Лонсурф®, 15 мг + 6,14 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар таблетки 15 мг + 6,14 мг

Лонсурф®, 15 мг + 6,14 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді заттар - 15 мг трифлуридин 6,14 мг типирацил (гидрохлорид түрінде) қосымша заттар - таблетканың ядросы: лактоза моногидраты, желатинделген крахмал (жүгері), стеарин қышқылы; үлбірлі қабық: гипромеллоза 2910, макрогол 8000, титанның қостотығы (Е171), магний стеараты; таңбалауға арналған С4 сұр сиясының құрамында: шеллак, темірдің қызыл тотығы бояғышы (E172), темірдің сары тотығы бояғышы (E172), титанның қостотығы (Е171), индигокармин алюминий лагы (E132), карнауб балауызы, тальк. Лонсурф®, 20 мг + 8,19 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді заттар - 20 мг трифлуридин 8,19 мг типирацил (гидрохлорид түрінде) қосымша заттар - таблетканың ядросы: лактоза моногидраты, желатинделген крахмал (жүгері), стеарин қышқылы; үлбірлі қабық: гипромеллоза 2910, макрогол 8000, титанның қостотығы (Е171), магний стеараты; таңбалауға арналған С4 сұр сиясының құрамында: шеллак, темірдің қызыл тотығы бояғышы (E172), темірдің сары тотығы бояғышы (E172), титанның қостотығы (Е171), индигокармин алюминий лагы (E132), карнауб балауызы, тальк. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Лонсурф®, 15 мг + 6,14 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі беті дөңес, бір жақ бетінде «15» таңбасы және басқа жақ бетінде «102» және «15 mg» сұр түсті сиямен таңбалары бар дөңгелек таблеткалар. Лонсурф®, 20 мг + 8,19 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Ашық-қызыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі беті дөңес, бір жақ бетінде «20» таңбасы және басқа жақ бетінде «102» және «20 mg» сұр түсті сиямен таңбалары бар дөңгелек таблеткалар.

Колоректальді обыр Лонсурф® фторпиримидин, оксалиплатин және иринотекан негізіндегі химиотерапияны, тамырлы эндотелий өсу факторына (VEGF) қарсы агенттермен емдеу және/немесе эпидермалық өсу факторының рецепторын (EGFR) қоса, бұрын ісікке қарсы емнің екі сызбасын алған метастаздық колоректальді обыры (мКРО) бар ересек пациенттерді емдеу үшін бевацизумабпен біріктірілімде қолдануға көрсетілген. Лонсурф® препараты фторпиримидин, оксалиплатин және иринотекан негізінде стандартты химиотерапия, сондай-ақ қантамырлар эндотелийлерінің өсу факторларына (VEGF) және эпидермалық өсу факторының рецепторына (EGFR) қарсы агенттермен ем жүргізілген немесе ем көрсетілмеген метастаздық клоректальді обыры бар ересек пациенттерге монотерапия ретінде қолдануға көрсетілген. Асқазан обыры Лонсурф® аурудың кеш сатысы үшін кем дегенде ісікке қарсы емнің екі сызбасымен ем жүргізілген гастроэзофагеальді ауысудың аденокарциномасын қоса, асқазанның метастаздық обыры бар ересек пациенттерде монотерапия ретінде қолдануға көрсетілген.

Әсер ету механизмі Лонсурф тимидин, трифлуридин негізіндегі нуклеозидтің ісікке қарсы аналогынан және тимидинфосфорилаза (ТФ) тежегішінен, типирацил гидрохлоридінен, молярлық қатынаста 1:0,5 (массалық қатынасы 1:0,471) тұрады. Обыр жасушаларына енгеннен кейін тимидинкиназа трифлуридинді фосфорландырады, содан кейін жасушаларда дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) субстратына метаболизденеді және ДНҚ-ға тікелей қосылады, осылайша ДНҚ функциясын бұзады және жасушалар пролиферациясының алдын алады. Алайда, пероральді қабылдағаннан кейін трифлуридин ТФ әсерінен тез ыдырайды және бауыр арқылы алғаш өту кезінде оңай метаболизденеді; сондықтан препараттың құрамына ТФ тежегіші типирацил гидрохлориді кіреді. Клиникаға дейінгі зерттеулер барысында трифлуридин/типирацил гидрохлориді дәрілік препараты колоректальді обыр жасушаларының 5-фторурацилге (5-ФУ) сезімтал және резистентті желілеріне қатысты ісікке қарсы белсенділікті көрсетті. Адам ісіктерінің бірнеше ксенотрансплантаттарына қатысты трифлуридин/типирацил гидрохлориді дәрілік препаратының цитоуыттылық белсенділігі ДНҚ-ға енгізілген трифлуридин мөлшерімен едәуір дәрежеде байланысты болды. Бұл әсер ету механизмі препарат үшін негізгі болып табылатынын көрсетеді. Фармакодинамикалық әсерлері Кеш сатыдағы ірі ісіктері бар пациенттерде ашық клиникалық зерттеу нәтижелері бойынша Лонсурф плацебомен салыстырғанда QT/QTc аралығының ұзаруына клиникалық маңызды әсер еткен жоқ. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі МКРО Плацебомен салыстырғанда монотерапиядағы Лонсурфтың III фазасының рандомизацияланған зерттеуі Лонсурфтың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі бұрын ем қабылдаған мКРО бар пациенттерде III фазаның халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуінде (RECOURSE) бағаланды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі жалпы өміршеңдік (ЖӨ) болды, ал тиімділіктің қосымша соңғы нүктелері аурудың өршуінсіз өміршеңдік (АӨӨ), жауаптың жалпы жиілігі (ЖЖЖ) және ауруды бақылау жиілігі (АБЖ) болды. Жалпы алғанда 800 пациент Лонсурф (n=534) плюс оңтайлы демеуші ем (ОДЕ) немесе плацебо (n= 266) плюс ОДЕ дәрілік препаратын қабылдау үшін 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Лонсурф препаратының дозасын таңдау бастапқы бір реттік дозасы 35 мг/м2 ДЕ болатын ОДЕ негізделген. Зерттелетін дәрілік препарат тәулігіне екі рет таңғы және кешкі ас ішкеннен кейін 2 апта бойы (2 күндік үзіліспен аптасына 5 күн) кейіннен 14 күндік аралықпен, осы циклды әрбір 4 апта сайын қайталай отырып, пероральді қабылданды. Пациенттер емді аурудың өршуіне дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғастырды (4.2-бөлімді қараңыз). Клиникалық зерттеулерде рандомизацияланған 800 пациенттің 61%-ы еркектер, 58%-ы еуропалық/ақ нәсілділер болды, 35%-ның шығу тегі азиялық/шығыстық болды және 1%-ы қара терілілер/афроамерикалықтар болды, жас медианасы 63 жасты құрады және барлық пациентте АҚШ-тың біріктірілген онкологиялық шығыстық тобының (ECOG) жіктемесі бойынша, бастапқы жалпы жағдайдың (ЖЖ) деңгейі 0 немесе 1 құрады. Аурудың алғашқы орныққан жері тоқ ішек (62%) немесе тік ішек (38%) болды. Клиникалық зерттеуді бастаған сәтте KRAS статусы (KRAS-протоонкоген генінің мутациялық статусы, ақуыздар тұқымдастығының өкілі) жабайы типті (49%) немесе мутант типті (51%) болды. Метастаздық ауруларды емдеудің мұның алдындағы желісі санының медианасы 3 құрады. Лонсурф тобындағы пациенттердің 18%-ы бұдан бұрын емдеудің 2 сызбасын, 22%-ы 3 сызбасын, 60%-ы 4 сызбасын және одан көбірегін алған. Барлық пациенттер бұрын фторпиримидин, оксалиплатин және иринотекан негізінде химиотерапия қабылдаған. 