Леналидомид-Виста капсулы 10 мг

Леналидомид-Виста 10 мг, капсулалар Бір капсуланың құрамында белсенді зат – 10 мг леналидомид, қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (301), лактоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, капсула қабығы: желатин, титанның қостотығы (E171), темірдің сары тотығы (E172), индигокармин (E132), сия: шеллак (E904), темірдің қара тотығы (E172), пропиленгликоль (E1520), концентрацияланған аммиак ерітіндісі (E527), калий гидроксиді (E525). Леналидомид-Виста 15 мг, капсулалар Бір капсуланың құрамында белсенді зат – 15 мг леналидомид, қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (301), лактоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, капсула қабығы: желатин, титанның қостотығы (E171), индигокармин (E132), сия: шеллак (E904), темірдің қара тотығы (E172), пропиленгликоль (E1520), концентрацияланған аммиак ерітіндісі (E527), калий гидроксиді (E525). Леналидомид-Виста 25 мг, капсулалар Бір капсуланың құрамында белсенді зат – 25 мг леналидомид, қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (301), лактоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, капсула қабығы: желатин, титанның қостотығы (E171), сия: шеллак (E904), темірдің қара тотығы (E172), пропиленгликоль (E1520), концентрацияланған аммиак ерітіндісі (E527), калий гидроксиді (E525). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Корпусы мөлдір емес сары түсті және қақпағы мөлдір емес жасыл түсті 0 өлшемді қатты желатинді капсулалар. Корпусында «L9NL» және «10» деген жазу радиалды түрде жазылған (10 мг доза үшін). Корпусы мөлдір емес ақ түсті және қақпағы мөлдір емес көк түсті 0 өлшемді қатты желатинді капсулалар. Корпусында «L9NL» және «15» деген жазу радиалды түрде жазылған (15 мг доза үшін). Корпусы мөлдір емес ақ түсті және қақпағы мөлдір емес ақ түсті 0 өлшемді қатты желатинді капсулалар. Корпусында «L9NL» және «25» деген жазу радиалды түрде жазылған (25 мг доза үшін).

Көптеген миелома (ММ). - аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын (АДЖТ) өткерген, алғаш диагноз қойылған көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді демеуші емдеу үшін монотерапия ретінде. - сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген, бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеуге арналған дексаметазонмен немесе бортезомибпен және дексаметазонмен немесе мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем құрамында. - емнің кем дегенде бір желісін алған көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеуге арналған дексаметазонмен біріктірілімде. Миелодисплазиялық синдромдар (МДС). Монотерапия ретінде Леналидомид-Виста емдеудің басқа нұсқалары жеткіліксіз немесе жарамсыз кезде 5q цитогенетикалық аномалияның оқшауланған делециясымен байланысты МДС туындау қаупінің төмен немесе аралық-1 салдарынан трансфузияға тәуелді анемиясы бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Мантия жасушалы лимфома (МЖЛ). Леналидомид-Виста монотерапия ретінде қайталанатын немесе рефрактерлі мантия жасушалы лимфомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады. Фолликулярлық лимфома (ФЛ). Леналидомид-Виста ритуксимабпен (анти-CD20 антидене) біріктірілген терапия құрамында бұрын фолликулярлық лимфома емін алған ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады (1-3а сатысы).

Әсер ету механизмі Леналидомидтің әсер ету механизмі ісікке қарсы, антиангиогенді, проэритропоэздік және иммуномодуляциялық қасиеттерге негізделген. Леналидомид гемопоэздік ісіктердің кейбір қатардағы жасушаларының, соның ішінде көптеген миеломаның (КМ), фолликулярлы лимфоманың ісік жасушалары мен 5 хромосомасының цитогенетикалық ақаулары бар жасушалардың көбеюін тежейді. Леналидомид T-жасушалар мен өзінің киллер-жасушалары (КЖ) арқылы жасушалық иммунитетті көтереді, сондай-ақ Т-жасушалардың КЖ пролиферациясын индукциялайды. Del (5q) миелодисплазиялық синдромда (MДС) леналидомид Del (5q) жасушаларының апоптозының ұлғаюы