Милотарг® лиофилизат 5 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат - 5 мг гемтузумаб озогамицин. Қалпына келтіруден кейін 1 мл концентрацияланған ерітінді құрамында 1 мг гемтузумаб озогамицин бар. қосымша заттар: декстран 40, сахароза, натрий хлориді, натрий дигидрофосфат моногидраты, сусыз натрий гидрофосфаты. «Милотарг® препаратының құрамында натрий бар» қосалқы бөлімін қараңыз. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Милотарг® препараты ақтан ақ дерлік түске дейінгі масса (cake) немесе ұнтақ түрінде болады.

Милотарг® препаратының құрамында обыр жасушаларын жоюға арналған затпен байланысқан моноклонды антиденелерден тұратын ісікке қарсы дәрілік зат - гемтузумаб озогамицин әсер етуші заты бар. Моноклонды антидене бұл затты обыр жасушаларына жеткізеді. Моноклонды антидене — бұл белгілі бір ісік жасушаларын танитын ақуыз. Милотарг® препараты сүйек кемігінен аномалиялық лейкоциттер түзілуі жүретін жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) деп аталатын қан обырының белгілі бір типін емдеуге пайдаланылады. Милотарг® препараты бұрын ем қабылдамаған 15 жастағы және одан үлкен пациенттерде ЖМЛ ауруын емдеуге арналған. Милотарг® препараты жедел промиелоцитті лейкоз (ЖПЛ) бар пациенттерде қолдануға арналмаған.

ATХ коды: L01FX02 Әсер ету механизмі Гемтузумаб озогамицин CD33 моноклонды антиденеден тұратын дәрілік препаратпен антиденелер конъюгаты (antibody-drug conjugate, ADC) түрінде болады. Гемтузумаб адамдағы CD33 спецификалық танылатын 4 қосалқы типті G класының гуманизделген иммуноглобулині (IgG4) түрінде болады. Антидене фрагменті миелоидты лейкоз бластарының және миеломоноцитті желінің жетілмеген қалыпты жасушаларының беткейінде орналасқан, бірақ қалыпты қан түзетін дің жасушаларының беткейінде болмайтын сиал қышқылына тәуелді адгезиялық ақуыз - CD33 антигенімен спецификалық байланысады. Кіші молекула — Nацетил-гамма-калихеамицин — цитоуытты жартылай синтетикалық табиғи өнім түрінде болады. Nацетил-гамма-калихеамицин AcBut линкері (4-(4-ацетилфенокси)-бутан қышқылы) арқылы антиденемен ковалентті байланысқан. Клиникаға дейінгі зерттеулерден алынған деректер гемтузумаб озогамициннің ісікке қарсы белсенділігіне ADC-тің CD33 экспрессиялайтын ісік жасушаларымен байланысуы, одан әрі ADCCD33 кешенінің интернализациялануы және линкердің гидролиздік ыдырауы нәтижесінде Nацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразидінің жасушаішілік босап шығуы себеп болатынын айғақтайды. Nацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид белсенділенуі ДНҚ екі тізбекті үзілуін, одан әрі жасушалық цикл тоқтауының және жасушалардың апоптоздық қырылуының индукциясын туындатады. Калихеамициннің лейкоздық бласт жасушаларының барынша жеткізілуіне CD33 антигені бөліктерінің жоғары сатурация деңгейі талап етіледі деп саналады. Қайталамалы және рефрактерлі ЖМЛ бар пациенттерде Милотарг препаратын енгізуден кейінгі CD33 сатурациясы бірнеше монотерапия зерттеулерінің шеңберінде өлшенді. Зерттеулердің бәрінде Милотарг препаратын ≥ 2 мг/м2 дозаларда қолданудан кейін CD33 шеткері қанының барынша дерлік қанығуы байқалды, бұл гемтузумаб озогамицинін төмен дозада қолданудың ағымдағы барлық CD33 бөліктерінің байланысуын қамтамасы ететінін көрсетеді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Бұрын ем қабылдамаған de novo ЖМЛ бар пациенттердің қатысуымен ALFA-0701 зерттеуі Милотарг препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі 3 фазадағы көп орталықтық рандомизацияланған ашық зерттеуінің шеңберінде бағаланды, онда Милотарг препаратының қосылуымен немесе онсыз даунорубицинмен және цитарабинмен (DA) стандартты химиялық емнің индукциялық режимі салыстырылды. Зерттеуге қатысуға de novo ЖМЛ себебінен бұрын ем алмаған 50-70 жас аралығындағы пациенттер жіберілді (ALFA-0701 зерттеуі). Зерттеуге қатысуға жедел промиелоцитті лейкоз (ЖПЛ, ЖМЛ3) бар пациенттер және миелодисплазиялық синдром (МДС) аясындағы ЖМЛ немесе салдарлы ЖМЛ бар пациенттер жіберілмеді. Бастапқы соңғы нүкте оқиғасыз тіршілік қабілеті (ОТҚ) болды. Екінші соңғы нүктелерде