Мибзо лиофилизат 3.5 мг

Бір құты ішінде белсенді зат – бортезомиб 3.5 мг, қосымша заттар - маннитол. Сыртқы түрінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік түсті лиофилизацияланған масса немесе ұнтақ. Қалпына келтіргеннен кейін: Көзге көрінетін бөлшектерден бос мөлдір түссіз ерітінді.

- Мибзо монотерапия ретінде немесе оның пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктірілімі үдемелі көптеген миеломасы бар, ең жоқ дегенде, 1 курс ем қабылдаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясы жасалған немесе оған жарамайтын ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады. - Мибзоның мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар, жоғары дозалы химиотерапиямен қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға келмейтін ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады. - Мибзоның дексаметазонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған көптеген миеломасы бар, жоғары дозалы химиотерапиямен қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға болатын ересек пациенттерге индукциялық ем жүргізу үшін қолданылады. - Мибзоның ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған мантий-жасушалы лимфомасы бар және қан түзетін дің жасушаларына трансплантация жасауға келмейтін ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

Әсер ету механизмі Бортезомиб протеасоманың тежегіші болып табылады. Ол сүтқоректілердің жасушаларында 26S-протеасоманың химотрипсинге ұқсас белсенділігін тежеу үшін арнайы жасалған. 26S-протеасома - бұл убиквитинделген ақуыздардың деградациясы жүретін ірі ақуыз кешені. Убиквитин-протеасома жолы спецификалық ақуыздардың айналымын реттеуде маңызды рөл атқарады, осылайша жасушалардағы гомеостазды демейді. 26S-протеасоманың тежелуі бағытталған протеолизге кедергі келтіреді және жасушадағы көптеген сигналдық каскадтарға әсер етеді, нәтижесінде обыр жасушаларының өліміне әкеледі. Бортезомиб протеасомаға қатысты жоғары селективтілікке иеленген. 10 мкМ концентрациясында бортезомиб рецепторлар мен протеазалардың кең ауқымының ешқайсысын тежемейді және келесі таңдаулы ферментке қарағанда протеасомаға 1500 есе селективті. Протеасоманың тежелу кинетикасы in vitro бағаланды және бортезомиб протеасомадан 20 минутқа тең t1/2 диссоциацияланатыны көрсетілді. 20 минут, бұл бортезомибтің протеасоманы тежеудің қайтымдылығы туралы куәландырады. Протеасоманың бортезомиб арқылы тежелуі жасушалық циклінің прогрессиясын және В каппаның ядролық факторының (NF-kB) белсендірілуін бақылайтын реттеуші ақуыздардың өзгеруін қоса, обыр жасушаларына әртүрлі жолдармен әсер етеді. Протеасоманың тежелуі жасуша циклінің тоқтауына және апоптозға әкеледі. NF - kB - бұл ісік генезінің көптеген аспектілері, соның ішінде жасушалардың өсуі мен өміршеңдігі, ангиогенез, жасушалардың жасушалармен өзара әрекеттесуі және метастаздануыі қажет транскрипциялық фактор. Миелома кезінде бортезомиб миелома жасушаларының сүйек кемігінің микроортасымен өзара әрекеттесу қабілетіне әсер етеді. Тәжірибелер бортезомибтің обыр жасушаларының әртүрлі типтері үшін цитоуытты екенін және обыр жасушалары қалыпты жасушаларға қарағанда протеасоманы тежеудің проапоптоздық әсеріне едәуір сезімтал екенін көрсетті. Бортезомиб көптеген миеломаны қоса, көптеген клиникаға дейінгі ісік үлгілерінде, in vivo ісік өсуінің төмендеуін туындатты. In vitro, ex-vivo және бортезомибті пайдаланумен жануарлар модельдерінде алынған деректер остеобласттардың дифференциациясы мен белсенділігінің жоғарылауын және остеокласт функциясының бәсеңдеуін көрсетеді. Бұл әсерлер үдемелі остеолитикалық аурудан зардап шегетін және бортезомибпен ем қабылдайтын көптеген миеломасы бар пациенттерде байқалды. Бұрын емделмеген көптеген миелома кезінде клиникалық тиімділігі 682 пациенттің қатысуымен перспективалы халықаралық рандомизацияланған (1:1) III фазаның ашық клиникалық зерттеу (MMҮ-3002 VISTA) бортезомиб (1,3 мг/м2, вена ішіне енгізілетін) мелфаланмен (9 мг/м2) және преднизонмен (60 мг/м2) біріктірілімде бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттерде мелфаланмен (9 мг/м2) және преднизонмен (60 мг/м2) салыстырғанда үдеуге дейінгі уақытты жақсартуға әкелген-әкелмегенін анықтау мақсатында жүргізілді. Емдеу ең көп дегенде 9 цикл ішінде (шамамен 54 апта) жүргізілді және ауру үдеген немесе қолайсыз уыттылық жағдайында мерзімінен бұрын тоқтатылды. Зерттеуге қатысқан пациенттердің орташа жасы 71 жасты құрады, 50% - ер адамдар, 88% - еуропеоидтар, Карнофски шкаласы бойынша орташа балл - 80. 63%/25%/8% пациенттерде IgG/IgA/оңай тізбекті миелома, орташа гемоглобин 105 г/1, тромбоциттердің орташа саны 221,5 х 109/1 құрады. Пациенттердің бірдей санында креатинин клиренсі 30 мл/мин кем (әр топта 3%) болды. Алдын ала келісілген аралық талдау кезінде бастапқы соңғы нүктеге - үдеуге дейінгі уақытқа қол жеткізілді және M+P тобындағы пациенттерге B+M+P емдеу ұсынылды. Бақылау медианасы 16,3 айды құрады. Өміршеңдіктің соңғы талдау бақылау ұзақтығының медианасы 60,1 ай кезінде жүргізілді. Бортезомиб негізіндегі сызбаларды қоса, кейінгі емге қарамастан, B+M+P (HR=0,695; p=0,00043) емдеу тобының пайдасына өміршеңдіктің статистикалық елеулі артықшылығы атап өтілді. B+M+P емдеу тобындағы өміршеңдік ұзақтығы M+P емдеу тобындағы 43,1 аймен салыстырғанда 56,4 айды құрады. Тиімділік нәтижелері 11 - кестеде келтірілген: 11-кесте: VISTA зерттеуіндегі өміршеңдік туралы деректерді соңғы жаңартудан кейінгі тиімділік нәтижелері Тиімділіктің соңғы нүктесі — B+M+P n=344 — M+P n=338 Үдеуге дейінгі уақыт n жағдайлары (%) — 101 (29) — 152 (45) Медианаа (95% СА) — 20,7 ай (17,6, 24,7) — 15,0 ай (14,1, 17,9) Қауіптер қатынасыb (95% СА) — 0,54 (0,42, 0,70) p-мәніc — 000002 Аурудың үдеуінсіз өміршеңдік n жағдайлары (%) — 135 (39) — 190 (56) Медианаa (95% СА) — 18,3 ай (16,6,21,7) — 14,0 ай (11,1, 15,0) Қауіптер қатынасыb — 0,61 (0.49,0.76) (95% СА) p-мәніc — 0.00001 Жалпы өміршеңдік n жағдайлары (%) (өліммен аяқталатын жағдайлар) — 176 (51,2) — 211 (62,4) Медиана3 (95% СА) — 56,4 ай (52,8, 60,9) — 43,1 ай (35,3, 48,3) Қауіптер қатынасыb (95% СА) — 0,695 (0,567, 0,852) p-мәніc — 00043 Жауап коэффициенті қауым6 n=668 — n=337 — n=331 Crf n (%) — 102 (30) — 12(4) Prf n (%) — 136 (40) — 103 (31) nCR n (%) — 5(1) — 0 CR+PRf n (%) — 238 (71) — 115 (35) p-мәні c — <10-10 Сарысудағы М-ақуыз деңгейінің төмендеуі Қауым g n=667 — n=336 — n=331 ≥90% n (%) — 151 (45) — 10:02 CR + PR бірінші жауапқа дейінгі уақыт Медиана — 1,4 ай — 4,2 ай Жауап ұзақтығының медианасы CRf — 24,0 ай — 12,8 ай CR+PRf — 19,9 ай — 13,1 ай Келесі емге дейінгі уақыт n жағдайлары (%) — 224 (65,1) — 260 (76,9) Медиана3 (95% СА) — 27,0 ай (24,7 ,31,1) — 19,2 ай (17,0,21,0) Қауіптер қатынасыb (95% СА) — 0,557 (0,462, 0,671) p-мәніc — < 0,000001 a Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау. b Қауіп коэффициентін бағалау стратификация факторларына түзетілген Кокстың пропорционалды қауіп моделіне негізделген: β2-микроглобулин, альбумин және аймақ.1-ден төмен қауіп коэффициенті VMP қолданудың артықшылығын көрсетеді c Стратификация факторларына түзетілген стратификацияланған log-rank тестінің нәтижелері бойынша номиналды p-мәні: β2-микроглобулин, альбумин және аймақ. d стратификация факторларына түзетілген Кохран-Мантел-Хаензель хи-квадрат тестінің көмегімен алынған жауап жиілігінің (CR+PR) р-мәні. e Жауап берушілердің қауымына бастапқы деңгейде өлшеуге бейім ауруы бар пациенттер кіреді f CR=толық жауап; PR=ішінара жауап. EBMT критерийлері g Секрециялық ауруы бар барлық рандомизацияланған пациенттер * Өміршеңдік бақылау ұзақтығының медианасы 60,1 ай негізінде жаңартылды. СА – Сенімді аралық Дің жасушаларын трансплантациялауға құқығы бар пациенттер Екі рандомизацияланған III фазаның көп орталықты зерттеулер (IFM-2005-01, MMY-3010) бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттерде дің жасушаларын трансплантациялау алдында индукциялық ем ретінде басқа химиотерапиялық препараттармен қосарлы және үштік біріктірілімде бортезомибтің қауіпсіздігі мен тиімділігін көрсету мақсатында жүргізілді. IFM-2005-01 зерттеуінде бортезомиб дексаметазонмен біріктірілімде [BDx, n=240] винкристин-доксорубицин-дексаметазонмен [VDDx, n=242] салыстырылды. BDx тобындағы пациенттерге 21 күндік төрт цикл берілді, олардың әрқайсысы бортезомибтен (1, 4, 8 және 11 күндері аптасына екі рет вена ішіне енгізілетін 1,3 мг/м2) және пероральді дексаметазоннан (1-4 және 9-12 күндерде тәулігіне 40 мг, 1 және 2 циклдерде және 3 және 4 циклде 1-ден 4 күнге дейін) тұрады. Дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясын сәйкесінше VDDx және BDx топтарындағы 198 (82%) пациент және 208 (87%) пациент қабылдады; пациенттердің көпшілігі бір трансплантация емшарасынан өтті. Пациенттердің демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтары арасында ұқсас болды. Зерттеуге қатысқан пациенттердің орташа жасы 57 жасты құрады, 55% ер адамдар, пациенттердің 48% цитогенетика бойынша қаупі жоғары болды. Емдеу ұзақтығының медианасы VDDx тобында 13 апта және BDx тобында 11 апта болды. Екі топта да алынған циклдар санының медианасы 4 циклды құрады. Зерттеу тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі индукциядан кейінгі жауап жиілігі (CR+nCR) болды. CR+nCR көрсеткіштеріндегі статистикалық елеулі айырмашылық дексаметазонмен біріктірілген бортезомиб тобының пайдасына болды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері трансплантациядан кейінгі жауап көрсеткіштерін (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), үдеусіз өміршеңдікті және жалпы өміршеңдікті қамтиды. Тиімділіктің негізгі нәтижелері 12-кестеде келтірілген. 