арқылы аномалиялық клондауды селективті түрде тежейтіні көрсетілген. Леналидомид пен ритуксимабтың біріктірілімі фолликулярлық лимфома жасушаларында антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылықты (АТЖЦ) және ісіктің тікелей апоптозын арттырады. Леналидомидтің әсер ету механизмі антиангиогендік және проэритропоэздік қасиеттер сияқты қосымша белсенділікті де қамтиды. Леналидомид эндотелий жасушаларының миграциясы мен адгезиясын және микротамырлардың түзілуін бөгей отырып, ангиогенезді тежейді, сондай-ақ CD34+ фетальді гемоглобинінің гемопоэздік дің жасушаларымен экспрессиясын индукциялайды және қабынуға қарсы цитокиндердің секрециясын моноциттермен тежейді (мысалы, ісік некрозының факторы-α (ІНФ-α) және интерлейкин ИЛ6). Леналидомид куллин-RING E3-убиквитинлигаза ферменттік кешенінің компоненті цереблонмен тікелей байланысады, оған зақымдалған дезоксирибонуклеин қышқылымен (ДНҚ), куллин 4 (CUL4) және куллин 1 реттегішімен (Roc1) байланысатын ақуыз - DDB1 кіреді. Леналидомидтің болуымен цереблон В-жасушалық транскрипциялық факторлар болып табылатын Aiolos және Ikaros тұқымдас ақуыздарды байланыстырады, бұл олардың убиквитинациясына және цитоуытты және иммуномодуляциялаушы әсерін тудыратын кезекті деградацияға әкеледі. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Леналидомидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі төменде сипатталғандай алғаш рет диагноз қойылған көптеген миеломадағы алты III фазадағы зерттеулерде, қайталанатын рефрактерлі көптеген миеломадағы екі III фазадағы зерттеулерде, бір III фазадағы зерттеуде және миелодисплазиялық синдромдардағы бір II фазадағы зерттеуде, мантия жасушалы лимфомадағы бір II фазадағы зерттеуде, бір III фазадағы зерттеуде және иХЕЛ кезінде бір III фазадағы зерттеуде бағаланды. Алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома - Леналидомид аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын бастан өткерген пациенттерді демеуші емдеу үшін монотерапия ретінде Леналидомидті қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі параллельді плацебо бақыланатын топтарда екі фазалы, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын III фазадағы екі зерттеуде бағаланды: CALGB 100104 және IFM 2005-02. CALGB 100104 18 жастан 70 жасқа дейінгі белсенді көптеген миеломасы бар, емдеуді қажет ететін және бастапқы емнен кейін алдыңғы үдеусіз пациенттер зерттелді. Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын бастан өткерген пациенттер 1: 1 қатынасында рандомизацияланған түрде екі топқа бөлінді, бірінші топ 90-100 күн ішінде леналидомид және екінші топ плацебо қабылдады. Демеуші доза 1-28 қайталама 28 күндік цикл күндері күніне бір рет 10 мг құрады (дозаны шектейтін уыттылық болмаған кезде 3 айдан кейін күніне бір рет 15 мг дейін ұлғайды) және емдеу аурудың өршуіне дейін жалғасты. Зерттеудің тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі рандомизациядан үдеу немесе өлім күніне дейін, бұрын не болғанына байланысты үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды; зерттеуде жалпы өміршеңдіктің соңғы нүктесін ескермеді. Барлығы 460 пациент рандомизацияланды: леналидомид қабылдау тобына 231 пациент және плацебо тобына 229 пациент. Демографиялық және ауруға байланысты сипаттамалар екі топта да теңдестірілді. Үдеусіз өміршеңдікті алдын ала жоспарланған аралық талдау (ҮӨ) үшін шектен асқаннан кейін деректерді мониторингілеу жөніндегі комитеттің нұсқаулары бойынша зерттеу тоқтатылды. Плацебо қабылдаған топтағы пациенттерде тоқтатылғаннан кейін аурудың үдеуіне дейін леналидомид қабылдауға көшуге рұқсат етілді. 2009 жылғы 17 желтоқсандағы (бақылаудың 15.5 айы) аралықты пайдалана отырып, алдын ала жоспарланған аралық талдаудан бас тарту кезінде үдеусіз өміршеңдік нәтижелері аурудың немесе өлімнің үдеу қаупінің леналидомидтің пайдасына 62%-ға төмендегенін көрсетті (ЖЖЖ = 0.38; 95% СА 0.27, 0.54; р <0.001). Үдеусіз өміршеңдіктің орташа балы (ҮӨ) плацебо тобындағы 19.0 аймен (95% CI 16.2, 25.6) салыстырғанда леналидомид тобында 33.9 айды (95% CI NE, NE) құрады. Үдеусіз өміршеңдіктің басымдығы CR бар пациенттерінің қосалқы тобында да, CR-ге жетпеген пациенттердің қосалқы тобында да байқалды. 