1 пациенттен басқа, барлығы бевацизумаб қабылдаған, және жабайы типті KRAS ісіктері бар 2 пациенттен басқа, барлығы панитумумаб немесе цетуксимаб қабылдаған. Емдеудің 2 тобы демографиялық сипаттамасына және аурудың бастапқы сипаттамасына қатысты ұқсас болды. Жоспарланғандағы сияқты жүргізілген клиникалық зерттеулерде ЖӨ талдау 72% (N = 574) оқиғада Лонсурфты плюс ОДЕ тобы үшін өміршеңдіктің, плацебо плюс ОДЕ тобымен (қауіптер қатынасы: 0,68, 95% сенімді аралық [СА] [0,58 - 0,81]; р < 0,0001) салыстырғанда, клиникалық және статистикалық тұрғыдан маңызды артықшылығын көрсетті; 5,3 аймен салыстырғанда, ЖӨ медианасын 7,1 ай; 1 жылдық өміршеңдігі, сәйкесінше, 17,6% және 26,6%. АӨӨ Лонсурфты плюс ОДЕ қабылдаған пциенттерде (қауіптер қатынасы: 0,48, 95 % СА [0,41 - 0,57], р < 0,0001) едәуір артты (7-кестені, 1-суретті және 2-суретті қараңыз). 7-кесте. МКРО бар пациенттерде III фазадағы клиникалық зерттеу (RECOURSE) деректері бойынша тиімділігінің нәтижелері Лонсурф плюс ОДЕ(N=534) — Плацебо плюс ОДЕ(N=266) Жалпы өміршеңдік Өліммен аяқталу саны, N (%) — 364 (68,2) — 210 (78,9) ЖӨ медианасы (айлар)a [95% СА]б — 7,1 [6,5, 7,8] — 5,3 [4,6, 6,0] Салыстырмалы қауіп [95% СА] — 0,68 [0,58, 0,81] р в мәні — < 0,0001 (1 жақты және 2 жақты критерийлер) Аурудың өршуінсіз өміршеңдік Аурудың өршу немесе өлім оқиғаларының саны, N (%) — 472 (88,4) — 251 (94,4) АӨӨ медианасы (айлар)a [95% СА]б — 2,0 [1,9, 2,1] — 1,7 [1,7, 1,8] Салыстырмалы қауіп [95% СА] — 0,48 [0,41, 0,57] р в мәні — <0,0001 (1 жақты және 2 жақты критерийлер) aКаплан-Мейер әдісімен есептеу бБукмеер және Кроули әдісі вСтратификацияланған log-ранг тесті (страта: KRAS статусы, алғашқы метастаздың білінген сәтінен бастап өткен уақыт, орнығуы) 1-сурет. МКРО (RECOURSE) бар пациенттерде ЖӨ Каплан-Мейер қисығы Рандомизациядан кейінгі айларПлацебоӨліммен аяқталу қаупінің қатынастары , 0.68 (95% CI, 0.58-0.81) P<0.0001Плацебо Өміршеңдік ықтималдылығы (%)ЛонсурфЛонсурфҚауіпке ұшыраған пациенттер саны:Рандомизациядан кейінгі айларПлацебоӨліммен аяқталу қаупінің қатынастары , 0.68 (95% CI, 0.58-0.81) P<0.0001Плацебо Өміршеңдік ықтималдылығы (%)ЛонсурфЛонсурфҚауіпке ұшыраған пациенттер саны: 2-сурет. МКРО (RECOURSE) бар пациенттерде аурудың ӨӨ Каплан-Мейер қисығы Аурудың өршуінің немесе өліммен аяқталу қаупінің қатынастары, 0.48 (95% CI, 0.41-0.57)P<0. лог-ранг критерийлерін пайдаланыпЛонсурфПлацебоРандомизациядан кейінгі айларПлацебоЛонсурфҚауіпке ұшыраған пациенттер саны:Аурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдылығя (%)Аурудың өршуінің немесе өліммен аяқталу қаупінің қатынастары, 0.48 (95% CI, 0.41-0.57)P<0. лог-ранг критерийлерін пайдаланыпЛонсурфПлацебоРандомизациядан кейінгі айларПлацебоЛонсурфҚауіпке ұшыраған пациенттер саны:Аурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдылығя (%) 89%-ға орындалған оқиғада (n = 712) ЖӨ жаңартылған талдау нәтижелері Лонсурф плюс ОДЕ-ні қолданғанда, плацебо плюс ОДЕ-мен (қауіптер қатынасы: 0,69; 95% СА (0,59-дан 0,81-ге дейін) р < 0,0001) салыстырғанда, өміршеңдіктің клиникалық және статистикалық елеулі артықшылығы болатындығын айғақтады; 5,2 аймен салыстырғанда, ЖӨ медианасы 7,2 ай; 1 жылдық өміршеңдігі, сәйкесінше, 16,6% және 27,1%. ЖӨ және АӨӨ қатысты артықшылықтар нәсілі, географиялық аумағы, жасы (< 65; ≥ 65), жынысы, ECOG жіктемесі бойынша денсаулық жағдайы, KRAS статусы, алғашқы метастаз байқалған сәттен бастап өткен уақыты, метастаздық ошақтар саны бойынша және алғашқы ісіктің орнығуы бойынша қосалқы топтарды қоса, тиісінше пациенттердің барлық қосалқы топтарында байқалды. Лонсурфты қолданған кезде өміршеңдікке қатысты артықшылықтар барлық маңызды болжамды факторларды, атап айтқанда: алғашқы метастазды анықтаған сәттен бастап өткен уақытты, ECOG жіктемесі бойынша денсаулық жағдайы жөніндегі статусты және метастаздық ошақтар санын ескере отырып, түзеткеннен кейін сақталды (салыстырмалы қауіп: 0,69; 95% СА [0,58 - 0,81]). Рандомизацияланған барлық пациенттердің алпыс бір пайызы (61%, N = 485) рандомизация алдында емдеудің соңғы режимінің бөлігі ретінде фторпиримидин қабылдаған, олардың 455 (94%) рандомизация кезінде фторпиримидинге рефрактерлі болды. Лонсурфты қолданғанда осы пациенттердің ішінде ЖӨ қатысты артықшылықтар сақталды (қауіптер қатынасы: СА 95% болғанда 0,75; [0,59 - 0,94]). Рандомизацияланған барлық пациенттердің он сегіз пайызы (18%, n = 144) рандомизацияға дейін регорафениб қабылдаған. Лонсурфты қолданғанда осы пациенттердің ішінде ЖӨ қатысты артықшылықтар сақталды (қауіптер қатынасы: 0,69; 95% СА [0,45 - 1,05]). Бұрын регорафениб қабылдаған пациенттерде де әсері сақталды (қауіптер қатынасы: СА 95% болғанда 0,69; [0,57 - 0,83]). Лонсурф препаратын қабылдаған пациенттерде АБЖ (толық жауап, ішінара жауап немесе ауруды тұрақтандыру) мәні жоғары болды (16% салыстырғанда, 44%, p < 0,0001). Лонсурфпен плюс ОДЕ-мен емдеу, плацебо плюс ОДЕ-мен емдеумен салыстырғанда, ECOG (ОС) <2 жіктемесі бойынша жалпы денсаулық жағдайы ұзақтығының статистикалық тұрғыдан артуына әкелді. ОС ≥ 2 тіркеуге дейінгі уақыт медианасы Лонсурф тобы үшін және плацебо тобы үшін, сәйкесінше, 5,7 айды және 4,0 айды құрады (салыстырмалы қаупі 0,66 (95% СА: [0,56, 0,78]), p < 0,0001). Лонсурф монотерапиясымен салыстырғанда бевацизумабпен біріктірілімде Лонсурфтың III фазасының рандомизацияланған зерттеуі Лонсурф монотерапиясымен салыстырғанда бевацизумабпен біріктірілімде Лонсурфтың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі бұрын ісіктегі «жабайы» типті RAS гені бар пациенттерде фторпиримидин, иринотекан, оксалиплатин, VEGF қарсы моноклоналды антиденелер және/немесе EGFR қарсы моноклоналды антиденелер сияқты кең таралған ауруды жүйелі емдеудің ең көп екі сызбасын алған МКРО бар пациенттерде III фазаның халықаралық, рандомизацияланған, ашық клиникалық зерттеуде (SUNLIGHT) бағаланды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ЖӨ болды, ал