Әсер ету механизмі
Мексидолдың әсер ету механизмі оның антиоксидантты, гипоксияға қарсы және жарғақшапротекторлық әсеріне байланысты. Ол липидтердің асқын тотығу үдерісін тежеп, супероксиддисмутазаның белсенділігін арттырады, липид-ақуыз арақатынасын жақсартады, жарғақшаның тұтқырлығын төмендетеді, оның аққыштығын арттырады. Мексидол жарғақшаларды байланыстыратын ферменттердің (кальцийге тәуелді емес фосфодиэстеразаның, аденилатциклазаның, ацетилхолинэстеразаның), рецепторлық кешендердің (бензодиазепиндік, ГАМҚ, ацетилхолиндік) белсенділігін модуляциялайды, бұл олардың лигандалармен байланысу қабілетін күшейтіп, биожарғақшалардың құрылымдық- функциялық құрылуының сақталуына, нейромедиаторлардың тасымалдануына және синапстық берілістердің жақсаруына көмектеседі. Аэробтық гликолиздің компенсаторлы белсенділенуінің күшеюін және Кребс цикліндегі тотығу үрдістерін бәсеңдету дәрежесінің азаюын, гипоксия жағдайында АТФ және креатинфосфаттың мөлшерін көбейтумен, митохондрийлердің энергия синтездеу функциясының белсендірілуін, жасуша жарғақшаларының тұрақтануын тудырады. Мексидол мидағы дофамин мөлшерін жоғарылатады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Мексидол гипоксияға қарсы тұра алатын жарғақшалық протектор, стресс протективті әсері бар, ноотропты, құрысуға қарсы және анксиолитиктік әсері бар бос радикалды үдерістердің тежегіші болып табылады. Препарат организмнің әр түрлі зақымдаушы факторлардың әсеріне (шок, гипоксия және ишемия, ми қан айналымының бұзылуы, алкогольмен және психозға қарсы дәрілермен (нейролептиктермен) улану) төзімділігін жоғарылатады. Стресске қарсы әсері стресстен кейінгі мінез-құлықты, соматовегетативті бұзылыстарды қалыптандыруда, ұйқы-сергектік циклдерін, оқу және есте сақтау үдерістерінің бұзылуын қалыпқа келтіруде, мидың әр түрлі құрылымдарындағы дистрофиялық және морфологиялық өзгерістерді төмендетуде байқалады. Гиполипидемиялық әсері бар, жалпы холестерин мен тығыздығы төмен липопротеидтер мөлшерін азайтады.
Мексидол ишемияланған миокардтың функциялық жағдайын жақсартады.
Коронарлық жеткіліксіздік жағдайында ишемияланған миокардтың коллатералдық қанмен қамтылуын ұлғайтады, кардиомиоциттер бүтіндігінің сақталуына және олардың функциялық белсенділігін ұстап тұруға ықпал етеді. Жүректің қайтымды дисфункциясы кезінде миокард жиырылғыштығын тиімді түрде қалпына келтіреді. Гемолизде қан жасушаларының жарғақшалық құрылымдарын (эритроциттер және тромбоциттер) тұрақтандырады. Препарат мидың метаболизмі мен қанмен қамтылуын жақсартады, қанның микроциркуляциясы мен реологиялық қасиеттерін жақсартады, тромбоциттер агрегациясын азайтады.
Мексидол 6-12 жастағы балалардағы аса жоғары белсенділігі бар зейін тапшылығы синдромының көріністерінің айқындығын нақты түрде төмендетеді: зейін қоя алмау, аса жоғары белсенділік/импульсивтік симптомдарының айқындығын азайтады, клиникалық жақсаруға ықпал етеді. Препаратты АЖБЗТС-да қолдану назар аудару мен зейінді қоюдың қабілетінің жоғарылауына, ұзақ отыра білу қабілетінің артуына, аса жоғары белсенділік белгілерінің төмендеуіне және импульсивтіліктің төмендеуіне әсер етеді, бұл балалардың оқуы мен әлеуметтік бейімделуін жақсартуға ықпал етеді.