12-кесте: IFM-2005-01 зерттеу тиімділігінің нәтижелері Соңғы нәтижелер — BDх — VDDx — OR; 95% СА; P-мәніа IFM-2005-01 — N=240 (ITT қауымы) — N=242 (ITT қауымы) RR (индукциядан кейін) *CR+nCR CR+ nCR +VGPR+PR % (95% ДИ) — 14,6 (10,4,19,7) 77,1 (71,2, 82,2) — 6,2 (3,5,10,0) 60,7 (54,3, 66,9) — 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18(1,46, 3,24); < 0,001 RR (трансплантациядан кейін)b CR+nCR CR+ nCR +VGPR+PR % (95% СА) — 37,5(31,4, 44,0) 79,6(73,9, 84,5) — 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) — 1,98 (1,33,2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 СА=сенімді аралық; CR=толық жауап; nCR=тәжірибелік толық жауап; ITT= тағайындалған емдеуге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығы; RR=жауаптың жиілігі; B-бортезомиб; BDx=бортезомиб, дексаметазон; VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR= өте жақсы ішінара жауап; PR= ішінара жауап; OR= шанстың қатынасы * Бастапқы қорытынды нүкте a Жауап жиілігі үшін OR стратификацияланған кестелер үшін Мантель-Хаензель коэффициенттерінің жалпы қатынасын бағалауға негізделген; Кохран-Мантель-Хаензель тесті бойынша р-мәндер. b Екінші трансплантациядан кейінгі жауап жиілігін екінші трансплантациядан өткен пациенттер үшін білдіреді (BDx тобында 42/240 [18%]). BDx тобында [18%] және VDDx тобында 52/242 [21%]). Ескертпе: OR > 1 көрсеткіші негізінде құрамына B бар индукциялық емнің артықшылығын көрсетеді. MMҮ-3010 зерттеуінде талидомид пен дексаметазонмен біріктірілген бортезомибпен индукциялық ем [BTDх, n=130] талидомид-дексаметазонмен [TDх, n=127] салыстырылды. ММҮ-3010 талидомид пен дексаметазонмен біріктірілген бортезомиб индукциялық ем [BTDx, n=130] талидомид-дексаметазонмен [TDх, n=127] салыстырылды. BTDx тобындағы пациенттер әрқайсысы бортезомибтен тұратын 4 апталық алты циклды (1,3 мг/м2, аптасына екі рет 1,3 мг/м2, аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11 күндері, содан кейін 12-ден 28-ге дейінгі 17 күндік демалыс кезеңі-дексаметазон (1-4 және 8-11 күндері ішке 40 мг) және талидомид (1-14 күндері ішке 50 мг, 15-28 күндері 100 мг-ге дейін және одан әрі күн сайын 200 мг-ге дейін) қабылдады. Бір реттік аутологиялық дің жасуша трансплантациясын сәйкесінше BTDх және TDx топтарындағы 105 (81%) пациент және 78 (61%) пациент қабылдады. Емдеу топтарындағы пациенттердің ауруының демографиялық және бастапқы сипаттамалары бірдей болды. BTDx және TDx топтарындағы пациенттердің орташа жасы сәйкесінше 57 және 56 жасты құрады, пациенттердің 99 және 98% еуропалықтар, 58 және 54% ер адамдар. TDx тобындағы пациенттердің 16% салыстырғанда BTDx тобында пациенттердің 12% цитогенетикалық тұрғыдан жоғары қауіп тобына жатқызылды. Емдеу ұзақтығының медианасы 24,0 аптаны құрады, жүргізілген емдеу циклдарының медианасы - 6,0 болды және әртүрлі топтарда бірдей болды. Зерттеу тиімділігінің бастапқы соңғы нүктелері индукциядан кейінгі және трансплантациядан кейінгі емдеуге жауап беру жиілігі (CR+nCR) болды. Дексаметазон және талидомидпен біріктірілген бортезомиб тобының пайдасына CR+nCR көрсеткіштеріндегі статистикалық маңызды айырмашылық атап өтілді. Тиімділіктің екінші нүктелері үдеусіз өміршеңдік және жалпы өміршеңдікті қамтыды. Тиімділіктің негізгі нәтижелері 13-кестеде келтірілген. 13-кесте: ММҮ-3010 зерттеуінің тиімділік нәтижелері Соңғы нәтижелер — BTDx — TDX — OR; 95% СА; P-мәніa MMY-3010 — N=130 (ITT қауым) — N=127 (ITT қауым) *RR (индукциядан кейін) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% СА) — 49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3) — 17,3(11,2, 25,0) 61,4(52,4, 69,9) — 4,63 (2,61, 8,22); < 0.001a 3.46(1.90, 6.27); < 0,001a *RR (трансплантациядан кейін) CR+ nCR CR+nCR+PR % (95% СА) — 55.4(46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5) — 34,6(26,4, 43,6) 56,7(47,6, 65,5) — 2,34 (1,42,3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0.001a СА=сенімді аралық; CR=толық жауап; nCR=тәжірибелік толық жауап; ITT= тағайындалған емдеуге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығы; RR=жауаптың жиілігі; B-бортезомиб; BDx=бортезомиб, дексаметазон; VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR= өте жақсы ішінара жауап; PR= ішінара жауап; OR= шанстың қатынасы * Бастапқы қорытынды нүкте a Жауап жиілігі үшін OR стратификацияланған кестелер үшін Мантель-Хаензель коэффициенттерінің жалпы қатынасын бағалауға негізделген; Кохран-Мантель-Хаензель тесті бойынша р-мәндер. Ескертпе: OR > 1 көрсеткіші негізінде құрамына B бар индукциялық емнің артықшылығын көрсетеді. Қайталанатын немесе рефрактерлі көптеген миелома кезіндегі клиникалық тиімділік Бортезомибтің (венаішіне енгізілетін) қауіпсіздігі мен тиімділігі ұсынылған 1,3 мг/м2 дозаға 2 зерттеуде бағаланды: дексаметазонмен (DEX) салыстырғанда III фазаның рандомизацияланған салыстырмалы зерттеуі (APEX) қайталанатын немесе рефрактерлі көптеген миеломасы бар 69 пациент, олар 1-3 алдыңғы емнің желісін қабылдады және қайталанатын және рефрактерлі көптеген миеломасы бар пациенттердің бір тобымен II кезеңді зерттеу, олар кем дегенде 2 алдыңғы емдеу желісін қабылдады және соңғы емдеуде алға үдеді. III фазаның зерттеуінде бортезомибпен емдеу барлық пациенттерде де, алдыңғы 1 емнің желісін қабылдаған пациенттерде де дексаметазонмен (14-кестені қараңыз) емдеумен салыстырғанда үдеуге дейін елеулі ұзағырақ уақытқа, өміршеңдіктің айтарлықтай жоғарылауына және жауап беру жылдамдығының едәуір жоғарылауына әкелді. Деректерді мониторингілеу комитетінің ұсынысы бойынша алдын ала жоспарланған аралық талдау нәтижесінде дексаметазонды зерттеу тоқтатылды және дексаметазонға рандомизацияланған барлық пациенттерге аурудың күйіне қарамастан бортезомиб ұсынылды. Осындай ерте ауысуға байланысты тірі қалған пациенттерді бақылау ұзақтығының медианасы 8,3 айды құрады. Соңғы алдыңғы емге рефрактерлі пациенттерде де, рефрактерлі емес пациенттерде де жалпы өміршеңдік деңгейі айтарлықтай жоғары болды және бортезомиб қабылдаған топта жауап жылдамдығы айтарлықтай жоғары болды. Зерттеуге қатысқан 669 пациенттің 245-і (37%) 65 жастан асқан. Жауап параметрлері, сондай-ақ TTP жасына қарамастан бортезомибте сенімді түрде ең жақсы болып қала берді. Бастапқы деңгейдегі β2-микроглобулин деңгейіне қарамастан, бортезомиб қабылдаған пациенттерде барлық тиімділік параметрлері (үдеуге дейінгі уақыт және жалпы өміршеңдік деңгейі, сондай-ақ жауап жиілігі) елеулі жақсырақ болды. II фазаның зерттеуінің рефрактерлі қауымында жауаптарды тәуелсіз бақылау комитеті анықтады, ал жауап критерийлері Еуропалық сүйек кемігін трансплантациялау тобының критерийлеріне сәйкес келді. Зерттеуге енгізілген барлық пациенттердің орташа өміршеңдік медианасы 17 айды (1-ден 36+ айға дейін) құрады. Бұл өміршеңдік деңгейі клиникалық кеңесшілер күткен пациенттердің ұқсас қауымы үшін 6-9 айлық орташа өміршеңдік деңгейінен жоғары болды. Көп факторлы талдауларға сәйкес, жауап жиілігі миелома түріне, жұмысқа қабілеттілік жағдайына, 13-хромосоманың делеция статусына және алдыңғы емнің саны мен түріне байланысты емес. Алдыңғы емдік сызбалардың 2 - ден 3-ке дейін қабылдаған пациенттерде жауап беру жиілігі 32% (10/32), ал алдыңғы емдік сызбалардың 7-ден астамын қабылдаған пациенттерде 31% (21/67) болды. 14-кесте: III фаза (APEX) және II фаза зерттеулерінің нәтижелері бойынша аурудың нәтижелері туралы жиынтық деректер III кезең — III кезең — III кезең — II кезең Барлық пациенттер — Емнің 1 алдыңғы желісі — Емнің > 1 алдыңғы желісі — Алдыңғы бағананың ≥ 2 Уақытқа байланысты жағдайлар — B n=333a — Dex n=336a — B n=132a — Dex n=119a — B n=200a — Dex n=217a — B n=202a TTP, күндер [95% CI] — 189b [148, 211] — 106b [86, 128] — 212d[188, 267] — 169 d [105, 191] — 148b [129, 192] — 87b [84, 107] — 210 [154, 281] Өміршеңдік 1 жыл, % [95% СА] — 80d [74,85] — 66d [59,72] — 89 d [82,95] — 72d [62,83] — 73 [64,82] — 62 [53,71] — 60 Үздік жауап (%) — B — Dex — B n=128 — Dex n=110 — B n=187 — D n=202 — B n=193 n=315c — n=312c CR — 20 (6)b — 2 (< l)b — 8(6) — 22 — 12(6) — 0(0) — (4)** CR+nCR — 41 (13)b — 5(2)b — 16(13) — 4(4) — 25 (13) — 1(<1) — (10)** CR+nCR+PR — 121 (38)b — 56 (18)b — 57 (45)d — 29 (26)d — 64 (34)b — 27 (13)b — (27)** CR+nCR+PR+ MR — 146 (46) — 108 (35) — 66 (52) — 45 (41) — 80 (43) — 63 (31) — (35)** Медианалық ұзақтығы Күндер (айлар) — 242 (8,0) — 169 (5,6) — 246 (8,1) — 189 (6,2) — 238 (7,8) — 126 (4,1) — 385* Жауапқа дейінгі уақыт CR+PR (күндер) — 43 — 43 — 44 — 46 — 41 — 27 — 38* a Емдеу тағайындалған пациенттер қауымы (ITT) bстратификацияланған логарифмдік дәреже критерийінен алынған р-мән; ем желілері бойынша талдау емдік анамнез үшін стратификацияны жоққа шығарады; p < 0,0001 c Жауап қауымына бастапқы деңгейде өлшенетін ауруы бар және зерттелетін препараттың кем дегенде 1 дозасын алған пациенттер кіреді. d стратификация факторларына түзетілген Кохран-Мантель-Гензель хи-квадрат критерийінің р-мәні; ем желілері бойынша талдау емдік анамнез үшін стратификацияны жоққа шығарады * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) НП = қатысты емес, НО=бағаланбайды TTP= аурудың үдеуіне дейінгі уақыт СА= Сенімді аралық B= бортезомиб; DEX=дексаметазон CR=толық жауап; nCR= тәжірибелік толық жауап PR= ішінара жауап; MR=ең төмен жауап II фазаның зерттеуінде тек бортезомибпен емге оңтайлы жауап алмаған пациенттер бортезомибпен бірге дексаметазонның жоғары дозаларын ала алады. Хаттама пациенттерге монотерапия ретінде бортезомибке оңтайлы жауап бермеген жағдайда дексаметазон алуға мүмкіндік берді. Бағалауға жарамды барлығы 74 пациентке бортезомибпен бірге дексаметазон енгізілді. Пациенттердің он сегіз пайызы біріктірілген емде [MR (11%) немесе PR (7%)] жауапқа қол жеткізді немесе жақсартылды. Қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттерге бортезомибті тері астына енгізудің клиникалық тиімділігі III фазаның тиімділігі кем емес ашық рандомизацияланған зерттеу бортезомибті тері астына енгізудің тиімділігі мен қауіпсіздігін вена ішіне енгізумен салыстырды. Бұл зерттеуге 2:1 қатынасында рандомизацияланған қайталанатын/рефрактерлі көптеген миеломасы бар 222 пациент кірді 8 цикл ішінде тері астына немесе вена ішіне 1,3 мг/м^ бортезомиб алыңыз. 4 циклден кейін бортезомибпен емге оңтайлы жауапқа (толық емес жауап [CR]) жетпеген пациенттерге дексаметазонды күн сайын 20 мг дозада және бортезомиб қабылдағаннан кейін қабылдауға рұқсат етілді. Бастапқы шеткері нейропатия дәрежесі > 2 немесе тромбоциттер саны < 50 000/jj.І бар пациенттер алынып тасталды. Барлығы 218 пациент жауапты бағалауға жарамды болды. Бұл зерттеу екі топта да 42% бортезомибті тері астына да, вена ішіне де монотерапияның 4 циклынан кейін жауап беру жылдамдығының (CR+PR) тиімділігі төмен емес негізгі мақсатына жетті. Сонымен қатар, оқиға басталғанға дейінгі жауап пен уақытқа байланысты тиімділіктің қайталама соңғы нүктелері тері астына және вена ішіне енгізуде дәйекті нәтижелер көрсетті (15-кесте). 