2016 жылғы 1 ақпандағы аралық пайдаланылған зерттеу нәтижелері 7-кестеде ұсынылған. 7-кесте. Тиімділік туралы жалпы мәліметтер жиынтығы Леналидомид (N = 231) — Плацебо (N = 229) ҮӨ сынағын бағалау ҮӨ орташа а уақыты, айлар (95% СА)b — 56.9 (41.9, 71.7) — 29.4 (20.7, 35.5) ЖЖЖ [95% СА] с; р-мәні — 0.61 (0.48, 0.76); < 0.001 ҮӨ2 e ҮӨ 2 орташа а уақыты, айлар (95% СА) b — 80.2 (63.3, 101.8) — 52.8 (41.3, 64.0) ЖЖЖ [95% СА] с; р-мәні — 0.61 (0.48, 0.78); < 0.001 Жалпы өміршеңдік Орташаа уақыт ЖӨ, айлар (95% СА) b — 111.0 (101.8, NE) — 84.2 (71.0, 102.7) 8 жылдық өміршеңдік,% (SE) — 60.9 (3.78) — 44.6 (3.98) ЖЖЖ [95% СА] с; р-мәні d — 0.61 (0.46, 0.81); <0.001 Қосымша хабарлама Орта f (мин, макс), айлар: барлық тірі қалған пациенттер — 81.9 (0.0, 119.8) — 81.0 (4.1, 119.5) CI = сенімді аралық; HR = қауіптілік коэффициенті; max = максимум; мин = минимум; NE = бағаланбайды; ЖӨ = жалпы өміршеңдік; ҮӨ = үдеусіз өміршеңдік а Орташасы Каплан-Мейер бағалауына негізделген b 95% CI орташа туралы c Көрсетілген емдеу топтарымен байланысты қауіп функцияларын салыстыратын пропорционалды Кокс қауіптерінің моделі негізінде dP мәні көрсетілген емдеу топтары арасындағы Каплан-Мейер қисық айырмашылығының бұрмаланбаған логарифмдік тестіне негізделген e Зерттеудің соңғы нүктесі (ҮӨ2). Зерттеуді тоқтатқаннан кейін БП-ға өткен плацебо тобындағы пациенттер алған леналидомид екінші қатардағы ем ретінде қарастырылмады. f Барлық тірі қалған пациенттер үшін орташа кезекті пост-ASCT Деректерді қысқарту: 2009 ж. 17 желтоқсан және 2016 ж. 01 ақпан IFM 2005-02 Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген және гематологиялық қалпына келтіру кезінде ауруға кем дегенде тұрақты жауап берген < 65 жастағы пациенттер зерттелді. Пациенттер леналидомид немесе плацебо қабылдау үшін 1: 1 қатынасы тобына рандомизацияланған (қайталанатын 28 күндік циклдің 1-28 күндері күніне 1 рет 10 мг; дозаны шектейтін уыттылық болмаған кезде 3 айдан кейін күніне 1 рет 15 мг-ға дейін ұлғайтылған), леналидомидпен емдеудің келесі 2 курсымен (28 күндік циклдің 1-21 күнінде күніне 25 мг). Емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасуы тиіс. Бастапқы соңғы нүктесі қайсысы ерте болғанына байланысты рандомизациядан үдеу немесе өлім күніне дейін анықталған үдеусіз өміршеңдік болды; зерттеу өміршеңдіктің жалпы соңғы нүктесіне есептелмеген. Барлығы 614 пациент рандомизацияланды: леналидомидпен қабылдау тобына 307 пациент және плацебо тобына 307 пациент. Үдеусіз өміршеңдікті алдын ала жоспарланған аралық талдау үшін шектен асқаннан кейін деректерді мониторингілеу жөніндегі комитеттің нұсқаулары бойынша зерттеу тоқтатылды. Емдеуді тоқтатқаннан кейін плацебо қабылдаған пациенттер үдемелі ауруға дейін леналидомидпен емдеуге ауыстырылмаған. Қауіпсіздік шарасы ретінде теңгерімсіздікті бақылағаннан кейін леналидомид қабылдаған топта леналидомидпен емдеу тоқтатылды. 2010 жылғы 17 шілдедегі (бақылаудың 31.4 айы) аралықты пайдалана отырып, алдын ала жоспарланған аралық талдаудан бас тарту кезінде үдеусіз өміршеңдік нәтижелері аурудың немесе өлімнің үдеу қаупінің леналидомидтің пайдасына 48%-ға төмендегенін көрсетті (ЖЖЖ = 0.52; 95% СА 0.41, 0.66; р <0.001). Үдеусіз өміршеңдіктің орташа балы плацебо тобындағы 22.8 аймен (95% СА 20.7, 27.4) салыстырғанда леналидомид тобында 40.1 айды (95% СА 35.7, 42.4) құрады. Үдеусіз өміршеңдіктің артықшылығы толық сауыққан пациенттердің қосалқы тобында толық сауықпаған пациенттердің қосалқы тобына қарағанда аз болды. 