Нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 1 000 /мм3 құрауы тиіс. • Тромбоциттердің саны ≥ 75 000 /мм3 құрауы тиіс. • Гематологиялық емес уыттылық дәрігердің шешімі бойынша, пациенттің бастапқы жағдайына дейін немесе 1 дәрежеге немесе одан төменге дейін тұтас қалпына келтірілуі тиіс. Емдеуді ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғастыру керек. Леналидомидпен және дексаметазонмен біріктірілген иксазомибпен ұзақтығы 24 циклден көбірек емдеу қаупі мен пайдасына жекелей берілген бағаға негізделуі тиіс, өйткені ұзақтығы 24 аптадан көбірекке созылатын дәрілік заттарды қолданған кездегі жағымдылығы және уыттылығы туралы деректер шектеулі. Дозаны өткізіп алған кездегі нұсқаулар Кезекті капсуланы қабылдауды кідірткен немесе өткізіп алған жағдайда иксазомибті, егер келесі жоспарлы дозаны қабылдауға дейін тек ≥ 72 сағат қалған болса, қабылдау керек. Келесі жоспарлы дозаны қабылдар алдында 72 сағаттан азырақ уақыт өтсе, өткізіп алған дозаны қабылдамау керек. Өткізіп алған дозаның орнына препараттың қосарлы дозасын қабылдауға болмайды. Препаратты қабылдағаннан кейін құсу пайда болған жағдайда қосымша дозаны қабылдамаған жөн. Пациент келесі жоспарлы дозадағы препаратпен емдеуді жалғастыруы тиіс. Дозаны өзгерту жөніндегі нұсқаулар Нинларо® препаратының дозасын азайтудың бірізділігі 2-кестеде берілген. 1-кесте. Жағымсыз реакциялардың салдарынан Нинларо® препаратының дозасын төмендету Ұсынылатын бастапқы доза* — Дозаны мынаған дейін алғашқы азайту — Дозаны мынаған дейін екінші азайту — Препарат қабылдауды тоқтату 4 мг — 3 мг — 2,3 мг * Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары, бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар немесе бүйрек ауруларының диализді қажет ететін терминальді сатысындағы пациенттерде ұсынылатын бастапқы доза 3 мг. Тромбоцитопенияда, нейтропенияда және бөртпеде уыттылықты бүркемелеу бейіндері жағдайында иксазомибтің және леналидомидтің дозасын өзгертуде кезектестіру амалы ұсынылады. Уыттылықты бүркемелеу бейіні жағдайында дозаны өзгертудің алғашқы кезеңі леналидомид қабылдауды тоқтату/ дозасын төмендету болып табылады. Егер икзасомибтің дозасын түзету және леналидомидтің дозасын төмендету қажет болса, Нинларо® дәрілік препаратының жалпы сипаттамасы және леналидомидтің медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын қарау керек. Қатар жүргізілетін ем Иксазомиб қабылдап жүрген пациенттерде белдемелі герпес вирусының реактивациясы қаупін төмендету мақсатында вирустарға қарсы препараттарды профилактикалық тағайындау қажеттілігіне баға беру керек. Тромбоздың профилактикасы леналидомидпен және дексаметазонмен бірге иксазомибпен ем қабылдаған пациенттерге ұсынылды, және ол негізгі қауіпке және пациенттің клиникалық жағдайына берілген бағаға негізделуі тиіс. Қажет болуы мүмкін қатар жүргізілетін басқа емге қатыстыны леналидомидтің және дексаметазонның медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарын қарау қажет. Енгізу әдісі мен жолы Нинларо® препараты ішке қабылдауға арналған. Нинларо® препаратын әрбір циклдің 1, 8 және 15-күндері тамақ ішуден 1 сағат бұрын немесе тамақтан кейін 2 сағаттан соң, шамамен белгілі бір уақытта қабылдау керек. Капсуланы сумен ішіп, тұтастай жұтады. Капсуланы сындырмау, шайнамау немесе ашпау керек. Иксазомиб цитоуытты болып табылады. Капсуланы тура қабылдар алдында қаптамадан шығарып алу қажет. Капсуланы ашуға немесе бұзуға болмайды. Капсуланың ішіндегі затқа ештеңе тигізіп алмау қажет. Капсула ашылып қалған жағдайда оны жинау кезінде ауада оның шаң болуына жол бермеу қажет. Денеге тигізіп алған жағдайда ол жерді сабындап, сумен мұқият жуу керек.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық Нинларо® препараты леналидомидпен және дексаметазонмен біріктіріп қолданылатын болғандықтан, жағымсыз реакциялар туралы қосымша ақпарат алу үшін олардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын қарау қажет.