15-кесте: Бортезомибті тері астына және вена ішіне енгізуді салыстыратын тиімділік талдауларының түйіндемесі Вена ішіне енгізуге арналған бортезомиб — Тері астына енгізуге арналған бортезомиб Жауапты бағалауға жарамды қауым — n=73 — n=145 4 циклде жауап жиілігі n (%) ORR (CR+PR) — 31(42) — 61 (42) p-мәніa — 0,00201 CR n (%) — 6(8) — 9(6) PR n (%) — 25 (34) — 52 (36) nCR n (%) — 4(5) — 9(6) 8 циклде жауап жиілігі n (%) ORR (CR+PR) — 38 (52) — 76 (52) p-мәніa — 0,0001 CR n (%) — 9(12) — 15 (10) PR n (%) — 29 (40) — 61 (42) nCR n (%) — 7(10) — 14(10) Тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығыb — n=74 — n=148 TTP, ай — 9,4 — 10,4 (95% СА) — (7,6,10,6) — (8,5, 11,7) Қауіптер қатынасы (95% СА)c — 0,839 (0,564, 1,249) p-мәніd — 0,38657 Аурудың үдеуінсіз өміршеңдік, айлар — 8,0 — 10.2 (95% ДИ) — (6,7, 9,8) — (8.1, 10.8) Қауіптер қатынасы (95% LB)c — 0,824 (0,574, 1,183) — - p-мәніd — 0,295 1-жылдық жалпы өміршеңдік (%)e — 76.7 — 72,6 (95% СА) — (64,1,85,4) — (63.1, 80.0) a тері астындағы топ тері астындағы топтағы жауап жиілігінің кем дегенде 60% сақтайтын тиімділігі төмен емес гипотеза үшін р-мән. b Зерттеуге 222 субъект енгізілді; 221 субъект бортезомиб алды c Қауіп арақатынасын бағалау стратификация факторларына түзетілген Кокс моделіне негізделген: ISS сатысы және алдыңғы желілер саны. d Стратификация факторларына түзетілген логранг критерийі бойынша тексеру: ISS кезеңділігі және алдыңғы желілер саны. e Одан әрі бақылаудың орташа ұзақтығы 11,8 айды құрайды Пегилирленген липосомалық доксорубицинмен бортезомибпен біріктірілген емдеу (DOXIL MMY- 3001 зерттеуі) Параллельді топтары бар рандомизацияланған, ашық, көп орталықты III фазаның зерттеуі 646 пациенттің қатысуымен жүргізілді, ол бортезомибтің қауіпсіздігі мен тиімділігін пегилирленген липосомалық доксорубицинмен біріктіріп және бортезомиб монотерапиясымен, кем дегенде 1 алдыңғы емді қабылдаған және антрациклин негізіндегі емді қабылдағанда дамымаған көптеген миеломасы бар пациенттерде салыстырды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ТТР болды, ал тиімділіктің екінші соңғы нүктелері Еуропалық қан мен сүйек кемігін трансплантациялау тобының (EBMT) критерийлерін қолдана отырып, OS және ORR (CR+PR) болды. Хаттамамен анықталған аралық талдау (249 ТТР құбылыстары негізінде) тиімділікті бағалау үшін зерттеудің мерзімінен бұрын тоқтатылуына себеп болды. Бұл аралық талдау бортезомиб пен пегилирленген липосомалық доксорубицинмен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде TTP қаупінің 45% - ға (95% СА; 29-57%, p < 0,0001) төмендегенін көрсетті. Медиана ТТР бортезомиб пен пегилирленген липосомалық доксорубицинмен біріктірілген ем қабылдаған пациенттер үшін 9,3 аймен салыстырғанда бортезомибпен монотерапия қабылдаған пациенттер үшін 6,5 айды құрады. Бұл нәтижелер жетілген болмаса да, хаттамамен анықталған соңғы талдауды құрады. 8,6 жылдық бақылау медианасынан кейін жүргізілген соңғы OS талдауы екі емдеу тобы арасындағы OS айтарлықтай айырмашылықты таппады. Бортезомиб монотерапиясымен емделген пациенттер үшін ЖӨ медианасы 30,8 айды (95% СА 36,5 ай) және бортезомиб пен пегилирленген липосомалық доксорубицинмен біріктірілген ем қабылдаған пациенттер үшін 33,0 айды (95% СА; 28,9-37,1 ай) құрады. Дексаметазонмен бортезомибпен біріктірілген емдеу бортезомиб пен бортезомибті дексаметазонмен біріктіріп тікелей салыстыру болмаған жағдайда, үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде бортезомибтің рандомизацияланбаған тобында алынған нәтижелерді дексаметазонмен (MMY-2045 ІІ фазасының зерттеуі) біріктіріп, әртүрлі рандомизацияланған III фазаның (M34101-039 [APEX] және DOXIL MMY-3001) зерттеулерінде бортезомиб монотерапиясының нәтижелерімен салыстыру үшін «іріктелген жұптар» әдісімен статистикалық талдау жүргізілді. «Іріктелген жұптарды» талдау - бұл емдеу тобындағы пациенттер (мысалы, дексаметазонмен біріктірілген бортезомиб) және салыстыру тобындағы пациенттер (мысалы, бортезомиб) зерттеуге қатысушылар үшін жұптарды жеке сәйкестендіру арқылы құлату факторларымен салыстырылатын статистикалық әдіс. Бұл рандомизацияланбаған деректер бойынша емдеу әсерін бағалау кезінде байқалған конфаундерлердің әсерін азайтуға мүмкіндік береді. Бір-біріне сәйкес келетін жүз жиырма жеті жұп пациент анықталды. Талдау бортезомиб монотерапиясымен салыстырғанда дексаметазонмен біріктірілген бортезомиб үшін ORR (CR+PR), (жауап қатынасы 3,769; 95% СА 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (қауіп қатынасы 0,511; 95% СА 0,309-0,845; p=0,008), TTP (қауіп қатынасы 0,385; 95% СА 0,212-0,698; p=0,001) көрсеткіштерінің жақсарғанын көрсетті. Көптеген миеломаның қайталануы үшін бортезомибпен қайта емдеу туралы ақпарат шектеулі. MМҮ-2036 II фазалық зерттеу (RETRIEVE), бір қолды, ашық зерттеу, бортезомибпен қайта емдеудің тиімділігі мен қауіпсіздігін анықтау мақсатында жүргізілді. Бұрын құрамында бортезомиб бар емдеу сызбасына кем дегенде ішінара жауап алған көптеген миеломасы бар жүз отыз пациент (18 жастан асқан) аурудың өршуі кезінде қайта емделді. Алдыңғы емнен кемінде 6 ай өткен соң, бортезомиб 1,3 мг/м2 (n=93) немесе < 1,0 мг/м2 (n=37) соңғы жағымды дозада басталды және әр 3 апта сайын 1, 4,8 және 11 күндері ең көп дегенде 8 цикл немесе бір препарат ретінде енгізілді, немесе емдеу стандартына сәйкес дексаметазонмен біріктірілімде. Бортезомибпен біріктірілген дексаметазон 1-ші циклде 83 пациентке тағайындалды, тағы 11 пациент бортезомибпен қайта емдеу циклдары кезінде дексаметазон алды. Бастапқы соңғы нүкте EBMT критерийлері бойынша бағаланған қайталама емге ең жақсы расталған жауап болды. 130 пациентте қайта емдеуге ең жақсы жауаптың жалпы жиілігі (CR + PR) 38,5% (95% СА: 30,1, 47,4) құрады. Бұрын емделмеген мантия жасушалы лимфоманың (МЖЛ) клиникалық тиімділігі LYM-3002 зерттеуі бұрын емделмеген МЖЛ (II, III немесе IV сатысы) бар ересек пациенттерде бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизон (BR-CAP; n-243) біріктірілімінің тиімділігі мен қауіпсіздігін ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин және преднизон (R-CHOP; n=244) біріктірілімімен салыстырған рандомизацияланған, ашық III фазалық зерттеу болды. BR-CAP тобындағы пациенттер бортезомиб алды (1,3 мг/м2; 1, 4, 8, 11 күндері, 12-21 демалыс кезеңі), ритуксимаб 375 мг/м2 1-ші күні вена ішіне; циклофосфамид 750 мг/м2 1-ші күні вена ішіне; доксорубицин 50 мг/м2 1-ші күні вена ішіне; преднизон 100 мг/м2 бортезомибпен емдеудің 21 күндік циклінің 1-ден 5-ші күніне дейін пероральді. Жауап алғаш рет 6-шы циклде тіркелген пациенттер үшін емдеудің екі қосымша циклі жүргізілді. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі тәуелсіз қайта қарау комитетінің (НКС) бағалауы бойынша үдемейтін өміршеңдік болды. Екінші соңғы нүктелерге аурудың үдеуіне дейінгі уақыт (TTP), келесі лимфомаға қарсы емге дейінгі уақыт (TNT), емделмеген аралықтың ұзақтығы (TFI), жалпы жауап жиілігі (ORR) және толық жауап (CR/CRu), жалпы өміршеңдік (OS) және жауап ұзақтығы кірді. Жалпы аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеудің екі тобы арасында жақсы теңдестірілген: пациенттердің орташа жасы 66 жасты құрады, 74% ер адамдар, 66% - еуропалықтар және 32% - азиялықтар, пациенттердің 69% -сүйек кемігінің оң аспираты және/немесе МЖЛ сүйек кемігінің оң биопсиясы, пациенттердің 54% халықаралық болжамдық индекс (IPI) > 3 балл, 76% аурудың IV сатысы болды. Емдеу ұзақтығы (медиана = 17 апта) және бақылау ұзақтығы (медиана = 40 ай) екі топта да салыстырмалы болды. Екі топтағы пациенттер орташа есеппен 6 емдеу циклін алды, BR-CAP тобындағы пациенттердің 14% және R-CHOP тобындағы пациенттердің 17% қосымша 2 цикл алды. Екі топтағы пациенттердің көпшілігі емдеуді аяқтады: BR-CAP тобында 80% және R-CHOP тобында 82%. Тиімділік нәтижелері 16 кестеде келтірілген: 16-кесте: LYM - 3002 зерттеуінің тиімділік нәтижелері Тиімділіктің соңғы нүктесі — BR-CAP — R-CHOP n: ITT пациенттері — 243 — 244 Аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (IRC)a n жағдайлары (%) — 133 (54,7%) — 165 (67,6%) — Hrb (95% СА)=0,63 (0,50; 0,79) p-мәніd < 0,001 Медианаc (95% СА) (айлар) — 24,7 (19,8; 31,8) — 14.4(12; 16,9) Жауап коэффициенті n: жауапты бағалауға жататын пациенттер — 229 — 228 Жалпы толық жауап (CR+CRu)f n(%) — 122 (53,3%) — 95 (41,7%) — ORe (95% СА)=1,688 (1,148; 2,481) p-мәніg=0,007 Жалпы жауап (CR+CRu+PR)h n(%) — 211 (92,1%) — 204 (89,5%) — ORe(95% СА) = 1,428 (0,749, 2,722) p-мәніg=0,275 Тәуелсіз қайта қарау комитетінің (ТҚК) бағалауы негізінде (тек радиологиялық деректер). Қауіп қатынасын бағалау ІРІ қаупі бойынша стратификацияланған Кокс моделіне және аурудың сатысына негізделген. Қауіп қатынасы < 1 BR-CAP артықшылығын көрсетеді. Каплан-Мейердің шекті өнімін бағалау негізінде. IPI қаупі мен аурудың сатысы бойынша стратификацияланған логранг критерийі бойынша тексеру негізінде. Стратификацияланған кестелер үшін Мантель-Гаензель жауаптарының жалпы арақатынасын бағалау қолданылады, мұнда ІРІ қаупі мен аурудың сатысы стратификация факторлары ретінде әрекет етеді. Жауап қатынасы (OR) > 1 BR-CAP артықшылығын көрсетеді. IRC, сүйек кемігі және LDH көрсеткіштері бойынша барлық CR + CRu кіреді. Стратификациялық факторлар ретінде IPІ және аурудың сатысын ескере отырып, Кохран-Мантель-Хаензель хи-квадрат тестінің көмегімен алынған р-мән. Сүйек кемігін тексеруге және LDH қарамастан, IRC деректері бойынша барлық CR+CRu+PR рентгенологиялық зерттеулері енгізілген. CR = толық жауап; CRu=расталмаған толық жауап; PR=ішінара жауап; СА=сенімділік аралығы, HR=қауіптер қатынасы; OR=жауаптар қатынасы; ITT=рандомизацияланған пациенттердің таңдауы. Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS медианасы BR-CAP тобында 30,7 ай және R-CHOP тобында 16,1 ай болды (қауіп қатынасы [HR]=0,51; p < 0,001). R-CHOP тобымен салыстырғанда BR-CAP тобының пайдасына статистикалық маңызды артықшылық (p < 0,001) TTP (медиана 30,5 қарсы 16,1 ай), TТР (медиана 44,5 қарсы 24,8 ай) және TFI (медиана 40,6 қарсы 20,5 ай) үшін байқалды. Толық жауаптың орташа ұзақтығы R-CHOP тобындағы 18 аймен салыстырғанда BR-CAP тобында 42,1 айды құрады. Жалпы жауаптың ұзақтығы BR-CAP (медианасы R-CHOP тобында 15,1 айға қарсы 36,5 ай) тобында 21,4 айға ұзағырақ болды. Соңғы OS талдауы 82 айлық орташа бақылаудан кейін жүргізілді. OS медианасы R-CHOP (HR=0,66; p=0,001) тобындағы 55,7 аймен салыстырғанда BR-CAP тобында 90,7 айды құрады. Екі емдеу тобы арасындағы ОЖ байқалған соңғы медианалық айырмашылық 35 айды құрады. Бұрын емделген жеңіл тізбекті (AL) амилоидозы бар пациенттер Ашық рандомизацияланбаған I/II фазалық зерттеу бұрын емделген жеңіл тізбекті (AL) амилоидозы бар пациенттерде бортезомибтің қауіпсіздігі мен тиімділігін анықтау мақсатында жүргізілді. Зерттеу барысында қауіпсіздіктің жаңа проблемалары анықталған жоқ, атап айтқанда, бортезомиб нысана ағзалардың (жүрек, бүйрек және бауыр) зақымдануын күшейтпеді. Тиімділікті эксплоративті талдау барысында аптасына 1,6 мг/м2 және аптасына екі рет 1,3 мг/м2 рұқсат етілген ең жоғары дозада баға алған 49 пациентте гематологиялық көрсеткіштер (М-ақуыз) бойынша 67,3% (оның ішінде 28,6% CR) жауап жиілігі тіркелді. Бұл дозалық когорттар үшін жалпы 1 жылдық өміршеңдік деңгейі 88,1% құрады. Бала жасындағы пациенттер Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік көптеген миелома мен мантия жасушалы лимфомадағы балалар қауымының барлық қосалқы топтарында бортезомиб зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (балаларда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз). II фаза, балалар онкологиялық тобы жүргізген белсенділікті, қауіпсіздікті және фармакокинетиканы бір Топтық зерттеу лимфоидты қатерлі жаңа түзілімдері (алдыңғы В-жасушалы жедел лимфобластты лейкоз [В-ЖЛЛ], ЖЛЛ Т-жасушасы және лимфобластты лимфоманың [ЛЛ] Т-жасушасы) бар балалар мен жас ересек пациенттердегі бірнеше қайта индукциялау агенттері бар химиотерапияға бортезомиб қосу белсенділігін бағалады. Тиімді көп агентті қайта индукцияланған химиотерапия сызбасы 3 блокқа енгізілді. Бортезомиб 3-блокта бірге енгізілген дәрілік заттармен потенциалды жабылатын уыттылықты