тиімділіктің негізгі екінші соңғы нүктесі ҮӨ болды. Лонсурфты бевацизумабпен (N = 246) немесе Лонсурф монотерапиясымен (N = 246) қабылдау үшін барлығы 492 пациент 1:1 қатынасында рандомизацияланған. Пациенттер әрбір 28 күндік циклдің 1-ден 5-ке дейінгі және 8-ден 12-ге дейінгі күндері күніне екі рет жеке пероральді тағайындалған немесе бевацизумабпен бірге (5 мг/кг), әр 4 апталық циклдің әр 2 аптасында (1 және 15 күндерде) вена ішіне енгізілетін Лонсурфты (бастапқы дозасы 35 мг/м2) қабылдады. Пациенттер емді аурудың үдеуіне дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғастырды (4.2-бөлімді қараңыз). Бевацизумабпен монотерапияға жол берілмеді. Бастапқы сипаттамалар жалпы екі топ арасында теңдестірілген. Орташа жасы 63 жасты құрады (диапазоны: 20-90), 44 % ≥ 65 жас және 12% ≥ 75 жас, пациенттердің 52% еркек және 95% - ақ, 46% ECOG PS 0 және 54 % ECOG PS 1 болды. Аурудың бастапқы орналасуы тоқ ішек (73 %) немесе тік ішек (27%) болды. Жалпы пациенттердің 71 % RAS генінде мутациясы бар ісік болды. Емдеудің орташа ұзақтығы Лонсурф-бевацизумаб тобында 5 ай және Лонсурф тобында 2 ай болды. Жалпы алғанда, пациенттердің 92 % бұрын кең таралған колоректальді обырды ісікке қарсы емдеудің екі сызбасын қабылдаған, 5% - ы бір және 3% - ы екіден көп қабылдаған. Барлық пациенттер фторпиримидинді, иринотеканды және оксалиплатинді алдын ала қабылдады, 72 % VEGF қарсы моноклоналды антиденелерді алдын ала қабылдады, ісіктегі «жабайы» типті RAS генімен ауыратын пациенттердің 94% - ы EGFR қарсы моноклоналды антиденелерді алдын ала алды. Лонсурф бевацизумабпен біріктірілімде Лонсурф монотерапиясымен салыстырғанда ЖӨ және ҮӨ статистикалық маңызды жақсаруына әкелді (8-кестені және 3 және 4-суреттерді қараңыз). 8 - кесте. МКРО бар пациенттерде III фазаның клиникалық зерттеу (SUNLIGHT) деректері бойынша тиімділік нәтижелері Лонсурф плюс бевацизумаб (N = 246) — Лонсурф (N = 246) Жалпы өміршеңдік Өліммен аяқталған жағдайлар саны, N (%) — 148 (60,2) — 183 (74,4) ЖӨ медианасы (айлар)a [95 % СА]б — 10,8 [9,4, 11,8] — 7,5 [6,3, 8,6] Салыстырмалы қауіп [95 % СА] — 0,61 [0,49, 0,77] рв мәні — < 0,0001 (1-жақты критерий) Аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (бір зерттеушіге) Аурудың үдеуі немесе өлім оқиғаларының саны, N (%) — 206 (83,7) — 236 (95,9) ҮӨ медианасы (айлар)a [95 % СА]б — 5,6 [4,5, 5,9] — 2,4 [2,1, 3,2] Салыстырмалы қауіп [95 % СА] — 0,44 [0,36, 0,54] рв мәні — < 0,001 (1-жақты критерий) aКаплан-Мейер әдісімен есептеу бБукмеер және Кроули әдісі вСтратификацияланған log-ранг тесті (страта: орналасуы, бірінші метастаз анықталған сәттен бастап уақыт, RAS статусы) 3 - сурет. МКРО бар пациенттерде ЖӨ Каплан-Мейер қисықтары (SUNLIGHT) 4 - сурет. МКРО бар пациенттерде ҮӨШ ауруларының Каплан-Мейер қисықтары (SUNLIGHT) Жынысты, жасты (< 65, ≥ 65 жас), бастапқы аурудың орналасуын (оң жақта, сол жақта), ECOG бойынша статус (0, ≥ 1), алдыңғы хирургиялық резекцияда, метастаз ошақтарының санын (1-2, ≥ 3), нейтрофилдер мен лимфоциттердің қатынасы (NLR < 3, NLR ≥ 3), метастаздық препараттармен емдеудің алдыңғы сызбаның саны (1, ≥ 2), BRAF онкогенінің күйі, микросателлиттік тұрақсыздық күйі (MSI), алдыңғы бевацизумабпен емдеуді және кейінгі регорафенибпен емдеуді қоса, ЖӨ артықшылықтары және ҮӨШ рандомизацияның барлық қабаттарында және алдын ала анықталған қосалқы топтарда дәйекті түрде байқалды. Асқазанның метастаздық обыры Лонсурфтың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі фторпиримидин негізіндегі химиотерапияны қоса, бұрын асқазанның метастаздық обыры бар (гастроэзофагеальді өтістің аденокарциномасын қоса) ем қабылдаған пациенттерде ІІІ фазаның (TAGS) рандомизацияланған, қосарлы жасырын, плацебо-бақыланатын халықаралық клиникалық зерттеуінде, платина және таксана немесе иринотекана, сондай-ақ, егер қолданылса, адамның эпидермалық өсу факторының 2 типті рецепторына бағытталған ем (HER2) бағаланды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ЖӨ болды, ал тиімділіктің қосымша соңғы нүктелері АӨӨ, ЖЖЖ, АБЖ, ECOG ≥2 функционалдық жағдайының нашарлауына дейінгі уақыт және өмір сапасы болды. 1.1-нұсқадағы ірі ісіктердің (RECIST) жауабын бағалау критерийлеріне сәйкес ісіктерді бағалауды пациенттің орналасқан жері бойынша зерттеуші/рентгенолог әр 8 апта сайын жүргізді. Жалпы алғанда 507 пациент Лонсурфты қабылдау үшін (n=337) плюс оңтайлы демеуші ем (ОДЕ) немесе плацебо (n=170) плюс ОДЕ 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Лонсурфтың дозасын таңдау бастапқы бір реттік дозасы 35 мг/м2 ДБА болатын ДЕ негізделген. Зерттелетін дәрілік препарат тәулігіне екі рет таңғы және кешкі ас ішкеннен кейін 2 апта бойы (2 күндік үзіліспен аптасына 5 күн) кейіннен 14 күндік аралықпен, осы циклды әрбір 4 апта сайын қайталай отырып, пероральді қабылданды. Пациенттер емді аурудың өршуіне дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғастырды (4.2-бөлімді қараңыз). Клиникалық зерттеуде рандомизацияланған 507 пациенттің 73% - ы ер адамдар, 70% - ы ақ, 16% - ы азиялық және <1% - ы қара денелі/африкалық американдықтар, жас медианасы 63-ті құрады және барлық пациенттерде АҚШ-тың шығыс Біріккен онкологиялық тобының (ECOG) жіктемесі бойынша функционалды статусының (ФС) бастапқы деңгейі 0 немесе 1 құрады. Аурудың бастапқы локализациясы асқазан (71,0%) немесе гастроэзофагеальді ауысу (28,6%) немесе екі локализация (0,4%) болды. Метастаздық ауруды емдеудің алдыңғы тізбектерінің медианасы 3 болды. Пациенттердің барлығы дерлік (99,8%) бұрын фторпиримидин негізінде химиотерапия алған, 100% алдыңғы платина емін қабылдаған және 90,5% алдыңғы таксан емін қабылдаған. Пациенттердің шамамен жартысы (55,4%) бұрын иринотекан алған, 33,3% бұрын рамукирумаб алған және 16,6% бұрын HER2-таргеттік ем алған. Емнің 2 тобы аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамаларына қатысты салыстырылды. 76% (n=384) оқиғалар үшін жоспарланғандай жүргізілген клиникалық зерттеудегі ЖӨ талдауы Лонсурф плюс ОДЕ плацебо плюс 0,69 (95% СА: 0,56, 0,85; 1 - және 2-үшінші тарап нәтижелері р сәйкесінше 0,0003 және 0,0006 болды), бұл Лонсурф тобында өлім қаупінің 31% төмендеуіне сәйкес келді. ЖӨ медианасы плацебо тобы үшін 3,6 аймен (95% СА: 3,1, 4,1) салыстырғанда Лонсурф тобы үшін 5,7 айды (95% СА: 4,8, 6,2) құрады; 1 жылдық өміршеңдік деңгейі сәйкесінше 21,2% және 13,0% құрайды. АӨӨ Лонсурф плюс ОДЕ (ОР 0,57; 95% СА [0,47-0,70]; р<0,0001 (9-кестені, 5-суретті және 6-суретті қараңыз) қабылдаған пациенттерде плацебо плюс ОДЕ салыстырғанда едәуір артты. 