Леналидомидпен және дексаметазонмен біріктірілген Нинларо® препаратын қолданған кездегі жағымсыз реакциялар (ауырлығы барлық дәрежедегі, 3 дәрежедегі және 4 дәрежедегі) Жағымсыз реакциялар (ауырлығы барлық дәрежедегі) Өте жиі: - жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы - бронхит - тромбоцитопения - нейтропения - шеткері нейропатия - диарея - іш қату - жүректің айнуы - құсу - бөртпе - арқаның ауыруы - артралгия - шеткері ісіну - пирексия Жиі: - белдемелі герпес Сирек: - тромбоздық микроангиопатия - тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура - анафилаксиялық реакция - ангионевроздық ісіну - ісік лизисі синдромы - артқы қайтымды энцефалопатия синдромы - көлденең миелит - Стивенс-Джонсон синдромы - жедел қызбалық нейтрофильді дерматоз - уытты эпидермалық некролиз Ауырлығы 3 дәрежедегі жағымсыз реакциялар Өте жиі: - тромбоцитопения - нейтропения Жиі: - жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы - бронхит - белдемелі герпес - шеткері нейропатиялар - диарея - жүректің айнуы - бөртпе - артралгия - шеткері ісіну Жиі емес: - іш қату - құсу - арқаның ауыруы - пирексия Сирек: - тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура - ангионевроздық ісіну - ісік лизисі синдромы - артқы қайтымды энцефалопатия синдромы - көлденең миелит - Стивенс-Джонсон синдромы - жедел қызбалық нейтрофильді дерматоз Өте сирек: - анафилаксиялық реакция Ауырлығы 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар Жиі: - тромбоцитопения - нейтропения Сирек: - тромбоздық микроангиопатия - тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура - ісік лизисі синдромы - артқы қайтымды энцефалопатия синдромы - уытты эпидермалық некролиз Өте сирек: - анафилаксиялық реакция Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Нинларо® қабылдаған пациенттерде артық дозаланудың болғаны туралы мәлімделді. Артық дозалану симптомдары әдетте Нинларо® препаратының белгілі қауіптеріне сәйкес келеді («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). 12 мг артық дозаланғанда (бір уақытта қабылданады) күшті жүрек айнуы, аспирациялық пневмония, көп ағзалық жеткіліксіздік және өлім сияқты ауыр жағымсыз құбылыстармен байланысты болды. Иксазомиб артық дозаланғанда қолдану үшін спецификалық антидоты жоқ. Артық дозалану жағдайында пациентте жағымсыз реакциялардың пайда болуын мұқият бақылау және тиісті симптоматикалық емді жүзеге асыру қажет. Диализ кезінде икзазомиб шығарылмайды. Артық дозалану көбінесе Нинларо® препараты бірінші рет қабылдаған пациенттерде болады. Барлық дозалау нұсқауларын мұқият орындау маңыздылығын емдеуді бастаған пациенттермен талқылау қажет. Пациенттерге тек ұсынылған дозаны қабылдауға кеңес беріңіз, өйткені артық дозаланғанда өлімге әкелуі мүмкін. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Нинларо® препаратын қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі 18 жасқа дейінгі балаларда анықталған жоқ. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттерде Нинларо® препаратының дозасын түзетудің қажеттілігі жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйректің жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі ≥ 30 мл/мин) пациенттерде Нинларо® препаратының дозасын түзетудің қажеттілігі жоқ. Төмендетілген 3 мг доза бүйректің ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) және бүйрек жеткіліксіздігінің диализді қажет ететін терминальді сатысындағы пациенттерге ұсынылады. Иксазомиб диализге ұшырамайды, сондықтан оны жүргізу уақытына қарамай қолданылуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану жөніндегі нұсқауларға қатысты леналидомидтің медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қарау қажет. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауырдың жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (жалпы билирубин ≤ қалыптың жоғарғы шегі (әрі қарай ҚЖШ) және аспартатаминотрансфераза (әрі қарай - АСТ) > ҚЖШ немесе жалпы билирубин > 1-1,5 х ҚЖШ және АСТ кез келген деңгейі) пациенттерде Нинларо® препаратының дозасын түзетудің қажеттілігі жоқ. Төмендетілген 3 мг доза бауыр функциясының орташа (жалпы билирубин > 1,53 х ҚЖШ) немесе ауыр (жалпы билирубин > 3 х ҚЖШ) дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерге ұсынылады.