болдырмау үшін тек 1 және 2 блоктарда енгізілді. Толық жауап (CR) 1-блоктың соңында бағаланды. Диагноз қойылғаннан кейін 18 ай ішінде қайталанған B-ЖЛЛ бар пациенттерде (n = 27) CR жиілігі 67% (95% СА: 46, 84) құрады; 4 айлық оқиғасыз өміршеңдік деңгейі 44% (95% СА: 26, 62) құрады. Диагноз қойылғаннан кейін 18-36 айдан кейін қайталанған B-ЖЛЛ бар пациенттерде (n = 33) CR жиілігі 79% (95% СА: 61, 91) және 4 айлық оқиғасыз өміршеңдік деңгейі 73% (95% СА: 54, 85) болды. Қайталанатын Т-жасушалары бар ЖЛЛ бар пациенттерде CR жиілігі (n = 22) 68% (95% СА: 45, 86) және 4 айлық оқиғасыз өміршеңдік деңгейі 67% (95% СА: 42, 83) болды. Ұсынылған тиімділік деректері нәтижесіз болып саналады (4.2 бөлімін қараңыз). ЖЛЛ немесе ЛЛ бар 140 пациенттің қауіпсіздігі тіркелді және бағаланды; орташа жасы 10 жасты құрады (1-ден 26-ға дейінгі диапазон). Педиатриялық алдыңғы-В-жасушалы аурулардың стандартты химиотерапиясына бортезомиб қосылған кезде қауіпсіздікке қатысты жаңа мәселелер байқалмады. Келесі жағымсыз реакциялар (дәреже > 3) ретроспективті бақылау зерттеуімен салыстырғанда бортезомибі бар емдеу сызбасында жоғары жиілікте байқалды, онда емдеу сызбасы бөлек берілді: 1-блокта шеткері сенсорлық нейропатия (3% қарсы 0%); ішектің бітелісі (2,1% қарсы 0%); гипоксия (8% қарсы 2%). Бұл зерттеуде шеткері нейропатияның ықтимал салдары немесе басылу жылдамдығы туралы ешқандай ақпарат болған жоқ. Сондай-ақ, > 3 дәрежелі нейтропениямен (1-блокта 19% - ға қарсы 24% және 2-блокта 11% - ға қарсы 22%), АЛТ деңгейінің жоғарылауымен (2-блокта 8% - ға қарсы 17%), гипокалиемиямен (1-блокта 6% - ға қарсы 18% және 21% 2-блокта 12% қарсы) және гипонатриймен (1-блокта 12% қарсы 5% және 2-блокта 4% қарсы 0) байқалды.

Дозалау режимі Емдеуге білігі және химиотерапиялық заттарды пайдалану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және ем оның бақылауымен жүргізілуі тиіс. Мибзо препаратын ерітуді және енгізуді бұған оқып-үйренген медицина қызметкері жүзеге асыруы тиіс. Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 3.5 мг Мибзо лиофилизаты вена ішіне және тері астына енгізу үшін қолданылады. Мибзо препараты басқа тәсілдермен енгізілмеуі тиіс. ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛГЕН. Вена ішіне енгізуге арналған Мибзо препаратының дайындалған ерітіндісінің концентрациясы 1 мг/мл бортезомибті құрайды. Тері астына енгізуге арналған Мибзо препаратының әзірленген ерітіндісінің концентрациясы 2.5 мг/мл бортезомибті құрайды. Мибзо ісікке қарсы дәрі болып табылады. Оны әзірлегенде және енгізгенде сақтық танытқан жөн. Препараттың теріге тиіп кетуіне жол бермеу үшін қолғап және басқа да қорғаныш заттарды кию ұсынылады. Мибзо препаратымен жұмыс жасағанда тиісті асептика техникасын қатаң орындау ұсынылады, өйткені онда консервант жоқ. Үдемелі көптеген миеломадағы дозалану режимі (мұның алдында ең кемінде 1 ем қабылдаған пациенттер) Монотерапия Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене беткейіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол вена ішіне немесе тері астына инъекция арқылы 21 күндік емдеу циклінде 2 апта бойы аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11-ші күндері енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Толық клиникалық жауапқа қол жеткізгеннен кейін Мибзо препаратымен емдеудің 2 циклін жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа қол жеткізген, бірақ толық ремиссияға жетпеген пациенттерде Мибзо препаратымен емдеуді жалпы алғанда 8 циклге дейін жүргізу ұсынылады. Мибзо препаратының бірізді дозаларын енгізу арасында кем дегенде 72 сағат өтуі тиіс. Мибзо препаратымен монотерапияда емдеу кезінде және емдеуді қайта бастағанда дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар. Гематологиялық уыттылықтың 4-ші дәрежесі немесе нейропатияны қоспағанда, гематологиялық емес кез келген уыттылықтың 3-ші дәрежесі дамыған кезде Мибзо препаратымен емдеуді тоқтату керек. Уыттылық симптомдары жоғалғаннан кейін Мибзо препаратымен емдеуді 25%-ға төмендетілген дозамен (1.3 мг/м2 дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендетеді; 1.0 мг/м2 дозаны 0.7 мг/м2 дейін төмендетеді) қайта жаңғыртуға болады. Егер уыттылық симптомдары жойылмаса немесе олар төмендетілген дозада қайтадан пайда болса, Мибзо препаратымен емдеу қажеттілігін қарастырған жөн, егер емдеудің артықшылығы потенциалды қаупінен басым болған жағдайда ғана, емдеу жалғастырылуы мүмкін. Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия Мибзо препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық нейропатия пайда болған кезде препараттың дозасын 1-кестеге сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар науқастарда Мибзо препаратын қаупі/пайдасы арақатынасына мұқият баға бергеннен кейін ғана қолдануға болады. 1-кесте. Бортезомибтің әсерінен туындаған нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық немесе қимыл-қозғалыс нейропатиясы дамыған кезде дозаға ұсынылатын өзгерту Шеткері нейропатияның ауырлығы* — Дозаны және енгізу режимін өзгерту 1-ші дәреже (симптомсыз, тереңдегі сіңір рефлексінің жоғалуы немесе парестезия) ауырсынусыз немесе функциясын жоғалтпайтын — Доза және енгізу режимі түзетуді қажет етпейді 1-ші дәрежесі ауырсынумен немесе 2-ші дәрежесі (орташа айқын симптомдар, күнделікті өмірде аспаптық шкала бойынша белсенділігінің төмендеуі)** — Дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендету немесе Мибзо препаратын аптасына бір рет 1.3 мг/м2 дейін енгізу сызбасын өзгерту. 2-ші дәрежесі ауырсынумен немесе 3-ші дәрежесі (ауыр симптомдар, өзіне қызмет көрсету бойынша элементарлы әрекеттердің шектелуі)*** — Уыттылық симптомдары жойылғанша Мибзо препаратын қолдануды тоқтату керек. Осыдан кейін Мибзо препаратының дозасын 0.7 мг/м2 төмендете отырып, емдеуді қайта жаңғырту 4-ші дәрежесі (өмір үшін қауіпті асқынулар, шұғыл араласымды қажет етеді) — Мибзо препаратын қолдануды тоқтату керек * - Жіктеу NCI уыттылықтың жалпы критерийлеріне (Ұлттық обыр институты) СТСАЕ v.4 (Жағымсыз құбылыстарды белгілеу терминологиясының жалпы критерийлері) негізделген. ** Күнделікті өмірде аспаптық белсенділік: тамақ дайындау қабілеті, азық-түлік және киім сатып алу, телефонды пайдалана алу, ақшаны пайдаға жарату және т.б.; *** Өзіне өзі қызмет көрсету бойынша күнделікті белсенділік: өздігінен жуыну, киіну және киімін шешу, дәретхананы пайдалану, дәрілік препараттарды қабылдау және төсекке таңылмау. Мибзо препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданған кезде сондай-ақ бірге қолданылатын дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты зерттеу қажет. Пегилирлеген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене сыртына шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол вена ішіне немесе тері астына инъекция арқылы 21 күндік емдеу циклінде 2 апта бойы аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11-ші күндері енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс. Пегилирленген липосомальді доксорубициннің дозасы 30 мг/м2 құрайды, ол Мибзо препаратының инъекциясынан кейін енгізілген вена ішіне 1 сағаттық инфузия түрінде Мибзо препаратымен емдеудің 21 күндік циклінің 4-ші күні енгізіледі. Осы біріктірілген ем ауру үдемегенше, және пациенттерге ем жағымды болғанша 8 циклге дейін қолданылуы мүмкін. Толық емдік жауапқа қол жеткізген пациенттер емдеуді жалғастыра алады және толық жауап алғаш айғақталғаннан кейін, тіпті бұл емдеудің 8 циклін қажет етсе де, ең кемінде тағы 2 цикл қабылдай алады. Парапротеин деңгейінің 8 циклден кейін де төмендеуі жалғасатын пациенттер де емдеуді пациентке жағымды болғанға дейін және клиникалық жауап байқалғанға дейін жалғастыруы мүмкін. Пегилирленген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу керек. Дексаметазонмен біріктірілген ем Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене беткейіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол вена ішіне немесе тері астына инъекция арқылы 21 күндік емдеу циклінде 2 апта бойы аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11-ші күндері енгізіледі. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс. Дексаметазонның дозасы 20 мг құрайды, ол Мибзо препаратымен емдеуді 21 күндік циклінде 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12-ші күндері пероральді түрде қабылданады. Осы біріктірілген емнің 4 циклінен кейін ауруға жауапты немесе тұрақтануына қол жеткізген пациенттер ең көп дегенде қосымша 4 цикл бойы осындай біріктірілімді қабылдауды жалғастыруы мүмкін. Дексаметазонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгініңіз. Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген емнің дозасын түзету Біріктірілген емде дозаларды түзеткенде монотерапия үшін жоғарыда сипатталғандарға сәйкес дозаларды түзету жөніндегі нұсқауларды орындау қажет. Бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға келмейтін пациенттер үшін дозалау режимі Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп ұсынылатын доза Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатын вена ішіне немесе тері астына, 2-кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес, пероральді мелфаланмен және пероральді преднизонмен біріктіріп енгізеді. Осы 6 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. 1-4 циклдерде Бортеро препаратын аптасына 2 рет 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32-ші күндері қолданады. 5-9 циклдерде Мибзо препаратын аптасына 1 рет 1, 8, 22 және 29-ші күндері қолданады. Мибзо препаратын бірінен кейін бірін енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс. Мелфалан және преднизон Мибзо препаратымен емдеудің әрбір циклінің алғашқы аптасында 1, 2, 3 және 4-ші күндері пероральді түрде қабылдануы тиіс. Осы біріктірілген емнің тоғыз циклі қолданылады. 