Мекинист® таблетки 2 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 0,5635 мг немесе 2,254 мг траметиниб диметилсульфоксиді (0,5 мг немесе 2 мг траметинибке баламалы); қосымша заттар: маннитол, микрокристалды целлюлоза, гипромеллоза 2910, натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты; қабық: Опадрай® сары 03В120006, Опадрай® қызғылт YS-1-14762-А, тазартылған су Опадрай® сары 03В120006 құрамы: гипромеллоза (Е464), титанның қостотығы (Е171), макрогол, темірдің сары тотығы (Е172) Опадрай® қызғылт YS-1-14762-А құрамы: гипромеллоза (Е464), титанның қостотығы (Е171), макрогол, полисорбат 80 (Е433) және темірдің қызыл тотығы (Е172) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі беті дөңес, сызықсыз (кертпесіз), жиектері қиғаш, бір жағында «» және екінші жағында «TТ» өрнегі бар сары түсті (ұзындығы 9,0 мм және ені 5,0 мм) үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (0.5 мг доза үшін). Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, сызықсыз (кертпесіз), жиектері қиғаш, бір жағында «» және екінші жағында «LL» өрнегі бар қызғылт түсті (7.6 мм диаметрі) үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (2 мг доза үшін).

Меланома Траметиниб монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде резекция жасалмайтын немесе BRAF V600 гені мутациясымен метастаздық меланомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін. Траметиниб монотерапиясы BRAF тежегішімен алдыңғы ем кезінде ауруы өршіген пациенттерде клиникалық белсенділік көрсетпеді. Меланоманың адъювантты емі Траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде адъювантты ем ретінде BRAF V600 гені мутациясымен III сатыдағы резекция жасалатын меланомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) Траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде BRAF V600 гені мутациясымен өкпенің таралған ұсақ жасушалы емес обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін. Қолдану басталғанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Траметиниб киназа 1 (MEК1) жасушаішілік белсенділендіру және MEK2 киназалық белсенділік дабылдарымен реттелетін митоген-белсенділенетін қайтымды, жоғары іріктелген аллостериялық тежегіші болып табылады. MEK ақуыздары киназаның (ERK) жасушадан тыс сигналдармен байланысқан жолдың компоненттері болып табылады. Меланомада және обырдың басқа түрлерінде бұл жол көбінесе BRAF генінің мутацияланған түрлерін белсендіреді, өз кезегінде, ол МЕК белсендіреді және ісік жасушаларының өсуін көтермелейді. Траметиниб BRAF мутантты гені тудыратын MEK белсенуін тежейді, сондай-ақ МЕК киназалық белсенділігін тежейді. Траметиниб BRAF V600 мутантты тектегі меланома жасушалар желілерінің өсуін бәсеңдетеді және жануарлардағы BRAF V600 мутантты тектегі меланома үлгілерінде ісікке қарсы әсерін көріністейді. Дабрафенибпен біріктірілімі Дабрафениб киназалар тежегіші болып табылады. BRAF генінің онкогенді мутациялары RAS/RAF/MEK/ERK жолының конститутивтік белсенділенуіне әкеледі. Осылайша, траметиниб және дабрафениб осы жолдағы екі MEK және RAF киназасын тежейді, ал демек осындай біріктірілім осы жолдың қатар тежелуін қамтамасыз етеді. Дабрафенибтің траметинибпен біріктірілімі BRAF V600 гені мутациясымен меланоманың жасушалық желілерінде in vitro синергиялық әсерін көрсетеді және BRAF V600 гені мутациясымен меланома ксенотрансплантаттарында in vivo төзімділік дамуын кідіртеді. BRAF мутациясының статусын белгілеу Траметинибті немесе оның дабрафенибпен біріктірілімін қабылдау алдында пациенттерде бекітілген диагностикалық зерттеу арқылы BRAF V600 мутациясы оң нәтижелі ісік статусы расталуы тиіс. Клиникалық зерттеулерде қолда бар ісік үлгілерінің ең жаңаларында BRAF мутациясының сынамасын қолдана отырып, BRAF V600 мутациясына орталық зерттеу жүргізілді. Бастапқы ісік немесе метастаз ошағындағы ісік «Респонс Дженетикс Инк.» (Response Genetics Inc.) компаниясы әзірлеген валидациядан өткен полимеразалық тізбекті реакция (ПТР) әдісі арқылы зерттелді. Аталған талдау V600E және V600K мутацияларын ажырату үшін арнайы әзірленді. BRAF V600E немесе V600K мутациялары оң нәтижелі ісіктері бар пациенттер ғана зерттеуге қатысуға жарамды болып танылды. Кейіннен пациенттердің барлық үлгілері «БиоМерье» (bioMerieux) компаниясының СЕ таңбалауымен бекітілген BRAF (bMx) THxID талдауын қолданумен қайта талданды. BRAF bMx THxID талдауы формалинмен бекітілген және парафинмен құйылған ісік тінінен шығарып алынған ДНҚ қолданумен жүргізілетін аллель-спецификалық ПТР түрінде болады. Талдау сезімталдығы жоғары (формалинмен бекітілген және парафинмен құйылған ісік тінінен шығарып алынған ДНҚ қолданумен жабайы типті өрісті бірізділікте V600E және V600K 5% бірізділік ретіне дейінгі) BRAF V600E немесе V600K мутацияларын анықтау мақсатында әзірленді. Сэнгер бойынша екі бағытты ретроспективті секвенирлеумен клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер осы зерттеудің жиілігі аз BRAF V600D мутациясын және сезімталдығы аз V600E/K601E мутациясын анықтауға да мүмкіндік беретінін көрсетті. THxID BRAF талдауы негізінде мутациясы оң нәтижелі болған және кейіннен эталондық әдіс қолданумен секвенирленген клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерден алынған үлгілер үшін (n = 876) талдаудың спецификалық сипаты 94% құрады. Фармакодинамикалық әсерлері Траметиниб BRAF нәтижесі оң меланома жасушалары желілерінде және меланома ксенотрансплантаттарымен үлгілерде фосфорланған ERK деңгейін төмендетеді. BRAF және NRAS гендерінің мутацияларымен меланомасы бар пациенттерде траметиниб қолдану, фосфорланған ERK және Ki67 (ісік жасушаларының пролиферация маркері), сондай-ақ p27 (апоптоз маркері) концентрациясының жоғарылауын қоса, ісік биомаркерлерінің дозаға тәуелді өзгерістеріне әкеледі. Траметинибтің күніне бір рет 2 мг дозаны көп рет енгізуден кейін байқалатын орташа концентрациялары бүкіл 24-сағаттық дозалау кезеңі бойына клиникаға дейінгі мақсатты концентрациясынан асып кетті, бұл MEK жолының ұзақ тежелісін қамтамасыз ету мүмкіндігін береді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Операция жасалмайтын немесе метастаздық меланома Клиникалық зерттеулерге тек тері меланомасы бар пациенттер қатысты. Көз немесе шырышты қабықтар меланомасы бар пациенттердегі тиімділігіне бағалау жүргізілмеді. •Дабрафенибпен біріктірілімдегі траметиниб Бұрын ем жүргізілмеген пациенттерді емдеу ВRAF V600 мутациясымен операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар ересек пациенттерді емдеу кезінде траметинибтің (күніне бір рет 2 мг) дабрафенибпен біріктірілімде (күніне екі рет 150 мг) ұсынылатын дозасының қауіпсіздігі мен тиімділігі III фазаның екі зерттеуінде және I/II фазаның бір қосалқы зерттеуінде бағаланды. MEK115306 (COMBI-d): BRAF V600E/K мутациясы оң нәтижелі операция жасалмайтын (IIIC саты) немесе метастаздық (IV саты) меланомасы бар субъектілердегі бірінші желідегі емде дабрафениб пен траметиниб біріктірілімін дабрафениб пен плацебо біріктірілімімен салыстыруға бағытталған III фазадағы салыстырмалы жасырын рандомизацияланған ем MEK115306 болды. Зерттеудің негізгі соңғы нүктесі үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды, ал жетекші салдарлы соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) болды. Субъектілер лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейіне қарай (> қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ) және ҚЖШ) және BRAF мутациясы бойынша (V600E және V600K) стратификацияланды. Не біріктірілімді (N = 211), не дабрафенибті (N = 212) қабылдау үшін 1:1 арақатынасында барлығы 423 субъект рандомизацияланды. Субъектілердің көпшілігі еуропалық нәсілден (> 99 %) және ер жынысты (53 %) болды, жас ерекшеліктік медианасы 56 жас шамасын құрады (28 % > 65 жаста болды). Субъектілердің көпшілігі аурудың IVM1c сатысында (67 %) болды. Субъектілердің көпшілігінде ЛДГ ≤ ҚЖШ (65 %) деңгейі болды, Шығыстық біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша функционалдық статусы 0 (72 %) және ішкі ағзалардағы метастаздар 0 бастапқы күйде (73 %) болды. Көптеген субъектілерде (85 %) BRAF V600E мутациясы болды. Ми метастаздары бар субъектілер зерттеуге қосылмады. ЖТ медианасы және 1 жыл, 2 жыл, 3 жыл, 4 жыл және 5 жылдан кейінгі тіршілікке қабілеттілікті бағалау көрсеткіштері 6-кестеде келтірілген. 5 жылдан кейін ЖТ талдау нәтижелері бойынша біріктірілген ем тобы үшін ЖТ медианасы дабрафенибпен монотерапия тобына қарағанда шамамен 7 айға көп болды. (18,7 айға қарсы 25,8 ай) 5 жылдық тіршілікке қабілеттілік деңгейі дабрафенибпен монотерапия үшін 27% қарсы біріктірілім үшін 32% (6-кесте, 1-сурет). Каплан-Мейер ЖТ қисығы 3 жылдан 5 жылға дейін тұрақтанады (1-суретті қараңыз). 5 жылдық жалпы тіршілікке қабілеттілігі бастапқы деңгейде лактатдегидрогеназа деңгейі қалыпты пациенттерде 33%-бен (95% СА: 31,2, 48,4) салыстырғанда біріктірілген ем тобында 40%-ды (95% СА: 25,0, 41,0) және бастапқы деңгейде лактатдегидрогеназа деңгейі жоғары пациенттерде дабрафенибпен монотерапия тобында 14%-ға (95% СА: 6,8, 23,1) қарсы 16%-ды (95% СА: 8,4, 26,0) құрады. 6 кесте.MEK115306 (COMBI-d) зерттеуіндегі жалпы тіршілікке қабілеттілік нәтижелері ЖТ талдауы (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 12 қаңтар 2015 ж.) — 5 жылдық ЖТ талдауы (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 10 желтоқсан 2018 ж.) Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) Пациенттер саны Қайтыс болғандар (құбылыс), n (%) — 99 (47) — 123 (58) — 135 (64) — 151 (71) ЖТ көрсеткіштері (айлар) Медиана (95% СА) — 25,1 (19,2, ҚЖ) — 18,7 (15,2, 23,7) — 25,8 (19,2, 38,2) — 18,7 (15,2, 23,1) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,71 (0,55, 0,92) — 0,80 (0,63, 1,01) P мәні — 0,011 — ҚЕ Жалпы тіршілікке қабілеттілік көрсеткіштері, % (95% СА) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) 1 жылдан кейін — 74 (66,8, 79,0) — 68 (60,8, 73,5) 2 жылдан кейін — 52 (44,7, 58,6) — 42 (35,4, 48,9) 3 жылдан кейін — 43 (36,2, 50,1) — 31 (25,1, 37,9) 4 жылдан кейін — 35 (28,2, 41,8) — 29 (22,7, 35,2) 5 жылдан кейін — 32 (25,1, 38,3) — 27 (20,7, 33,0) ҚЖ = қол жеткізілмеген, ҚЕ = қатысты емес 1 сурет. MEK115306 зерттеуі үшін Каплан-Мейер жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған (ITT) еміне сәйкес қауым) ҮТҚ бастапқы соңғы нүктесін жақсарту дабрафенибпен монотерапия тобымен салыстырғанда біріктірілген ем тобында 5 жыл бойы сақталды. Сондай-ақ объективті жауаптың жиілігіне (ОЖЖ) қатысты жақсару байқалды және біріктірілген терапия тобында дабрафенибпен монотерапия тобымен салыстырғанда жауаптың неғұрлым ұзақтығы (ҰЖ) байқалды (7-кесте). 7 кесте.MEK115306 (COMBI-d) зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Бастапқы талдау (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 26 тамыз 2013 ж.) — Жаңартылған талдау (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 12 қаңтар 2015 ж.) — 5 жылдық талдау (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 10 желтоқсан 2018 ж.) Соңғы нүкте — Дабрафениб + Траметиниб (n=211) — Дабрафениб + Плацебо (n=212) — Дабрафениб + Траметиниб (n=211) — Дабрафениб + Плацебо (n=212) — Дабрафениб + Траметиниб (n=211) — Дабрафениб + Плацебо (n=212) ҮТҚ a Үдеп кететін ауру немесе өліммен аяқталу, n (%) — 102 (48) — 109 (51) — 139 (66) — 162 (76) — 160 (76) — 166 (78) ҮТҚ медианасы (айлар) (95% СА) — 9.3 (7,7, 11,1) — 8.8 (5,9, 10,9) — 11.0 (8,0, 13,9) — 8.8 (5,9, 9,3) — 10.2 (8,1, 12,8) — 8.8 (5,9, 9,3) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,75 (0,57, 0,99) — 0,67 (0,53, 0,84) — 0,73 (0,59, 0,91) P мәні — 0,035 — <0,001f — ҚЕ ОЖЖb (95% СА) — 67 (59,9, 73.0) — 51 (44,5, 58,4) — 69 (61,8, 74,8) — 53 (46,3, 60,2) — 69 (62,5, 75,4) — 54 (46,8, 60,6) ОЖЖ өзгешелігі (95% СА) — 15e (5,9, 24,5) — 15e (6,0, 24,5) — ҚЕ P мәні — 0,0015 — 0,0014f — ҚЕ ТЖс (айлар) Медиана (95% СА) — 9,2d (7,4, ҚЖ) — 10,2d (7,5, ҚЖ) — 12,9 (9,4, 19,5) — 10,6 (9,1, 13,8) — 12,9 (9,3, 18,4) — 10,2 (8,3, 13,8) a – үдеусіз тіршілік қабілеті (зерттеушінің бағалауы бойынша) b — жалпы жауап жиілігі = толық жауап + жартылай жауап с - жауап ұзақтығы d — есеп беру сәтінде зерттеуші бағалаған жауаптардың көпшілігі (>59 %) әлі қабылдау сатысында болды. e — ЖЖЖ мәндеріндегі өзгешелік ЖЖЖ дөңгелектенбеген мәні есебімен алынады. f - жаңартылған талдау алдын-ала жоспарланбаған және р-мәні бірнеше рет тестілеу үшін түзетілмеген ҚЖ = қол жеткізілмеген ҚЕ = қатысты емес MEK116513 (COMBI-v): MEK116513 зерттеуі 2 топ қатысқан III фазаның рандомизацияланған ашық зерттеуі болды, онда BRAF V600 мутациясы оң нәтижелі метастаздық меланома тұсында дабрафениб пен траметиниб біріктірілімі вемурафениб монотерапиясымен салыстырылды. Зерттеудің негізгі соңғы нүктесі жалпы тіршілік қабілеті, ал жетекші қосымша соңғы нүктесі ҮТҚ болды. Субъектілер лактатдегидрогеназа (ЛДГ) деңгейіне қарай (> қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ) және ≤ ҚЖШ) және BRAF мутациясы бойынша (V600E және V600K) стратификацияланды. Не біріктірілім, не вемурафениб қабылдау үшін 1:1 арақатынасында барлық 704 субъект рандомизацияланды. Субъектілердің көпшілігі еуропалық нәсілден (> 96%) болды, жас ерекшеліктік медиана 55 жасты құрады (24% > 65 жаста болды). Субъектілердің көпшілігі аурудың IV M1c (61%) сатысында болды. Көптеген субъектілерде ЛДГ деңгейі < ҚЖШ (67%), ECOG функционалдық статусы 0 (70%) және ішкі ағзалардағы метастаздары бастапқы күйде (78%) болды. Барлығы 54% бастапқы күйде 3 ауру ошағынан аз болды. Субъектілердің көпшілігінде BRAF V600E мутациясы оң нәтижелі (89%) меланома болды. Ми метастаздары бар субъектілер зерттеуге қосылмады. ЖТ медианасы және 1 жыл, 2 жыл, 3 жыл, 4 жыл және 5 жылдан кейінгі тіршіліке қабілеттілікті бағалау көрсеткіштері 8-кестеде келтірілген. ЖТ талдау нәтижелері бойынша 5 жылдан кейін біріктірілген ем тобы үшін өмір сүру медианасы вемурафениб монотерапия тобы үшін (26,0 айға қарсы 17,8 ай) ЖТ медианасынан шамамен 8 ай артық болды, 5 жылдық тіршілікке қабілеттілік деңгейі вемурафенибпен монотерапия тобы үшін 36% (8-кесте, 2-сурет). Каплан-Мейер ОС қисығы 3 жылдан 5 жылға дейін тұрақтанады (2-суретті қараңыз). 5 жылдық жалпы тіршілікке қабілеттілік деңгейі лактатдегидрогеназа деңгейі қалыпты пациенттерде 28%-бен (95% СА: 38,8, 52,0) салыстырғанда біріктірілген ем тобында 46 % (95% СА: 22,5, 34,6) және 16%-бен (95% СА: 9,3, 23,3) салыстырғанда біріктірілген топта 10%-ға (95% СА: 5,1, 17,4) қарсы бастапқы деңгейде лактатдегидрогеназа деңгейі жоғары пациенттерде вемурафенибпен монотерапия тобында. 8 кесте. MEK116513 (COMBI-v) зерттеуіндегі жалпы тіршілікке қабілеттілік нәтижелері ЖТ талдауы (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 13 наурыз 2015 ж.) — 5 жылдық ЖТ талдауы (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 08 қазан 2018 ж.) Дабрафениб + Траметиниб (n=352) — Вемурафениб (n=352) — Дабрафениб + Траметиниб (n=352) — Вемурафениб (n=352) Пациенттер саны Қайтыс болғандар (құбылыс), n (%) — 155 (44) — 194 (55) — 216 (61) — 246 (70) ЖТ көрсеткіштері (айлар) медиана (95% СА) — 25,6 (22,6, NR) — 18,0 (15,6, 20,7) — 26,0 (22,1, 33,8) — 17,8 (15,6, 20,7) Қауіптердің түзетілген қатынасы (95% СА) — 0.66 (0.53, 0.81) — 0.70 (0.58, 0.84) p мәні — <0.001 — NA Жалпы тіршілікке қабілеттілік көрсеткіштері, % (95% СА) — Дабрафениб + Траметиниб (n=352) — Вемурафениб (n=352) 1 жылдан кейін — 72 (67, 77) — 65 (59, 70) 2 жылдан кейін — 53 (47,1, 57,8) — 39 (33,8, 44,5) 3 жылдан кейін — 44 (38,8, 49,4) — 31 (25,9, 36,2) 4 жылдан кейін — 39 (33,4, 44,0) — 26 (21,3, 31,0) 5 жылдан кейін — 36 (30,5, 40,9) — 23 (18,1, 27,4) ҚЖ = қол жеткізілмеген, ҚЕ = қатысты емес 2 сурет. Каплан-Мейер жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары – MEK116513 зерттеуінің жаңартылған талдауы ҮТҚ екінші соңғы нүктесін жақсарту вемурафенибпен монотерапия тобымен салыстырғанда біріктірілген ем тобында 5 жыл бойы сақталды. Сондай-ақ объективті жауаптың жиілігіне (ОЖЖ) қатысты жақсару байқалды және біріктірілген ем тобында вемурафенибпен монотерапия тобымен салыстырғанда жауаптың неғұрлым ұзақтығы (ҰЖ) байқалды (9-кесте). Бастапқы талдау (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 17 сәуір 2014 ж.) — 5 жылдық талдау (деректерді есепке алуды тоқтату күні: 08 қазан 2018 ж.) Соңғы нүкте — Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) ҮТҚ a Үдемелі ауру немесе өліммен аяқталу, n (%) — 166 (47) — 217 (62) — 257 (73) — 259 (74) ҮТҚ медианасы (айлар) (95% СА) — 11,4 (9,9, 14,9) — 7,3 (5,8, 7,8) — 12,1 (9,7, 14,7) — 7,3 (6,0, 8,1) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,56 (0,46, 0,69) — 0.62 (0,52, 0,74) P мәні — <0,001 — ҚЕ ОЖЖ b % (95% СА) — 64 (59,1, 69,4) — 51 (46,1, 56,8) — 67 (62,2, 72,2) — 53 (47,2, 57,9) ОЖЖ өзгешелігі (95% СА) — 13 (5,7, 20,2) — ҚЕ P мәні — 0,0005 — ҚЕ ТЖс (айлар) Медиана (95% СА) — 13,8d (11,0, ҚЖ) — 7,5d (7,3, 9,3) — 13,8 (11,3, 18,6) — 8,5 (7,4, 9,3) a – үдеусіз тіршілік қабілеті (зерттеушінің бағалауы бойынша) b — жалпы жауап жиілігі = толық жауап + жартылай жауап с - жауап ұзақтығы d — есеп беру сәтінде зерттеуші бағалаған жауаптардың көпшілігі (дабрафениб+траметиниб тобының 59% және вемурафениб тобының 42%) қабылдау сатысында болды. ҚЖ = қол жеткізілмеген ҚЕ = қатысты емес Осының алдында BRAF тежегіштерімен жүргізілген ем Осының алдында BRAF тежегішін қабылдағанда ауруы үдеп кеткен траметинибті дабра­фенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттер туралы шектеулі ғана деректер бар. BRF113220 зерттеуінің В бөлігіне BRAF тежегішімен емделгенде ауруы үдеп кеткен 26 пациенттен тұратын қауым қамтылды. Күніне бір рет 2 мг траметиниб пен күніне екі рет 150 мг дабрафенибті біріктіру BRAF тежегішімен емделгенде ауруы үдеп кеткен пациенттерде шектеулі клиникалық белсенділікті көріністеді (4.4 бөлімін қараңыз). Зерттеушінің бағалауы бойынша расталған жауап пайызы 15% (95% СА: 4,4, 34,9), ал ҮТҚ медианасы 3,6 ай (95% СА: 1,9, 5,2) құрады. Осыған ұқсас нәтижелер осы зерттеудің С бөлігінде дабра­фенибпен монотерапия тобынан күніне бір рет 2 мг траметиниб пен күніне екі рет 150 мг дабрафениб біріктірілімінің тобына ауысқан 45 пациентте байқалды. Атап көрсетілген пациенттерде ҮТҚ 3,6 ай медианасында (95% СА: 2,4) 13% расталған жауап пайызы байқалды (95% СА: 5,0, 27,0). Ми метастаздары бар пациенттер Миды метастаздайтын BRAF мутациясы оң нәтижелі меланома II фазаның рандомизацияланбаған ашық көп орталықтық зерттеуінде (COMBI-MB зерттеуі) зерттелді. Жалпы жиынтығы 125 пациент төрт қауымда қамтылды: • A қауымы: Миға бағытталған алдын ала жергілікті емсіз және ECOG жұмысының 0 немесе 1 статусымен симптомы білінбейтін ми метастаздары болатын BRAFV600E мутантты меланомасы бар пациенттер. • B қауымы: Миға бағытталған алдын ала жергілікті еммен және ECOG көрсеткіштерінің 0 немесе 1 жағдайымен симптомы білінбейтін ми метастаздары болатын BRAFV600E мутантты меланомасы бар пациенттер. • C қауымы: Миға бағытталған алдын ала жергілікті еммен немесе емсіз және ECOG жұмысының 0 немесе 1 жағдайымен симптомы білінбейтін мидағы метастаздары бар BRAFV600D/K/R мутантты меланомасы бар пациенттер. • D қауымы: Миға бағытталған алдын ала жергілікті еммен немесе ондай емсіз және ECOG көрсеткіштерінің 0 немесе 1 немесе 2 жағдайымен мида симптоматикалық метастаздары болатын BRAFV600D/E/K/R мутантты меланомасы бар пациенттер. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі бассүйекішілік жауаппен расталған пациенттердің пайыздық үлесі ретінде айқындалатын, зерттеуші емге солидті ісіктердің жауабын бағалаудың модификацияланған критерийлерін (RECIST) қолдана отырып бағалаған А қауымындағы бассүйекішілік жауап болды. В, С және D қауымдарындағы зерттеуші бағалаған бассүйекішілік жауап зерттеудің екіншілік соңғы нүктелері болды. Іріктеу көлемінің көп еместігінен, СА 95%, B, C және D қауымдарындағы нәтижелерді сақтықпен түсіндіру керек. Тиімділік нәтижелері 10 кестеде берілген. 10 кесте Зерттеушінің бағалауы бойынша COMBI-MB зерттеуінен алынған тиімділік деректері Ем қабылдаған пациенттердің барлық топтары Соңғы нүктелер / баға — А қауымы N=76 — B қауымы N=16 — C қауымы N=16 — D қауымы N=17 Бассүйекішілік жауап жиілігі,% (95% СА) 59 % (47,3, 70,4) — 56 % (29,9, 80,2) — 44 % (19,8, 70,1) — 59 % (32,9, 81,6) Бассүйекішілік жауап ұзақтығы, медиана, айлар (95% СА) 6,5 (4,9, 8,6) — 7,3 (3,6, 12,6) — 8,3 (1,3, 15,0) — 4,5 (2,8, 5,9) Жалпы жауап беру коэффициенті, % (95% СА) 59 % (47,3, 70,4) — 56 % (29,9, 80,2) — 44 % (19,8, 70,1) — 65 % (38,3, 85,8) Үдеусіз тіршілік қабілеті, медиана, айлар (95% СА) 5,7 (5,3, 7,3) — 7,2 (4,7, 14,6) — 3,7 (1,7, 6,5) — 5,5 (3,7, 11,6) Жалпы тіршілік қабілеті, медиана, айлар (95% СА) 10,8 (8,7, 17,9) — 24,3 (7,9, ҚЖ) — 10,1 (4,6, 17,6) — 11,5 (6,8, 22,4) СА = сенім аралығы ҚЖ = қол жеткізілмеген • Траметинибпен монотерапия Бұрын ем жүргізілмеген пациенттерді емдеу BRAF мутациясымен (V600E және V600K) меланомасы бар пациенттердегі траметиниб қауіпсіздігі мен тиімділігі III фазаның рандомизацияланған ашық зерттеуінде (MEK114267 [METRIC]) бағаланды. Пациенттердің BRAF V600 мутациясы бойынша статусын бағалау қажет болды. Бұрын ем жүргізілмеген немесе метастаздану жағдайларында бұрын бір химиялық ем дәрісін алған пациенттер (N=322) күніне бір рет 2 мг трамети­ниб немесе химиялық ем алу (3 аптада бір рет дакарбазин, 1000 мг/м2 немесе 3 аптада бір рет паклитаксел 175 мг/м2) мақсатында (тағайындалған емдеуге сәйкес қауым (ITT)) 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Пациенттердің бәрінде емдеу ауру үдемеген кезге дейін жалғасты, өліммен аяқталу немесе емдеуден бас тарту болмады. Осы зерттеудегі негізгі соңғы нүкте тиімділігін бастапқы бағалау мақсатындағы қауым болып саналған алдыңғы анамнезінде мидағы метастаздарсыз BBRAF V600E/K мутациясы оң нәтижелі кең таралған/метастаздық меланомасы бар пациенттерде (N=273) үдеусіз тіршілік қабілетіне (ҮТҚ) қатысты химиялық еммен салыстырғанда, траметиниб тиімділігін бағалау болды. Қосымша соңғы нүктелер ITT қауымындағы үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) және жалпы тіршілік қабілеті (ЖТҚ), объективті жауап берген пациенттердің жалпы пайызы (ОЖЖ) және тиімділігін бірінші бағалау мақсатындағы қауымда және ITT қауымындағы жауап ұзақтығы болды. Химиялық ем тобындағы пациенттерге үдеуінің тәуелсіз расталуынан кейін траметиниб тобына ауысуға рұқсат етілді. Химиялық ем тобындағы ауруының үдеуі расталған пациенттерден траметиниб тобына барлығы 51 (47%) пациент ауысты. Бастапқы сипаттамалары тиімділігін бірінші бағалау мақсатындағы қауымда да, ITT қауымында да емдеу топтары арасында теңестірілді. ITT қауымында пациенттердің 54%-ы ер жынысынан және олардың барлығы еуропалық нәсілден болды. Жас шамасы медианасы 54 жаста болды (22%-ының жасы 65 жастан асқандар); барлық пациенттің ECOG 0 немесе 1 функционалдық статусы болды; ал 3%-ның анамнезінде ми метастаздары болды. ITT қауымындағы пациенттердің көпшілігінде (87%) BRAF V600E мутациясы болды және пациенттердің 12%-да BRAF V600K мутациясы болды. Пациенттердің көпшілігіне (66%) метастаздық аурумен байланысты бұрын химиялық ем жүргізілмеген. Тиімділігін бірінші бағалау мақсатындағы қауымда тиімділікті бағалау нәтижелері ITT қауымындағы нәтижелермен келісілді: сондықтан 9 кестеде тек ITT қауымына тән тиімділік деректері берілген. 3 суретте зерттеушінің бағалауы бойынша жалпы тіршілік қабілетіне арналған Каплан-Мейер қисықтары берілген (2013 жылғы 20 мамырдағы апостериорлық талдау). 11 кесте .Зерттеушінің бағалауы бойынша тиімділік нәтижелері (ITT популяциясы) Соңғы нүкте — траметиниб — Химиялық ем а Үдеусіз тіршілік қабілеті — (N=214) — (N=108) ҮТҚ медианасы (айлар) (95% СА) — 4,8 (4,3, 4,9) — 1,5 (1,4, 2,7) Қауіптер қатынасы (95% СА) P мәні — 0,45 (0,33, 0,63) < 0,0001 Объективті жауабы бар пациенттердің жалпы пайызы (%) — 22 — 8 ITT = тағайындалған емдеуге сәйкес; VBP = Үдеусіз тіршілік қабілеті; СА = сенім аралығы. а Химиялық ем тобында 3 аптада бір рет 1000 мг/м2 дакарбазин (DTIC) немесе 3 аптада бір рет 175 мг/м2 паклитаксел қабылдаған пациенттер қамтылды. ҮТҚ нәтижесі V600K мутациясы оң нәтижелі меланомасы бар пациенттердің қосалқы тобында (ҚҚ = 0,50 [95 % СА: 0,18, 1,35], p = 0,0788) келісілді. Жалпы тіршілік қабілетінің қосымша талдауы 2013 жылғы 20 мамырдағы деректер есебі тоқтатылған күні жүргізілді. 12 кесте қараңыз. 2011 жылғы қазанда басқа топқа пациенттердің 47%-ы ауысты, ал 2013 жылғы мамырға қарай басқа топқа пациенттердің 65%-ы ауысты. 12 кестеБастапқы талдау және апостериорлық талдау негізіндегі тіршілік қабілеті туралы деректер Деректерді есепке алуды тоқтату күні — Емдеу — Өліммен аяқталу саны (%) — ЖТ медианасы- айлар (95% СА) — Қауіптер қатынасы (95% СА) — 12 айдан кейін аман қалғандардың пайызы (95% СА) 26 қазан 2011 ж. — Химиялық ем (n = 108) — 29 (27) — ҚЖ — 0,54 (0,32, 0,92) — ҚЖ Траметиниб (n = 214) — 35 (16) — ҚЖ — ҚЖ 2013 жылғы 20 мамыр — Химиялық ем (n = 108) — 67 (62) — 11,3 (7,2, 14,8) — 0,78 (0,57, 1,06) — 50 (39,59) Траметиниб (n = 214) — 137 (64) — 15,6 (14,0, 17,4) — 61 (54, 67) ҚЖ = қол жеткізілмеген 3 сурет. Каплан-Мейер жалпы тіршілік қабілетінің (ЖТ) қисықтары (2013 ж. 20 мамырдағы апостериорлық талдау) Осының алдында BRAF тежегіштерімен жүргізілген ем BRAF V600E, V600K немесе V600D мутациясы оң нәтижелі (MEK113583) метастаздық меланомасы бар пациенттерде күніне бір рет 2 мг траметиниб енгізілуден кейін объективті жауаптар жиілігін, қауіпсіздігі мен фармакокинетикасын бағалау үшін әзірленген бір топпен жүргізілген II фаза зерттеуінде әртүрлі екі қауым қамтылды: А қауымы: осының алдында басқа ем жүргізілген немесе жүргізілмеген BRAF тежегішімен алдыңғы емделуі болған пациенттер, В қауымы: BRAF тежегішімен алдыңғы емсіз, бұрын кем дегенде 1 химиялық ем немесе иммундық ем дәрісін қабылдаған пациенттер. Осы зерттеудің А қауымында BRAF тежегішімен алдыңғы ем кезінде ауруы үдеп кеткен пациенттерде траметиниб клиникалық белсенділігін көріністемеген. III сатыдағы меланоманы адъювантты емдеу BRF115532 (COMBI-AD) Дабрафенибпен біріктірілімдегі траметиниб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі толық резекция жасалған соң BRAF V600 E/K мутациясы бар III сатыдағы меланомасы бар пациенттерде III фаза (IIIA фаза [лимфа түйініндегі > 1 мм метастаз], IIIB или IIIC) препаратының рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықтық салыстырмалы жасырын зерттеуінде бағаланды. Пациенттер біріктірілген ем тобында (тәулігіне екі рет 150 мг дабрафениб пен тәулігіне бір рет 2 мг траметиниб) немесе екі плацебо тобында 12 ай бойы 1:1 арақатынасында рандомизацияланды. Зерттеуге енгізу рандомизацияға дейінегі 12 аптаның ішінде толық лимфаденэктомия жасаумен меланоманы түгел алып тастауды талап етеді. Сәулемен емдеуді қоса, ісікке қарсы жүйелі ем жүргізуге тыйым салынған. Зерттеуде кемінде 5 жыл бойы ауруға шалдықпаған, анамнезінде қатерлі ісіктері бар пациенттер қамтылды. Зерттеуде RAS генінің белсендіретін мутациялары расталған қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттер қамтылмады. Пациенттер BRAF геніндегі мутация статусын (V600E немесе V600K) және Америка Обыр жөніндегі біріккен комитетінің обырды сатыға бөлу жөніндегі нұсқауының 7-ші басылымын пайдалана отырып, операцияға дейінгі ауру сатыларының ескерілуімен (лимфа түйіндерінің әртүрлі зақымдану деңгейлерін, бастапқы ісік және ойық жаралану көлемін көрсететін III сатының барлық қосалқы сатыларындағы ауру есебімен) топтарға бөлінді. Бірінші соңғы нүкте ретінде, зерттеушінің бағалауы бойынша, рандомизациядан бастап кез келген себепті аурудың қайталануына немесе өлімге дейінгі уақыт ретінде айқындалған қайталанусыз тіршілік қабілеті (ҚТҚ) қабылданды. Рентгенологиялық зерттеу барысында ісік бағалауы алғашқы екі жыл ішінде әр 3 ай сайын және кейіннен алғашқы қайталанудың туындауына дейінгі әр 6 ай сайын жүргізілді. Екінші соңғы нүктелерінде жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ; шешуші екінші нүкте), қайталанулар болмайтын тіршілік қабілеті және кейін білінетін метастаздар болмайтын тіршілік қабілеті (КМБТ) қамтылады. Жалпы алғанда, 870 пациент біріктірілген ем (n = 438) және плацебо (n = 432) тобында рандомизацияланды. Пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсілден (99%) және ер жынысынан (55%) болды, жас медианасы 51 жас құрады (18% > 65жаста болды). Зерттеуде резекция жасауға дейінгі III сатының барлық қосалқы сатыларында ауруға шалдыққан пациенттер қамтылды; пациенттердің 18%-да тек лимфа түйіндері зақымданды, оны микроскоп көмегімен және бастапқы ісіктің ойық жаралануынсыз анықтау мүмкін болды. Пациенттердің көпшілігінде (91%) BRAF V600E мутациясы болды. Бастапқы талдау кезінде келесі қадағалау ұзақтығының медианасы дабрафениб пен траметиниб біріктірілген топта 2,83 жыл және плацебо тобында 2,75 жылды құрады. ҚТҚ бастапқы талдауының деректері 13-кестеде берілген. Зерттеуде зерттеушінің бағалауымен емдеу топтары арасындағы ҚТҚ бастапқы нәтижелерінің статис­тикалық мәнді айырмасы анықталды, осы орайда ҚТҚ медианасы плацебо тобы үшін 16,6 ай құрады және біріктірілген ем тобында әзірге алынбады (ЖТ: 0,47; 95% сенім аралығы: (0,39, 0,58); p=1,53*10"14). Байқалатын ҚТҚ артықшылығы жас, жыныс және нәсіл ерекшеліктерін қоса, пациенттердің қосалқы топтарында жүйелі түрде көрсетілді. Аурудың сатысына және BRAF V600 мутация типіне тән стратификация факторларын қоса, салыстырмалы нәтижелері білінді. 