2016 жылғы 1 ақпандағы (96.7 ай) аралықты пайдалана отырып, үдеусіз өміршеңдік нәтижелері ҮӨ басымдығын көрсетті: HR = 0.57 (95% CА 0.47, 0.68; p < 0.001). Үдеусіз өміршеңдіктің орташа балы плацебо тобындағы 23.8 аймен (95% СА 21.2, 27.3) салыстырғанда леналидомид тобында 44.4 айды (39.6, 52.0) құрады. Үдеусіз өміршеңдік нәтижелері (ҮӨ2) байқалған ЖЖЖ плацебомен салыстырғанда леналидомид үшін 0.80 (95% СА 0.66, 0.98; р = 0.026) құрады. ҮӨ2 орташа балы плацебо тобындағы 58.4 аймен (95% СА 51.1, 65.0) салыстырғанда леналидомид тобында 69.9 айды (95% СА 58.1, 80.0) құрады. Жалпы өміршеңдіктің үшін байқалатын ЖЖЖ плацебомен салыстырғанда леналидомид үшін 0.90: (95% СА 0.72, 1.13; р = 0.355) құрады. Леналидомид тобында орташа өміршеңдік уақыты плацебо тобындағы 88.1 аймен (95% СА 80.7, 108.4) салыстырғанда 105.9 айды (95% СА 88.8, NE) құрады. - Леналидомид дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде SWOG s0777 зерттеуінде бортезомибтің леналидомид пен дексаметазон біріктірілуіне қосылуы бастапқы емдеу ретінде бағаланды, бұдан кейін Rd-ны бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттерде аурудың өршуіне дейін жалғастырылды, олар дің жасушасының трансплантациясын көрсетпеді немесе трансплантацияны көрсетті, бірақ оны шұғыл түрде жүргізу мүмкін емес. Леналидомид, бортезомиб және дексаметазон (RVd) тобындағы пациенттер леналидомид 25 мг/тәулігіне пероральді күндері 1-14, вена ішіне бортезомиб 1,3 мг/м2 күндері 1, 4, 8 және 11 және дексаметазон 20 мг/күніне пероральді күндері 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 12 қайталанатын 21-күндік цикл дейін сегіз 21-күндік цикл (24 апта) алды. Леналидомид және дексаметазон (Rd) тобындағы пациенттер 1-21 күндері күніне 25 мг леналидомид және 1, 8, 15 және 22 рет 28 күндік цикл күндері алты күнге дейін күніне 40 мг дексаметазон пероральді түрде қабылдады. 28 күндік цикл (24 апта). Екі топтағы пациенттер Rd қабылдауды жалғастырды: 1-21 күндері күніне 25 мг пероральді түрде леналидомид және 1, 8, 15 және 22 28 күндік цикл күндері күніне 40 мг пероральді түрде дексаметазон. Емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасты. Зерттеудегі тиімділіктің бастапқы нүктесі аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Зерттеуге барлығы 523 пациент кірді, оның ішінде 263 пациент RVd тобына, ал 260 пациент Rd тобына рандомизацияланды. Пациенттердің демографиялық және ауруға байланысты бастапқы сипаттамалары топтар арасында жақсы теңдестірілген. 2015 жылғы 5 қарашадағы шекті мәнді пайдалана отырып, бастапқы талдау кезінде (50,6 ай бақылау) IRAC бағалаған ҮӨ нәтижелері RVd (HR = 0,76; 95% СА 0,61, 0,94; p = 0,010) пайдасына аурудың үдеу немесе өлім қаупінің 24%-ға төмендегенін көрсетті. RD тобындағы 29,9 аймен (95% СА 25,6, 38,2) салыстырғанда RVd тобындағы жалпы орташа ҮӨ 42,5 айды (95% СА 34,0, 54,8) құрады. Пайдасы дің жасушаларының трансплантациясы мүмкіндігіне қарамастан байқалды. Барлық тірі қалған субъектілер үшін орташа бақылау уақыты 69,0 айды құраған 2016 жылғы 1 желтоқсандағы шекті мәнді пайдалана отырып, зерттеу нәтижелері 8-кестеде келтірілген. RVd пайдасына артықшылық дің жасушаларын трансплантациясы мүмкіндігіне қарамастан байқалды. 8-кесте. Тиімділік туралы жалпы мәліметтер жиынтығы Бастапқы емдеу RVd (3 апталық цикл × 8) (N = 263) — Rd (4 апталық цикл × 6) (N = 260) IRAC бағалауы бойынша ҮӨ (айлар) ҮӨ медианасы а, айлар (95% CI)b — 41.7 (33.1, 51.5) — 29.7 (24.2, 37.8) HR [95% CI]c; p-valued — 0.76 (0.62, 0.94); 0.010 Жалпы өміршеңдік (айлар) Медианаa ЖӨ time, айлар (95% CI)b — 89.1 (76.1, NE) — 67.2 (58.4, 90.8) HR [95% CI]c; p-valued — 0.72 (0.56, 0.94); 0.013 Жауап – n (%) Жалпы жауап: CR, VGPR, or PR — 199 (75.7) — 170 (65.4) ≥ VGPR — 153 (58.2) — 83 (31.9) Келесі қадағалау (айлар) Медианаe (min, max): барлық пациенттер — 61.6 (0.2, 99.4) — 59.4 (0.4, 99.1) CI = сенімді аралық; HR = қауіптілік коэффициенті; max = максимум; мин = минимум; NE = бағаланбайды; ЖӨ = жалпы өміршеңдік; ҮӨ = үдеусіз өміршеңдік а Орташасы Каплан-Мейер бағалауына негізделген b Екі жақты 95% CI орташа туралы cЕмдеу топтарымен (RVd: Rd) байланысты қауіп функцияларын салыстыратын пропорционалды Кокс қауіптерінің стратификацияланбаған моделіне негізделген. d P мәні стратификацияланбаған лог-рангілік тестке негізделген. e Кезекті бақылаудың медианасы рандомизация күнінен бастап есептелді. Деректерді беруді тоқтату күні = 2016 жылғы 1 желтоқсан 2018 жылғы 1 мамырдағы шекті мәнді пайдалана отырып, ЖӨ жаңартылған нәтижелері (тірі қалған пациенттерді бақылаудың медианасы - 84,2 ай) бұрынғыдай ЖӨ RVd пайдасына артықшылығын көрсетеді: СҚ = 0,73 (95% СА 0,57, 0,94; p = 0,014). 