2-кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қолданылатын Мибзо препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы Аптасына 2 рет Бортеро (1-4 циклдер) Апталар — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Мибзо (1.3 мг/м2) — 1-күн — -- — -- — 4-күн — 8-күн — 11-күн — демалу кезеңі — 22-күн — 25-күн — 29-күн — 32-күн — демалу кезеңі Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) — 1-күн — 2-күн — 3-күн — 4-күн — -- — -- — демалу кезеңі — -- — -- — -- — -- — демалу кезеңі Мелфаланмен және преднизонмен қайталанған біріктірілген ем кезінде және оның алдында дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар Емдеудің жаңа циклін бастар алдында: • Тромбоциттер мөлшері >70000/мкл болуы тиіс • Нейтрофилдердің абсолюттік мөлшері (НАМ) >1000/мкл • Гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеуі тиіс Аптасына 1 рет Мибзо (5-9 циклдер) Апталар — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Мибзо (1.3 мг/м2) — 1-күн — -- — -- — -- — 8-күн — демалу кезеңі — 22-күн — 29-күн — демалу кезеңі Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) — 1-күн — 2-күн — 3-күн — 4-күн — -- — демалу кезеңі — -- — -- — демалу кезеңі 3-кесте. Бортеро препаратын мелфаланмен және преднизонмен емдеудің кейінгі циклдерінде дозаны түзету Уыттылық — Дозаны түзету немесе кейінге қалдыру Цикл ішіндегі гематологиялық уыттылық Ұзаққа созылған нейтропения немесе 4 дәрежедегі тромбоцитопения, немесе мұның алдында қан кету болған тромбоцитопения — Келесі циклде мелфаланның дозасын 25%-ға азайту керек Мибзо препаратын енгізген күні (1-ші күннен басқа) тромбоциттер мөлшері 30000/мкл немесе НАМ 750/мкл — Мибзо препаратын енгізуді кейінге қалдыру керек Егер Мибзо препаратымен емделу циклінде бірнеше доза кейінге қалдырылса (препаратты аптасына 2 рет қолдану кезеңінде ≥ 3 доза немесе препаратты аптасына 1 рет қолдану кезеңінде ≥ 2 доза) — Мибзо препаратының дозасы 1 сатыға төмендетілуі тиіс (1.3 мг/м2-ден 1.0 мг/м2-ге дейін; 1.0 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін). ≥ 3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық — Мибзо препаратын қолдануды гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін төмендегенше кейінге қалдырады. Осыдан кейін Мибзо препаратымен емдеуді 1 дәрежеге (1.3 мг/м2-ден 1.0 мг/м2-ге дейін; 1.0 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) төмендеген дозамен қайта жаңғыртуға болады. Мибзо препаратын пайдаланумен нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия дамыған жағдайда кезекті дозаны енгізуді кейінге қалдырады және/немесе дозаны 1-кестеде сипатталғандай түзетеді. Мелфалан және преднизон туралы қосымша ақпарат осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда берілген. Бұрын емделмеген, көптеген миеломасы бар, дің жасушаларын трансплантациялау мүмкіндігі бар пациенттер үшін Мибзо препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы (индукциялық ем) Дексаметазонмен біріктірілген ем Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене беткейіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклінде аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне немесе тері астына инъекция жолымен енгізіледі. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс. Дексаметазонның дозасы 40 мг құрайды, ол Мибзо препаратымен емдеудің 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері пероральді түрде қабылданады. Біріктірілген осы емнің 4 циклі жүргізіледі. 4-кесте. Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға келетін пациенттерде Мибзо препаратымен біріктірілген емді дозалау режимі 1-4 циклдер М + Дкс — Апталар — 1 — 2 — 3 М (1.3 мг/м2) — 1, 4 күні — 8, 11 күні — Демалыс кезеңі Дкс 40 мг — 1, 2, 3, 4 күні — 8, 9, 10, 11 күні — - М = Мибзо; Дкс = дексаметазон Трансплантация жасалуы мүмкін пациенттерде дозаны түзету Мибзо препаратының дозасын түзетуді монотерапия үшін сипатталған дозаны модификациялау жөніндегі ережелерге сәйкес жүргізу қажет. Мибзо препаратын басқа химиотерапиялық дәрілік препараттармен біріктіріп емдегенде уытты реакциялар дамыған жағдайда медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға сәйкес, осы препараттардың дозасын сәйкесінше төмендетуді қарастырған жөн. Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфомасы (МЖЛ) бар пациенттер үшін Мибзо препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілген ем (VсR-CAP) Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене сыртының ауданына шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта ішінде аптасына екі рет 1-ші, 4-ші, 8-ші және 11-ші күндері вена ішіне инъекция жолымен, кейіннен 12-нен бастап 21 күнді қоса, 10 күндік демалыс жасай отырып, енгізіледі. Осы 3 апталық кезеңі емдеу циклі деп саналады. Мибзо препаратымен емдеудің алты циклі ұсынылады, ал 6 циклде алғаш рет клиникалық жауап алған циклдегі пациенттер үшін Мибзо препаратымен емдеудің қосымша екі циклі тағайындалуы мүмкін. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралықтар кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс. Келесі дәрілік заттарды Мибзо препаратымен емдеудің әрбір 3 апталық циклінің 1-ші күні вена ішіне инфузия түрінде: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 және доксорубицин 50 мг/м2 дозада енгізеді. Преднизонды Мибзо препаратымен емдеудің әрбір циклінің 1-ші, 2-ші, 3-ші, 4-ші және 5-ші күндері 100 мг/м2 дозада пероральді түрде тағайындайды. Бұрын емделмеген маниялы-жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету Емдеудің жаңа циклі басталғанға дейін: • Тромбоциттер саны ≥100000 жасуша/мкл және нейтрофилдердің абсолюттік мөлшері (НАМ) ≥1500 жасуша/мкл құрауы тиіс • Сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауырдың секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттер саны ≥75000 жасуша/мкл құрауы тиіс • Гемоглобин ≥8 г/дл • Гематологиялық емес уыттылық 1-ші дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейінгі қалпына келуі тиіс. Мибзо препаратымен емдеуді ≥3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық Мибзо препаратын қолданумен (нейропатияны қоспағанда) немесе ≥3 дәрежедегі гематологиялық уыттылықпен байланысты туындаған жағдайда тоқтата тұрған жөн («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Дозаны түзету жөніндегі деректерді төменде 5-кестеден қараңыз. Гематологиялық уыттылықты емдеу үшін қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын фактор енгізілуі мүмкін. Гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдануды емдеу циклін жүргізуде бірнеше рет кідіріс болған жағдайда қарастырған жөн. Тромбоцитопенияны емдеу үшін тромбоциттерді клиникалық көрсетілімдерге сәйкес құю қажеттілігін қарастыру керек. 5-кесте.Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету. Уыттылық — Дозаны түзету немесе кейінге қалдыру Гематологиялық уыттылық Нейтропенияның ≥3 дәрежесі қызбамен бірге, нейтропенияның 4 дәрежесі 7 күннен көбірек, тромбоциттер саны <10000 жасуша/мкл — Мибзо препаратын қолдануды пациентте нейтрофилдер мөлшері ≥750 жасуша/мкл және тромбоциттер саны ≥25000 жасуша/мкл екендігі анықталғанға дейін 2 апта кейінге қалдыру керек. Егер Мибзо препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін уыттылық жоғарыда көрсетілген деңгейге дейін төмендемесе, Мибзо препаратын қабылдауды тоқтату керек. Егер уыттылық жойылса, яғни пациентте нейтрофилдер деңгейі ≥750 жасуша/мкл және тромбоциттер саны ≥25000 жасуша/мкл екендігі байқалса, онда Мибзо препаратын қабылдау бір деңгейге төмендеген (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін, немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін. Егер Мибзо препаратын қабылдаған күні (әрбір циклдің 1-ші күнінен айырмашылығы) тромбоциттер саны <25000 жасуша/мкл немесе нейтрофилдер мөлшері <750 жасуша/мкл болса — Мибзо препаратымен емдеуді кейінге қалдыру қажет. Мибзо препаратын қабылдаумен байланысты ≥3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық — Мибзо препаратымен емдеуді уыттылық симптомдары 2 дәрежеге немесе одан азға төмендемегенге дейін кейінге қалдырған жөн. Содан кейін Мибзо препаратын қабылдау дозаның бір деңгейіне (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін, немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) төмендеген дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін. Мибзо препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия пайда болғанда, препарат дозасын 1-кестеге сәйкес түзетеді. Бұдан басқа, егер Мибзо препараты басқа химиотерапиялық дәрілік заттармен қолданылады, уыттылық пайда болған жағдайда, дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарына сәйкес, осы дәрілік заттардың дозасын тиісінше төмендетуді қарастыру керек. Пациенттердің жеке топтары Егде жастағы пациенттерге қолдану Көптеген миеломасы және мантий-жасушалы лимфомасы бар 65 жастан асқан пациенттер үшін дозаны түзету қажет деп шамалауға негіз жоқ. Мибзо препаратын бұрын ем қабылдамаған көптеген миеломасы бар және жоғары дозалы химиотерапиямен қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жүргізуге келмейтін егде жастағы пациенттерде пайдалануға зертеулер жүргізілген жоқ. Осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозалауға қатысты нұсқаулар жоқ. Мантий-жасушалы лимфомасы бар ≥75 жастағы пациенттерде емнің жағымдылығы нашар болды. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясының орташа немесе бірқалыпты бұзылулары бар пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасы өзгермейді (креатинин клиренсі > 20 мл/мин/1.73 м2); осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозаны түзету қажет етілмейді. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар, диализ жүргізілмейтін (креатинин клиренсі < 20 мл/мин/1.73 м2) пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасындағы өзгерістерге қатысты сенімді деректер жоқ. Диализ бортезомиб концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін болғандықтан, Мибзо препаратын диализ процедурасынан кейін енгізген жөн. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауырдың жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар науқастарда бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттер үшін емдеудің бірінші циклі кезінде емдеуді бір инъекцияға сәйкес келетін 0.7 мг/м2 Мибзо препаратының төмендетілген дозасымен бастау ұсынылады, препараттың пациентке жағымдылығына қарай дозаны 1.0 мг/м2 дейін арттыру немесе 0.5 мг/м2 дейін төмендету мүмкіндігіне көңіл бөлу керек. 