9-кесте-Асқазанның метастаздық обыры бар пациенттерде III фазаның (TAGS) клиникалық зерттеу деректері бойынша тиімділік нәтижелері Лонсурф плюс ОДЕ(N=337) — Плацебо плюс ОДЕ(N=170) Жалпы өміршеңдік Өліммен аяқталу саны, N (%) — 244 (72,4) — 140 (82,4) ЖӨ медианасы (айлар)a [95% СА]б — 5,7 [4,8, 6,2] — 3,6 [3,1, 4,1] Салыстырмалы қауіп [95% СА] — 0,69 [0,56, 0,85] р в мәні — 0,0003 (1-жақты), 0,0006 (2- жақты критерийлер) Аурудың өршуінсіз өміршеңдік Аурудың өршу немесе өлім оқиғаларының саны, N (%) — 287 (85,2) — 156 (91,8) АӨӨ медианасы (айлар)a [95% СА]б — 2,0 [1,9, 2,3] — 1,8 [1,7, 1,9] Салыстырмалы қауіп [95% СА] — 0,57 [0,47, 0,70] р в мәні — <0,0001 (1 жақты және 2 жақты критерийлер) aКаплан-Мейер әдісімен есептеу бБукмеер және Кроули әдісі вСтратификацияланған log-ранг тесті (страта: орналасуы, рамуцирумабпен алдындағы емдеу ECOG шкаласы бойынша бастапқы статус) 5-сурет-Асқазанның метастаздық обыры (TAGS) бар пациенттерде ЖӨ Каплан-Мейер қисықтары Months from RandomisationPlaceboHazard ratio for death, 0.69 (95% CI, 0.56-0.85)P=0.0003 (1-sided) ; p =0.0006 (2-sided)PlaceboSurvival Probability (%)LonsurfLonsurfNo. at Risk:Months from RandomisationPlaceboHazard ratio for death, 0.69 (95% CI, 0.56-0.85)P=0.0003 (1-sided) ; p =0.0006 (2-sided)PlaceboSurvival Probability (%)LonsurfLonsurfNo. at Risk: 6-сурет-Асқазанның метастаздық обыры (TAGS) бар пациенттерде АӨӨ Каплан-Мейердің қисықтарыMonths from RandomisationHazard ratio for progression or death, 0.57 (95% CI, 0.47-0.70)P<0.0001 (1-sided and 2-sided)LonsurfPlaceboPlaceboProgression-free Survival Probability (%)LonsurfNo. at Risk:Months from RandomisationHazard ratio for progression or death, 0.57 (95% CI, 0.47-0.70)P<0.0001 (1-sided and 2-sided)LonsurfPlaceboPlaceboProgression-free Survival Probability (%)LonsurfNo. at Risk: Негізінен ЖӨ және ОДЕ қатысты барлық страттарда және жынысын, жасын (<65; ≥65 жас), этникалық шығу тегін, ECOG ФС, рамуцирумабппен алдыңғы емдеуді, иринотеканмен алдыңғы емдеуді, алдыңғы сызбалардың санын (2; 3; ≥ 4), асқазанның алдыңғы резекциясын, бастапқы ісіктің орналасқан жерін (асқазан, гастроэзофагеальді ауысу) және HER2 статусын қоса, алдын ала анықталған қосалқы топтардың көбінде байқалды. ОӘБ көрсеткіші (толық жауап + ішінара жауап) Лонсурф қабылдаған пациенттерде елеулі жоғары болған жоқ (2,1% - бен салыстырғанда 4,5%, p=0,2833 мәні), бірақ ЧКЗ көрсеткіші (толық жауап немесе ішінара жауап немесе тұрақты ауру) Лонсурф қабылдаған пациенттерде елеулі жоғары болды (14,5% қарсы 44,1%% , p <0,0001). ECOG ФС ≥2-ге дейін нашарлағанға дейінгі орташа уақыт плацебо тобы үшін 2,3 аймен салыстырғанда Лонсурф тобы үшін 4,3 айды құрады, ОР 0,69 (95% СА: 0,562, 0,854), p = 0,0005 мәні. Балалар Лонсурф балалардың бір немесе бірнеше қосалқы топтарында зерттелмеген. 4.2 Балаларда қолдану бойынша бөлімін қараңыз. Егде жастағы пациенттер Лонсурф қабылдаған 75 жастан асқан пациенттер бойынша шектеулі деректер бар: ‑ (87 пациент (10 %) RECOURSE және TAGS клиникалық зерттеулерінің біріктірілген деректерінде, оның ішінде 2 пациент 85 жастан асқан. Лонсурф препаратын қолданудың ЖӨ әсері 65 жасқа дейінгі және 65 жастан асқан пациенттерде ұқсас болды. - SUNLIGHT клиникалық зерттеуіндегі 58 пациент (12 %) 75 жастан асқан, оның ішінде 1 пациент 85 жастан асқан. Лонсурфты бевацизумабпен біріктірілімде ЖӨ қолданудың әсері 65 жасқа дейінгі және 65 жастан асқан пациенттерде ұқсас болды.

Лонсурф® препаратын ісікке қарсы ем жүргізу тәжірибесі бар емдеуші дәрігер тағайындауы тиіс. Дозалау режимі Ересек пациенттер үшін Лонсурф® препаратының ұсынылған бастапқы дозасы монотерапия ретінде немесе бевацизумабпен біріктірілімде, тәулігіне 2 рет 1-ден 5-ке күнге дейін және әрбір 28 күндік циклдің 8-ден 12-ші күніне дейін пероральді қабылдауға, аурудың үдеуіне дейін немесе уыттылықтың қолайсыз құбылыстарының дамуына дейін 35 мг/м2 дене беткейінің ауданы (ДБА) құрайды. мКРО емдеу үшін Лонсурф® препаратын бевацизумабпен бірге қолданған кезде бевацизумабтың дозасы 2 аптада бір рет дене салмағына 5 мг/кг құрайды. Құрамында бевацизумаб бар дәрілік препараттың жалпы сипаттамасымен танысыңыз. Доза ДБА-ға сәйкес есептеледі (1-кестені қараңыз). Бір реттік доза 80 мг-ден аспауы тиіс. Егер дозаны қабылдауды өткізіп алса немесе кейінге қалдырылса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы тиіс. 1-кесте – Бастапқы дозаны ДБА байланысты есептеу Дозаны таңдауға қатысты нұсқаулар Бастапқы доза — ДБА(м2) — Бір реттік доза, мг (тәулігіне 2 рет) — Әрбір бір реттік дозадағы таблеткалар саны (тәулігіне 2 рет) — Жалпы тәуліктік доза (мг) 15 мг+6,14 мг — 20 мг+8,19 мг 35 мг/м2 — < 1,07 — 35 — 1 — 1 — 70 1,07 - 1,22 — 40 — 0 — 2 — 80 1,23 - 1,37 — 45 — 3 — 0 — 90 1,38 - 1,52 — 50 — 2 — 1 — 100 1,53 - 1,68 — 55 — 1 — 2 — 110 1,69 - 1,83 — 60 — 0 — 3 — 120 1,84 - 1,98 — 65 — 3 — 1 — 130 1,99 - 2,14 — 70 — 2 — 2 — 140 2,15 - 2,29 — 75 — 1 — 3 — 150 ≥ 2,30 — 80 — 0 — 4 — 160 Дозаны жеке қауіпсіздігіне және емнің жағымдылығына қарай таңдау қажет болуы мүмкін. Дозаны тәулігіне 2 рет ДБА шаққанда ең төмен 20 мг/м2 дейін 3 реттен асырмай төмендетуге жол беріледі. Дозаны төмендеткеннен кейін оны арттыруға жол берілмейді. Гематологиялық және/немесе гематологиялық емес уыттылық құбылыстары дамыған жағдайда, емдеуді тоқтата тұру және қайта бастау, сондай-ақ 2, 3 және 4-кестелерде көрсетілген дозаларды төмендету критерийлерін сақтай отырып, ем жүргізу керек. 2-кесте. Миелосупрессиямен байланысты гематологиялық уыттылық құбылыстары пайда болған кезде емдеуді тоқтата тұру және қайта бастау критерийлері Көрсеткіш — Емдеуді тоқтата тұру критерийлері — Емдеуді қайта бастау критерийлері a Нейтрофилдер — < 0,5  109/л —  1,5  109/л Тромбоциттер — < 50  109/л —  75  109/л a Емдеуді қайта бастау критерийлері, емдеуді тоқтата тұру критерийлеріне олардың жауап берген-бермегеніне қарамастан барлық пациенттер үшін келесі циклдің басында қолданылады. 