Мексидол абстиненция синдромы кезінде айқын уыттылыққа қарсы әсерге ие. Ол жедел орын алған алкогольдік уыттану кезінде пайда болған неврологиялық және нейроуыттылық білінулерді қайтарады, мінез-құлық, вегетативтік фунциясының бұзылуын орнына келтіріп, сондай-ақ этанолды ұзақ уақыт пайдаланудан және оны тоқтаудан болған когнитивті бұзылыстарды қайтаруға қабілетті. Мексидол әсерінен транквилизациялаушы, нейролептикалық, депрессияға қарсы, ұйықтататын және құрысуға қарсы дәрілердің әсері күшейеді, бұл олардың дозасын төмендетуге және жағымсыз әсерін азайтуға мүмкіндік береді.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Жарты шарында ишемиялық инсульт алған пациенттердегі жедел және ерте қалпына келтіру кезеңдеріндегі III фазалы (ЭПИКА) ұзақ бірізді ем кезінде Мексидол препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін параллель топтарда рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын зерттеу 40-тан бастап 79 жасқа дейінгі жастағы 150 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Пациенттер 2 топқа рандомизацияланды: бірінші топ Мексидол препаратымен тәулігіне 500 мг-ден венаішілік тамшылатып 10 күн бойы ем алды, содан кейін 8 апта бойы тәулігіне 3 рет 1 таблеткадан (125 мг) қабылдады. Мексидол препаратымен ем тобында симптомдар мен функциялық бұзылулардың нақты азайғаны көрсетілген. Мексидол препаратын қолдану кезінде плацебомен салыстырғанда тіршілік әрекетінің нақты айқынырақ жақсаруы байқалды: ем аяқталған сәтте түрлендірудің Рэнкин шкаласы (тРШ) бойынша орташа балл Мексидол препаратын қолдану тобында төмен болды (p = 0,04); сондай-ақ, бұл топта тШР бойынша орташа баллдың азаю динамикасы айқынырақ болды (p = 0,023). Мексидол препаратын қолдану тобында плацебомен салыстырғанда тРШ бойынша (5 қаралу) 0-2 баллға сәйкес келетін қалпына келтіруге қол жеткізген пациенттердің үлесі– 59 (96,7 %) және 53 (84,1%) сәйкесінше анық жоғары болды (p = 0,039). Ем аяқталған кезде неврологиялық тапшылық Мексидол препаратымен ем тобында анық төмен болды: 5 қаралуда Ұлттық денсаулық институтының инсульт шкаласы бойынша тестілеу кезінде бірінші топта орташа мән төмен болды (p = 0,035). Мексидол препаратын қолдану жақсы функциялық қалпына келтіруге ықпал етті: кеңістікте қозғалу проблемалары жоқ пациенттердің үлесі бірінші топта сенімді түрде жоғары болды (p = 0,022). Субанализ нәтижелері бойынша Мексидол препаратының барлық қолданылатын шкалалардағы тиімділігі барлық жас топтарында тең болды. Екі топтағы пациенттерде жағымсыз реакциялардың жиілігінде нақты айырмашылықтар анықталған жоқ.