6-кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Мибзо препаратының бастапқы дозасына ұсынылатын түзету Бауыр функциясының бұзылу дәрежесі * — Билирубин деңгейі — ГОТС (АСТ) деңгейлері — Бастапқы дозаны түрлендіру Жеңіл — < 1.0 × ҚЖШ — > ҚЖШ — Жоқ > 1.0-1.5 × ҚЖШ — Кез келген — Жоқ Орташа — > 1.5-3 × ҚЖШ — Кез келген — Алғашқы циклде Мибзо препаратының дозасын 0.7 мг/м2 дейін азайту керек. Кейінгі циклдерде емнің жағымдылығына қарай дозаны 1.0 мг/м2 дейін арттыруды немесе әрі қарай 0.5 мг/м2 дейін төмендетуді қарастыру керек. Ауыр — > 3 × ҚЖШ — Кез келген ГОТС = глутамат-оксалоацетат-трансаминазаның сарысулық деңгейі; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ҚЖШ = қалыпты мәндердің жоғары шегі * Бауыр функциясының бұзылуының санаттары бойынша (жеңіл, орташа, ауыр) NCI ағзаларының дисфункциясы жөніндегі жұмыс тобының жіктеулеріне сәйкес Педиатриялық пациенттер Мибзо препаратын қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі балаларда және 18 жастағы жасөспірімдерде анықталған жоқ. Енгізу әдісі және жолы Препарат ерітіндісін дайындау және енгізу Вена ішіне енгізу Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 3.5 мг Мибзо препаратының, көлемі 10 мл, әрбір құтысында 3.5 мл инъекцияға арналған натрий хлоридінің 9 мг/мл (0.9%) ерітіндісінде еруі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақтың еруіне 2 минуттан аз уақыт кетеді. Ерігеннен кейін әрбір мл ерітіндіде 1 мг бортезомиб болады. Дайындалған ерітінді мөлдір және түссіз, ақырғы рН 4-тен 7-ге дейін болуы тиіс. Енгізуге дейін дайындалған ерітіндіні ішінде қатты бөлшектердің бар-жоқтығын және түссізденген-түссізденбегенін көзбен қарап тексеру керек. Егер түсінде кез келген өзгеріс және ішінде қатты бөлшектер бар болса, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы және жойылуы тиіс. Мибзо 3.5 мг препаратының дайындалған ерітіндісі 3-5 секунд ішінде вена ішіне болюсті түрде, кейіннен инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісімен жуып-шайылатын шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы енгізіледі. Мибзо препаратының бірінен кейін бірін енгізу арасындағы аралығы кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс. Тері астына енгізу Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының көлемі 10 мл әрбір құтысында инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлоридінің 1.4 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақты ерітуге кем дегенде 2 минуттан азырақ уақыт кетеді. Еріткеннен кейін ерітіндінің әрбір миллилитрінде 2.5 мг бортезомиб болады. Дайындалған ерітінді мөлдір және түссіз, ақырғы рН 4-тен 7-ге дейін болуы тиіс. Дайындалған ерітінді енгізілгенге дейін онда қатты бөлшектердің бар-жоқтығын және түссізденгені-түссізденбегені тексерілуі тиіс. Егер түсінде кез келген өзгеріс немесе ішінде қатты бөлшектер байқалса, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы тиіс және жойылуы тиіс. Мибзо 3.5 мг препаратының дайындалған ерітіндісін тері астына енгізгенде санның (оң немесе сол жағы) немесе алдыңғы құрсақ қабырғасының (оң немесе сол жағы) терісіне 45-90° бұрышпен енгізіледі. Кейінгі инъекцияларда инъекция аймағын кезектестіру керек. Мибзо препаратын тері астына енгізгеннен кейін жергілікті реакциялар дамыған жағдайда Мибзо препаратының азырақ концентрациялы ерітіндісін (Мибзо 3.5 мг препараты 2.5 мг/мл-нің орнына 1 мг/мл дейін сұйылтылуы тиіс) тері астына енгізуге ауыстыру немесе Мибзо препаратын вена ішіне енгізуге ауыстыру ұсынылады. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

• бортезомибке, борға немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық • өкпенің жедел диффуздық инфильтрациялық аурулары • перикардтың зақымдануы • жүктілік және лактация кезеңі • 18 жасқа дейінгі балаларға және жасөспірімдерге Мибзо препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда емдеуді бастағанға дейін қолдануға болмайтын жағдайлар жөнінде қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтарды оқып білу керек.

Бортезомибпен емдеу кезінде «жиі емес» санатына: жүрек функциясының жеткіліксіздігі, ісік лизисінің синдромы, өкпелік гипертензия, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы, өкпенің жедел диффузиялы инфильтрациялық аурулары; және «сирек» санатына: вегетативті нейропатия сияқты күрделі жағымсыз реакциялар байқалды. Бортезомибпен емдеу кезінде білінген өте жиі жағымсыз реакциялар: жүректің айнуы, диарея, іш қату, құсу, шаршау, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлықты қоса), бас ауыру, парестезиялар, тәбеттің төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды. Төменде берілген жағымсыз реакцияларға ең жоқ дегенде бортезомибті қолданумен себеп-салдарлық ықтимал байланысы бар ретінде баға берілді. Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесінің класына және олардың көрініс беру жиілігіне сәйкес беріледі. Жиілігі бойынша санаттар былайша белгіленген: өте жиі (>1/10), жиі (> 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (> 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (> 1/10 000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (жиілігін анықтау мүмкін емес). Өте жиі: - тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* - тәбеттің төмендеуі - нейропатия*, шеткері сенсорлық нейропатия, дизестезия*, невралгия* - жүректің айнуы және құсу*, іш өту*, іш қату - қаңқа-бұлшықеттің ауыруы* - гипертермия*, шаршау, астения Жиі: - zoster герпесі (жайылған және офтальмологиялықты қоса), пневмония*, қарапайым герпес*, зеңдік инфекциялар* - лейкопения*, лимфопения* - сусыздану, гипокалиемия*, гипонатриемия*, қанда глюкоза концентрациясының бұзылуы*, гипокальциемия*, ферменттік бұзылулар - көңіл-күй бұзылыстары және бұзылулары*, үрейлі бұзылыстар, ұйқының бұзылыстары және бұзылулары* - қимыл-қозғалыс нейропатиясы*, естен тану (талып қалуды қоса), бас айналу*, дәмнің бұзылуы*, летаргия, бас ауыру - көздің ісінуі*, көрудің бұзылуы*, конъюнктивит* - вертиго* - гипотензия*, ортостаздық гипотензия, гипертензия* - ентігу*, мұрыннан қан кету, жоғарғы/төменгі тыныс алу жолдарының инфекциясы*, жөтел* - асқазан-ішектен қан кетулер (шырышты қабықтардан қан кетуді қоса)*, диспепсия, стоматит*, іштің кебуі, орофарингеальді ауыру*, іштің ауыруы (асқазан-ішектің және көкбауыр аймағының ауыруын қоса)*, ауыз қуысындағы бұзылулар*, метеоризм - бауырлық ферменттердің бұзылулары* - бөртпе*, қышыну*, эритема, терінің құрғауы - бұлшықет түйілуі*, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі - бүйрек тарапынан бұзылулар* - ісінулер (шеткеріні қоса), қалтырау, ауыру*, дімкәстік* - салмақтың төмендеуі Жиі емес: - инфекциялар*, бактериялық инфекциялар*, вирустық инфекциялар*, сепсис (сепсистік шокты қоса)*, бронхопневмония, герпес вирусының инфекциясы*, герпестік менингоэнцефалит#, бактериемия (стафилококктықты қоса), теріскен, тұмау, целлюлит, бұйыммен байланысты инфекциялар, тері инфекциялары*, құлақ инфекциялары*, стафилококктік инфекциялар, тіс инфекциялары* - панцитопения*, фебрильді нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолиздік анемия# - ангионевроздық ісіну# (Квинке ісінуі), аса жоғары сезімталдық* - Кушинг синдромы*, гипертиреоидизм*, антидиурездік гормон секрециясының бұзылуы - ісік лизисінің синдромы, физикалық дамудың кідіруі*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, несеп қышқылы концентрациясының бұзылуы*, қант диабеті*, сұйықтықтың іркілуі - ментальді бұзылыстар*, елестеулер*, психикалық бұзылыс*, абыржу*, мазасыздық - тремор, шеткері сенсомоторлық нейропатия, дискинезия*, церебеллярлық үйлесімнің және тепе-теңдіктің бұзылуы*, жадыдан айрылу (деменцияны қоспағанда)*, энцефалопатия*, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы#, нейроуыттылық, құрысу бұзылыстары*, герпестен кейінгі невралгия, сөйлеу бұзылыстары*, шаршаған аяқ синдромы, бас сақинасы, ишиас, зейіннің бұзылуы, аномальді рефлекстер*, паросмия - көзге қан құйылу*, қабақ инфекциялары*, көздің қабынуы*, диплопия, көздің құрғауы*, көздің тітіркенуі*, көздің ауыруы, көзжасының ұлғаюы, көзден бөлінділердің бөлінуі - дизакузия (құлақтың шуылын қоса)*, естудің нашарлауы (кереңдікті қоса), құлақтағы жайсыздық* - жүрек тампонадасы#, тыныс алудың және жүрек қызметінің тоқтап қалуы*, жыпылықтағыш аритмия (жүрекшелердің аритмиясын қоса), жүрек жеткіліксіздігі (сол және оң жақ қарыншаларды қоса)*, аритмиялар*, тахикардия*, жүрек қағуын сезіну, стенокардия, перикардит (перикардиальді экссудатты қоса)*, кардиомиопатия*, қарыншалардың дисфункциясы*, брадикардия - ми қан айналымының жедел бұзылуы#, тереңдегі веналар тромбозы*, қан құйылу*, тромбофлебит (беткейлікті қоса), қантамырлық коллапс (гиповолемиялық шокты қоса), флебит, терінің қызаруы*, гематома (периренальдіні қоса), шеткері қан айналудың жеткіліксіздігі*, васкулит, гиперемия (көз гиперемиясын қоса)* - өкпе артериясының эмболиясы, плевралық жалқық, өкпенің ісінуі (жедел түрін қоса), өкпеде альвеолярлық қан құйылу#, бронхтың түйілуі, өкпенің созылмалы обструкциялық ауруы*, гипоксемия*, тыныс алу жолдарының бітелуі*, гипоксия, плеврит*, ықылық, ринорея, дисфония, бронх-өкпе обструкциясы - панкреатит (созылмалы түрін қоса)*, қан құсу, еріннің ісінуі*, асқазан-ішек обструкциясы (ішек бітелісін қоса)*, іштің жайсыздығы, ауыз қуысының ойық жарасы*, энтерит*, гастрит*, қызылиектен қан кету, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы*, колит (Сlostridium difficile әсерінен туындағанды қоса)*, ишемиялық колит#, асқазан-ішек жолының қабынуы*, дисфагия, тітіркенген тоқ ішек синдромы, асқазан-ішек бұзылыстары, өңезделген тіл синдромы, асқазан-ішек жолы моторикасының бұзылуы*, сілекей бездері функциясының бұзылуы - гепатоуыттылық (бауыр функциясының бұзылуын қоса), гепатит*, холестаз - көп формалы эритема, есекжем, жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз, уытты тері бөртпесі, уытты эпидермалық некролиз#, Стивенс-Джонсон синдромы#, дерматит*, шаш тарапынан бұзылулар*, петехиялар, экхимоз, терінің зақымдануы, геморрагиялық бөртпе, терінің жаңа түзілімдері*, псориаз, гипергидроз, түнгі тершеңдік, ойылу#, акне*, күлбіреуіктердің түзілуі*, пигментацияның бұзылуы - бұлшықет құрысулары, буынның ісінуі, артрит*, буындардың қимылсыздығы, миопатиялар*, ауырлық сезімі - бүйректің жедел жеткіліксіздігі, бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі*, несеп шығару жолдарының инфекциялары*, несеп шығару жолдары тарапынан белгілер және симптомдар*, гематурия*, несептің кідіруі, несеп шығару бұзылысы*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия - қынаптық қан кетулер, гениталийлердің ауыруы*, эректильді дисфункция - физикалық денсаулықтың жалпы нашарлауы*, беттің ісінуі*, инъекция жасалған жерде реакция*, шырышты қабықтар тарапынан бұзылулар*, кеуденің ауыруы, жүріс-тұрыстың бұзылуы, тоңу, экстравазация*, катетермен байланысты асқыну*, шөлдеуді сезінудің өзгеруі*, кеуде қуысында жайсыздық, дене температурасының өзгерісін сезіну*, инъекция жасалған жердің ауыруы* - гипербилирубинемия*, ақуыз талдамасының қалыпқа сәйкес келмеуі*, салмақтың жоғарылауы, қан талдамасының қалыпқа сәйкес келмеуі*, С-реактивті ақуыздың артуы - құлап қалу, контузия Сирек: - менингит (бактериялықты қоса), Epstein-Barr вирустық инфекциясы, генитальді герпес, тонзиллит, мастоидит, вирустан кейінгі шаршау синдромы - қатерлі жаңа түзілім, плазма-жасушалық лейкемия, бүйрек-жасушалық карцинома, жаңа түзілімдер, микоз, қатерсіз жаңа түзілім - қанның диссеминацияланған қантамырішілік ұюы, тромбоцитоз*, жоғары тұтқырлық синдромы, тромбоциттік тізбектің бұзылуы, тромбоцитопениялық пурпура, қан ауруы, геморрагиялық диатез, лимфоциттік инфильтрация - анафилаксиялық шок, амилоидоз, III типті иммундық кешенге байланысты реакция - гипотиреоидизм - гипермагниемия*, ацидоз, электролиттік теңгерімсіздік*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, зат алмасудың бұзылуы, В тобы дәрумендерінің тапшылығы, B12 дәруменінің тапшылығы, подагра, тәбеттің ұлғаюы, алкогольдің жақпаушылығы - суицидтік ойлар*, адаптацияның бұзылуы, сандырақ, либидоның төмендеуі - миға қан құйылу*, бассүйекішілік қан кету (субарахноидальді түрін қоса)*, мидың ісінуі, транзиторлық ишемиялық шабуыл, кома, вегетативтік жүйке жүйесінің теңгерімсіздігі, вегетативтік нейропатия, бассүйек жүйкелерінің салдануы*, салдану*, парез*, естен тану алдындағы күй, ми діңінің зақымдану синдромы, ми қан айналымының бұзылуы, жүйке түбіршектерінің зақымдануы, психомоторлы