3-кесте. Гематологиялық және гематологиялық емес жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда Лонсурф® препаратының дозасына ұсынылатын өзгерту Жағымсыз реакция — Дозаға ұсынылған өзгертулер Фебрильді нейтропения CTCAE* жіктемесі бойынша 4 дәрежелі нейтропения (<0,5 x 109 / л) немесе тромбоцитопения (<25 х 109 / л), ол келесі циклдің басталуының 1 аптадан көбірекке кідіруіне әкеледі CTCAE* жіктемесі бойынша 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық емес жағымсыз реакция; құсуға қарсы немесе диареяға қарсы дәрілермен тиісінше бақыланатын жүректің айнуын және/немесе құсуды қоспағанда — Уыттылық құбылыстары 1 дәрежеге дейін азаймайынша немесе жағдай бастапқы деңгейге оралмайынша, емдеуді уақытша тоқтату Емді қайта бастаған кезде бір реттік дозаны дозаның мұның алдындағы деңгейінен ДБА шаққанда 5 мг/м2-ге төмендеткен жөн (4-кесте). Бір реттік дозаны тәулігіне екі рет ДБА шаққанда ең төмен 20 мг/м2 дозаға дейін төмендетуге жол беріледі (немесе ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі кезінде тәулігіне екі рет 15 мг/м2 ДБА). Дозаны төмендеткеннен кейін оны арттырмаған жөн. *Жағымсыз құбылыстар үшін бірыңғай терминологиялық критерийлер 4-кесте. Дозаны ДБА-ға сәйкес төмендету Төмендетіл-ген дозасы — ДБА(м2) — Бір реттік доза, мг (тәулігіне 2 рет) — Әрбір бір реттік дозадағы таблеткалар саны (тәулігіне 2 рет) — Жалпы тәуліктік доза (мг) 15 мг+6,14 мг — 20 мг+8,19 мг Дозаны төмендетудің 1-ші деңгейі: 35-тен 30 мг/м2-ге дейін 30 мг/м2 — < 1,09 — 30 — 2 — 0 — 60 1,09 - 1,24 — 35 — 1 — 1 — 70 1,25 - 1,39 — 40 — 0 — 2 — 80 1,40 - 1,54 — 45 — 3 — 0 — 90 1,55 - 1,69 — 50 — 2 — 1 — 100 1,70 - 1,94 — 55 — 1 — 2 — 110 1,95 - 2,09 — 60 — 0 — 3 — 120 2,10 - 2,28 — 65 — 3 — 1 — 130 ≥ 2,29 — 70 — 2 — 2 — 140 Дозаны төмендетудің 2-ші деңгейі: 30-дан 25 мг/м2-ге дейін 25 мг/м2 — < 1,10 — 25a — 2a — 1a — 50a 1,10 - 1,29 — 30 — 2 — 0 — 60 1,30 - 1,49 — 35 — 1 — 1 — 70 1,50 - 1,69 — 40 — 0 — 2 — 80 1,70 - 1,89 — 45 — 3 — 0 — 90 1,90 - 2,09 — 50 — 2 — 1 — 100 2,10 - 2,29 — 55 — 1 — 2 — 110 ≥ 2,30 — 60 — 0 — 3 — 120 Дозаны төмендетудің 3-ші деңгейі: 25-тен 20 мг/м2-ге дейін 20 мг/м2 — < 1,14 — 20 — 0 — 1 — 40 1,14 – 1,34 — 25a — 2a — 1a — 50a 1,35 – 1,59 — 30 — 2 — 0 — 60 1,60 – 1,94 — 35 — 1 — 1 — 70 1,95 – 2,09 — 40 — 0 — 2 — 80 2,10 – 2,34 — 45 — 3 — 0 — 90 ≥ 2,35 — 50 — 2 — 1 — 100 a Тәуліктік 50 мг дозада пациенттер 20 мг+ 8,19 мг 1 таблетканы таңертең және 15 мг+6,14 мг 2 таблетканы кешке қабылдағандары жөн. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Бүйректің жеңіл дәрежелі (креатинин клиренсі (КК минутына 60-тан 89 мл-ге дейін) және орташа дәрежелі (КК минутына 30-дан 59 мл-ге дейін) жеткіліксіздігі Бүйректің жеңіл және орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бүйректің ауыр дәрежелі (КК минутына 15-тен 29 мл-ге дейін) жеткіліксіздігі Бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге тәулігіне екі рет 20 мг/м2 ДБА бастапқы дозасы ұсынылады. Дозаны тәулігіне екі рет 15 мг/м2 ең төменгі дозаға дейін бір рет төмендетуге жеке қауіпсіздік пен жағушылықты ескере отырып жол беріледі (5-кестені қараңыз). Дозаны оны төмендеткеннен кейін арттыруға жол берілмейді. Гематологиялық және/немесе гематологиялық емес уыттылық жағдайында пациенттер 2, 3 және 5-кестелерде көрсетілген дозаны тоқтата тұру, қайта бастау және төмендету критерийлерін сақтауы тиіс. 5-кесте Бастапқы доза және ДБА сәйкес бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны төмендету Төмендетілген доза — ДБА(м2) — Мг-дегі бір реттік доза (тәулігіне 2 рет) — Әр бір реттік дозадағы таблеткалар саны (тәулігіне 2 рет) — Жалпы тәуліктік доза (мг) 15 мг + 6,14 мг — 20 мг + 8,19 мг Бастапқы доза 20 мг/м2 — < 1.14 — 20 — 0 — 1 — 40 1.14 – 1.34 — 25a — 2a — 1a — 50a 1.35 – 1.59 — 30 — 2 — 0 — 60 1.60 – 1.94 — 35 — 1 — 1 — 70 1.95 – 2.09 — 40 — 0 — 2 — 80 2.10 – 2.34 — 45 — 3 — 0 — 90 ≥ 2.35 — 50 — 2 — 1 — 100 Дозаны төмендету: 20-дан 15 мг/м2 дейін 15 мг/м2 — < 1.15 — 15 — 1 — 0 — 30 1.15 – 1.49 — 20 — 0 — 1 — 40 1.50 – 1.84 — 25a — 2a — 1a — 50a 1.85 – 2.09 — 30 — 2 — 0 — 60 2.10 – 2.34 — 35 — 1 — 1 — 70 ≥ 2.35 — 40 — 0 — 2 — 80 a 50 мг тәуліктік дозада пациенттерге таңертең 20 мг +8,19 мг 1 таблетканы және кешке 15 мг+6,14 мг 2 таблетканы қабылдау керек. Бүйрек ауруының терминальді сатысы (КК 15 мл/мин төмен немесе диализ қажет) Бүйрек ауруының терминалды сатысы бар пациенттерге препаратты қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл пациенттер үшін деректер жоқ. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Бауырдың жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі Бауырдың жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде бастапқы дозаны түзету қажет етілмейді. Бауырдың орташа және ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі Бауырдың бастапқы орташа және ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде дәрілік препаратты қолдану ұсынылмайды (жалпы билирубин деңгейін > 1,5 x қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ) ретінде анықталған Ұлттық обыр институтының (NCI) C және D тобының критерийлері), өйткені бауырдың бастапқы орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде емдеуді бастаған сәтте 3 және 4 дәрежедегі гипербилирубинемияның даму жиілігінің өте жоғары болатыны, осы қорытындылар өте шектеулі деректер негізінде жасалса да, тіркелді. Егде жастағы пациенттер 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде бастапқы дозаны түзету қажет емес. 75 жастан асқан пациенттерде тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде деректер шектеулі. Нәсілі Пациенттің нәсіліне байланысты бастапқы дозаны түзету қажет емес. Қара нәсілді пациенттерде/афроамерикандықтарда Лонсурф® препаратын қолдану туралы деректер шектеулі, алайда пациенттердің осы қосалқы тобы мен жалпы популяция арасында қандай да бір айырмашылықтарды күтуге негіз жоқ. Балалар Метастаздық колоректальді обыр және асқазанның метастаздық обыры көрсетілімі бойынша, Лонсурф® балаларда қолданылмайды. Қолдану тәсілі Лонсурф® пероральді қабылдауға арналған. Таблетканы таңертеңгі және кешкі тамақтан кейін 1 сағат ішінде стақан суды іше отырып қабылдаған жөн.