ТР және тТР жиілігі, қайталанусыз тіршілік қабілеті (ҚТҚ), жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) және Милотарг препаратымен немесе онсыз DA біріктірілімін қолдану қауіпсіздігі қамтылды. Жалпы жиынтығы, осы зерттеуде 271, оның ішінде 3 + 7 DA, оған қоса, Милотарг препаратының 3 мг/м2 × 3 доза бөлшек дозаларын алған индукциялық ем тобындағы 135 және 3 + 7 DA тобындағы 136 пациент рандомизацияланды (4.2 бөлімін қараңыз). Рандомизация тобына байланыссыз DA қолданумен, бірақ Милотарг препаратынсыз индукциялық емнің екінші курсын жүргізуге рұқсат берілді. Индукциялық емнің екінші курсын алмаған және индукциядан кейін ПР мәніне жетпеген екі топтың да пациенттеріне идарубицин, AraC және гранулоциттік колония стимуляциялау факторынан (Г-КСФ) құралған резервтік ем курсын алу мүмкін болды. ТР немесе тТР бар пациенттер бастапқы рандомизацияға сәйкес Милотарг препаратымен немесе онсыз DNR және AraC қамтылған 2 емдеу курсынан тұратын консолидациялау емін алды. Ремиссия басталған пациенттерге аллогенді трансплантация жасауға рұқсат етілді. Милотарг препаратының соңғы дозасын қолдану мен трансплантация арасындағы үзіліс, кем дегенде, 2 ай болуы тиіс. Жалпы, пациенттердің медианалық жасы 62 жас болды (диапазон 50-70 жас), пациенттердің көпшілігінде (87,8%) Шығыс онкологтарының біріккен тобының шкаласы бойынша функционалдық статус (ECOG шкаласы бойынша ФС) бастапқы деңгейде 0-ден 1 дейін болды. Милотарг препаратының тобындағы ерлер үлесі (54,8%), DA тобына қарағанда (44,1%) көп екендіктен, жыныс ерекшелігін қоспағанда, ем топтары арасында бастапқы сипаттамалар теңестірілді. Жалпы, пациенттердің 59,0% және 65,3% бөлігінде, тиісінше, АҚШ көп бейінді онкологиялық мекемелердің (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) және Еуропалық LeukemiaNet желісінің (ELN) қауіптерді жіктеуіне сәйкес ауру қолайлы/аралық қауіптер арақатынасымен тіркелді (2010 ж.). Жергілікті зертханадан алынған нәтижелерге сай ағынды цитометрия қорытындылары бойынша ЖМЛ бластты жасушаларындағы CD33 экспрессиясы, жалпы жиынтығы, 271 (71,6%) пациенттің 194-де анықталды. Бірнеше пациентте (13,7%) төмен CD33 экспрессиясы (30%-дан аз бластты жасушалар) байқалды. Зерттеуде ол бастапқы мақсатына жетті: бұрын емделмеген de novo ЖМЛ бар пациенттерде стандартты индукциялық химиялық емге бөлшек дозаларда (3 мг/м2 × 3 доза) Милотарг препаратын қосудың ОТҚ статистикалық және клиникалық мәнді артуына алып келгені көріністелді. ОТҚ медианасы, DA тобындағы 9,5 аймен салыстырғанда (95% СА: 8,1, 12,0), Милотарг препараты тобында 17,3 айға созылды (95% СА: 13,4, 30,0); қауіптер қатынасы (ҚҚ) 0,562 (95 % СА: 0,415, 0,762), ал p-мәні 2 жақты лог-ранг тестісіне сәйкес 0,0002 құрады. ALFA-0701 зерттеуінен алынған тиімділігі туралы деректер 8 кестеде жинақталған, ал ОТҚ үшін Каплан-Мейер қисығы 1 суретте ұсынылды. 8 кесте.ALFA0701 зерттеуі (mITT іріктеуі)деректері бойынша тиімділігін бағалау қорытындылары Милотарг + даунорубицин + цитарабин — Даунорубицин + цитарабин Оқиғасыз тіршілік қабілеті (зерттеуші бағалауы бойынша) — N = 135 — N = 136 Оқиғалар саны, n (%) — 73 (54,1) — 102 (75,0) ОТҚ медианасы, айлар (95% СА)a — 17,3 [13,4; 30,0] — 9,5 [8,1; 12,0] 2 жыл ішіндегі ОТҚ ықтималдығы (95% СА)б — 42,1 [32,9; 51,0] — 18,2 [11,1; 26,7] 3 жыл ішіндегі ОТҚ ықтималдығы (95% СА)б — 39,8 [30,2; 49,3] — 13,6 [5,8; 24,8] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)в — 0,562 [0,415; 0,762] P мәніг — 0,0002 Қайталанусыз тіршілік қабілеті (зерттеуші бағалауы бойынша) — N = 110 — N = 100 Оқиғалар саны, n (%) — 49 (44,5) — 66 (66,0) ҚТҚ медианасы, айлар (95% СА)а — 28,0 [16,3, НПО] — 11,4 [10,0; 14,4] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)в — 0,526 [0,362; 0,764] P мәніг — 0,0006 Жалпы тіршілік қабілеті — N = 135 — N = 136 Өліммен аяқталу саны, n (%) — 80 (59,3) — 88 (64,7) ЖТ медианасы, айлар (95% СА)а — 27,5 [21,4; 45,6] — 21,8 [15,5; 27,4] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)в — 0,807 [0,596; 1,093] P мәніг — 0,1646 Жауап жиілігі (зерттеуші бағалауы бойынша) — N = 135 — N = 136 