13 кесте Зерттеушінің бағалауы бойынша BRF115532 (COMBI-AD) зерттеуіндегі ҚТҚ нәтижелері (COMBI-AD бастапқы талдауы) ҚТҚ параметрі — Дабрафениб + траметиниб (n = 438) — Плацебо (n = 432) Құбылыстар саны, n (%) — 166 (38 %) — 248 (57 %) Рецидив — 163 (37 %) — 247 (57 %) Кейін білінетін метастаздармен болатын қайталану — 103 (24 %) — 133 (31 %) Өлім — 3 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Медиана мәні (айлар) — БЖ — 16.6 (95% СА) — (44,5, БЖ) — (12,7, 22,1) Қауіптер қатынасы [1] — 0,47 (95% СА) — (0,39; 0,58) p-мәні [2] — 1,53X10"14 1 жылдық тіршілік қабілетінің коэффициенті (95% СА) — 0,88 (0,85; 0,91) — 0,56 (0,51; 0,61) 2 жылдық тіршілік қабілетінің коэффициенті (95% СА) — 0,67 (0,63; 0,72) — 0,44 (0,40; 0,49) 3 жылдық тіршілік қабілетінің коэффициенті (95% СА) — 0,58 (0,54; 0,64) — 0,39 (0,35; 0,44) [1] Қауіптер қатынасы стратификацияланған Пайк үлгісін пайдаланумен алынды. [2] Р мәні екі жақты стратификацияланған логранг критерийі есебімен алынды (стратификация факторлары ретінде аурудың сатысы — IIIA vs. IIIB vs. IIIC — BRAF V600 — V600E vs. V600K мутация типі қолданылды). БЖ = бағалау жүргізілмейді. Бірінші талдаумен салыстырғанда, келесі қадағалаудың қосымша 29 айлық кезеңінің жаңартылған деректерін ескере отырып (кейінгі қадағалаудың ең қысқа кезеңі – 59 ай), ҚТҚ артықшылығы бағаланған СҚ 0,51 тұсында [95% СА: (0,42, 0,61) сақталды (4 сурет). Бес жылдық ҚТҚ көрсеткіші плацебо тобындағы 36%-бен (95% СА: 32, 41) салыстырғанда біріктірілген ем тобында 52 % (95% СА: 48, 58) құрады. 4-сурет. BRF115532 зерттеуі үшін Каплан-Мейер жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары (тағайындалған емдеуге сәйкес қауым (ITT), жаңартылған нәтижелер) Соңғы ЖТ талдауы кезінде медианалық бақылау біріктірілген топта 8,3 жыл және плацебо тобындағы 6,9 жыл болды. Біріктірілген ем тобындағы 125 оқиға (29%) және плацебо тобындағы 136 оқиға (31%) кезінде ЖТ-де байқалған айырмашылық статистикалық маңызды емес (HR: 0,80; 95% CI: 0,62, 1,01). ЖТ болжамды 5 жылдық есептік көрсеткіштері біріктірілген ем тобындағы 79% және плацебо тобындағы 70% құрады, ал ЖТ болжамды 10 жылдық есептік көрсеткіштері біріктірілген ем тобында 66% және плацебо тобындағы 63% болды. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры BRF113928 зерттеуі Дабрафенибпен біріктірілген траменитибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі BRAF V600E мутациясымен IV сатыдағы ӨҰЖО бар пациенттердегі үш қауымда II фазадағы көп орталықтық рандомизацияланбаған ашық зерттеуінде бағаланды. Бірінші соңғы нүкте зерттеуші «Солидті ісіктер жауабын бағалау критерийлерін» (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1) пайдаланумен бағалаған объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) болды. Екінші соңғы нүктелер жауап ұзақтығын (ЖҰ), үдеусіз тіршілік қабілетін (ҮТҚ), жалпы тіршілік қабілетін (ЖТ), қауіпсіздігін және қауымдық фармакокинетикасын (ҚФ) қамтыды. Сезімталдықты талдау тәртібінде Тәуелсіз қадағалау комитеті (ТҚК) сондай-ақ ОЖЖ, ТЖ және ҮТҚ бағалады. Қауымдар зерттеуге бірізді ретпен қосылды. • A қауымы: Монотерапияда (дабрафениб, 150 мг тәулігіне екі рет) 84 пациент қамтылды. 78 пациент бұрын метастаздық ауру себепті жүйелі ем алды. • B қауымы: Біріктірілген емде (дабрафениб, 150 мг күніне екі рет және траметиниб, 2 мг күніне бір рет) 59 пациент қамтылды. Метастаздық ауру себебімен 57 пациент бұрын жүйелі ем алған (1-3 желі). Бұрын 2 пациент жүйелі ем алмаған және C қауымындағы талдауға арналған талдау тобында қамтылған. • C қауымы: Біріктірілген емде (дабрафениб, 150 мг күніне екі рет және траметиниб, 2 мг күніне бір рет) 34 пациент қамтылды. Барлық пациент метастаздық ауру себебімен зерттелетін препаратты бірінші желідегі ем ретінде алған. Біріктірілген емнің В және С қауымында қамтылған жалпы жиынтығы 93 пациент арасында көпшілігі еуропа нәсілінен болды (>90 %), әйелдер мен ерлер саны бірдей дерлік (54% және 46%) болды, ал медианалық жас екінші және одан кейінгі желілерде ем алған пациенттер арасында 64 жасты, ал бірінші желідегі ем алған пациенттер арасында 68 жасты құрады. Біріктірілген ем қауымында қамтылған пациенттердің көпшілігінде (94%) ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус 0 немесе 1 болды. 26 пациент (28%) бұрын ешқашан шылым шекпеген. Пациенттердің көпшілігінде жалпақ жасушалы емес гистология болды. Бұрын ем алған қауымда 38 пациент (67%) метастаздық ауру себебімен бұрын обырға қарсы бірінші желідегі жүйелі ем қабылдаған. Бастапқы талдау кезінде зерттеушілердің бағалауы бойынша бірінші соңғы нүктесі үшін бірінші желіде ем алып жүрген пациенттер қауымында ОБЖ 61,1% (95% СА, 43,5 %, 76,9%), ал бұрын ем алған қауымда 66,7% (95% СА, 52,9%, 78,6%) құрады. Бұл көрсеткіш ӨҰЖО бар науқастардың осы қауымында қолданылатын траметинибпен біріктірілген дабрафенибке тән ОБЖ 30%-дан аз немесе оған тең болады деген нөлдік жорамалдың ауытқуы үшін статистикалық мәнділік критерийін қанағаттандырды. ТҚК-дан алынған ОЖЖ анықтау нәтижелері зерттеушілердің бағалау нәтижелерімен келісілді. Соңғы сыналушының бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 5 жылдан кейін жүргізілген соңғы тиімділік талдауы 14-кестеде келтірілген. 14 кесте. Зерттеушілер бағалауларының негізінде және тәуелсіз рентгенологиялық шолуда біріктірілген ем жүргізілетін қауымдарда тиімділік жөніндегі түйіндеме Соңғы нүкте — Талдау — 1-ші желідегі ем біріктірілімі (n = 36) 1 — 2-ші желідегі ем біріктірілімі, оған қоса (n = 57) 1 Жалпы расталған жауап n (%) — Зерттеуші — 23 (63.9%) (46.2, 79.2) 23 (63.9%) (46.2, 79.2) — 39 (68.4%) (54.8, 80.1) 36 (63.2%) (49.3, 75.6) (95% СА) — ТҚК — 10.2 (8.3, 15.2) 15.2 (7.8, 23.5) — 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2) Медианалық ТЖ, айлар (95% СА) — Зерттеуші ТРШ — 10.8 (7.0, 14.5) 14.6 (7.0, 22.1) — 10.2 (6.9, 16.7) 8.6 (5.2, 16.8) Медианалық ҮТБ, айлар (95% СА) — Зерттеуші ТРШ — 17.3 (12.3, 40.2) — 18.2 (14.3, 28.6) Жалпы тіршілік қабілетінің орташа мәні Айлар (95% СА) — – — 23 (63.9%) (46.2, 79.2) 23 (63.9%) (46.2, 79.2) — 39 (68.4%) (54.8, 80.1) 36 (63.2%) (49.3, 75.6) 1 Деректер жинаудың аяқталуы: 7 қаңтар 2021 ж. Басқа зерттеулер - гипертермияны басқаруды талдау CPDR001F2301 (COMBI i) және CDRB436F2410 (COMBI Aplus) зерттеуі Гирексия дабрафенибпен және траметинибпен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде байқалады. Операция жасауға келмейтін немесе метастаздық меланома кезінде біріктірілген емге арналған бастапқы тіркеу зерттеулері (COMBI-d және COMBI-v; барлығы N = 559) және адъювантты меланома жағдайларында (COMBI-AD, N = 435) тек дабрафениб қабылдауды тоқтату ұсынылды. гипертермия жағдайы (қызба ≥38,5 ° C). Операция жасауға келмейтін немесе метастатздық меланома кезіндегі келесі екі зерттеуде (COMBI-i бақылау тобы, N = 264) және адъювантты меланома жағдайында (COMBI-Aplus, N = 552) пациенттің температурасы ≥38oc (COMBI - Aplus) болғанда немесе гипертермияның алғашқы симптомдарында (COMBI-i; COMBI-Aplus қайталанатын гипертермия кезінде ) дәрілік препараттың екеуін де қабылдауды тоқтату. COMBI-i және COMBI-Aplus-та 3/4 дәрежелі гипертермия жиілігі, асқынған гипертермия, ерекше қызығушылық тудыратын гипертермияның (AESI) елеулі жағымсыз құбылыстарына байланысты ауруханаға жатқызу, AESI -де гипертермияға жұмсалған уақыт және дәрілік препараттың екеуін қабылдауды үнемі тоқтату болды. COMBI-d, COMBI-v және COMBI-AD-мен салыстырғанда AESI пирексиясына байланысты өнімдер (соңғысы тек адъювант режимінде). COMBI-Aplus зерттеуі өзінің негізгі соңғы нүктесіне 8,0% (95% СА: 5,9, 10,6) 3/4 дәрежелі гипертермия үшін, гипертермияға байланысты ауруханаға жатқызу немесе тарихи бақылау үшін (COMBI-AD) 20,0% (95% CI: 16,3, 24,1) салыстырғанда гипертермияға байланысты емдеуді үнемі тоқтату арқылы жетті. Педиатриялық популяция Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттігі меланомасы мен қатерлі ісіктері бар педиатриялық қауымның барлық қосалқы топтарында траметинибпен жүргізілген зерттеулер нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (педиатрияда қолдану жөніндегі ақпарат 4.2 бөлімде берілген).