7 жылдан кейін өмір сүретін пациенттердің үлесі Rd тобындағы 44,7%-бен салыстырғанда RVd тобында 54,7% құрады. - Леналидомид дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде дексаметазонмен біріктірілімде Леналидомидтің қауіпсіздігі мен тиімділігі дің жасушасының трансплантациясы көрсетілмеген ≤ 65 жастағы пациенттердің үш тобымен III фазадағы көп орталықты рандомизацияланған ашық зерттеуінде (MM-020) бағаланды. Зерттеуде (MM-020) 2 түрлі уақыт аралығында (яғни үдемелі ауруға дейін [Arm Rd] немесе он сегіз 28 күндік циклге дейін [72 апта, Arm Rd18]) мелфалан, преднизон және талидомидпен (МРТ) ең көбі он екі 42 күндік циклмен (72 апта) тағайындалған леналидомид пен дексаметазон (Rd) салыстырылды. Пациенттер 3 емдеу тобының 1-іне (1: 1: 1) қатынасында рандомизацияланған. Пациенттер жасына қарай (≤ 75-тен > 75 жасқа дейін) сатыларға (I және II сатылардың МКС III сатымен салыстырғанда) және елге қатысты рандомизацияланған. Rd және Rd18 топтарындағы пациенттер хаттамаға сәйкес 28 күндік циклдің 1-ден 21 күндері аралығында күніне 1 рет 25 мг леналидомид қабылдады. Дексаметазон 40 мг әр 28 күндік циклдің 1, 8, 15 және 22 күндерінде күніне 1 рет енгізілді. Rd және Rd18 үшін бастапқы доза мен режим жасына және бүйрек функциясына сәйкес түзетілді. > 75 жастағы пациенттер дексаметазонды әр 28 күндік циклдің 1, 8, 15 және 22 күндерінде күніне 1 рет 20 мг дозада қабылдады. Зерттеу барысында барлық пациенттер профилактикалық антикоагулянттық ем алды (төмен молекулалы гепарин, варфарин, гепарин, аспириннің төмен дозалары). Зерттеудегі тиімділіктің бастапқы нүктесі үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Зерттеуге барлығы 1623 пациент қосылды, оның ішінде 535 пациент Rd - де, 541 пациент Rd18 - де және 547 пациент MPT-де рандомизацияланды. Пациенттердің демографиялық және ауруға байланысты бастапқы сипаттамалары барлық 3 топта жақсы теңдестірілген. Жалпы, пациенттерде ауру кеш сатысында байқалды: зерттелгендердің жалпы санынан 41%-да МКС III сатысы, 9%-да ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі < 3 0 мл / мин) байқалды. Пациенттердің орташа жасы 3 топта 73 жасты құрады. Барлық тірі қалған пациенттер үшін орташа бақылау уақыты 45.5 айды құраған 2014 жылғы 3 наурыздағы аралықты пайдалана отырып, ҮӨ, ҮӨ2 және OS зерттеу нәтижелері 9-кестеде келтірілген. 9-кесте. Тиімділік туралы жалпы мәліметтер жиынтығы Rd (N = 535) — Rd18 (N = 541) — МРТ (N = 547) ҮӨ сынағын бағалау - (айлар) ҮӨ орташаа уақыты, айлар (95% СА)b — 26.0 (20.7, 29.7) — 21.0 (19.7, 22.4) — 21.9 (19.8, 23.9) ЖЖЖ [95% CI]с; р-мәні d MPT-мен салыстырғанда Rd — 0.69 (0.59, 0.80); <0.001 Rd18-мен салыстырғанда Rd — 0.71 (0.61, 0.83); <0.001 MPT-мен салыстырғанда Rd18 — 0.99 (0.86, 1.14); 0.866 ҮӨ2 e - (айлар) Орташаа уақыты PFS2, айлар (95% CI)b — 42.9 (38.1, 47.4) — 40.0 (36.2, 44.2) — 35.0 (30.4, 37.8) ЖЖЖ [95% CI]с; р-мәніd MPT-мен салыстырғанда Rd — 0.74 (0.63, 0.86); <0.001 Rd18-мен салыстырғанда Rd — 0.92 (0.78, 1.08); 0.316 MPT-мен салыстырғанда Rd18 — 0.80 (0.69, 0.93); 0.004 Жалпы өміршеңдік (айлар) ЖӨ бойынша орташаа уақыт, айлар (95% CI)b — 58.9 (56.0, NE) — 56.7 (50.1, NE) — 48.5 (44.2, 52.0) ЖЖЖ [95% CI]с; р-мәніd MPT-мен салыстырғанда Rd — 0.75 (0.62, 0.90); 0.002 Rd18-мен салыстырғанда Rd — 0.91 (0.75, 1.09); 0.305 MPT-мен салыстырғанда Rd18 — 0.83 (0.69, 0.99); 0.034 Келесі қадағалау (айлар) Ортаf (мин, макс): барлық пациенттер — 40.8 (0.0, 65.9) — 40.1 (0.4, 65.7) — 38.7 (0.0, 64.2) Миеломаға реакция (%) CR — 81 (15.1) — 77 (14.2) — 51 (9.3) VGPR — 152 (28.4) — 154 (28.5) — 103(18.8) PR — 169 (31.6) — 166 (30.7) — 187(34.2) Жалпы жауап: CR, VGPR немесе PR — 402 (75.1) — 397 (73.4) — 341(62.3) Жауаптың ұзақтығы - (айлар)h Орташаа (95% CI)b — 35.0 (27.9, 43.4) — 22.1 (20.3, 24.0) — 22.3 (20.2, 24.9) АМТ = миеломға қарсы ем; CI = сенімді аралық; CR = толық жауап; d = дексаметазонның төмен дозалары; HR = қауіптілік коэффициенті; IMWG = миелома бойынша халықаралық жұмыс тобы; IRAC = Жауаптарды қарастыру жөніндегі тәуелсіз комитет; m = мелфалан; max = максимум; min = минимум; NE = бағаланбайды; ЖӨ = жалпы өміршеңдік; P = преднизон; ҮӨ = үдеусіз өміршеңдік; PR = ішінара жауап; R = леналидомид; Rd = Rd үдемелі ауруды құжаттауға дейін беріледі; RD18 = RD ≥ 18 цикл үшін берілген; SE = стандартты қате; t = талидомид; VGPR = өте жақсы ішінара жауап; vs = салыстырғанда. а Орташасы Каплан-Мейер бағалауына негізделген b 95% CI орташа туралы c Көрсетілген емдеу топтарымен байланысты қауіп функцияларын салыстыратын пропорционалды Кокс қауіптерінің моделі негізінде dP мәні көрсетілген емдеу топтары арасындағы Каплан-Мейер қисық айырмашылығының бұрмаланбаған логарифмдік тестіне негізделген e Зерттеудің соңғы нүктесі (ҮӨ2) f Орташа - бұл цензураны есептемегенде бір өлшемді статистика g Зерттеудің емдеу кезеңінде бағаланған жауаптың ең жақсы бағасы (жауаптың әр санатын анықтау үшін, Деректер аралығының күні = 24 мамыр 2013 ж.) h Деректерді қысқарту: 24 мамыр 2013 ж. - Трансплантация көрсетілмеген пациенттерде кейіннен демеуші еммен мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген леналидомид Леналидомидтің қауіпсіздігі мен тиімділігі қан сарысуы креатинині < 2.5 мг/дл, 65 және одан жоғары жастағы пациенттердің 3 тобында III фазадағы көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуінде (MM-015) бағаланды. Зерттеу леналидомидті мелфалан мен преднизонмен (MPR) бірге, аурудың үдеуіне дейін мелфалан мен преднизонмен ең көп дегенде 9 циклге дейін немесе онсыз леналидомидпен салыстырды. Пациенттер 3 емдеу тобының 1-іне (1: 1: 1) қатынасында рандомизацияланған. Пациенттер жасы бойынша рандомизация кезінде (>75 жаспен салыстырғанда≤ 75) және сатысы (МКС; I сатысы және III сатымен салыстырғанда II) стратификацияланған. Бұл зерттеуде демеуші ем үшін (жалпы саны 9 циклге дейін) MPR біріктірілген емін (мелфалан - қайталанатын 28 күндік циклдің 1-ден 4 күндері аралығында 0.18 мг / кг ішке; преднизолон - қайталанатын 28 күндік циклдің 1-ден 4 күндері аралығында 2 мг / кг ішке және леналидомид - қайталанатын 28 күндік циклдің 1-ден 21 күндері аралығында 10 мг / күніне ішке) қолдану зерттелді. 9 циклды аяқтаған немесе көтере алмауға байланысты 9 циклды аяқтай алмаған пациенттер 10 мг леналидомидтен бастап пероральді түрде қайталанатын 28 күндік циклдің 1-ден 21 күндері аралығында аурудың үдеуіне дейін демеуші емге көшті. Зерттеудегі тиімділіктің бастапқы нүктесі аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Зерттеуге барлығы 459 пациент қосылды, 152 пациент топқа (MPR + R), 153 пациент - топқа (MPR + пл.) және 154 пациент – топқа (МРпл. + пл.) рандомизацияланды. Пациенттердің демографиялық және ауруға байланысты бастапқы сипаттамалары барлық 3 топта жақсы теңдестірілген. Ескеретін жағдай, әр топқа кіретін пациенттердің 50%-ға жуығы келесі сипаттамаларға ие болды: МКС III сатысы және креатинин клиренсі < 60 мл /мин. Пациенттердің орташа жасы топтарда 71 жасты (MPR + R) және (MPR + пл.) және топта 72 жасты (МРпл. + пл.) құрады. Барлық тірі қалған пациенттер үшін орташа бақылау уақыты 62.4 айды құраған 2013 жылғы сәуірдегі аралықты пайдалана отырып, ҮӨ, ҮӨ2, ЖӨ талдауында зерттеу нәтижелері 10-кестеде ұсынылған. 