Жалпы жауап жиілігі, % (95% СА)д — 81,5 [73,89; 87,64] — 73,5 [65,28; 80,72] ТЖ — 70,4 — 69,9 тТР — 11,1 — 3,7 Қауіптер айырмасы (95% СА)е — 7,95 [–3,79, 19,85] P мәніж — 0,1457 ОТҚ бастапқы анықтамасы негізінде: құбылыстар (индукциялық ем тиімсіздігі, қайталану немесе өліммен аяқталу) туындаған күндер зерттеуші бағалауының қорытындылары бойынша айқындалды. mITT іріктеуінде деректері бастапқы рандомизация тобына сай талданған, емнің басталуына дейін зерттеуге қатысу келісімінен бас тартпаған барлық рандомизацияланған пациенттер қамтылды. Қысқартылған сөздер: ТР — толық ремиссия; тТР — тромбоциттер санының жартылай қалыпқа келуімен болатын толық ремиссия; СА — сенім аралығы; ОТҚ — оқиғасыз тіршілік қабілеті; mITT — «емдеу тағайындалған пациенттер» модификациялық іріктеуі; n — саны; N — саны; БК — бағалауға келмейді; ЖТ — жалпы тіршілк қабілеті; ҚТҚ — қайталанусыз тіршілік қабілеті. а Медиана Каплан-Мейер әдісі бойынша, а СА — Брукмейер-Кроули әдісі негізінде қосарлы логарифмдік өзгерісімен бағаланды. б Каплан-Мейер қисығы бойынша есептелді. Ықтималдығы (%) көбейту әдісімен, ал СА — тіршілік қабілеті ықтималдығының қосарлы логарифмдік өзгерісіне сай қалыпты аппроксимация мен Гринвуд формуласын пайдаланумен есептелді. в Кокс пропорционалды қауіптерінің даунорубицин + цитарабинмен салыстырылған моделі негізінде. г Лог-ранг тестісінің 2 жақты Р мәні. д Жауап ТР +тТР болып бағаланады. е Жауаптардың жалпы айырмасы; СА Сантнер және Снелл әдісіне негізделген. ж Фишер нүктелі критерийін пайдаланумен. ГО + даунорубицин + цитарабинДаунорубицин + цитарабинГО + даунорубицин + цитарабинДаунорубицин + цитарабин1 сурет. ALFA0701 зерттеуі қорытындыларына сай зерттеушінің бағалауы бойынша оқиғасыз тіршілік қабілеті үшін Каплан- Мейер кестесі (mITT қауымы) ГО+Д+ЦД+Ц қаупіне ұшыраған пациенттер саныГО+Д+ЦД+Ц қаупіне ұшыраған пациенттер саныЕскертпе: шеңберлер цензураланған бақылауды білдіреді «Д + Ц» - «даунорубицин + цитарабин».Ескертпе: шеңберлер цензураланған бақылауды білдіреді «Д + Ц» - «даунорубицин + цитарабин».0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 38 39 42 450 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 38 39 42 45Тіршілікке қабілетті уақыт (айларТіршілікке қабілетті уақыт (айлар135 109 98 88 74 57 47 38 32 25 18 15 10 3 3 0136 100 93 69 51 32 21 16 10 5 5 2 1 0135 109 98 88 74 57 47 38 32 25 18 15 10 3 3 0136 100 93 69 51 32 21 16 10 5 5 2 1 01,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,01,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0Тіршілік қабілеті ықтималдығыТіршілік қабілеті ықтималдығы Қысқартылған сөздер: Ц — цитарабин; Д — даунорубицин; ГО — гемтузумаб озогамицин; mITT — «емдеу тағайындалған пациенттер» модификациялық іріктеуі. ЖМЛ және цитогенетикалық талдау қорытындылары бойынша қолайсыз қауіптер арақатынасы кезінде қолдану ALFA-0701 зерттеуіндегі қосалқы топтар деректерін талдау нәтижелері бойынша Милотарг препаратын стандартты біріктірлген химиялық емге қосу қолайсыз цитогенетикалық қаупі бар пациенттердің қосалқы тобында ОТҚ артуына алып келмеді (ҚҚ 1,11; 95% СА: 0,63-1,95). Цитогенетикалық және цитогенетикалық/молекулалық қауіп кластары бойынша талданған ОТҚ және ЖТ жөніндегі деректер төмендегі 9 және 10 кестелерде ұсынылған. 9 кесте.ALFA-0701 зерттеуінде ЖМЛ үшін қауіп кластары бойынша зерттеуші бағалауына сай оқиғасыз тіршілік қабілеті (mITT қауымы) Милотарг + даунорубицин + цитарабин — Даунорубицин + цитарабин Цитогенетикалық қауіп (қолайлы/аралық), N — 94 — 95 Оқиғалар саны, n (%) — 44 (46,8) — 68 (71,6) ОТҚ медианасы, айлар (95% СА)а — 22,5 [15,5, НПО] — 11,6 [8,3; 13,7] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)б — 0,460 [0,313; 0,676] P мәнів — < 0,0001 Цитогенетикалық қауіп (қолайсыз), N — 27 — 30 Оқиғалар саны, n (%) — 23 (85,2) — 26 (86,7) ОТҚ медианасы, айлар (95% СА)а — 4,5 [1,1; 7,4] — 2,8 [1,6; 8,7] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)б — 1,111 [0,633; 1,949] P мәнів — 0,7151 ELN (қолайлы/аралық), N — 86 — 91 Оқиғалар саны, n (%) — 40 (46,5) — 63 (69,2) ОТҚ медианасы, айлар (95% СА)а — 22,5 [15,5, НПО] — 12,2 [8,5; 14,3] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)б — 0,485 [0,325; 0,724] P мәнів — 0,0003 ELN (жоғары/қолайсыз), N — 37 — 36 Оқиғалар саны, n (%) — 27 (73,0) — 32 (88,9) ОТҚ медианасы, айлар (95% СА)а — 7,4 [3,7; 14,3] — 4,0 [1,7; 8,6] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)б — 0,720 [0,430; 1,205] P мәнів — 0,2091 ALFA-0701 зерттеуі дизайнында қосалқы топтарда Милотарг препаратының пайдасына проспектілі бағалау жүргізу көзделмеген; талдаулар қорытындылары тек сипаттамалық мақсаттарда ұсынылды. ОТҚ бастапқы анықтамасы негізінде: құбылыстар (индукциялық ем тиімсіздігі, қайталану немесе өліммен аяқталу) туындаған күндер зерттеушінің бағалау қорытындылары бойынша айқындалды. mITT іріктеуінде деректері бастапқы рандомизация тобына сай талданған, емнің басталуына дейін зерттеуге қатысу келісімінен бас тартпаған барлық рандомизацияланған пациенттер қамтылды. Қысқартылған сөздер: ЖМЛ — жедел миелоидты лейкоз; СА — сенім аралығы; ОТҚ — оқиғасыз тіршілік қабілеті; ELN — Еуропалық лейкоздарды зерттеу желісі; mITT — «емдеу тағайындалған пациенттер» модификациялық іріктеуі; n — саны; N — саны; БК — бағалауға келмейді. a. Медиана Каплан-Мейер әдісі бойынша, ал СА — Брукмейер-Кроули әдісі негізінде қосарлы логарифмдік өзгерісімен бағаланды. б. Кокс пропорционалды қауіптерінің даунорубицин + цитарабинмен салыстырмалы моделі негізінде. в. Лог-ранг тестісінің 2 жақты Р мәні. 10 кесте. ALFA-0701 зерттеуінде ЖМЛ үшін қауіп кластары бойынша жалпы тіршілік қабілеті (mITT қауымы) Милотарг + даунорубицин + цитарабин — Даунорубицин + цитарабин Цитогенетикалық қауіп (қолайлы/аралық), N — 94 — 95 Өліммен аяқталу саны, n (%) — 51 (54,3) — 57 (60,0) ЖТ медианасы, айлар (95% СА)а — 38,6 [24,4, НПО] — 26,0 [18,9; 39,7] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio)(95% СА)б — 0,747 [0,511; 1,091] Р мәнів — 0,1288 Цитогенетикалық қауіп (қолайсыз), N — 27 — 30 Өліммен аяқталу саны, n (%) — 24 (88,9) — 24 (80,0) ЖТ медианасы, айлар (95% СА)а — 12,0 [4,2; 14,2] — 13,5 [9,4; 27,3] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)б — 1,553 [0,878; 2,748] Р мәнів — 0,1267 ELN (қолайлы/аралық), N — 86 — 91 Өліммен аяқталу саны, n (%) — 44 (51,2) — 53 (58,2) ЖТ медианасы, айлар (95% СА)а — 45,6 [25,5, НПО] — 26,9 [19,3; 46,5] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)б — 0,730 [0,489; 1,089] Р мәнів — 0,1216 ELN (жоғары/қолайсыз), N — 37 — 36 Өліммен аяқталу саны, n (%) — 31 (83,8) — 29 (80,6) ЖТ медианасы, айлар (95% СА)а — 13,2 [7,0; 18,5] — 13,5 [10,8; 19,8] Қауіптер қатынасы (Hazard ratio) (95% СА)б — 1,124 [0,677; 1,867] Р мәнів — 0,6487 ALFA-0701 зерттеуі дизайнында қосалқы топтарда Милотарг препаратының пайдасына проспектілі бағалау жүргізу көзделмеген; талдаулар қорытындылары тек сипаттамалық мақсаттарда ұсынылды. mITT іріктеуінде деректер бастапқы рандомизация тобына сай талданған, емнің басталуына дейін зерттеуге қатысу келісімінен бас тартпаған барлық рандомизацияланған пациенттер қамтылды. Қысқартылған сөздер: ЖМЛ — жедел миелоидты лейкоз; СА — сенім аралығы; ELN — Еуропалық лейкоздарды зерттеу желісі; mITT — «емдеу тағайындалған пациенттер» модификациялық іріктеуі; n — саны; N — саны; БК — бағалауға келмейді; ЖТ – жалпы тіршілік қабілеті. a. Медиана Каплан-Мейер әдісі бойынша, ал СА — Брукмейер-Кроули әдісі негізінде қосарлы логарифмдік өзгерісімен бағаланды. б. Кокс пропорционалды қауіптерінің даунорубицин + цитарабинмен салыстырмалы моделі негізінде. в. екі жақты логарифмдік ранг тестісі бойынша Р мәні. Жүрек электрофизиологиясы Милотарг препаратының түзетілген QT аралығына ықпалы қайталамалы немесе рефрактерлі CD33-оң ЖМЛ бар 50 ересек пациентте жүргізілген B1761031 монотерапия зерттеуінде бағаланды. Препараттың плазмадағы емдік концентрацияларында, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, QTcF аралығының ең жоғары орташа өзгеруі 5,10 мс құрады (90% СА: 2,15 мс; 8,06 мс). Пациенттердің бір де бірінде бастапқы деңгеймен салыстырмалы QTcF аралығының барынша > 60 мс ұзаруы болмады, ал бір