Тромбоцитопения Иксазомибті қолданған кезде, 28 күндік циклдің әдеттегідей 14-21-күндері арасында тромбоциттердің саны ең төмен болған, және емдеудің келесі циклінің басында бастапқы деңгейіне дейін қалпына келген, тромбоцитопенияның дамығаны туралы мәлімдемелер бар. Иксазомибпен емдеу кезінде тромбоциттер санын айына кем дегенде бір рет бақылау керек. Леналидомидті медицициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес, емдеудің алғашқы үш циклі ішінде жиірек бақылауды қарастыру ұсынылады. Тромбоцитопения дозаны модификациялау жолымен және стандартты клиникалық нұсқауларға сәйкес тромбоциттік масса құюмен реттеледі. Асқазан-ішектік уыттылық Иксазомибті қолданған кезде диареяның, іш қатудың, жүрек айнуының және құсудың дамығаны туралы мәлімделді, олар сирек жағдайларда диареяға қарсы және құсуға қарсы дәрілерді қолдануды, сондай-ақ демеуші емді қажет етті. Ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі симптомдар дамыған кезде дәрілік заттың дозасын түзету қажет. Асқазан-ішектік ауыр реакциялар дамыған жағдайда сарысулық калий деңгейін бақылау ұсынылады. Шеткері нейропатия Иксазомибті қолданған кезде шеткері нейропатияның дамуы туралы мәлімдемелер бар. Пациенттерде шеткері нейропатия симптомдарының бар-жоқтығын тексеру керек. Шеткері нейропатия симптомдары пайда болған немесе бұрыннан бар шеткері нейропатия ағымы нашарлаған пациенттер дозаны модификациялауды қажет етуі мүмкін. Шеткері ісіну Иксазомибті қолданған кезде шеткері ісінулердің дамығаны туралы мәлімделді. Бірінші себебіне баға беру және, қажет болса, демеуші ем тағайындау керек. 3 немесе 4 дәрежедегі симптомдарда дексаметазонның дозасын немесе иксазомибтің дозасын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес түзету керек. Тері реакциялары Иксазомибты қолданған кезде бөртпенің дамығаны туралы мәлімделді. Ауырлығы 2 дәрежедегі немесе одан жоғары бөртпелер дамыған жағдайда осы реакция демеуші дозаны тағайындау немесе дозаны модификациялау жолымен басылады. Өмірге қауіп төндіретін немесе өліммен аяқталуы мүмкін уытты эпидермалық некролизді (УЭН) және Стивенс-Джонсон синдромын (СДС) қоса алғанда, ауыр тері жағымсыз реакциялары (SCARs) да сирек хабарланды («ДП стандартты қолдану кезінде көрініс табатын жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және осы жағдайда қабылдануы керек шаралар» бөлімін қараңыз). Препаратты тағайындаған кезде пациенттерді белгілер мен симптомдар туралы хабардар ету және тері реакцияларын мұқият бақылау керек. Егер осы реакцияларды болжайтын белгілер мен симптомдар пайда болса, иксазомибті дереу тоқтатып, баламалы емді қарастыру керек (егер қажет болса). Егер иксазомиб қабылдау кезінде пациентте СДС немесе УЭН сияқты ауыр реакциялар болса, онда бұл пациентте кез келген уақытта иксазомибпен емдеуді қайта бастауға болмайды. Тромбоздық микроангиопатия Иксазомиб қабылдаған пациенттерде тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураны (ТТП) қоса, тромбоздық