10-кесте. Тиімділік туралы жалпы мәліметтер жиынтығы MPR + R (N = 152) — MPR + пл. (N = 153) — МРпл. + пл. (N = 154) ҮӨ сынағын бағалау - (айлар) ҮӨ орташаа уақыты, айлар (95% СА)b — 27.4 (21.3, 35.0) — 14.3 (13.2, 15.7) — 13.1 (12.0, 14.8) ЖЖЖ [95% CI]; р-мәні (МРпл. + пл.) салыстырғанда (MPR + R) — 0.37 (0.27, 0.50); < 0.001 (MPR + пл.) салыстырғанда (MPR + R) — 0.47 (0.35, 0.65); < 0.001 (МРпл. + пл.) салыстырғанда (MPR + пл.) — 0.78 (0.60, 1.01); 0.059 ҮӨ2 - (айлар)* Орташа а ҮӨ2 уақыты, айлар (95% CI) — 39.7 (29.2, 48.4) — 27.8 (23.1, 33.1) — 28.8 (24.3, 33.8) ЖЖЖ [95% CI]; р-мәні (МРпл. + пл.) салыстырғанда (MPR + R) — 0.70 (0.54, 0.92); 0.009 (MPR + пл.) салыстырғанда (MPR + R) — 0.77 (0.59, 1.02); 0.065 (МРпл. + пл.) салыстырғанда (MPR + пл.) — 0.92 (0.71, 1.19); 0.051 Жалпы өміршеңдік (айлар) ЖӨ орташа ауақыты, айлар (95% CI) — 55.9 (49.1, 67.5) — 51.9 (43.1, 60.6) — 53.9 (47.3, 64.2) ЖЖЖ [95% CI]; р-мәні (МРпл. + пл.) салыстырғанда (MPR + R) — 0.95 (0.70, 1.29); 0.736 (MPR + пл.) салыстырғанда (MPR + R) — 0.88 (0.65, 1.20); 0.43 (МРпл. + пл.) салыстырғанда (MPR + пл.) — 1.07 (0.79, 1.45); 0.67 Келесі қадағалау (айлар) Орташа (мин, макс): барлық пациенттер — 48.4 (0.8, 73.8) — 46.3 (0.5, 71.9) — 50.4 (0.5, 73.3) n миеломасына бағаланған жауап (%) CR — 30 (19.7) — 17 (11.1) — 9 (5.8) PR — 90 (59.2) — 99 ( 64.7) — 75 (48.7) Тұрақты ауру (SD) — 24 (15.8) — 31 (20.3) — 63 (40.9) Жауап бағаланбайды (NE) — 8 (5.3) — 4 (2.6) — 7 (4.5) Зерттеуші бағалаған жауаптың ұзақтығы (CR + PR) - (айлар) Орташаа (95% CI)b — 26.5 (19.4, 35.8) — 12.4 (11.2, 13.9) — 12.0 (9.4, 14.5) CI = сенімді аралық; CR = толық жауап; HR = қауіптілік коэффициенті; m = мелфалан; NE = бағаланбайды ; ЖӨ = жалпы өміршеңдік; p = плацебо; P = преднизолон; PD = үдемелі ауру; PR = ішінара жауап; R = леналидомид; SD = тұрақты ауру; VGPR = өте жақсы ішінара жауап а Орташасы Каплан-Мейер бағалауына негізделген * ҮӨ2 (зерттеудің соңғы нүктесі) барлық пациенттер үшін (ITT) рандомизациядан бастап 3-ші қатарға (AMT) миеломаға қарсы емді бастауға дейінгі уақыт немесе барлық рандомизацияланған пациенттер үшін өлім ретінде анықталды Алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттердегі демеуші ем III фазадағы ашық рандомизацияланған көп орталықты зерттеу (ECOG E4A03) жуырда диагноз қойылған көптеген миеломасы бар 445 пациенттің қатысуымен жүргізілді; 222 пациент леналидомид тобына/дексаметазонның төмен дозасына, ал 223 пациент леналидомид тобына /дексаметазонның стандартты дозасына рандомизацияланды. Леналидомид /дексаметазонның стандартты дозасы тобында рандомизацияланған пациенттер 28 күн сайын 1-21 күндері күніне 25 мг леналидомид, плюс алғашқы төрт цикл бойы 28 күн сайын 1-4, 9-12 және 17-20 күнде күніне 40 мг дексаметазон алды. Леналидомид тобына /дексаметазонның төмен дозасына рандомизацияланған пациенттер 28 күн сайын 1-ден 21 күндері күніне 25 мг леналидомид, плюс дексаметазонның төмен дозалары 28 күн сайын 1, 8, 15 және 22 күндері күніне 40 мг қабылдады. Леналидомид тобында /дексаметазонның төмен дозасында 20 пациент (9.1%) леналидомид тобында / дексаметазонның стандартты дозасында 65 пациентпен (29.3%) салыстырғанда дозаның кем дегенде бір үзілуін кейінге қалдырды. Кезекті талдауда леналидомид тобында /дексаметазонның төмен дозасында 6.8% (15/220) леналидомид тобымен /дексаметазонның стандартты дозасында 19.3% (43/223) орташа бақылау кезеңі 72.3 апта болатын алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде байқалды. Алайда, анағұрлым ұзақ бақылау кезінде леналидомидтің /дексаметазонның төмен дозасының пайдасына жалпы өміршеңдік айырмашылығы төмендейді. Емнің кемінде бір желісін алған пациенттердегі көптеген миелома Леналидомидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі емнің кемінде бір желісін алған бірнеше миеломасы бар пациенттерде бір дексаметазонмен салыстырғанда леналидомид плюс дексаметазонмен емнің параллельді топтарында (MM-009 және MM-010) III фазадағы екі фазалы көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерде бағаланды. Леналидомидмен / дексаметазонмен ем қабылдаған MM-009 және MM-010 зерттеулеріндегі 353 пациенттің 45.6%-ы 65 және одан жоғары жаста болған. MМ-009 және MM-010 зерттеулерінде зерттелген 704 пациенттің 44.6%-ы 65 жастан асқан болды. Екі зерттеуде де леналидомид/дексаметазон (лен/декс) тобындағы