де бір пациентте QTcF аралығының > 480 мс ұзаруы байқалмады. Бір ғана пациентте жүрекшелер фибрилляциясы (3-ші ауырлық дәрежесі) мен қарыншаүстілік тахикардия (3-ші ауырлық дәрежесі) бір (1) жағдайдан тіркелді. Ауырлығы 4-ші немесе 5-ші дәрежедегі жүрек өткізгіштігінің бұзылуы түріндегі жағымсыз құбылыстар тіркелмеген. QTc аралағының концентрацияға тәуелділігін талдау қорытындылары бойынша, плазмадағы орташа Cmax мәнінде жалпы hP67.6 антиденесі үшін бастапқы деңгеймен салыстырмалы күтілетін QTcF аралығының өзгеру медианасы 0,842 мс құрады (95% СА: –1,93; 3,51 мс). Конъюгацияланбаған калихеамицин үшін күтілетін бастапқы деңгеймен салыстырмалы QTcF аралығының өзгеру медианасы ұсынылатын дозалау режиміне сәйкес Милотарг препаратын қабылдаудан кейін плазмадағы Cmax жуық мәнінде 0,602 мс (95% СА: 2,17; 2,72 мс) құрайды. Балалар Бұрын ем қабылдамаған ЖМЛ бар пациенттер COG AAML0531 зерттеуі Рандомизацияланған зерттеуде (COG AAML0531) ЖМЛ алғаш диагностикаланған 1063 балада (< 18 жастағы пациенттердің 93,7%-ы) және жас пациенттерде (6,3%) Милотарг препаратымен біріктірілімде немесе онсыз стандартты химиялық ем қолдану бағаланды; орта жас 8,9 жас болды (диапазон: 0-29 жас). ЖМЛ de novo пациенттері индукциялық емнің бірінші курсы кезінде бір рет және қарқындатылған емнің екінші курсы кезінде бір рет енгізілген Милотарг препаратының (3 мг/м2/доза) 2 дозасын қосып немесе қоспай стандартты химиялық емнің 5 курсын алуға рандомизацияланды. Зерттеу нәтижелері бойынша ЖМЛ de novo пациенттерінде статистикалық маңызды болмаған Милотарг препаратының тобындағы ЖТ ұзақтығының арту үрдісімен (3 жыл бойы: 67,6%-бен салыстырғанда 72,4%; ҚҚ 0,904, 95% СА: 0,721, 1,133; p = 0,3799) қайталану қаупінің төмендеуіне орай (3 жыл бойы: 44,0%-бен салыстырмалы 50,6%; ҚҚ 0,838, 95% СА: 0,706, 0,995; p = 0,0431) Милотарг препаратын қарқынды химиялық емге қосудың ОТҚ ұзаруына алып келгені анықталды. Алайда, ЖМЛ қаупі төмен пациенттерде де қарқындатылған емнің екінші курсы кезінде гемтузумаб озогамицинін қолданудан кейін туындаған ұзаққа созылатын нейтропениямен байланысты болған уытты әсерлер жиілігінің жоғарылауы (ремиссия басталуынан кейінгі уыттану салдарынан өлімге ұшырау) байқалды (4.2 және 4.8 бөлімдерін қараңыз). Жалпы жиынтығы, ремиссия кезеңінде Милотарг препаратының тобында 29 (5,5%) пациент және салыстыру препараты тобында 15 (2,8%) пациент қайтыс болды. Осылайша, балалар үшін оңтайлы гемтузумаб озогамицин дозасы анықталмады (4.2 бөлімін қараңыз). MyeChild 01 зерттеуі Балалардағы MyeChild 01 зерттеуінде дозаны таңдаудың негізгі сатысында Милотарг 3 мг/м2 препараты дозасының қандай мөлшерін (3 дозадан артық емес; әрбір доза 5 мг бір құтымен шектелді) индукциялық ем аясында цитарабинбен, сондай-ақ митоксантронмен не болмаса липосомалық түрдегі даунорубицинмен қауіпсіз үйлестіруге болатыны зерттелді. Зерттеуге қосудың негізгі критерийлері: зерттеуге қосылу сәтінде ≥ 12 айлық және <18 жастағы, диагностикаланған ЖМЛ/МДС жоғары қаупі (сүйек кемігінде >10 % бластты жасушалар)/оқшауланған миелоидты саркомасы бар, бұрын ем қабылдамаған пациенттер. Пациенттерді индукциялық фазада жүргізілуі тиіс болған Милотарг препаратының инфузия саны бойынша 3 когортаға бөлді. 1-когорта (n = 15): пациенттер индукциялық химиотерапияның бірінші курсының 4-күні Милотарг препаратының (3 мг/м2) бір дозасын алды. 2-когорта (n = 20): пациенттер индукциялық химиялық емнің бірінші курсының 4 және 7-күндері Милотарг препаратының (3 мг/м2) бір дозасын алды. 3-когорта (n = 19): пациенттер индукциялық химиялық емнің бірінші курсының 4 және 7 және 10-күндері Милотарг препаратының (3 мг/м2) бір дозасын алды. Зерттеуге қосылған 55 пациенттің арасынан 30 (54,5 %) пациент 2 жастан <12 жасқа дейін болды, 32 (58,2 %) пациент ер жынысты болды, ал пациенттердің медианалық жасы 7,0 жасты құрады (диапазон —1-ден 17 жасқа дейін). Зерттеудің екінші соңғы нүктесі тиімділік болғанына қарамастан, ем қабылдаған пациенттер арасында (n = 54) ең жақсы жалпы жауапқа (ТР + тТР) 49 (90,7 %; 95 % СА: 79,7 %, 96,9 %) пациент (1-когорта: 80,0 %, 