Мексидол препаратының 125 мг үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларының тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға арналған үш параллель топтағы көп орталықты жасырын салыстырмалы, рандомизацияланған, плацебо бақыланатын клиникалық зерттеу 6-12 жас аралығындағы балалардағы аса жоғары белсенділігі бар зейін тапшылығының синдромын (АЖБЗТС) әртүрлі дозалау режимдерінде (МЕГА) емдеу 333 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Емнің 6 аптасының соңында тиімділіктің соңғы нүктелерін бағалау нәтижелері бойынша SNAP-IV шкаласының "зейін қоя алмау", "аса жоғары белсенділік/импульсивтік" субшкалалары бойынша жалпы балл жиынтығының статистикалық маңызды өзгерістері, SNAP-IV шкаласының " зейін қоя алмау" субшкалалары бойынша баллдардағы орташа өзгеріс, SNAP-IV шкаласының "аса жоғары белсенділік/импульсивтік" субшкалалары бойынша баллдардағы орташа өзгеріс, SNAP-IV шкаласының Коннерс индексі бойынша баллдардағы орташа өзгеріс, ADHD Rating Scale IV шкаласы бойынша орташа мән өзгерісі, АЖБЗТС (Clinical Global Impressions-ADHD-Severity, CGI-ADHD-S) ауырлық дәрежесінің жалпы клиникалық әсер шкаласы бойынша бағалау, жалпы клиникалық әсер шкаласы бойынша бағалау – жақсару (The Clinical Global Impressions Scale – Improvement, CGI-I) бағасы алынды. Мексидол препаратының плацебодан тиімділігінің басымдығы дәлелденді. 6 апта емнің зерттеу нәтижелері бойынша SNAP-IV шкаласының " зейін қоя алмау", " аса жоғары белсенділік/импульсивтік" субшкалалары бойынша жалпы балл жиынтығының статистикалық елеулі өзгерістері зерттеудің барлық үш тобында (p < 0,05) анықталды.
Бұл ретте Мексидол+Плацебо және Плацебо топтары арасында, сондай-ақ Мексидол және Плацебо топтары арасында айқын статистикалық елеулі айырмашылықтар байқалды (PP популяциясы үшін: p = 0,000308 және p = 0,000024, тиісінше; FAS популяциясы үшін: p = 0,000198 және p = 0,000024, тиісінше). Мексидол+Плацебо және Плацебо топтарындағы орташа негізгі тиімділік көрсеткіштерінің айырмашылығы үшін 95% сенімділік аралығының жоғарғы шегі PP популяциясында -1,22 және FAS популяциясында -1,33; Мексидол және Плацебо топтарында PP популяциясында -3,25 және FAS популяциясында -3,36 болды. Зерттеуге енгізілген барлық пациенттердің FAS популяциясы үшін 95% сенімділік аралығының жоғарғы шегі теріс мән болып табылады, бұл Мексидол препаратының плацебодан тиімділігі басымдығын растауға мүмкіндік береді. PP популяциясына арналған талдау көрсетілген тұжырымды растайды. Жалпы клиникалық әсер шкаласы (Clinical Global Impressions-ADHD-Severity, CGI-ADHD-S) бойынша АЖБЗТС ауырлық дәрежесін бағалауға сәйкес, емнің аяғында Мексидол тобында 66 пациентте (59,46 %), Мексидол+Плацебо тобында 34 пациентте (30,63 %) және Плацебо тобында 25 пациентте (22,52 %)3 және одан төмен балл болды. Жалпы клиникалық әсер шкаласы бойынша бағалау кезінде – жақсару (The Clinical Global Impressions Scale – Improvement, CGI-I) жақсару Мексидол тобындағы 95 (85,59 %) адамда, Мексидол+Плацебо тобындағы 84 (75,68 %) адамда және Плацебо тобындағы 50 (45,05 %) адамда болды, бұл арада елеулі жақсару Мексидол тобындағы 45 (40,54 %) адамда, Мексидол+Плацебо тобындағы 20 (18,02 %) адамда және Плацебо тобындағы 10 (9,01 %) адамда байқалды. Топтар арасында статистикалық елеулі айырмашылықтар анықталды (χ2 Пирсон критерийі, p < 0,000001). ЖҚ пайда болу жиілігін статистикалық талдау нәтижелері, зертханалық талдау, денесін ұстап, тыңдап тексеру көрсеткіштері негізгі қауіпсіздік көрсеткіштері бойынша салыстырылатын топтар арасында айтарлықтай айырмашылықтардың жоқтығын көрсетеді. Аталғандар зерттелетін Мексидол және Плацебо препараттарының дозалау режимінің қауіпсіздік бейіндерінің салыстырмалы сипатын көрсетеді.