Әсер етуші заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі Лонсурф® препаратын қабылдайтын пациенттерде едәуір күрделі жағымсыз реакциялар (ЖР) сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі және асқазан-ішек жолы тарапынан уытты көріністер болып табылады. Лонсурф® монотерапия ретінде Лонсурф® препаратының монотерапия ретіндегі қауіпсіздік бейіні III фазаның бақыланатын клиникалық зерттеулерде мКРО немесе асқазан обыры бар 1114 пациенттің біріктірілген деректеріне негізделген. Едәуір жиі ЖР (≥30%) нейтропения (53% [34% ≥3 дәрежесі]), жүрек айнуы (31% [1% ≥3 дәрежесі]), қатты қажу (31% [4% ≥3 дәрежесі]) және анемия (30% [11% ≥3 дәрежесі]) болып табылады. Едәуір жиі ЖР (≥ 2 %) емдеуді тоқтатуға, іркілтуге, тоқтата тұруға немесе дозаны төмендетуге әкелген нейтропения, анемия, қатты қажу, лейкопения, тромбоцитопения, диарея және жүрек айнуы болды. Лонсурф® бевацизумабпен біріктірілімде Лонсурф® препаратының қауіпсіздік бейіні бевацизумабпен біріктірілімде III фазаның бақыланатын клиникалық зерттеуінде (SUNLIGHT) 246 мКРО пациенттерінің деректеріне негізделген. Едәуір жиі ЖР (≥30%) нейтропения (69 % [48 % ≥ 3 дәреже]), қатты қажу (35 % [3 % ≥ 3 дәреже]) және жүрек айнуы (33 % [1 % ≥ 3 дәреже]) болып табылады. Емдеуді тоқтатуға, дозаны төмендетуге, препаратты қабылдауды кешіктіруге немесе бевацизумабпен біріктірілімде Лонсурф® препаратын қабылдауды тоқтатуға әкелетін едәуір жиі ЖР (≥ 2%) нейтропения, қатты қажу, тромбоцитопения, жүрек айнуы және анемия болды. Лонсурф® препаратын бевацизумабпен біріктірілімде қолданған кезде Лонсурф® монотерапиясымен салыстырғанда келесі ЖР жоғары жиілігі байқалды: нейтропения (69 қарсы 53 %), ауыр нейтропения (48 қарсы 34 %), тромбоцитопения (24 қарсы 16 %), стоматит (11% қарсы 6 %). Жағымсыз реакциялардың кестелік түйіндемесі III фазаның плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуінде (RECOURSE) мКРО бар ем қабылдаған 533 пациентте, III фазаның плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуінде (TAGS) асқазанның метастаздық обыры бар ем қабылдаған 335 пациентте, монотерапия ретінде Лонсурф® қабылдаған 246 пациентте және III фазаның бақыланатын клиникалық зерттеуде (SUNLIGHT) мКРО кезінде бевацизумабпен біріктірілген Лонсурф® препаратымен емделген 246 пациентте байқалған ЖР 6-кестеде келтірілген. Олар жүйелік-ағзалық кластарға (ЖАК) сәйкес жіктелген, және белгілі бір ЖР, оның синонимдерін және онымен байланысты жағдайларды сипаттау қызметтерін реттеуге арналған медициналық сөздіктің (MedDRA) тиісті терминдері пайдаланылады. Лонсурф® препаратын монотерапия ретінде қолданғанда немесе бевацизумабты қолданғанда дамуы мүмкін ЖР, егер мұндай реакциялар біріктіріліген емнің клиникалық зерттеулерінде хабарланбаған болса да, осы дәрілік заттармен бірге емдеу кезінде дамуы мүмкін. ЖР олардың жиілігіне сәйкес топтастырылған. Жиілік топтары келесідей анықталады: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, бірақ < 1/10); жиі емес (≥1/1000, бірақ < 1/100 дейін), сирек (≥1/10 000, бірақ< 1/1000). 6-кесте - Лонсурф® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде клиникалық зерттеулер барысында тіркелген ЖР Жүйелік-ағзалық класс (MedDRA)a — Жағымсыз реакциялар — Жиілігі Монотерапия — Бевацизумабпен біріктірілім Инфекциялар және инвазиялар — Төменгі тыныс алу жолының инфекциялары — Жиі — - Нейтропениясы бар пациенттер сепсис — Жиі емес — - Өт шығару жолының инфекциясы — Жиі емес — - Инфекция — Жиі емес — Жиі Несеп шығару жолының инфекциясы — Жиі емес — Жиі емес Бактериялық инфекция — Жиі емес — - Candida тектес зеңдерге байланысты инфекция — Жиі емес — - Конъюнктивит — Жиі емес — - Белдемелі герпес — Жиі емес — - Тұмау — Жиі емес — - Жоғарғы тыныс алу жолының инфекциялары — Жиі емес — - Инфекциялық энтерит — Сирек — - Сепсистік шокб — Сирек — - Гингивит — Сирек — Жиі емес Табанның дерматофитиясы — Сирек — - Қатерсіз, қатерлі және нақтыланбаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Обыр ауыруы — Жиі емес — - Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Анемия — Өте жиі — Өте жиі Нейтропения — Өте жиі — Өте жиі Лейкопения — Өте жиі — Жиі Тромбоцитопения — Өте жиі — Өте жиі Фебрильді нейтропения — Жиі — Жиі емес Лимфопения — Жиі — Жиі Панцитопения — Жиі емес — Жиі емес Эритропения — Жиі емес — - Лейкоцитоз — Жиі емес — - Моноцитопения — Жиі емес — - Моноцитоз — Жиі емес — - Гранулоцитопения — Сирек — - Метаболизм және тамақтанудың бұзылулары — Тәбеттің төмендеуі — Өте жиі — Өте жиі Гипоальбуминемия — Жиі — Жиі емес Сусыздану — Жиі емес — - Гипергликемия — Жиі емес — Жиі емес Гиперкалиемия — Жиі емес — - Гипокальциемия — Жиі емес — - Гипокалиемия — Жиі емес — - Гипонатриемия — Жиі емес — - Гипофосфатемия — Жиі емес — - Подагра — Сирек — - Гипернатриемия — Сирек — - Психикалық бұзылулар — Үрей сезімі — Жиі емес — - Ұйқысыздық — Жиі емес — - Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Дисгевзия — Жиі — Жиі Бас айналуы — Жиі емес — Жиі Бас ауыруы — Жиі емес — Жиі Шеткері нейропатия — Жиі емес — Жиі емес Парестезия — Жиі емес — Жиі емес Летаргия — Жиі емес — - Нейроуыттылық — Жиі емес — - Күйдіріп ашу сезімі — Сирек — - Дизестезия — Сирек — - Гиперестезия — Сирек — - Гипестезия — Сирек — - Синкопе — Сирек — - Көру мүшесі тарапынан бұзылулар — Катаракта — Сирек — - Диплопия — Сирек — - Құрғақ көз синдромы — Сирек — - Көрудің бұлыңғырлануы — Сирек — - Көру жітілігінің төмендеуі — Сирек — - Есту ағзасы және лабиринт тарапынан бұзылулар — Вертиго — Жиі емес — - Құлақтағы жайсыздық — Сирек — - Жүрек тарапынан бұзылулар — Стенокардия — Жиі емес — - Аритмия — Жиі емес — - Жүректің соғуы — Жиі емес — - Қантамырлар тарапынан бұзылулар — Гипертензия — Жиі емес — Жиі Қан тебу — Жиі емес — - Гипотензия — Жиі емес — - Эмболия — Сирек — - Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Ентігу — Жиі — Жиі Өкпе артериясының тромбоэмболиясыб — Жиі емес — - Дисфония — Жиі емес — Жиі емес Жөтел — Жиі емес — - Эпистаксис — Жиі емес — - Ринорея — Сирек — Жиі емес Ауыз-жұтқыншақтың ауыруы (орофарингеальді) — Сирек — - Плевральді жалқық — Сирек — - Асқазан-ішек бұзылулары — Диарея — Өте жиі — Өте жиі Құсу — Өте жиі — Өте жиі Жүрек айнуы — Өте жиі — Өте жиі Іштің ауыруы — Жиі — Жиі Стоматит — Жиі — Өте жиі Іш қату — Жиі — Жиі Ішектің бітелуі — Жиі емес — - Асқазан-ішектен қан кету — Жиі емес — - Колит — Жиі емес — Жиі емес Ауыз қуысының ойық жаралануы — Жиі емес — Жиі Ауыз қуысы тарапынан бұзылулар — Жиі емес — Жиі Іштің кебуі — Жиі емес — Жиі емес Артқы өтістің қабынуы — Жиі емес — Жиі емес Диспепсия — Жиі емес — Жиі емес Метеоризм — Жиі емес — Жиі емес Гастрит — Жиі емес — - Гастроэзофагеальді рефлюксті ауру — Жиі емес — - Глоссит — Жиі емес — - Асқазан ішіндегісінің бұзылған