Дозалау режимі Траметинибпен емдеуді тек ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен бастау және жүргізу керек. Енгізу әдісі мен жолы Ішке. Мекинист® препаратын монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктірілімде қолдануды бастар алдында әрбір пациентте мақұлданған немесе валидацияланған тест көмегімен BRAF V600 гені мутациясының растауын алу қажет. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Дозалары Мекинист® препаратының ұсынылатын дозасы монотерапияда да, дабрафенибпен біріктірілімде де тәулігіне 1 рет ішке 2 мг құрайды. Траметинибпен біріктірілімде қолдануға ұсынылатын дабрафениб дозасы күніне екі рет 150 мг құрайды. Мекинист ® препаратының таблеткасын ас ішуден кемінде бір сағат бұрын немесе одан кейін сағат өткен соң бір стақан сумен ішу арқылы ішке қабылдау керек. Мекинист® препаратының таблеткаларын шайнауға немесе сындыруға болмайды. Мекинист® препаратын дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда Мекинист® препаратының бір реттік дозасын дабрафенибтің таңғы немесе кешкі дозасымен күн сайын белгілі бір уақытта тәулігіне 1 рет қабылдау ұсынылады. Егер Мекинист® препаратын қабылдаудан кейін пациентте құсу болса, пациентке осы дозаны қайта қабылдауға болмайды, бірақ келесі жоспарлы дозаны қабылдау керек. Дозаны түзету Монотерапия және дабрафенибпен біріктірілімде қолдану Жағымсыз реакциялар дамуында емдеуде үзіліс жасау, дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін. Терінің жалпақ жасушалы обыры (ТЖЖО) немесе пайда болған біріншілік меланома сияқты жағымсыз реакцияларға байланысты дозаны түзету ұсынылмайды (толығырақ ақпарат дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта келтірілген). 1 кесте: Мекинист® препаратының дозасын азайтуға ұсынылатын сатылы сызба Доза деңгейі — Мекинист® препаратының дозасы монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктірілімде қолданылады — Дабрафениб дозасы* Траметинибпен біріктірілімде қолданылған уақытта ғана Бастапқы доза — 2 мг тәулігіне 1 рет — күніне екі рет 150 мг Дозаны 1-ші азайту — Тәулігіне 1 рет 1,5 мг — күніне екі рет 100 мг Дозаны 2-ші азайту — 1 мг тәулігіне 1 рет — күніне екі рет 75 мг Дозаны 3-ші азайту (тек біріктірілімде) — күніне бір рет 1 мг — күніне екі рет 50 мг Монотерапияда қолданылуына немесе дабрафенибпен біріктірілуіне қарамастан, траметиниб үшін дозаны күніне бір рет 1 мг-ден төмен түзету ұсынылмайды. Траметинибпен біріктірілімде қолданылғанда дабрафениб үшін дозаны күніне екі рет 50 мг-ден төмен түзету ұсынылмайды. * Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты, дозаларын және қолдану тәсілін қараңыз, онда дабрафенибпен монотерапия кезіндегі дозасы жөнінде нұсқаулар берілген. 2 кесте. Жағымсыз реакциялардың ауырлық дәрежесіне қарай Мекинист® препаратының дозасын түзету сызбасы (пирексияны қоспағанда) Жағымсыз реакциялардың ауырлық дәрежесі (CTC-AE шкаласы бойынша) * — Дозаны түзету 1-ші дәреже немесе 2-ші дәреже (ауыспалы) — Емдеуді бұрынғы дозада жалғастыру және клиникалық көрсетілімдерге сәйкес бақылау. 2-ші дәреже (ауыспалы емес) немесе 3-ші дәреже — Жағымсыз құбылыстардың ауырлық дәрежесі 0-1 дәрежеге жететін сәтке дейін емдеуде үзіліс жасау. Емдеуді жаңғыртқанда дозаны бір деңгейге төмендету ұсынылады. 4-ші дәреже — Емді тоқтату немесе жағымсыз құбылыстардың ауырлық дәрежесі 0-1 дәрежеге жететін сәтке дейін емдеуде үзіліс жасау. Емдеуді жаңғыртқанда дозаны бір деңгейге төмендету ұсынылады. * Жағымсыз құбылыстардың ауырлық дәрежесі Жағымсыз құбылыстар ауырлығының стандартты критерийлер шкаласы (CTC-AE) бойынша бағаланады. Әркімдегі жеке жағымсыз реакциялар тиімді бақыланбаса, дозаны қысқарту ретінде сол дозаны қолдану сатыларынан кейін дозаны қайта арттыру мүмкіндігін қарауға болады. Траметиниб дозасы күніне бір рет 2 мг-ден асырылмауы тиіс. Пирексия Егер пациенттің температурасы ≥38°C жетсе, емді үзген жөн (траметиниб монотерапия ретінде және траметиниб + дабрафениб біріктірілімде пайдаланылғанда). Қайталану жағдайында гипертермияның алғашқы симптомдары пайда болған кезде де емді тоқтатуға болады. Ибупрофен немесе ацетаминофен / парацетамол сияқты ыстықты түсіретін дәрілермен емдеуді бастау керек. Пероральді кортикостероидтар пайдалануды ыстықты түсіретін дәрілер жеткіліксіз болған жағдайларда қарастыру керек. Пациенттерді инфекцияның белгілері мен симптомдары тұрғысынан тексеріп, жергілікті тәжірибеге сәйкес емдеу керек (4.4-бөлімді қараңыз). Егер пациентте бұрынғы дозада кемінде 24 сағат бойы симптомдар болмаса, Траметиниб монотерапиясын немесе траметиниб + дабрафениб біріктірілімін жаңғырту немесе (2) гипертермия қайталанса және / немесе сусыздануды, гипотензияны немесе бүйрек жеткіліксіздігін қоса, басқа ауыр симптомдармен қатар жүрсе, дозаның бір деңгейіне төмендету керек. Егер емдеуге байланысты уытты әсер траметиниб дабрафенибпен бірге қолданылған кезде пайда болса, екі препараттың да дозасын бір мезгілде төмендетіп, оларды қолдануды тоқтата тұру немесе тоқтату керек. Дозаны модификациялау екі препараттың біріне ғана қажет болатын пирексия, увеит, RAS мутациясы оң (негізінен дабрафенибпен байланысты) терілік емес жаңа қатерлі түзілімдер, сол жақ қарынша лықсыту фракциясының (СҚЛФ) азаюы, торқабық веналарының окклюзиясы (ТВО), торқабық пигментті эпителийінің ажырауы (ТПЭА) және өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)/пневмонитке тән өзгешеліктер (негізінен траметинибпен байланысты) төменде толығырақ сипатталған. Таңдамалы жағымсыз реакциялар үшін дозаны модификациялау өзгешеліктері (препараттардың тек біреуінің дозасы азайтылғанда) Увеит Увеит кезінде көздің қабынуын тиімді жергілікті дәрілер көмегімен бақылауға алу сәтті болса, дозаны модификациялау қажет емес. Егер увеит көзге арналған жергілікті дәрілерге реакция бермесе, көздің қабынуы басылғанша дабрафениб қолдануды тоқтату керек, ал артынан дозаны бір деңгейге төмендетіп, дабрафениб қолдануды жаңғыртқан жөн. Дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда траметиниб дозасын модификациялау қажет емес. RAS мутациясы оң нәтижелі терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер RAS мутациясы болатын терілік емес қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде дабрафенибпен емді жалғастырмас бұрын пайда және қауіп арақатынасын бағалау керек. Дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда траметиниб дозасын модификациялау қажет емес. СҚЛФ төмендеуі / Сол жақ қарынша дисфункциясы Лықсыту фракциясының көрсеткіші қалыптың төменгі шегінен аз болып, СҚЛФ бастапқы деңгейден 10%-дан көп симптомсыз абсолютті төмендеуі дамыған жағдайда Мекинист® препаратын қабылдауды үзе тұру керек. Мекинист® препаратын дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда дабрафенибпен емді сол дозада жалғастыруға болады. СҚЛФ қалпына келгенде жай-күйдің мұқият бақылануымен Мекинист® препаратын қабылдауды 1 деңгейге төмендетілген дозада жаңғыртуға болады. Сол жақ қарынша функциясының 3 немесе 4 дәрежеде бұзылуы дамыған жағдайда немесе 4 апта бойы қайталанған қалпына келмейтін СҚЛФ төмендеуінде Мекинист® препаратын толық тоқтату керек. Торқабық веналарының окклюзиясы (ТВО) және торқабық пигментті эпителийінің ажырауы (ТПЭА) Мекинист® препаратымен ем аясында (монотерапияда да, дабрафенибпен біріктірілімде де) көру өткірлігінің төмендеуі, анық көрмеу немесе көрмей қалу сияқты шағымдар мен симптомдар дамыған жағдайда дереу офтальмологиялық тексеру жүргізген жөн. ТВО анықталғанда Мекинист® препаратымен емді дереу тоқтату керек. ТПЭА диагнозы қойылған жағдайда жоғарыдағы 2 кестеде сипатталған траметиниб дозасын түзету сызбасын қадағалау керек. Мекинист® препаратын дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда соңғысының дозасын түзету қажет емес. ТПЭА диагнозы қойылған жағдайда Мекинист® препаратымен емдеуді төмендегі сызбада сипатталғандай жүргізу керек. 3 кесте. ТПЭА дамуында Мекинист® препаратының дозасын түзету сызбасы ТПЭА 1 дәреже — Торқабықтың жай-күйі жөнге келгенше емдеуді жалғастыру және ай сайын бағалау жүргізу. ТПЭА үдеуі жағдайында – төменде берілген ұсынымдарды қадағалау, Мекинист® препаратымен емдеуді 3 аптаға дейінгі кезеңге тоқтата тұру керек. ТПЭА 2-3 дәреже — Мекинист® препаратымен емдеуді 3 аптаға дейінгі кезеңге тоқтата тұру керек. 3 апта ішінде ТПЭА 0-1 дәрежесіне дейін жақсаратын 2-3 дәрежедегі ТПЭА — Мекинист® препаратын қабылдауды төменірек дозада (0,5 мг төмендету) жаңғырту. Мекинист® препаратын тәулігіне 1 мг дозада қабылдайтын пациенттерде Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек. 3 апта ішінде ең кемі ТПЭА 1 дәрежесіне дейін жақсарусыз 2-3 дәрежедегі ТПЭА — Мекинист® препаратымен емдеуді емдеуді толық тоқтату керек. Пневмонит және өкпенің интерстициялық ауруы (ӨИА) ӨИА немесе пневмонит күмәні бар пациенттерде, оның ішінде жөтел, ентігу, гипоксия, плевралық жалқық немесе инфильтраттарды қоса, жаңа немесе үдемелі симптомдары мен белгілері бар пациенттерде клиникалық тексеру өткізуге дейін Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Препаратты қабылдаумен байланысты ӨИА немесе пневмонит диагнозы расталса, Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Иммундық жүйенің бұзылуы. Егер сізде бір мезгілде дене қызуының жоғарылауы, лимфа түйіндерінің ісінуі, көгеруі немесе тері бөртпесі сияқты бірнеше белгілер байқалса, дереу дәрігерге хабарлаңыз. Бұл иммундық жүйе гистиоциттер мен лимфоциттер деп аталатын инфекциямен күресетін тым көп жасушаларды шығаратын жағдайдың белгісі болуы мүмкін, бұл әртүрлі симптомдарды (гемофагоциттік лимфогистиоцитоз деп аталатын) тудыруы мүмкін. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Мекинист® препаратының балалар мен жасөспірімдердегі (18 жасқа толмаған) қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. In vivo зерттеулерінде траметинибтің жағымсыз құбылыстары анықталды. Егде жастағы пациенттер Дозаны 65 жастан асқан пациенттерде түзету қажет емес. Дозаны 65 жастан аспаған пациенттерде жиірек түзету қажет болуы мүмкін. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде Мекинист® препаратының дозасын түзету қажет емес. Зерттеу деректері бойынша бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежеде бұзылуының траметиниб фармакокинетикасына елеулі ықпалы анықталмады. Мекинист® препаратын бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде қолдану жөніндегі клиникалық деректердің болмауына байланысты, осы санаттағы пациенттерде препарат дозасын түзету қажеттілігі анықталмаған. Осы санаттағы пациенттерде препаратпен емдеуді абайлап жүргізген жөн. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде Мекинист® препаратының дозасын түзету қажет емес. Қолжетімді клиникалық фармакология деректері орташа және ауыр бауыр жеткіліксіздігінің траметиниб экспозициясына шектеулі әсерін көрсетеді. Бауыр жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде траметинибті жеке немесе дабрафенибпен біріктіріп қолданғанда сақтықпен қолдану керек. Емдеу ұзақтығы Пациенттер пайдасын көретін сәтке дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанша пациенттерге траметинибпен емдеуді жалғастыру кеңесі беріледі. Меланомамен пациентерді адъювантты емдеу, аурудың қайталануы және қолайсыз уыттылығы болмаса, 12 ай бойы жалғасуы тиіс. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Мекинист® препаратының кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алғанда, егер келесі жоспарланған қабылдауға дейін 12 сағаттан көп уақыт қалған жағдайда ғана өткізіп алған дозаны қабылдау керек. Егер траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде қабылданғанда, дабрафениб дозасын қабылдау өтіп кетсе, дабрафениб дозасын келесі жоспарлы дозаны қабылдауға дейін 6 сағаттан көп уақыт қалса ғана қабылдау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Пациенттер дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне кеңес алуға жүгінуі тиіс. Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Кездесу жиілігін бағалау үшін келесі критерийлер пайдаланылды: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 - < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 - < 1/100). Траматинибпен монотерапия қауіпсіздігін бағалау үшін біріккен іріктеуде пациенттерде тіркелген жағымсыз дәрілік реакциялар Өте жиі - жүрек айну, құсу, ауыздың құрғауы, диарея, іш қату, іштің ауыруы - жөтел, ентігу - бөртпе, акне тәрізді дерматит, терінің құрғап кетуі, қышыну, алопеция - артериялық гипертензия, қан кетуc - қажу, шеткері ісінулер, пирексия - аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы Жиі - сусыздану - аса жоғары сезімталдықа - анық көрмеу, көз маңайының ісінуі, көрудің бұзылуы - шеткері нейропатия (сенсорлық және моторлы нейропатияны қоса) - анемия - сол жақ қарынша дисфункциясы, лықсыту фракциясының төмендеуі, брадикардия - лимфалық ісінуі - пневмонит - стоматит - эритема, алақан-табан синдромы, беткейлік сызат, тері сызаттары - бет ісінуі, шырышты қабықтар қабынуы, астения - фолликулит, паранихия, тері асты шелінің қабынуы, пустулезді бөртпе - аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы Жиі емес - хориоретинопатия, көру жүйкесі дискінің ісінуі, торқабық ажырауы, торқабық венасының окклюзиясы - колит, асқазан-ішек жолының тесілуі - рабдомиолиз - жүрек жеткіліксіздігі - өкпенің интерстициялық ауруы Белгісіз - атриовентрикулярлық блокадаb а Қызба, бөртпе, бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы және көру қабілетінің бұзылуы сияқты симптомдармен көрініс беруі мүмкін b соның ішінде толық атриовентрикулярлық блокада c Құбылыстар: мұрыннан қан кету, нәжісте қанның болуын, қызыл иектер қанағыштығын, гематурия, тік ішектен геморроидальды қан кету, асқазаннан, қынаптан, конъюнктивалық, бассүйек ішінде қан кету және емшаралардан кейін қан кетуді шектеусіз қамтиды. Дабрафенибпен біріктірілімде траметиниб қауіпсіздігін бағалау үшін біріккен іріктеуде пациенттерде тіркелген жағымсыз дәрілік реакциялар Өте жиі - жүрек айну, құсу, диарея, іш қату, іштің ауыруыg - бас ауыруы, бас айналуы - тәбеттің төмендеуі - жөтел - қажу, қалтырау, астения, шеткері ісіну, пирексия, тұмауға ұқсас ауру - қышыну, бөртпе, эритемаh, терінің құрғап кетуі - артралгия, миалгия, аяқ-қолдың ауыруы - артериялық гипертензия, қан кетуf - назофариингит - нейтропения - бұлшықеттердің түйілуіi -аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы Жиі - ауыздың кеберсуі, стоматит - ентігу - анық көрмеу, көру қабілетінің бұзылуы, көру жүйкесі дискісінің ісінуі - шеткері нейропатия (сенсорлық және моторлы нейропатияны қоса) - тері асты шелінің қабынуы, фолликулит, паранихия, пустулезді бөртпе, фотосезімталдық реакциясы - шырышты қабықтар қабынуы, тұмау тәрізді ауру, бет ісінуі - акне тәрізді дерматит, актиниялық кератоз, түнде терлеу, гиперкератоз, алопеция, алақан-табан синдромы, терінің зақымдануы, гипергидроз, панникулит, беткейлік сызаттар - папилломаc, себореялық кератоз, терінің жалпақ жасушалы обырыa - креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы - несеп шығару жолдарының инфекциялары - лықсыту фракциясының төмендеуі - жүректің жиырылу жиілігінің төмендеуі - гипотензия - анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения - сусыздану, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия - лимфалық ісінуі - қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы Жиі емес - хориоретинопатия, торқабық ажырауы, торқабық венасының окклюзиясы - жұмсақ сүйелдер (жұмсақ фибромалар) - панкреатит, колит - нефрит - бүйрек функциясының бұзылуы - пневмонит - жаңа біріншілік меланомаc - аса жоғары сезімталдықd - саркоидоз - атриовентрикулярлық блокадаe - брадикардия - жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз Сирек - асқазан-ішек жолының тесілуі - гемофагоциттік лимфогистиоцитоз Белгісіз - Стивенс-Джонсон синдромы - эозинофилия мен жүйелі симптомдар кезіндегі дәрі-дәрмектен болатын реакция - жайылған қабыршақтанатын дерматит - ісік лизисы синдромы a Терінің жалпақ жасушалы карциномасы (ЖЖК): b ЖЖК, тері ЖЖК және in situ ЖЖК (Боуэн ауруы) және кератокарцинома b Папиллома, тері папилломасы c Қатерлі меланома, метастаздық қатерлі меланома және беткейлік таралған III сатыдағы меланома d Дәрілік жақпаушылық қамтылады e Соның ішінде толық атриовентрикулярлық блокада f Бассүйекішілік қан кетуді және өлімге соқтыратын қан кетуді қоса, әртүрлі ағзалардан қан кету g Іштің жоғарғы және төменгі бөлігінің ауыруы h Эритема, жайылған эритема i Бұлшықеттер түйілуі, сүйек-бұлшықеттің қарысуы Таңдамалы жағымсыз реакциялар сипаттамасы Жаңа қатерлі түзілімдер Траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде қолданылғанда терінің және басқа ағзалардың жаңа қатерлі түзілімдері туындауы мүмкін. Қан кетулер Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде, қатты қан кету және өлімге соқтыратын қан кету жағдайларын қоса, қан кету жағдайлары туындады. Қан кетулердің көпшілігі жеңіл болды. Дабрафенибпен біріктірілімде траметиниб қауіпсіздігін бағалау үшін біріккен іріктеуде пациенттерде тіркелген өлімге соқтыратын бассүйекішілік қан кету жағдайлары 1% (8/1076) болды. Дабрафенибпен біріктірілімде траметиниб қабылдау кезіндегі алғашқы геморрагиялық құбылыстың басталуына дейінгі уақыт медианасы меланомасы бар пациенттерде 94 күн және бұрын ісікке қарсы емнен өткен пациенттердегі ӨҰЖО зерттеуінде 75 күн құрады. Қан кету қаупі антиагреганттық дәрілерді немесе антикоагулянттарды бір мезгілде қолданғанда артуы мүмкін. Егер қан кету туындаса, пациентті клиникалық көрсетілімдер бойынша емдеу керек. СҚЛФ төмендеуі / Сол жақ қарынша дисфункциясы Траметинибтің оны монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда СҚЛФ төмендететіні хабарланды. Клиникалық зерттеулерде сол жақ қарынша дисфункциясының, жүрек жеткіліксіздігінің және СҚЛФ төмендеуінің бірінші білінуіне дейінгі уақыт медианасы 2-ден 5 айға дейін құрады. Дабрафенибпен біріктірілімде траметиниб қауіпсіздігін бағалау үшін біріккен іріктеуде пациенттерде тіркелген СҚЛФ төмендеу жағдайлары 6% құрады, осы орайда жағдайлардың көпшілігі симптомсыз және қайтымды болды. СҚЛФ нақты мекемеде белгіленген қалыптың төменгі шегінен аз болған пациенттер траметинибтің клиникалық зерттеулерінде қамтылмаған. Сол жақ қарынша функциясын бұзуы мүмкін патологиялары бар пациенттерде траметинибті сақтықпен қолдану керек. Пирексия Монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде траметинибтің клиникалық зерттеулерінде пирексияның білінуі хабарланды; алайда пирексияның жиілігі мен ауырлығы біріктірілген ем кезінде артады. Бауыр тарапынан болатын құбылыстар Монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде траметинибтің клиникалық зерттеулерінде бауыр тарапынан жағымсыз құбылыстар хабарланды. Бауыр тарапынан болған жағымсыз құбылыстар арасында ең көп жиілері АЛТ және АСТ деңгейінің жоғарылауы болды, ал олардың көпшілігі 1 немесе 2 дәрежеде болды. Траметинибпен монотерапия үшін бауыр тарапынан көрсетілген жағымсыз құбылыстардың 90 %-дан астамы емдеудің алғашқы 6 айында туындады. Бауыр тарапынан құбылыстар клиникалық зерттеулерде бауыр функциясына төрт аптада бір рет мониторинг өткізумен анықталды. Траметинибті монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде 6 ай бойы әр төрт апта сайын бауыр функциясына мониторинг өткізу ұсынылады. Бауыр функциясына мониторингті, егер ол үшін клиникалық көрсетілімдер бар болса, одан кейін де жалғастыруға болады. Артериялық гипертензия Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаудың бұрыннан келе жатқан артериялық гипертензиясы бар немесе онсыз пациенттерде артериялық қысымның көтерілуімен астасатыны хабарланды. Артериялық қысымды бастапқы күйде өлшеу және емдеу кезінде оны қадағалау, ал қажет болса, артериялық гипертензияны стандартты ем көмегімен бақылауға алу керек. Өкпенің интерстициялық ауруы (ӨИА) / Пневмонит Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде ӨИА немесе пневмонит дамуы мүмкін. ӨИА немесе пневмонит күмәні бар пациенттер, жөтел, ентігу, гипоксия, плевралық жалқық немесе инфильтраттарды қоса, жаңа немесе үдемелі өкпе белгілері мен симптомдары бар пациенттермен бірге клиникалық диагнозы қойылатын зерттеулер жүргізуге дейін траметинибпен емделуден бас тарту керек. Емдеумен байланысты ӨИА немесе пневмонит диагнозы қойылған пациенттерде траметинибпен емдеуді түпкілікті тоқтату керек. Көру қабілетінің бұзылуы Траметинибпен емделу кезінде, ТПЭА және ТВО қоса, көру қабілетінің бұзылуларымен астасқан бұзылыстар туындауы мүмкін. Анық көрмеу, көру өткірлігінің төмендеуі сияқты симптомдар және басқа көру құбылыстары траметиниб қолданылған клиникалық зерттеулерде сипатталды. Бөртпе Бөртпе қауіпсіздікті бағалау мақсатында біріккен қауымда траметинибпен монотерапия зерттеулерінде пациенттердің 60% шамасында және траметиниб пен дабрафениб біріктірілімінің зерттеулерінде пациенттердің 24% шамасында байқалды. Атап көрсетілген жағдайлардың көпшілігі 1 және 2 дәрежеде болды және емдеуді тоқтату немесе дозаны азайту қажет болмады. Рабдомиолиз Траметинибтің өзін немесе оны дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз сипатталды. Рабдомиолиз белгілері мен симптомдары тиісті клиникалық бағалауға және көрсетілімдер бойынша емдеуге негіз болуы тиіс. Панкреатит Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде панкреатит пайда болуы хабарланды. Бүйрек функциясының бұзылуы Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде бүйрек функциясы бұзылуының дамуы хабарланды. Пациенттердің ерекше қауымдары Егде жастағы пациенттер Траметинибті зерттеуде жұмыс істемейтін немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерде (23%) ≥ 65 жас, ал (4%) ≥ 75 жас болды. Жағымсыз құбылыстарды және күрделі жағымсыз құбылыстарды өткерген субъектілер пайызы 65 жастан аспаған және ≥ 65 жастағы субъектілерде ұқсас болды. Дәрілік препаратты түпкілікті тоқтатуға, дозаны азайтуға және емдеуді тоқтата тұруға әкелетін жағымсыз құбылыстар ≥ 65 жастағы пациенттерде, 65 жастан аспаған пациенттерге қарағанда, зор ықтималдықпен дамыды. Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қолдану қауіпсіздігін бағалау мақсатында біріккен іріктеуде (25%) ≥ 65 жаста болды, 62 пациент (6%) ≥ 75 жаста болды. Барлық зерттеуде де жағымсыз құбылыстарды өткерген пациенттер пайызы < 65 жастағы және ≥ 65 жастағы пациенттерде ұқсас болды. Дәрілік препаратты түпкілікті тоқтатуға, дозаны азайтуға және емдеуді тоқтата тұруға әкелетін жағымсыз құбылыстар ≥ 65 жастағы пациенттерде, 65 жастан аспаған пациенттерге қарағанда, зор ықтималдықпен дамыды. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде траметиниб сақтықпен қолданылу керек. Ми метастаздары бар пациенттерде траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде Траметиниб пен дабрафениб біріктірілімінің қауіпсіздігі мен тиімділігі ми метастаздарымен BRAF V600 мутациясы оң нәтижелі меланомасы бар пациенттердегі ІІ фазадағы көп арналы ашық зерттеуінде бағаланды. Осы пациенттерде байқалған қауіпсіздік бейіні біріктірілім қауіпсіздігінің ықпалдастырылған бейініне сәйкес келеді. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр функциясының ауырлығы орташа дәрежедегі бұзылулары немесе бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде траметиниб сақтықпен қолданылу керек. Жағымсыз дәрілік реакциялар пайда болған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларын қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей жүгінуге болады Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

• траметинибке немесе препараттың кез келген қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер • жүктілік және лактация емізу кезеңі

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Симптомдары мен белгілері Траметинибпен монотерапияның клиникалық зерттеулерінде алдын ала көзделмеген артық дозаланудың бір жағдайы хабарланды; бір реттік 4 мг доза. Осы траметинибтің артық дозалану құбылысынан кейін қандай да бір жағымсыз құбылыстар хабарланбады. Емі Траметинибпен артық дозаланғанда спецификалық ем жүргізілмейді. Қажет болса, жай-күйдің тиісті бақылануымен демеуші ем жүргізу керек.

Препаратты дабрафенибпен біріктіріп қолдануды бастар алдында көрсетілген дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі толық нұсқаулықпен танысыңыз. BRAF V600 мутациясының болуын растауға өткізілген валидацияланған тест BRAF V600 мутациясы жоқ пациенттерде Мекинист® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. BRAF тежегіштерімен салыстырылатын траметинибпен монотерапия Траметинибпен монотерапия BRAF V600 мутациясы оң болатын операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттердегі клиникалық зерттеуде BRAF тежегішімен емдеумен салыстырылмады. Зерттеулер арасындағы салыстыру негізінде жалпы тіршілік қабілеті және үдеусіз тіршілік қабілеті туралы мәліметтер, көрінісі бойынша, траметиниб пен BRAF тежегіштерінің ұқсас тиімділігін айғақтайды; алайда объективті жауабы бар пациенттердің жалпы пайызы, BRAF тежегіштерін қабылдаған пациенттер арасындағы көрсеткішке қарағанда, траметиниб қабылдаған пациенттер арасында төмен болды. BRAF тежегішімен ем кезінде ауруы үдеп кеткен меланомасы бар пациенттерде траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде BRAF тежегішімен алдыңғы ем кезінде ауруы өршіген траметинибтің дабрафенибпен үйлесімін қабылдаған пациенттер туралы шектеулі деректер бар. Атап көрсетілген деректер осындай пациенттерде біріктірілім тиімділігінің төмен болуы мүмкін екенін көрсетеді. Демек, бұрын BRAF тежегішін қабылдаған пациенттер қауымында траметинибтің дабрафенибпен біріктірілімін тағайындау алдында емдеудің басқа тәсілдерін қарастыру керек. BRAF тежегіштерімен емдеу кезінде үдеуден кейінгі емдеу режимдерінің реттілігі анықталған жоқ. Жаңа қатерлі түзілімдер Траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде қолданылғанда терінің және басқа ағзалардың жаңа қатерлі түзілімдері туындауы мүмкін. Терінің қатерлі жаңа түзілімдері Терінің жалпақ жасушалы обыры (ТЖЖО) Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде ТЖЖО жағдайлары (кератоакантоманы қоса) хабарланды. ТЖЖО жағдайларын хирургиялық жолмен емдеуге болады және емдеуді өзгерту қажет емес (Дабрафенибтің медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын қараңыз). Жаңа біріншілік меланома Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде жаңа біріншілік меланоманың туындауы хабарланды. Жаңа біріншілік меланома жағдайларын хирургиялық алып тастау жолымен емдеуге болады, ал емдеуді модификациялау қажет емес. Терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер Дабрафениб өзінің әсер ету механизмі негізінде RAS мутациясы болатын терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер қаупін арттыруы мүмкін. Траметиниб дабрафенибпен бірге қолданылған кезде дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. RAS мутациясы оң нәтижелі қатерлі жаңа түзілімдерде траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде қолданылғанда онымен емдеуге ешқандай модификация қажет емес. Қан кетулер Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде, қатты қан кетулер және өлімге соқтырған қан кетулер жағдайларын қоса, қан кету жағдайлары байқалды. Тромбоциттер мөлшері төмен (< 75 000) пациенттерде аталған құбылыстардың даму мүмкіндігі, осындай пациенттердің клиникалық зерттеулерден шығарылуы себепті, анықталмады. Қан кету қаупі антиагреганттық дәрілерді немесе антикоагулянттарды бір мезгілде қолданғанда артуы мүмкін. Егер қан кету туындаса, пациенттерді клиникалық көрсетілімдер бойынша емдеу керек. СҚЛФ төмендеуі / Сол жақ қарынша дисфункциясы Клиникалық зерттеулерде монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктірілімде Мекинист® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде СҚЛФ төмендеуі білінді. Пациенттерде сол жақ қарынша дисфункциясының, жүрек жеткіліксіздігінің және СҚЛФ төмендеуінің дамуына дейінгі уақыт медианасы 2-ден 4-5 айға дейін құрады. Сол жақ қарынша функциясының бұзылуымен қатар жүруі мүмкін аурулары бар пациенттерде Мекинист® препаратын сақтықпен қолдану керек. Сол жақ қарынша дисфункциясы, Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының жіктеуі бойынша II, III немесе IV класты жүрек жеткіліксіздігі, соңғы 6 айда болған жедел коронарлық синдромы, бақылауға көнбейтін клиникалық мәнді аритмиялары және бақыланбайтын артериялық гипертензиясы бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды; демек осы қауымда препаратты қолдану қауіпсіздігі белгісіз. Пациенттердің бәрінде траметинибпен емдеуді бастар алдында, емнен кейін бір айдан соң және одан кейін әзірге ем жүргізу кезінде шамамен 3 айлық аралықтармен СҚЛФ бағалану керек. Пирексия Монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде траметинибтің клиникалық зерттеулерінде қызбаның болуы хабарланды. Пирексияның жиілігі мен ауырлығы біріктірілген ем кезінде артады (дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қарау). Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде пирексия қатты қалтыраумен, сусызданумен және гипотензиямен қатар жүруі мүмкін, олар кейбір жағдайларда бүйрек функциясының жедел бұзылуына әкелуі мүмкін. Траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде қолданылғанда және пациент температурасы ≥ 38,5 °C болғанда дабрафениб дозасын модификациялау үшін дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қарау керек. Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда оның дозасын модификациялау қажет емес. Емді (траметиниб монотерапия ретінде пайдаланылғанда және траметиниб пен дабрафениб біріктірілімде пайдаланылғанда) егер пациенттің температурасы ≥38°C болса, тоқтату керек. Қайталану жағдайында гипертермияның алғашқы симптомдары пайда болған кезде де емді тоқтатуға болады. Ибупрофен немесе ацетаминофен / парацетамол сияқты ыстықты түсіретін дәрілермен емдеуді бастау керек. Пероральді кортикостероидтар пайдалануды ыстықты түсіретін дәрілер жеткіліксіз болған жағдайларда қарастыру керек. Пациенттерді инфекцияның белгілері мен симптомдары тұрғысынан тексеру керек. Қызба жоғалғаннан кейін емді жалғастыруға болады. Егер қызба басқа ауыр белгілермен немесе симптомдармен байланысты болса, емді қызба жоғалғаннан кейін, егер бұл клиникалық тұрғыдан орынды болса, азайтылған дозада жалғастыру керек. Артериялық гипертензия Мекинист® препаратын бұрыннан келе жатқан артериялық гипертензиясы бар немесе онсыз пациенттерде қолданғанда артериялық қысымның көтерілу көріністері болды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Препаратпен емді бастар алдында артериялық қысымды өлшеу және одан әрі емдеу кезінде бақылап отыру керек, қажет болса, артериялық гипертензияны стандартты ем көмегімен бақылау керек. Өкпенің интерстициялық ауруы (ӨИА) / Пневмонит Клиникалық зерттеулерде Мекинист® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде ӨИА немесе пневмонит дамыды; пациенттердің бәріне ауруханаға жату қажет болды. ӨИА немесе пневмониттің бірінші көріністеріне дейінгі уақыт медианасы 160 күн (60-тан 172 күнге дейін) құрады. ӨИА немесе пневмонит күмәні бар пациенттерде, оның ішінде жөтел, ентігу, гипоксия, плевралық жалқық немесе инфильтраттарды қоса, жаңа немесе үдемелі симптомдары мен белгілері бар пациенттерде клиникалық тексеру нәтижелерін алуға дейін Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Препаратты қабылдаумен байланысты ӨИА немесе пневмонит диагнозы расталса, Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Бөртпе Бөртпе траметинибпен монотерапия зерттеулерінде шамамен 60% пациентте және траметиниб пен дабрафениб біріктірілімінің зерттеулерінде пациенттердің 24% шамасында байқалды. Атап көрсетілген