микроангиопатия (ТМА) жағдайлары туралы мәлімделді. Осы жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталған. ТМА белгілері мен симптомдарын бақылау керек. Егер диагнозына күмән бар болса, иксазомибті қабылдауды тоқтату және пациентті ықтимал ТМА тұрғысында тексеру қажет. Егер ТМА диагнозы жоққа шығарылса, иксазомиб қабылдауды қайта жаңғыртуға болады. Бұрын ТМА-ны басынан өткерген пациенттерде иксазомибпен емдеуді қайта жаңғырту қауіпсіздігі белгісіз. Гепатоуыттылық Иксазомиб қабылдаған пациенттерде бауырдың дәрілік зақымдануының, гепацеллюлярлық зақымдануының, бауырдың майлы дистрофиясының, холестаздық гепатиттің және гепатоуыттылықтың пайда болуының сирек жағдайлары туралы мәлімделді. Ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі симптомдар дамыған кезде бауыр ферменттерінің деңгейін ұдайы бақылау және дозасын түзету керек. Жүктілік Бала туа алатын жастағы әйелдер иксазомибпен емделу кезінде жүкті болып қалуға жол бермеуі керек. Егер иксазомиб жүктілік кезеңінде қолданылса немесе қолдану кезінде жүктілік басталса, пациентті шарана үшін потенциалды қауіптілігі туралы хабардар ету керек. Бала туа алатын жастағы әйелдер иксазомибпен емделу кезеңінде және соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 90 күн бойы тиімді контрацепция әдісін пайдалануы керек. Гормондық контрацептивтерді қабылдап жүрген әйелдер контрацепцияның бөгеттік әдісін қосымша қолдануы тиіс. Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы Иксазомибті қолданғанда артқы қайтымды энцефалопатия (әрі қарай - АҚЭ) синдромының дамығаны туралы мәлімдемелер бар. АҚЭ синдромы сирек қайтымды неврологиялық бұзылу болып табылады, онда құрысулар, гипертензия, бас ауыру, сананың бұзылуы және көрудің бұзылуы байқалуы мүмкін. Диагнозды айғақтау үшін миға томография, дұрысы магнитті-резонансты томография (әрі қарай - МРТ) жүргізіледі. АҚЭ синдромы дамыған кезде иксазомибпен емдеу сызбасын тоқтату қажет. CYP3A изоферментінің күшті индукторлары Күшті индукторлар иксазомибтің тиімділігін төмендетуі мүмкін, осы себепті карбамазепин, фенитоин, рифампицин және шайқурай (Hypericum perforatum) сияқты CYP3A изоферментінің күшті индукторларын бірге қолданудан аулақ болған жөн (4.5. және 5.2. бөлімдерін қараңыз). CYP3A изоферментінің күшті индукторларымен біріктіріп қолданудың баламалары жоқ болғанда, ауруды бақылаудың тиімділігіне мұқият мониторингті жүзеге асыру керек. Арнайы ескертулер Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер (еркектерге және әйелдерге контрацепция) Балалы болуға қабілетті еркек және әйел жынысты пациенттер емделу кезеңінде және одан кейін 90 күн бойы контрацепцияның сенімді құралдарын пайдалануы тиіс. Нинларо® препараты дексаметазонмен бірге қолданылатын болғандықтан, ұрықтануға қарсы дәрілер тиімділігінің төмендеуі қаупін ескеру керек. Гормондық контрацептивтерді пайдаланып жүрген әйелдерге сондай-ақ контрацепцияның бөгеттік әдісін қосымша қолдану керек.