2-когорта: 95,0 %, 3-когорта: 94,7 %) қол жеткізді. Ең төмен қалдық ауру (ЕТҚА) тестінің теріс нәтижесі емнің екінші курсынан кейін 35 (71,4 %) пациентте тіркелді (1-когорта: 58,3 %, 2-когорта: 78,9 %, 3-когорта: 72,2 %). MyeChild 01 зерттеуі жалғасуда. Балалар үшін гемтузумаб озогамициннің оңтайлы дозасы әлі анықталған жоқ (4.2 бөлімін қараңыз). Қайталамалы немесе рефрактерлі ЖМЛ Қайталамалы немесе рефрактерлі ЖМЛ бар балаларда Милотарг препаратын қолдануды бағалау үшін жарияланымдарға жүйелі шолу жасалды, онда Милотаргты монотерапия түрінде (бір рет енгізумен немесе бөлшектеп енгізу режимінде) немесе біріктірілген ем құрамында қабылдаған 454 пациент деректері қамтылды. Шолуда жарияланған 16 мақала және АҚШ-та қолданысы кеңейтілген зерттеу нәтижелері қамтылды (4.8 бөлімін қараңыз). Зерттеу шеңберіндегі іріктеу өлшемінің медианасы 15 пациентті құрады (диапазон: 5-тен 105 пациентке дейін). Жалпы жас диапазоны 0-ден 22,3 жасқа дейін болды; емдеу сәтіндегі ортақ медианалық жас 8,7 жыл болды. Зерттеулердің көпшілігі тіркелмеген препаратты әркімге жеке тәртіпте қолдану жағдайларында жүргізілді (70,6%). Милотарг зерттеулердің 47,1%-да монотерапия түрінде, зерттеулердің 23,5%-да біріктірілген ем құрамында және зерттеулердің 29,4%-да екі режимде де жүргізілді. Милотарг препаратының жалпы дозалау диапазоны 1,8 мг/м2 шамасынан 9 мг/м2 дейін құрады. Милотарг препаратын біріктірілген ем құрамында қолданғанда цитарабин негізіндегі режим 9 зерттеудің 8-де қолданылды. Зерттеулердің 23,5%-да пациенттердің көпшілігі Милотарг препаратын бөлшек дозалар түрінде (1, 4 және 7 күндері 3 мг/м2) қабылдады, ал зерттеулердің 35,3%-да препарат 3 мг/м2 мөлшерінен жоғары дозаларда енгізілді. Зерттеулердің көпшілігінде (82,4%) Милотарг препараты индукциялық ем ретінде қолданылды. Милотарг препаратымен монотерапияда жауап жиілігі (ТР/тТР/жТР [гематологиялық көрсеткіштердің жартылай қалпына келуімен толық ремиссия]; бүкіл зерттеулер бойынша орташа өлшенген) бөлшектеп енгізу режимін қолданғанда 33,3% (1 зерттеу) және дозаны бөлшектеусіз режимді қолданғанда 24,3% (9 зерттеу) құрады. Біріктірілген ем шеңберінде жауап жиілігі Милотарг препаратының дозасын бөлшектеусіз режимін қолданғанда 49,0% (3 зерттеу) және Милотарг препаратын бөлшектеп енгізу режимін қолданғанда 38,8% (2 зерттеу) құрады. Милотарг препаратымен байланысты белгілі жағымсыз құбылыстар болып табылатын миелосупрессия, инфекциялар, жалпы ВОА және ГДЖТ-дан кейінгі ВОА, сондай-ақ өліммен аяқталуға қатысты қауіпсіздігі жөніндегі ақпарат (4.8 бөлімін және 7 кестені қараңыз) әдебиеттегі жарияланымдар деректерінен алынды. Осы талдау шектеулері кейбір зерттеулердегі іріктеудің шағын көлемі, зерттеулер гетерогенділігі және осы жағдайларда бақылау деректерінің болмауы болып табылады.

Дозалау режимі • Сіздің дәрігеріңіз препараттың дұрыс дозасын белгілейді. • Сіздің дәрігеріңіз немесе медбике Сізге енгізілген препарат дозасын өзгертіп, Сізде белгілі бір жағымсыз әсерлер пайда болған жағдайда Милотарг® препаратымен емдеуді тоқтата тұрады немесе толық тоқтата алады. • Емдеуге берілетін жауапқа қарай емдеуші дәрігер препараттың тағайындалған дозасын азайта алады. • Емдеу кезінде емдеуші дәрігер жағымсыз әсерлерді және емге берілетін жауапты айқындау үшін қан талдауларын жасай алады. • Милотарг® препаратын енгізер алдында Сізге Милотарг® препаратының инфузиясы кезінде немесе ол аяқталған соң тез арада туындауы мүмкін инфузиялық реакциялар ретінде белгілі қызба мен қалтырау сияқты симптомдарды азайту үшін кейбір дәрілік препараттарды енгізе алады. Енгізу әдісі және жолы Дәрігер немесе медбике Сізге Милотарг® препаратын тамшылатқыш арқылы венаға (венаішілік инфузия) 2 сағат бойы біртіндеп енгізеді. Дәрілік препараттың қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Егер Сізде осы препаратты қолдану жөнінде қосымша сауалдар туындаса, өз емдеуші дәрігеріңізбен немесе медбикемен кеңесіңіз.

• Сізде гемтузумаб озогамицинге немесе осы дәрілік препараттың қандай да бір басқа компоненттеріне аллергия бар болса («Қосымша мәліметтер» бөлімінде көрсетілген).