эвакуациясы — Жиі емес — - Құсқысы келу — Жиі емес — - Тіс тарапынан патология — Жиі емес — - Асцит — Сирек — - Панкреатит жедел — Сирек — - Ішектің ішінара бітелуі — Сирек — - Ауыздан иіс — Сирек — - Бет полипі — Сирек — - Геморрагиялық энтероколит — Сирек — - Қызылиектің қанталауы — Сирек — - Эзофагит — Сирек — - Периодонт ауруы — Сирек — - Прокталгия — Сирек — - Рефлюкс-гастрит — Сирек — - Бауыр және өт шығару жолы тарапынан бұзылулар — Гипербилирубинемия — Жиі — Жиі Гепатоуыттылық — Жиі емес — - Өт шығару жолының дилатациясы — Сирек — - Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Алопеция — Жиі — Жиі Терінің құрғауы — Жиі — Жиі Қышыну — Жиі — Жиі емес Бөртпе — Жиі — Жиі емес Тырнақтардың зақымдануы — Жиі емес — Жиі емес Алақан-табан эритродизестезия синдромыв — Жиі емес — Жиі емес Безеу — Жиі емес — - Гипергидроз — Жиі емес — - Есекжем — Жиі емес — - Күлдіреуік — Сирек — - Эритема — Сирек — - Фотосезімталдық реакциялары — Сирек — - Терінің қабыршақтануы — Сирек — - Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар — Артралгия — Жиі емес — Жиі Миалгия — Жиі емес — Жиі Бұлшықет әлсіздігі — Жиі емес — Жиі емес Аяқ-қолдың ауыруы — Жиі емес — Жиі емес Сүйектің ауыруы — Жиі емес — - Аяқ-қолдағы жайсыздық — Жиі емес — - Бұлшықет түйілуі — Жиі емес — - Буын аймағының ісінуі — Сирек — - Бүйрек және несеп шығару жолы тарапынан бұзылулар — Протеинурия — Жиі — Жиі емес Бүйрек жеткіліксіздігі — Жиі емес — - Гематурия — Жиі емес — - Несеп шығарудың бұзылуы — Жиі емес — - Инфекциялық емес цистит — Сирек — - Лейкоцитурия — Сирек — - Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт бездері тарапынан бұзылулар — Етеккірдің бұзылуы — Сирек — Жиі емес Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы реакциялар — Жылдам қажу — Өте жиі — Өте жиі Пирексия — Жиі — Жиі емес Шырышты қабықтың қабынуы — Жиі — Жиі емес Дімкәстік — Жиі — - Ісінуі — Жиі — - Жалпы физикалық жай-күйдің нашарлауы — Жиі емес — - Ауыру — Жиі емес — Жиі емес Дене температурасының өзгеруін сезіну — Жиі емес — - Ксероз — Сирек — - Зертханалық және аспаптық деректер — Дене салмағының төмендеуі — Жиі — Жиі Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы — Жиі — Жиі Қандағы сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы — Жиі — Жиі емес Қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы — Жиі емес — - С-реактивті ақуыз деңгейінің жоғарылауы — Жиі емес — - Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы — Жиі емес — - Қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы — Жиі емес — - Гематокрит көрсеткішінің төмендеуі — Жиі емес — - Халықаралық қалыптасқан қатынастың артуы — Жиі емес — - Ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының ұзаруы — Сирек — - Электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы — Сирек — - Жалпы ақуыз деңгейінің төмендеуі — Сирек — - • Клиникалық бірдей деп мақұлданған MedDRA дұрыс пайдаланудың әртүрлі терминдері бір жалғыз терминге біріктірілген. б.Өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген. в. Алақан-табан терілік реакциясы. Егде жастағы пациенттер Монотерапия ретінде Лонсурф® препаратын қабылдаған, 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде 65 жастан жасырақ пациенттермен салыстырғанда, еммен байланысты келесі жағымсыз құбылыстардың (≥5%) едәуір жоғары даму жиілігі байқалды: нейтропения (58,9% қарсы 48,2%), ауыр нейтропения (41,3% қарсы 27,9%), анемия (36,5% қарсы 25,2%), ауыр анемия (14,1% қарсы 8,9%), тәбеттің төмендеуі (22,6% қарсы 17,4%) және тромбоцитопения (21,4% қарсы 12,1%). Лонсурф® препаратын бевацизумабпен біріктірілімде қолданған кезде 65 жастан асқан пациенттерде 65 жастан кіші пациенттермен салыстырғанда еммен байланысты келесі жағымсыз құбылыстардың даму жиілігі (≥ 5 %) жоғары болды: нейтропения (75,0% қарсы 65,1 %), ауыр нейтропения (57,0% қарсы 41,8 %), қажу (39,0% қарсы 32,2%), тромбоцитопения (28,0% қарсы 20,5%) және стоматит (14,0% қарсы 8,9%). Инфекциялар III фазаның плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде (RECOURSE) жүргізілетін еммен байланысты инфекциялардың дамуы, плацебо қабылдағандармен салыстырғанда (1,9%), Лонсурф® препаратын қабылдаған пациенттерде едәуір жиі (5,6%) байқалды. Клиникалық зерттеуде бевацизумабпен біріктірілімде жүргізілетін еммен байланысты инфекциялар бевацизумабпен Лонсурф® қабылдаған пациенттерде (2,8%) және Лонсурф® қабылдаған пациенттерде (2,4%) бірдей жиілікте пайда болды. Протеинурия Жүргізілген еммен байланысты протеинурияның дамуы ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде плацебо қабылдағандармен салыстырғанда Лонсурф® (1,8%) қабылдаған пациенттерде жиі байқалды (0,9%); барлық жағдайлар 1 немесе 2 ауырлық дәрежесінде болды. Бевацизумабпен біріктірілімде клиникалық зерттеуде Лонсурф® препаратын бевацизумабпен (0,4%) қабылдаған бір пациентте емдеуге байланысты 2-ші дәрежелі протеинурия туралы хабарланды, мұндай жағдайлар тек Лонсурф® қабылдаған пациенттерде тіркелмеген. Сәулемен емдеу RECOURSE зерттеулерінде бұрын сәулемен ем қабылдаған пациенттерде, бұдан бұрын сәулемен ем қабылдамаған пациенттермен салыстырғанда, барлық гематологиялық ЖР және миелосупрессиямен байланысты жағымсыз реакциялардың даму жиілігінің едәуір жоғары болатындығын байқалды (сәйкесінше, 49,2%-ға қарсы 54,6%). Фебрильді нейтропенияның жиілігі алдыңғы сәулелік емсіз пациенттерге қарағанда Лонсурф® препаратын сәулелік емнен кейін қабылдаған пациенттер тобында жоғары болғанын атап өткен жөн. Бевацизумабпен біріктірілім үшін SUNLIGHT клиникалық зерттеуінде екі топтағы алдыңғы сәулелік емдеу жоқ пациенттермен салыстырғанда, бұрын сәулелік еммен емделген пациенттерде барлық гематологиялық және миелосупрессивті ЖР даму жиілігінің жоғарылауы байқалмады: бевацизумабпен Лонсурф® (73,7% қарсы 77,4%) және тек Лонсурф® препаратымен емделген пациенттерде (64,7% қарсы 67,7%). Операция жасалмайтын таралған немесе қайталанатын колоректальді обыры бар пациенттерде препаратты тіркеуден кейін қолдану тәжірибесі Лонсурф® оны тіркегеннен кейін алған пациенттерде өкпенің интерстициялық ауруы жағдайлары сипатталған. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулер барысында Лонсурф®тың ең жоғары дозасы тәулігіне ДБА шаққанда 180 мг/м2 құрады. Симптомдары Артық дозалану жағдайларының аясында тіркелген ЖР препарат қауіпсіздігінің анықталған бейініне сәйкес келді. Артық дозаланудың күтілген негізгі асқынуы сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі болып табылады. Емі Лонсурф® препаратының артық дозалануын емдеу үшін антидоттар жоқ. Артық дозалануды емдеуге байқалатын клиникалық көріністерді түзетуге және олардың ықтимал асқынуының алдын алуға бағытталған дәстүрлі емдік және демеуші медициналық іс-шаралар қамтылуы тиіс.

Сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі Лонсурф® қолданған кезде, анемияны, нейтропенияны, лейкопенияны және тромбоцитопенияны қоса, миелосупрессияның даму жиілігінің артқаны байқалды. Емдеуді бастар алдында қанның жалпы талдауының нәтижелерін алу және содан кейін талдауды уыттылық құбылыстарын бақылау үшін қажеттілігіне қарай, бірақ емдеудің әрбір циклінің алдында, одан сирек емес жүргізу керек. Егер нейтрофилдердің абсолютті саны 1,5 х 109/л-ден кем болса, егер тромбоциттер саны 75 х 109/л-ден кем болса немесе мұның алдындағы емді қолданғаннан кейін пациентте 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық емес уыттылықтың басылмаған клиникалық елеулі құбылыстары байқалса, емдеуді бастамаған жөн. Лонсурф® препаратымен емдеуден кейін күрделі инфекциялардың дамығаны жөнінде хабарланды. Олардың көбі сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі аясында басқалғанын ескере отырып, пациенттің жай-күйін мұқият қадағалау және антибиотиктерді және гранулоциттік колониестимуляциялайтын факторды (Г-КСФ) тағайындау сияқты клиникалық көрсетілімдеріне сай шаралар қолдану қажет. RECOURSE, TAGS және SUNLIGHT зерттеулерінде Лонсурф® препаратымен емдеу тобындағы пациенттердің тиісінше 9,4%-ы, 17,3%-ы, және 19,5% негізінен, емдеу мақсатында Г-КСФ қабылдады. SUNLIGHT зерттеуінде Лонсурф® тобындағы пациенттердің 29,3 %-ы бевацизумабпен біріктірілімде Г-КСФ қабылдады, оның ішінде 16,3% - емдік қолдану үшін. Асқазан-ішек жолына уытты әсері Лонсурф® қолданған кезде, жүректің айнуын, құсуды және диареяны қоса, асқазан-ішек жолы тарапынан уыттылық құбылыстардың даму жиілігінің артқанын көрсетті. Жүректің айнуы, құсу, диарея және асқазан-ішек жолы тарапынан басқа да уыттылық құбылыстары бар пациенттер мұқият бақылауға жатады, ал клиникалық көрсетілімдері болған жағдайда құсуға қарсы дәрілерді, диареяға қарсы дәрілерді және жоғалған сұйықтықтың/электролиттердің орнын толтыру сияқты басқа да шараларды қолдану керек. Қажет болған кезде дозаны түзеткен жөн (дәрілік препаратты қолдануды кейінге қалдыру және/немесе дозаны төмендету). Бүйрек жеткіліксіздігі Лонсурф® препаратын қолдану бүйрек ауруының терминальді сатысы бар пациенттерге (КК <15 мл/мин немесе диализді талап ететін жай-күйлер) ұсынылмайды, өйткені мұндай пациенттерде оны қолдану зерттелмеген. Жағымсыз құбылыстар (ЖҚ) дамуының жалпы жиілігі бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде (КК ≥90 мл/мин), бүйректің жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде (КК 60-тан 89 мл/мин дейін) немесе бүйрек функциясы қалыпты бұзылған пациенттерде (КК 30-дан 59 мл/мин дейін) ұқсас. Алайда, күрделі, ауыр ЖҚ және дозаның өзгеруіне әкелетін ЖҚ даму жиілігі бүйрек жеткіліксіздігі дәрежесінің артуымен жоғарылау тенденциясы бар. Бұдан басқа, бүйрек функциясы орташа бұзылған пациенттерде, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен немесе бүйректің жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттермен салыстырғанда, трифлуридиннің және типирацил гидрохлоридінің едәуір жоғары экспозициясы байқалды. Бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі (КК 15-тен 29 мл/мин дейін) және тәулігіне екі рет түзетілген 20 мг/м2 бастапқы дозасы бар пациенттерде бүйрек функциясы қалыпты немесе бүйректің жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде Лонсурф® препаратының қауіпсіздік бейініне сәйкес келетін қауіпсіздік бейіні болды. Трифлуридиннің экспозициясы қалыпты бүйрек функциясы бар пациенттермен бірдей болды, ал типирацил гидрохлоридінің экспозициясы бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен, бүйректің жеңіл және орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттермен салыстырғанда артты. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді Лонсурф® препаратымен емдеу кезінде мұқият бақылау керек; бүйректің орташа немесе ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерді гематологиялық уыттылықтың дамуын анықтау үшін жоғары жиілікпен бақылау керек. Бауыр жеткіліксіздігі Бауырдың бастапқы орташа және ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге Лонсурф® препаратын қолдану ұсынылмайды (жалпы билирубин деңгейін > 1,5 x ҚЖШ ретінде анықталған Ұлттық обыр институтының (NCI) C және D тобының критерийлері), өйткені бауырдың орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде емдеуді бастаған сәтте 3 және 4 дәрежелі гипербилирубинемияның дамуының едәуір жоғары жиілігі, осы қорытындылар өте шектеулі деректер негізінде жасалса да, байқалды. Протеинурия Протеинурияны анықтау мақсатында емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде тест-жолақшаны пайдалана отырып, несепке талдау жүргізу ұсынылады. Қосымша заттар Лактоза Лонсурф® препаратының құрамында лактоза бар. Сирек кездесетін тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, толық лактоза жеткіліксіздігі немесе глюко-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге бұл препаратты қабылдамаған жөн. Арнайы сақтандырулар Бала туатын потенциалы бар әйелдер (ерлер мен әйелдердегі контрацепция) Жануарларға жүргізілген зерттеулерден алынған деректер негізінде, трифлуридин жүкті әйелдер қолданған кезде шаранаға жағымсыз ықпалы етуге қабілетті деп қорытынды жасауға болады. Лонсурф® препаратымен емделу кезінде және емді аяқтағаннан кейін 6 ай ішінде әйелдер жүктіліктен аулақ болғаны жөн. Бала туатын потенциалы бар әйелдер Лонсурф® препаратымен емдеу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін тіпті 6 айға дейін контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы тиіс. Қазіргі таңда Лонсурф® препараты гормондық контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін екендігі-еместігі белгісіз, сондықтан гормондық контрацептивтерді қабылдайтын әйелдер контрацепцияның бөгетті әдісін қосымша пайдалануы керек. Бала туатын потенциалы болатын серіктес сыңары бар еркектер де емделу кезінде және емді аяқтағаннан кейін тіпті 6 айға дейін контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы тиіс. Жүктілік Лонсурф® препаратын жүкті әйелдерде қолдану жөнінде деректер жоқ. Жүктілік кезінде қолданған жағдайда, әсер ету механизмінің негізінде, трифлуридин дамудың туа біткен ақауларының дамуын туындатуы мүмкін деп болжам жасалады. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде репродуктивті уыттылық анықталды. Егер әйелдің клиникалық жай-күйі емдеуді қажет етпесе, жүктілік кезінде Лонсурф® препаратын қолданбаған жөн. Лактация Лонсурф® немесе оның метаболиттерінің адамда емшек сүтімен бөлініп шығуы жөнінде мәліметтер жоқ. Жануарлардан алынған фармакодинамикалық деректер трифлуридиннің, типирацил гидрохлоридінің және/немесе олардың метаболиттерінің емшек сүтіне өткенін куәландырады. Жаңа туған нәрестелер және емшек еметін балалар үшін қаупі жоққа шығарылмаған. Лонсурф® препаратымен емдеу кезеңінде бала емізуді тоқтатқан жөн. Фертильділік Лонсурф® препаратының адамның фертильділігіне ықпал етуі жөнінде деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулердің нәтижелері Лонсурф® препаратының еркектер мен ұрғашылардың фертильділігіне ықпалы анықталған жоқ. Пациенттер мен жүкті болғысы келетін пациенттерге ұрпақ өрбіту мәселелері бойынша кеңес алу және Лонсурф® препаратымен емдеуді бастамас бұрын аналық жасушаны немесе шәуетті криоконсервациялау ұсынылады. Дәрілік заттың автокөлік және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Лонсурф® көлік құралын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әлсіз әсер етеді. Емдеу кезінде қатты қажу, бас айналу немесе жалпы дімкәстік байқалуы мүмкін.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Іn vitro зерттеулер трифлуридин, типирацил гидрохлориді және 5-[трифторметил] урацил (FTY) адамда Р450 (CYP) цитохромы изоферментінің белсенділігін тежемейтінін көрсетті. Іn vitro бағалау трифлуридин, типирацил гидрохлориді және FTY адамның СҮР изоформаларына индукциялық әсер етпейтіндігін көрсетті. Іn vitro зерттеулер трифлуридин CNT1, ENT1 және ENT2 нуклеозидтік тасымалдаушылары үшін субстрат болып табылатындығын көрсетті. Сондықтан осы тасымалдаушылармен өзара әрекеттесетін дәрілік заттарды қолданған кезде сақ болу қажет. Типирацил гидрохлориді OCT2 және MATE1 үшін субстрат болып табылды, сондықтан Лонсурф® дәрілік препаратын OCT2 немесе MATE1 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда концентрация жоғарылауы мүмкін. Адамның тимидинкиназа субстраттары болып табылатын дәрілік заттарды, мысалы, зидовудинді қолданған кезде сақ болу қажет. Мұндай дәрілік заттарды Лонсурф® дәрілік препаратымен бірге қолданғанда тимидинкиназа арқылы белсендіру үшін эффектормен, трифлуридинмен бәсекелесуі мүмкін. Сондықтан адамның тимидинкиназасы субстарттары болып табылатын вирусқа қарсы дәрілік заттарды қолданған кезде вирусқа қарсы дәрілік заттардың тиімділігі төмендеуі мүмкін екендігін ескерген және ламивудин, диданозин и абакавир сияқты адамда тимидинкиназаның субстраты болып табылмайтын вирусқа қарсы баламалы дәрілік препаратқа ауысу қажеттілігін қарастырған жөн. Лонсурф® препараты гормондық контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін екендігі-еместігі белгісіз. Сондықтан гормондық контрацептивтерді пайдаланатын әйелдер контрацепцияның бөгетті әдісін де пайдалануы тиіс.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!