Жүктілік кезінде иксазомиб ұсынылмайды, өйткені жүкті әйелдерге қолданғанда ол шаранаға зиянды әсерін тигізуі мүмкін. Осы себепті әйелдер иксазомибпен емделу кезеңінде жүкті болып қалуға жол бермеуі тиіс. Жүкті әйелдерге иксазомибті қолдану туралы деректер жоқ. Емшек сүтіне иксазомибтің және оның метаболиттерінің өтетін-өтпейтіндігі белгісіз. Бала емізуді тоқтату ұсынылады, өйткені жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қауіпті жоққа шығару мүмкін емес. Иксазомиб леналидомидпен бірге қабылданатын болғандықтан, бала емізу леналидомидті қолдануға байланысты тоқтатылуы тиіс. Фертильділік Фертильділікке иксазомибпен сынақтар жүргізілген жоқ. Көлік құралдарын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне препараттың ықпал ету ерекшеліктері Иксазомиб көлік құралдарын және басқа да механизмдерді басқару қабілетіне аздап ықпалын тигізеді. Клиникалық зерттеулерде шаршау және бас айналу байқалды. Егер пациенттер осы симптомдардың қандай да болсын біреуін басынан өткерсе, көлік құралдарын немесе басқа да механизмдерді басқару ұсынылмайды.

CYP изоферменттерінің тежегіштері Иксазомибті кларитромицинмен, CYP3A изоферментінің күшті тежегішімен кешенді қолдану иксазомибтің жүйелік әсер етуінде клиникалық тұрғыдан маңызды өзгеруге әкелмейді. Иксазомибтің Cmax (ең жоғары концентрация) көрсеткіші 4%-ға төмендеді және AUC («концентрация - уақыт» фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан) 11%-ға артты. Сондықтан иксазомибті CYP3A изоферментінің күшті тежегіштерімен біріктіріп кешенді емдеу кезінде дозаны түзетудің қажеті болмайды. Популяцияда фармакокинетиканы талдау нәтижелерінің негізінде иксазомибті CYP1A2 изоферментінің күшті тежегіштерімен кешенді емдеу иксазомибтің жүйелік әсер етуінде клиникалық тұрғыдан маңызды өзгеруіне әкелген жоқ. Сондықтан CYP1A2 изоферментінің күшті тежегіштерімен бірге тағайындағанда иксазомибтің дозасын түзетудің қажеті болмайды. CYP изоферментінің индукторлары Иксазомибтің рифампицинмен кешенді емі иксазомибтің Сmax мәнін 54%-ға және AUC мәнін 74%-ға төмендетті. Сондықтан CYP3A изоферментінің күшті индукторларын иксазомибпен бірге қолданылатын кешенді ем ұсынылмайды (4.4. бөлімін қараңыз). Иксазомибті басқа дәрілік заттарға ықпалы Иксазомиб қайтымды немесе уақытқа тәуелді CYP изоферменттерінің: 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 немесе 3A4/5 тежегіші болып табылмайды. Иксазомиб CYP1A2, CYP2B6 және CYP3A4/5 изоферменттерінің белсенділігін немесе тиісті иммунореактивті ақуыздар деңгейін индукциялаған жоқ. Иксазомиб СҮР изоферменттерін тежеу немесе индукциялау арқылы дәрілік өзара әрекеттесулерді туындатады деп күтілмейді. Р-гликопротеин тасымалдаушысымен байланысты өзара әрекеттесулер Иксазомиб Р-гликопротеиннің аффинділігі төмен субстраты болып табылады. Иксазомиб BCRP (сүт бездері обыры резистенттілігінің ақуызы), MRP2 (көптеген дәрілік резистенттіліктің 2 ақуызы) немесе бауырлық OATП (органикалық аниондардың тасымалдаушы полипептидтері) субстраты болып табылмайды. Иксазомиб Р-протеиннің, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 (көптеген резистенттілік ақуызы және токсиндердің шығарылуы) немесе MATE2-K тежегіші болып табылмайды. Иксазомибті қолданған кезде тасымалдаушылармен байланысты дәрілік өзара әрекеттесулердің даму күтілмейді. Пероральді контрацептивтер Иксазомибті CYP3A4 изоферментінің, сондай-ақ басқа да ферменттердің және тасымалдаушы ақуыздардың әлсіз немесе орташа индукторы болып табылатын дексаметазонмен бір мезгілде қолданғанда, пероральді контрацептивтер тиімділігінің төмендеу қаупін ескеру қажет. Гормондық контрацептивтерді қабылдап жүрген әйелдер контрацепцияның бөгеттік әдісін қосымша пайдалануы керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Әрбір капсуланы қабылдауға дейін тікелей түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Дәріханалардан босатыну шарттары Рецепт арқылы