Барлық дәрілер сияқты, бұл препарат кейбір пациенттерде жағымсыз әсерлер туғызуы мүмкін. Кейбір жағымсыз әсерлер күрделі болуы және Милотарг® препаратымен емдеу кезінде немесе одан кейін туындауы мүмкін. Егер Сізде әріқарай тізбеленген күрделі жағымсыз әсерлердің кез келгені пайда болса, дереу өз дәрігеріңізге немесе медбикеге хабарласыңыз («Қолданудың басталуына дейін қажетті мәліметтер тізбесі» бөлімін де қараңыз). • Бауыр кінәраттары Егер Сіз дене салмағының жылдам артуын байқасаңыз, Сізде іштің оң жақ жоғарғы бөлімінің ауыруы, іш көлемінің ұлғаюымен қатар жүретін организмде сұйықтық жиналу симптомдары пайда болса, бірден өз дәрігеріңізге мәлімдеңіз. Дәрігер қан талдауларын жасап, «бауырдың вена-окклюзиялық ауруы» деп аталатын өмірге зор қатерлі белгілер болуы мүмкін бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалып шегінен ауытқуларын анықтай алады. • Қан кету (тромбоциттер ретінде белгілі қан жасушаларының төмен мөлшерінің белгісі) Егер Сізде көгерулер оңай түзілсе немесе мұрыннан қан кету жиі туындаса немесе Сізде қара май тәрізді нәжіс, қан аралас жөтел, қан аралас қақырық, бас айналу сезімі, естен тану күйі немесе сананың шатасуы болса, дереу өз дәрігеріңізге мәлімдеңіз. • Инфекциялар (нейтрофилдер ретінде белгілі лейкоциттердің төмен мөлшерінің белгілері) Кейбір инфекциялар күрделі болуы, вирустардан немесе бактериялардан туындауы немесе өмірге қатер төндіруі мүмкін басқа себептерден пайда болуы мүмкін. • Ісік лизисі синдромы ретінде белгілі асқыну Бас айналу, несеп шығару мөлшерінің азаюы, сананың шатасуы, құсу, жүрек айну, ісінулер, ентігу немесе жүрек ырғағының бұзылуы сияқты симптомдар туындағанда дереу өз дәрігеріңізге мәлімдеңіз. • Инфузиялық реакциялар Осы типті дәрілік препараттар (моноклонды антиденелер) бөртпе, ентігу, тыныс тарылуы, кеуде қуысының қысылуын сезіну, қалтырау немесе қызба және арқаның ауыруы сияқты инфузиялық реакцияларды туғызуы мүмкін. Жағымсыз реакциялар Өте жиі • инфекциялар (күрделі инфекцияларды қоса); • қанда тромбоциттер санының төмендеуі (қан ұюына жауап беретін жасушалар); • лейкоциттер санының төмендеуі (ақ қан жасушалары), бұл әлсіздікке және инфекциялар дамуына бейімділікке әкелуі мүмкін; • эритроциттер санының төмендеуі (анемия), бұл қатты қалжырауға және ентігуге әкелуі мүмкін; • қанда қант деңгейінің жоғарылауы; • тәбет төмендеуі; • бас ауыру; • жүректің жиі соғуы; • қан кету; • артериялық қысым төмендеуі; • артериялық қысым көтерілуі; • ентігу; • құсу; • диарея; • іштің ауыруы; • жүрек айну; • ауыз қуысының қабынуы; • іш қату; • бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалып шегінен ауытқуы (бауырдың зақымдану белгілері болуы мүмкін); • тері бөртпесі; • қызба; • ісіну (қол мен аяқ ісінуін тудыратын организм тіндеріндегі сұйықтықтың артық мөлшері); • қатты қалжырау; • қалтырау; • қандағы әртүрлі ферменттер деңгейлерінің өзгеруі (қан талдауларының нәтижелері бойынша анықтауға болады); • қан ұю уақытының ұзаруы (бұл қан кетудің ұзаққа созылуына әкелуі мүмкін); • қандағы несеп қышқылының жоғары деңгейі. Жиі • Милотарг® препаратының инфузиясы кезіндегі немесе одан кейінгі бөртпе, ентігу, тыныс тарылуы, кеуде қуысының қысылуын сезіну, қалтырау немесе қызба, арқаның ауыруы сияқты инфузиялық реакция белгілері; • бауырдың ұлғаю белгілері (гепатомегалия), мысалы, іштің үлкеюі; • бауыр функциясының бұзылуы; • құрсақ қуысында/асқазанда шамадан тыс сұйықтық жиналуы; • ас қорытудың бұзылуы; • эзофагит (өңештің қабыну ауруы); • бауырдың ұлғаюы, іштің оң жақ жоғарғы бөлімінің ауыруы, терінің және көз ақуыздарының сарғаюы, құрсақ қуысында сұйықтық жиналуы, дене салмағының артуы, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалып шегінен ауытқуы сияқты белгілерді қамтитын бауырдың вена-окклюзиялық ауруы (БВА); • бауыр функциясының немесе қанның бұзылуы (сарғаю) туғызған терінің және көз ағының сарғаюы; • терінің қызаруы; • терінің қышынуы; • ағза жеткіліксіздігі. Жиі емес • бауыр жеткіліксіздігі; • іштің оң жақ жоғарғы бөлімінің ауыруы, бауырдың патологиялық ұлғаюы және (немесе) бауырда тромбтар түзілуімен байланысты құрсақ қуысында сұйықтық жиналуы сияқты симптомдарды қамтитын Бадд — Киари синдромы; симптомдар жүрек айну сезімін және (немесе) құсуды қамтуы мүмкін. Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) • интерстициальді пневмония (жөтелді және тыныс тарылуын туғызатын өкпе қабынуы); • лейкоциттердің (ақ қан жасушаларының) төмен мөлшерімен біріккен ішек қабынуы; • қуықтан қан кетуіне алып келетін қуықтың қабынуы. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Осы дәрілік препаратты алғаш қолдану кезінде және емдеу барысында туындауы мүмкін келесі оқиғалар туралы өз емдеуші дәрігеріңізге немесе медбикеге мәлімдеңіз: • Сізде бауыр кінәраттары қазіргі уақытта бар немесе бұрын болған болса: Милотарг® препаратымен емдеу кезінде немесе ем аяқталған соң бауыр қан тамырларының зақымдануы мен тромбтармен бітелуі болатын «бауырдың вена-окклюзиялық ауруы» деп аталатын өмірге зор қатерлі күй туындауы мүмкін, бұл сұйықтық іркілісіне, дене салмағының жылдам артуына, бауыр көлемінің ұлғаюына (ауырсынумен болуы мүмкін) және асцитке (құрсақ қуысына шамадан тыс сұйықтық жиналуы) әкелуі мүмкін. • Аллергиялық реакция: Милотарг® препаратының инфузиясы кезінде және одан кейін тез арада Сізде тыныс алу кезінде қатты ысылдаған дыбыс (ысқырып дем алу), тыныс тарылуы, ентігу әлде шырышпен немесе онсыз жөтел, есекжем, қышыну, ісіну немесе ысыну мен қалтырауды сезіну (инфузиялық реакция белгілері) пайда болады. • Инфекция: Сізде инфекция бар болса немесе Сіз өзіңізде ол бар деп жорамалдасаңыз; Сізде қалтырау немесе дірілдеу пайда болса, Сіз ысынуды сезінсеңіз немесе Сізде температура көтерілсе. Кейбір инфекциялар күрделі және өмірге қауіпті болуы мүмкін. • Қан кету: Сіз әдеттен тыс қан кетуді, қызылиектер қанағыштығын, көгерулердің тез түзілуін байқасаңыз немесе Сізде мұрыннан қан кету жиі туындаса. • Анемия: Сізде бас ауырулары, шаршау сезімі, бас айналу немесе бозару пайда болса. • Инфузиялық реакция: Милотарг® препаратының инфузиясы кезінде немесе одан кейін тез арада туындаса және бас айналу, несеп шығарудың төмендеуі, сананың шатасуы, құсу, жүрек айну, ісінгіштік, ентігу немесе жүрек ырғағының бұзылуы (бұл ісік лизисінің синдромы ретінде белгілі өмірге зор қауіп төндіретін асқыну) сияқты симптомдарды қамтыса. Арнайы сақтандырулар Милотарг® препаратының құрамында натрий бар Осы дәрілік препарат құрамында дозасына 1 ммоль мөлшерден аз (23 мг) натрий бар, яғни мүлде натрий жоқ деуге болады. Педиатрияда қолдану Милотарг® препаратын, осы қауымға тән деректер шектеулі екендіктен, балалар мен 15 жасқа толмаған жасөспірімдерде қолдануға болмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Егер Сіз әдеттен тыс шаршау, бас айналуын немесе бас ауыруын сезінсеңіз (осы симптомдар Милотарг® препаратының өте жиі жағымсыз әсерлері болып табылады), Сізге автокөлік құралдарын басқаруға немесе механизмдермен жұмыс істеуге болмайды.

Егер Сіз жүкті болсаңыз немесе бала емізіп жүрсеңіз, жүктілік бар екенін жорамалдасаңыз немесе бала көтеруді жоспарласаңыз, осы дәрілік препаратты қолданар алдында өз дәрігеріңізбен немесе медбикемен кеңесіңіз. Препараттың сәбиге жағымсыз әсер ету мүмкіндігіне байланысты жүкті болып қалудан немесе бала көтеруден сақтану қажет. Әйелдер ем кезінде және препараттың соңғы дозасын алудан кейін кемінде 7 ай бойы тиімді контрацепцияның 2 әдісін қолдануы тиіс. Ерлер ем кезінде және препараттың соңғы дозасын алудан кейін кемінде 4 ай бойы тиімді контрацепцияның 2 әдісін қолдануы тиіс. Осы препаратпен емделу кезеңінде балалы болған немесе жұптасыңыз жүкті болып қалған жағдайда дереу дәрігерге хабарласыңыз. Емдеуді бастар алдында ұрпақ өрбіту функциясын сақтау туралы кеңес алыңыз. Егер Сізге Милотарг® препаратымен емдеу қажет болса, Сіз осы препаратпен емделу кезінде, сондай-ақ ем аяқталған соң кем дегенде 1 ай бойы бала емізуді тоқтатуға тиіссіз. Осы мәселені өз дәрігеріңізбен талқылаңыз.

Егер Сіз кез келген басқа препаратты қабылдап жүрсеңіз, таяуда қабылдасаңыз немесе қабылдауды жоспарласаңыз, бұл жөнінде дәрігерге немесе медбикеге мәлімдеңіз. Ондай препараттарға рецептісіз босатылатын дәрілік заттар және өсімдік тектес дәрілер жатады.

Сақтау мерзімі Ашылмаған құты 5 жыл. Милотарг® препараты ауруханадағы немесе клиникадағы медициналық қызметкерлерде сақталады. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Жарамдылық мерзімінің өткен күні көрсетілген айдың соңғы күніне қатысты болады. Сақтау шарттары Ашылмаған құты: Жарықтан қорғалған жерде (түпнұсқалық қаптамасында), 2-ден 8°С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Қалпына келтірілген және сұйылтылған ерітінді: Милотарг® препаратының қалпына келтірілген және сұйылтылған ерітіндісін жарық әсерінен қорғау керек. Ерітіндіні сұйылтудан соң бірден пайдалану қажет. Қалпына келтірілген немесе сұйылтылған ерітіндіні мұздатып қатыруға болмайды. Егер ерітінді дереу пайдаланылмаса: • Қалпына келтірілген ерітіндіні түпнұсқалық қаптамасында тоңазытқышта (2-8 °C температурада) 16 сағаттан аспайтын немесе бөлме температурасында (30 °C-ден төмен) 3 сағаттан аспайтын уақыт ішінде сақтауға болады. • Сұйылтылған ерітіндіні тоңазытқышта (2-8 °C температурада) 18 сағаттан аспайтын немесе бөлме температурасында (30 °C-ден төмен) 6 сағаттан аспайтын уақыт ішінде сақтауға болады. Бөлме температурасында (30 °C-ден төмен) рұқсат етілген сақтау уақыты сұйылтылған ерітіндіні әзірлеуге, оны теңестіруге (қажет болса) және пациентке енгізуге жұмсалған уақытты қамтиды. Сұйылтылған ерітіндіні әзірлеген сәттен бастап оны пациентке енгізуге дейін 24 сағаттан көп өтпеуі тиіс. Егер Сіз қандай да бір механикалық қосылыстарды немесе енгізу алдында түсінің өзгеруін байқасаңыз, бұл препаратты пайдаланбаңыз. Дәрілік препараттарды кәріз жүйесіне немесе тұрмыстық қалдықпен тастамаңыз. Дәрігерден керек емес препараттарды қалай дұрыс тастауға болатынын сұраңыз. Бұл шаралар қоршаған ортаны қорғауға көмектеседі.