белсенділік, жұлын компрессиясы, когнитивтік бұзылыс, қимыл-қозғалыс дисфункциясы, жүйке жүйесінің бұзылыстары, радикулит, сілекейдің ағуы, гипотония - мөлдір қабықтың зақымдануы*, экзофтальм, ретинит, скотома, көз функциясының бұзылуы (қабақтардың бұзылуын қоса), жас бездерінің жүре пайда болған қабынуы, көз қарығуы, фотопсия, оптикалық нейропатия#, көрудің әртүрлі дәрежедегі бұзылулары (соқырлыққа дейін)* - құлақтан қан кетулер, вестибулярлық нейронит, есту мүшесі тарапынан бұзылулар - жүрекшелердің дірілдеуі, миокард инфарктісі*, атриовентрикулярлық блокада*, жүрек-қантамыр бұзылулары (кардиогендік шокты қоса), Torsade de pointes типті аритмиялар, тұрақсыз стенокардия, жүрек клапандарының зақымдануы*, коронарлық жеткіліксіздігі, синустық түйіннің жасамауы - шеткері эмболия, лимфалық ісіну, бозару, эритромелалгия, қантамырлардың кеңеюі, веналар түсінің өзгеруі, веналық жеткіліксіздігі - тыныс алу жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, өкпе ателектазы, өкпелік гипертензия, қан түкіру, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторлық алкалоз, тахипноэ, өкпенің фиброзы, бронх бұзылулары*, гипокапния*, өкпенің интерстициялық ауруы, өкпенің инфильтрациясы, тамақта кернеу сезімі, тамақтың құрғауы, жоғарғы тыныс алу жолдары секрециясының жоғарылауы, тамақтың тітіркенуі, жоғарғы тыныс алу жолдарының жөтелу синдромы - жедел панкреатит, перитонит*, тілдің ісінуі*, асцит, эзофагит, хейлит, нәжісті ұстай алмау, анальді сфинктер атониясы, фекалома*, асқазан-ішек жолының ойылуы және тесілуі*, қызылиек гипертрофиясы, мегаколон, тік ішектен бөлінділердің бөлінуі, ауыз-жұтқыншақ аймағында күлдіреуіктердің түзілуі*, еріннің ауыруы, периодонтит, анальді өтістің жарығы, дефекация ырғағының өзгеруі, прокталгия, аномальді фекалий - бауыр жеткіліксіздігі, гепатомегалия, Бадда-Киари синдромы, цитомегаловирустық гепатит, бауырдан қан кету, өт-тас ауруы - тері реакциясы, Джесснер лимфоциттік инфильтрациясы, алақан-табан эритродизестезиясы, тері астына қан құйылулар, торлы мәрмәрлі тері, терінің, папуланың қатаюы, жарыққа сезімталдық реакциялары, себорея, суық тер, терінің зақымдануы, эритродермия, терінің ойық жара болуы, тырнақтардың зақымдануы - рабдомиолиз, самай-төменгі жақ буынының синдромы, жыланкөздер, буын жалқығы, жақтың ауыруы, сүйек бұзылулары, қаңқа-бұлшықет жүйесінің және дәнекер тіндердің инфекциялары және қабынуы*, синовиальді киста - қуықтың тітіркенуі - тестикулярлық бұзылулар*, простатит, әйелдерде сүт бездері тарапынан бұзылулар, аталық без қосалқыларының аурушаңдығы, аталық без қосалқыларының қабынуы, жамбас ауыруы, вульваның ойық жарасы - аплазия, асқазан-ішек жолының даму ақаулықтары, ихтиоз - өлім (кенеттен болатынды қоса), полиағзалық жеткіліксіздік, инъекция жасалған жерден қан кету*, жарық (өңеш саңылауының жарығын қоса)*, жара жазылуының бұзылуы*, қабыну, инъекция жасалған жерде флебит*, аурушаңдық, ойық жара, тітіркену, кеуденің кардиологиялық емес ауыруы, катетер енгізген жердің ауыруы, бөгде заттарды сезіну - қан газдары талдамасының қалыпқа сәйкес келмеуі*, электрокардиограммадағы ауытқулар (QT аралығының ұзаруын қоса)*, халықаралық қалыптасқан қатынастардан ауытқулар*, асқазан рН-ның төмендеуі, тромбоциттер агрегациясының жоғарылауы, тропонин І артуы, вирус идентификациясы және серология*, несеп талдамасында ауытқулар - трансфузиялық реакция, сынулар*, сіресу*, бет жарақаты, буындардың зақымдануы*, күйіктер, айналасы жыртылған жаралар, енгізу процедурасымен байланысты ауыру, радиациялық зақымдану - макрофагтардың белсенділенуі * MedDRA терминін бірден астам топтастыру. # постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз реакция Жекелеген жағымсы реакциялардың сипаттамасы - белдемелі герпестің реактивациясы - емдеудің біріктірілген режимдеріндегі шеткері нейропатия (шеткері нейропатия: шеткері нейропатияны, шеткері моторлық нейропатияны, шеткері сенсорлық нейропатияны және полинейропатияны қамтиды). Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: ұсынылған дозадан 2 есе асып кететін артық дозалану артериялық қысымы жедел төмендеген және өліммен аяқталатын тромбоцитопениямен қатар жүрді. Емі: Мибзо препаратына спецификалық антидот белгісіз. Артық дозаланған кезде науқастың өмірлік маңызды функцияларының көрсеткіштерін бақылау және артериялық қысымды (мысалы, сұйықтықтарды, прессорлық әсер ететін препараттарды және/немесе инотропты дәрілерді енгізу) және дене температурасын демеу үшін тиісті демеуші емді жүргізу қажет.

Мибзо препаратымен емдеуді ісікке қарсы химиотерапияны қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізу керек. Мибзо препаратын басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолданғанда, Мибзо препаратымен емдеуді бастағанға дейін осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын оқып білу қажет. Интратекальді енгізу МИБЗО ПРЕПАРАТЫН БАЙҚАМАЙ ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕН ЖАҒДАЙДА ӨЛІМ ЖАҒДАЙЫ ТІРКЕЛГЕН. Мибзо препараты интратекальді түрде енгізілмеуі тиіс. Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизаты вена ішіне және тері астына енгізу үшін қолданылады. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) ҮМЛ және өлім нәтижесі болған Джон Каннингем (JC) вирусымен инфекция жұқтыруымен себептік байланысы белгісіз өте сирек жағдайлар бортезомиб қабылдаған пациенттерде тіркелді. ҮМЛ диагностикаланған пациенттер алдын ала немесе бір мезгілде иммуносупрессиялық ем қабылдады. Көптеген жағдайларда ҮМЛ Мибзо препаратының алғашқы дозасын қабылдаған сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттер ОЖЖ тарапынан проблемаларға дифференциалды диагностика аясында ҮМЛ екенін көрсетуі мүмкін жаңа немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдар немесе белгілердің нашарлауына қатысты ұдайы бақылауда болуы тиіс. Егер ҮМЛ диагнозына күдік бар болса, пациенттерді ҮМЛ бойынша маманға жіберу және ҮМЛ бойынша тиісті диагностикалық шаралар қолдануды бастау керек. ҮМЛ диагнозы айғақталған жағдайда Мибзо препаратын қолдануды тоқтатқан жөн. Шеткері нейропатия Бортезомибті қолдану шеткері нейропатияны туындатады, ол көбіне сенсорлық болады. Дегенмен сенсорлық шеткері нейропатиясы бар немесе онсыз ауыр моторлық нейропатия жағдайлары сипатталған. Шеткері нейропатияның жиілігі емнің бас кезінде 5 циклде байқалған ең жоғары шекте артады. Пациенттерде ашып күйдіру, гиперестезия, гипестезия, парестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе әлсіздік сияқты нейропатияның симптомдарының бар-жоқтығын бақылау қажет. Жаңа немесе бұрыннан бар шеткері нейропатияның нашарлауы дами бастаған пациенттерде дозаны немесе препаратты енгізу сызбасын өзгерту немесе препаратты тері астына енгізуге көшу қажет болуы мүмкін. Нейропатия демеуші еммен немесе емнің басқа түрлерімен қайтты. Мибзо препаратының нейропатиямен астасқан дәрілік заттармен (мысалы, талидомид) біріктірілген емін қабылдап жүрген пациенттерде нейропатияны емдеуден туындаған симптомдардың бар екендігіне неврологиялық баға берумен бірге ерте және ұдайы бақылау жүргізу қажет, сондай-ақ дозаны тиісінше төмендетуді немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру керек. Постуральді гипотония және шеткері нейропатиямен бірге бітелісі бар ауыр дәрежедегі іш қату сияқты кейбір жағымсыз реакциялар дамыған кезде бұған вегетативті нейропатия да қатысуы мүмкін. Вегетативтік нейропатияға қатысты деректер және оның осы жағымсыз әсерлердің дамуындағы маңызы шектеулі. Құрысулар Бұдан бұрын құрысу және эпилепсия тарихы болмаған пациенттерде құрысулардың дамығаны жөнінде мәлімдемелер алынды. Құрысулардың даму қаупінің кез келген факторлары бар пациенттерді емдеген кезде аса сақтық таныту қажет. Гипотензия Мибзо препаатымен емдеу әдетте ортостаздық/постуральді гипотензиямен астасады. Жағымсыз әсерлердің көбісі ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін болды және емдеудің бүкіл кезеңі бойына байқалды. Бортезомибпен емдеу аясында (вена ішіне енгізгенде) дамыған ортостаздық гипотензиясы бар пациенттерде Мибзо препаратымен емдеуге дейін ортостаздық гипотензия симптомдары байқалған жоқ. Көптеген пациенттер ортостаздық гипотензияны емдеуді қажет етті. Ортостаздық гипотензиясы бар пациенттердің аздаған бөлігі естен тану жағдайларын басынан кешірді. Ортостаздық/постуральді гипотензия және Мибзо препаратымен болюстік инфузия арасыда нақты байланыс жоқ. Вегетативтік нейропатиямен өзара байланысы жоққа шығарылмаса да, осы симптомның механизмі белгісіз. Вегетативтік нейропатия бортезомибті қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидтық нейропатия сияқты бастапқы күйді өршітуі мүмкін. Анамнезінде естен танулар бар және гипотониямен астасқан дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді емдеген кезде; немесе қайталанатын диареямен немесе құсумен байланысты сусызданған пациенттерді емдегенде сақ болған жөн. Ортостаздық/ постуральді гипотонияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттарды, регидратацияны түзетуді немесе минералокортикостероидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттерге бас айналу, сандырақтау немесе естен танулар пайда болған кезде медициналық жәрдем алу қажеттілігін алдын ала ескерткен жөн. Жүрек жеткіліксіздігі Бортезомибпен емдеген кезде жүректің іркілісті жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының алғаш дамыған төмендеуі байқалды. Сұйықтықтың іркілуі жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдары дамуының бейімдеуші факторы болуы мүмкін. Қауіп факторлары немесе жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет етіледі. Электрокардиограмма зерттеулері QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары тіркелді, себеп-салдарлық байланысы анықталған жоқ. Бүйрек функциясының бұзылулары Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек функциясының асқынулары жиі байқалады. Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерге мұқият бақылау жүргізген жөн. Бауыр функциясының бұзылулары Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомибтің экспозициясы бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде артады; мұндай пациенттерде Мибзо препаратының төмендетілген дозасымен ем жүргізу, және уыттылықтың туындауы тұрғысында мұқият бақылау жүргізу қажет. Бауыр функциясы тарапынан реакциялар Мибзо препаратын басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған, және бастапқы клиникалық жағдайлары ауыр болған пациенттерде бауыр функциясының жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары білінді. Бауыр тарапынан басқа да білінген құбылыстар бауыр ферменттері белсенділігінің артуын, гипербилирубинемияны және гепатитті қамтыды. Осындай өзгерістер Мибзо препаратын қабылдауды тоқтатқан кезде қайтымды болуы мүмкін. В гепатиті вирусының (ВГВ) реактивациясы және ВГВ әсерінен туындаған инфекциялар Ритуксимаб бортезомибпен біріктіріп қолданылған кезде, ВГВ-мен инфекция жұқтыру қаупі бар пациенттерде емдеуді бастар алдында ВГВ-ге әрдайым скрининг жүргізу қажет. В гепатит вирусын тасымалдаушыларды және анамнезінде В гепатиті бар пациенттерді бортезомибпен біріктіріп емдеу кезінде және біріктірілген емнен кейін ВГВ-ден туындаған инфекциялардың белсенділенуін клиникалық және зертханалық белгілері тұрғысында мұқият бақылау керек. Вирустарға қарсы профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастырған жөн. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгініңіз. Пульмонологиялық аурулар Сирек жағдайларда бортезомибті қолданған кезде этиологиясы белгісіз пневмонит, интерстициялық пневмония, өкпелік инфильтрация және жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС) сияқты жедел диффуздық инфильтрациялық өкпе аурулары байқалды. Осы жайттардың кейбіреулері өліммен аяқталуға әкелді. Емдеуді бастағанға дейін кеуде қуысына, Мибзо препаратымен емдегеннен кейін пайда болуы мүмкін потенциалды өкпелік өзгерістерді емдегенде негіз ретінде пайдалану үшін, рентгенограмма жасау ұсынылады. Жаңа немесе бұрыннан бар өкпелік симптомдардың (мысалы, жөтел, ентігу) нашарлауы пайда болған жағдайда дереу диагностикалық тексеру жүргізу және тиісті ем тағайындау қажет. Мибзо препаратымен емдеуді жалғастырмас бұрын пайда/қаупі арақатынасына мұқият баға беру қажет. Бортезомибті және даунорубицинді цитарабиннің жоғары дозаларымен (күніне 2 г/м2) 24 сағаттық инфузия ішінде үздіксіз инфузия жолымен (өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін) бір мезгілде қолданылатын емдеу сызбасы ұсынылмайды. Гематологиялық уыттылық Мибзо препаратымен емдеу гематологиялық уыттылық реакцияларымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі байланысты. Бортезомибпен ем қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде, және бұрын мантий-жасушалы лимфомаға ем қабылдамаған, бортезомибті ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде гематологиялық уыттылықтың өте жиі құбылыстарының бірі өткінші тромбоцитопения екендігі жөнінде деректер бар. Тромбоциттер санының өте азы бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні байқалды және әдетте келесі циклдің басында бастапқы күйіндегі қалпына келді. Жинақталған тромбоцитопения жағдайлары байқалған жоқ. Тромбоциттер деңгейінің ең жоғары төмендеуінің орташа өлшенетін мәні бастапқы деңгейдің шамамен 40%-ын құрады. Бортезомибпен емдеумен байланысты асқазан-ішектен және бассүйекішілік қан кету жағдайлары жөнінде мәлімделді. Мибзо препаратының әрбір дозасын енгізер алдында тромбоциттер санын бақылаған жөн. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем кезінде, және тромбоциттер саны қалпына келгеннен кейін ем төмен дозамен қайтадан басталған жағдайда, егер тромбоциттер саны <25000/мкл құраса немесе тромбоциттер саны ≤ 30000/мкл құраса, Мибзо препаратымен емдеу кейінге қалдырылуы тиіс. Әсіресе ауырлығы орташадан ауыр дәрежеге дейінгі тромбоцитопения және қан кетулердің қауіпті факторлары бар болған кезде, пайда/қаупі арақатынасына мұқият баға берген жөн. Сондықтан Мибзо препаратымен емдеу барысында, тромбоциттер санын есептеуді қоса, формалық элементтерді есептейтін қанның жалпы талдауына ұдайы бақылау жүргізу қажет. МЖЛ бар пациенттерде циклдер арасында транзиторлық нейтропения байқалды, ол қайтымды болды және жинақталған нейтропенияға айғақ болған жоқ. Нейтрофилдердің ең төмен деңгейі бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні білінді және келесі циклдің басына дейін әдетте бастапқы деңгейіндегі қалпына келді. Нейтропениясы бар пациенттер инфекцияның даму қаупі жоғары топқа жататындықтан, мұндай пациенттерде инфекцияның белгілері мен симптомдарының бар-жоқтығына мұқият бақылау жүргізу және тиісті ем қолдану қажет. Қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес, гематологиялық уыттылықты емдеу үшін гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды енгізуге рұқсат етіледі. Циклді жүргізуде бірнеше рет кідіріс болған жағдайда гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдану қажеттілігін қарастыру керек. Асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар Мибзо препаратын қолданған кезде асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар, соның ішінде жүректің айнуы, диарея, іш қату және құсу өте жиі байқалады. Ішек бітелісі жөнінде мәлімдемелер алынды. Осыған байланысты, іш қатудан зардап шегіп жүрген пациенттерді мұқият бақылау керек. Herpes zoster вирусының реактивациясы Емдеуші дәрігер Мибзо препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттерде вирусқа қарсы профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастырғаны жөн. Мибзо препаратының мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген емін қабылдап жүрген пациенттерде Herpes zoster вирусы реактивациясының жиілігі мелфаланмен және преднизонмен ем қабылдап жүрген пациенттермен салыстырғанда жоғары болды (сәйкесінше, 14% және 4%). Ісік лизисінің синдромы Мибзо препараты қатерлі жасушалардың тез жойылуын туындатуға қабілетті цитоуытты препарат болып табылатындықтан, ісік лизисі синдромының асқынулары дамуы мүмкін. Ісік лизисі синдромының даму қаупі емдеуге дейін ісік жүктемесі жоғары пациенттерде ұлғайды. Осы пациенттерді емдеген кезде мұқият бақылау және тиісті сақтық шараларын қолдану қажет Қатар қолданылатын дәрілік заттар Бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерді мұқият бақылау қажет. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктіргенде сақтық танытқан жөн. Пероральді гипогликемиялық дәрілерді қабылдап жүрген пациенттерді емдеген кезде бауыр функциясының қалыпты екендігіне көз жеткізу және сақ болу қажет. Потенциалды иммундық кешенге байланысты реакциялар Потенциалды иммундық кешенге байланысты сарысу құю ауруы типті реакция, бөртпелі полиартрит және пролиферативті гломерулонефрит сияқты реакциялар жағдайлары білінді. Күрделі реакциялар туындаған жағдайда бортезомибті қолдануды тоқтату қажет. Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) Мибзо қабылдаған пациенттерде PRES дамығаны жөнінде мәлімдемелер бар. PRЕS сирек кездесетін қайтымды неврологиялық бұзылыс болып табылады, ол құрысулармен, гипертониямен, бас ауырумен, летаргиямен, сананың шатасуымен, соқырлықпен және басқа да көру немесе неврологиялық бұзылулармен көрініс беруі мүмкін. Диагнозды айғақтау үшін мидың құрылымын көзбен көру әдісін, дұрысы – МРТ (магниттік-резонанстық томография) пайдаланады. Егер науқаста PRES дамыса, Мибзо препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн. Арнайы сақтандырулар Еркектер мен әйелдердегі контрацепция Бала тудыра алатын потенциалы бар еркек және тууға қабілеті бар әйел пациенттер емдеу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс. Жүктілік Жүктілік кезіндегі әсерге қатысты бортезомиб үшін клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогендік потенциалы зерттелмеген. Бортезомибті жүктілік кезінде қолданбаған жөн, егер әйелдің клиникалық жағдайы бортезомибпен емдеуді қажет етпесе. Егер бортезомиб жүктілік кезінде пайдаланылса немесе пациент осы дәрілік затты қабылдау кезінде жүкті болса, пациентке шарана үшін потенциалды қауіп туралы хабарлау керек. Талидомид өмірге қауіп төндіретін күрделі туа біткен ақауларды туындататын белгілі тератогендік белсенді зат болып табылады. Талидомид жүктілік кезінде және бала туатын жастағы әйелдерде, егер талидомидті жүктіліктің профилактика бағдарламасының барлық шарттары орындалмаса, қарсы көрсетілімді. Бортезомибті талидомидпен біріктіріп қабылдайтын пациенттер талидомидтің жүктіліктің профилактикасы бағдарламасын ұстануы тиіс. Қосымша ақпарат алу үшін Талидомидтің жалпы сипаттамасын қараңыз. Бала емізу Бортезомибтің емшек сүтіне енетін-енбейтіндігі белгісіз. Емшек еметін нәрестелерде күрделі жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты бортезомибпен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек. Фертильділік Бортезомибпен фертильділік зерттеулері жүргізілген жоқ. Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері Пациенттерге Мибзо препаратымен емделу кезінде қажығыштықтың, бас айналудың, естен танудың, ортостаздық/постуральді гипотензияның, көру бұзылыстарының және көлік құралын басқаруға қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін басқа да жағымсыз құбылыстардың пайда болуы мүмкін екендігін алдын ала ескерту қажет. Осы симптомдар пайда болғанда пациенттерге автомобильді басқаруды және жоғары зейінділікті және психомоторлы реакциялардың шапшаңдығын қажет ететін потенциалды қауіпті басқа қызмет түрлерімен шұғылдануды тоқтата тұру ұсынылады.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Мибзо Р450 цитохромының (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 изоферменттерінің әлсіз тежегішінің қасиеттерін көрсетеді. Бортезомибтің метаболизмінде CYP2D6 изоферментінің қатысуы мардымсыз (7%) болғандықтан, осы изоферменттің белсенділігі төмен болатын адамдарда препараттың жалпы таралымынан өзгерістер күтілмейді. Бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) кетоконазолдың CYP3A4 изоферментінің белсенді дәрілік өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 35%-ға артқанын көрсетті. Сондықтан бортезомибті және CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегішін (кетоконазол, ритонавир) бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарды мұқият бақылаған жөн. Бортезомибінің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) омепразолдың CYP2C19 изоферментінің белсенді тежегішінің дәрілік өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеуде бортезомибтің фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалған жоқ. CYP3A4 изоферментінің белсенді индукторының –– рифампициннің бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) ықпалына жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 45%-ға төмендегенін көрсетті. Сондықтан Мибзо препаратын CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені емдеу тиімділігі төмендеуі мүмкін. CYP3A4 индукторларына рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шайқурай жатады. Мелфалан-преднизон біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуге жүргізілген зерттеу бортезомибтің (вена ішіне енгізгенде) АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің 17%-ға артқанын көрсетті. Бұл өзгеріс клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп саналады. Пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде гипогликемия және гипергликемия жағдайлары тіркелді. Мибзо препаратын пероральді гипогликемиялық препараттармен бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылаған және қажет болғанда гипогликемиялық препараттардың дозасына түзету жүргізген жөн.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Дайындалған ерітіндіні түпнұсқалық құтыда немесе шприцте 25С-ден аспайтын температурада 8 сағаттан асырмай сақтайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!