жағдайлардың көпшілігі 1 және 2 дәрежеде болды және емдеуді тоқтату немесе дозаны азайту қажет болмады. Рабдомиолиз Мекинист® препаратымен монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктірілімде ем қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз жағдайлары сипатталды, кейбір жағдайларда пациенттерге препарат қабылдауды жалғастыру мүмкіндігі болды. Аса ауыр жағдайларда ауруханаға жатқызу, препаратпен емдеуді үзу немесе толық тоқтату қажет болды. Рабдомиолиз белгілері мен симптомдары білінгенде тиісті тексеру және емдеу жүргізілу керек. Көру қабілетінің бұзылуы Мекинист® препаратын монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда, ТПЭА және ТВО қоса, көру қабілеті бұзылуының дамуы білінді. Клиникалық зерттеулерде анық көрмеу, көру өткірлігінің төмендеуі сияқты симптомдар және көру мүшесі тарапынан басқа құбылыстар аталды. Клиникалық зерттеулерде траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде сондай-ақ увеит пен иридоциклит сипатталды. Мекинист® препаратын анамнезінде ТВО бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Бақыланбайтын глаукома немесе көзішілік гипертензия, бақыланбайтын артериялық гипертензия, бақыланбайтын қант диабетін немесе тұтқырлық жоғарылауы синдромдарын немесе гиперкоагуляцияны қоса, ТВО бейімділік факторлары бар субъектілерде траметиниб қауіпсіздігі анықталмады. Егер ТПЭА диагнозы қойылса, дозаны модификациялауды 3 кестедегі жоспарға сәйкес жүргізген жөн; егер увеит диагнозы қойылса, дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қарау керек. ТВО диагнозы қойылса пациенттерде траметинибпен емдеуді түпкілікті тоқтату керек. ТВО немесе ТПЭА диагнозы қойылған соң дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолданғанда дабрафениб дозасын модификациялау қажет емес. Увеит диагнозы қойылуынан кейін траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде қолданылса, оның дозасын модификациялау қажет емес. Терең веналар тромбозы (ТВТ) / Өкпе артериясының эмболиясы (ӨАЭ) Мекинист® препаратымен монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктіріп емдеу кезінде ТВТ және ӨАЭ дамуы мүмкін. Егер пациенттерде өкпе эмболиясы немесе терең веналар тромбозының, мысалы, ентігу, кеуденің ауыруы, қол немесе аяқ ісінуі сияқты симптомдары дамыса, шұғыл медициналық жәрдемге жүгінген жөн. Өмірге қатерлі өкпе эмболиясында траметинибпен және дабрафенибпен емдеуді түпкілікті тоқтату керек. Бүйрек функциясының бұзылуы Клиникалық зерттеулерде траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуы анықталды. Панкреатит Клиникалық зерттеулерде траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде панкреатит дамуы хабарланды. Бауыр тарапынан бұзылулар Мекинист® препараты қолданылған клиникалық зерттеулерде бауыр тарапынан жағымсыз реакциялар білінді. Мекинист® препаратымен емдеу басталған соң 6 ай бойы әр 4 апта сайын бауыр функциясына бақылау жүргізу ұсынылады. Кейіннен бауыр функциясын бақылауды клиникалық көрсетілімдер бойынша жалғастыруға болады. Терінің ауыр жағымсыз реакциялары Дабрафенибпен/траметинибпен біріктірілген еммен емделу кезінде өмірге қауіпті болуы немесе өлімге ұшыратуы мүмкін Стивенс Джонсон синдромын және эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен (DRESS) болатын дәрілік реакцияны қоса, терінің күрделі жағымсыз реакциялары (ТКЖР) болған жағдайлар хабарланды. Емдеуді бастар алдында пациенттер белгілер мен симптомдар туралы хабарлануы және тері реакцияларын мұқият қадағалауы тиіс. ТКЖР болуын көрсететін белгілер мен симптомдар білінгенде дабрафениб пен траметиниб тоқтатылу керек. Асқазан-ішек бұзылыстары Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде, өліммен аяқталу оқиғаларын қоса, колит дамуы және асқазан-ішек жолының тесілуі хабарланды. Траметинибпен монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде емдеуді, дивертикулитті қоса, асқазан-ішек жолы тесілуінің, асқазан-ішек жолында метастаз дамуының қауіп факторлары бар және анамнезінде асқазан-ішек жолы тесілуінің анықталған қаупімен препараттарды қатар қолдануы болған пациенттерде сақтықпен жүргізген жөн. Саркоидоз Траметинибті драфрафенибпен біріктіріп қабылдайтын, негізінен теріні, өкпені, көзді және лимфа түйіндерін қамтитын науқастарда саркоидоз жағдайлары тіркелген. Көп жағдайда траметиниб пен дабрафенибпен емдеу жалғасты. Егер саркоидоз диагнозы қойылса, тиісті емдеуді қарастырған жөн. Саркоидозды аурудың прогрессиясы деп түсіндірмеу маңызды. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Иммундық жүйенің бұзылуы. Мекинист дабрафенибпен біріктірілімде сирек жағдайларда иммундық жүйе гистиоциттер мен лимфоциттер деп аталатын инфекциямен күресу үшін тым көп жасушаларды жасайтын жағдайды (гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоз немесе ГЛГ) тудыруы мүмкін. Симптомдарға бауырдың және/немесе көкбауырдың ұлғаюы, тері бөртпелері, ісінген лимфа түйіндері, тыныс алу проблемалары, жеңіл көгеру, бүйрек ақаулары және жүрек ақаулары жатады. Дене қызуының көтерілуі, лимфа түйіндерінің ісінуі, көгеруі немесе тері бөртпесі сияқты бірнеше белгілерді бір уақытта байқасаңыз, дереу дәрігерге хабарлаңыз. Ісік лизисі синдромы (ІЛС) Өлімге әкелуі мүмкін ІЛС дамуы траметинибті дабрафенибпен біріктіріп қолданумен байланысты болды. ІЛС үшін қауіп факторларына жоғары ісік жүктемесі, бұрыннан бар созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, олигурия, дегидратация, гипотензия және қышқыл несеп жатады. ІЛС дамуының қауіп факторлары бар пациенттерді мұқият бақылау және профилактикалық гидратацияны қарастыру керек. Клиникалық көрсетілімдер кезінде ІЛС дереу емделуі керек. Натрий Препарат құрамында бір таблеткаға 1 ммоль аздау натрий (23 мг) болады, бұл «құрамында натрий жоқ» дегенді білдіреді. Арнайы ескертулер Фертильділік Траметинибті жеке немесе дабрафенибпен біріктіріп қабылдайтын адамдар туралы деректер жоқ. In vivo фертильділік зерттеулері траметинибті монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктірілімде қолдану кезінде жүргізілмеді, бірақ ұрпақ өрбіту ағзаларында жағымсыз әсерлер байқалды. Траметиниб адамдарда фертильділікті бұзуы мүмкін. Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдайтын ерлер Дабрафенибі бар in vivo зерттеулерінде сперматогенезге әсері байқалды. Траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қабылдайтын ерлер сперматогенез бұзылуының қайтымсыз болуы мүмкін ықтималды қаупі туралы хабарлануы тиіс. Қосымша ақпаратты дабрафенибтің қысқаша сипаттамасынан табуға болады. Бала туу жасындағы әйелдер / Әйелдерге арналған контрацепция Бала туу жасындағы әйелдерге траметинибпен емделу кезінде және емдеуді тоқтатудан кейін 16 апта бойы контрацепцияның тиімді әдістерін қолдану кеңесі беріледі. Дабрафенибпен бір мезгілде қолдану гормональді контрацептивтер тиімділігін азайтуы мүмкін, демек, траметинибті дабрафенибпен біріктірілімде қолданғанда контрацепцияның баламалы әдісін, мысалы, бөгеттік әдісті қолдану керек. Қосымша ақпаратты дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан табуға болады.

Жүкті әйелдерде траметинибтің талапқа сай және жақсы бақыланатын зерттеулері жоқ. In vivo зерттеулері ұрпақ өрбіту функциясына уыттылығын көрсетті. Траметинибті жүкті немесе бала емізетін әйелдер қолданбауы тиіс. Егер траметиниб жүктілік уақытында қолданылса немесе егер пациент әйел траметиниб қабылдау тұсында жүкті болып қалса, пациент әйелді шарана үшін ықтималды қауіптен хабардар ету керек. Бала емізу кезеңі Траметинибтің адамның емшек сүтіне бөліну-бөлінбеуі белгісіз. Көптеген дәрілік препараттар емшек сүтімен бірге шығарылатындықтан, емшек сүтімен қоректенетін балаға қауіп төндіретінін жоққа шығаруға болмайды. Сәби үшін емшекпен қоректенудің пайдасын және әйел үшін емнің пайдасын ескере отырып, не бала емізуді тоқтату, не траметинибпен емдеуді тоқтату шешімі қабылдануы тиіс. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Траметиниб көлік құралдарын басқару және әртүрлі механизмдерді пайдалану қабілетіне мардымсыз ықпал етеді. Пациенттің пайымды бағалауды, қимыл-қозғалыс және когнитивтік дағдыларды талап ететін міндеттерді орындау қабілетіне баға бергенде пациенттің клиникалық жай-күйі мен жағымсыз реакциялар бейіні ескерілуі тиіс. Пациенттер өздерінің қызметіне кедергі болуы мүмкін қатты қажу, бас айналу немесе көру қабілетінің кінәраттары туралы білуі тиіс.

Траметиниб көбінесе гидролиздік ферменттер - эстеразалар (мысалы, карбоксилэстеразалар) себебінен болатын зор ықтималдықпен деацетилдену арқылы метаболизденетіндіктен, оның фармакокинетикасына басқа препараттардың метаболизмдік өзара әрекеттесулер арқылы ықпал ету ықтималдығы аз. Осындай гидролиздік ферменттер арқылы дәрілер арасында болатын өзара әрекеттесулерді жоққа шығаруға болмайды және олар траметиниб әсеріне ықпал етуі мүмкін. Траметиниб P-gp эффлюксті тасымалдағышының in vitro субстраты болып табылады. Бауырлық P-gp күшті тежелісінің траметиниб деңгейінің артуына әкелуі мүмкін екенін жоққа шығаруға болмайтындықтан, траметинибті дәрілік препараттармен – күшті P-gp тежегіштерімен (мысалы, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол) бірге қолданғанда сақтық шарасын қадағалауға кеңес беріледі. Траметинибтің басқа дәрілік препараттарға әсері Алынған іn vitro және in vivo деректері негізінде траметинибтің CYP ферменттерімен немесе тасымалдағыштармен өзара әсер ету арқылы басқа дәрілік препараттар фармакокинетикасына елеулі ықпал ету ықтималдығы аз деген тұжырым жасауға болады. Траметиниб сүт безі обырының төзімділік ақуызы (BCRP) субстраттарының (мысалы, питавастатин) ішекте уақытша тежелуін туындата алады, оны көрсетілген агенттер мен траметинибті уақытынан кешеуілдетіп дозалау арқылы (2 сағат аралығымен) әбден азайтуға болады. Клиникалық деректер негізінде траметинибпен монотерапияны және гормональді контрацептивтерді бір мезгілде қолданғанда олардың тиімділігін жоғалту күтілмейді. Дабрафенибпен біріктірілімі Дабрафенибтің басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі туралы ақпарат дабрафенибті қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілді. Тағамдық өзара әсер ету Тағаммен бір мезгілде қабылдағанда траметиниб сіңірілуі өзгеретіндіктен, Мекинист® препаратын ас ішуден кемінде 1 сағат бұрын немесе 2 сағат өткен соң қабылдау керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан және ылғалдан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Тығыз жабылған құтыда сақтау керек. Ылғал сіңіргішті алып тастамау керек! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!