пациенттер 25 мг леналидомидті күніне 1 рет 1-ден 21 күнге дейін және плацебо капсуласын күніне 1 рет әр 28 күндік циклдің 22-ден 28 күніне дейін қабылдады Плацебо / дексаметазон (плацебо /декс) тобындағы пациенттер 28 күндік циклдің 1-ден 28-күндері аралығында 1 плацебо капсуласын қабылдады. Емдеудің екі тобындағы пациенттер емнің алғашқы 4 циклі ішінде әрбір 28 күндік циклдың 1-ден 4 күніне дейін, 9-дан 12 күніне дейін және 17-ден 20 күніне дейін күніне 1 рет 40 мг дексаметазонды ішке қабылдады. Дексаметазонның дозасы емнің алғашқы 4 циклынан кейін әрбір 28 күндік циклдың 1-ден 4-күніне дейін күніне 1 рет ішке 40 мг дейін азайтылды. Екі зерттеуде де емдеу аурудың үдеуіне дейін жалғасты және дозаны түзету клиникалық және зертханалық деректер негізінде жүргізіледі. Екі зерттеудегі тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі үдеуге дейінгі уақыт болды (TTP). MМ-009 зерттеуінде барлығы 353 пациент бағаланды: лен/декс тобында 177 және плацебо/декс тобында 176; Барлығы ММ-010 зерттеуінде 351 пациент бағаланды: лен/декс тобында 176 және плацебо/декс тобында 175. Екі зерттеуде де негізгі демографиялық және ауруға байланысты сипаттамалар лен/декс және плацебо/декс топтары арасында салыстырылды. Пациенттердің екі популяциясының да орташа жасы еркектер мен әйелдердің салыстырмалы қатынасымен 63 болды. ECOG тиімділігінің көрсеткіштері екі топта да алдыңғы емдеу әдістерінің саны мен типіндегідей салыстырмалы болды. Екі зерттеудің де алдын ала жоспарланған аралық талдаулары тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесіне TTP (бақылаудың орташа ұзақтығы 98.0 апта) қатысты бір дексаметазонмен салыстырғанда зығыр /декс статистикалық тұрғыдан маңызды жоғары екенін көрсетті (p < 0.00001). Екі зерттеуде де толық жауап және лен/декс тобындағы жалпы жауаптар плацебо/декс тобына қарағанда едәуір жоғары болды. Осы талдаулардың нәтижелері кейіннен екі зерттеуде де плацебо/декс тобындағы пациенттер лен/декс аралас ем қабылдағанын анықтады. Орташа бақылау кезеңі 130.7 апта болатын тиімділікке кеңейтілген кезекті талдау жүргізілді. 11-кестеде ММ-009 және MM-010 зерттеулерінің тиімділігін кезекті талдаулардың жалпыланған нәтижелері келтірілген. Осы біріктірілген кеңейтілген кезекті талдауда ТТП орташа көрсеткіші плацебо/декс (N = 351) ем алған пациенттердегі 20.1 аптамен (95% CI: 17.7, 20.3) салыстырғанда лен/декс (N = 353) ем алған пациенттерде 60.1 аптаны (95% CI: 44.3, 73.1) құрады. Орташа үдеусіз өміршеңдік плацебо/декс қабылдаған пациенттердегі 20.0 аптамен (95% CI: 16.1, 20.1) салыстырғанда лен/декс қабылдаған пациенттерде 48.1 аптаны (95% CI: 36.4, 62.1) құрады. Емдеудің орташа ұзақтығы лен/декс тобында 44.0 аптаны (мин: 0.1, макс: 254.9) және плацебо/декс тобында 23.1 аптаны (мин: 0.3, макс: 238.1) құрады. Лен/декс тобындағы толық жауаптың (CR), ішінара жауаптың (PR) және жалпы жауаптың (CR + PR) жиілігі плацебо/декс тобына қарағанда едәуір жоғары болып қалады. Біріктірілген зерттеулердің кеңейтілген кезекті талдауларында жалпы өміршеңдік плацебо/декс қабылдаған пациенттердегі 136.4 аптамен салыстырғанда (95% CI: 113.1, 161.7) 164.3 аптаны (95% CI: 145.1, 192.6) құрайды. Плацебо/декс тобына рандомизацияланған 351 пациенттің 170-і аурудың өршуінен кейін немесе зерттеулер жасырын болғаннан кейін леналидомид қабылдағанына қарамастан, жалпы өміршеңдіктің біріктірілген талдауы плацебо/декске қарағанда лен/декс үшін өміршеңдіктің статистикалық тұрғыдан маңызды басымдығын көрсетті (қауіптер қатынасы = 0.833, 95% CI = [0.687, 1.009], р = 0.045). 11-кесте. Кеңейтілген бақылау үшін тоқтатылған күнгі тиімділікті талдау нәтижелерінің жиынтығы - ММ-009 және MM-010 бірлескен зерттеулері (тиісінше 2008 жылғы 23 шілде және 2008 жылғы 2 наурыз) Соңғы нүкте — лен/декс (N = 353) — плацебо/декс (N = 351) Оқиға уақыты — Қауіптілік коэффициенті [95% CI], р-мәніа Үдеу уақыты Орташа [95% CI], апта — 60.1 [44.3, 73.1] — 20.1 [17.7, 20.3] — 0.350 [0.287, 0.426], p < 0.001 Үдеусіз өміршеңдік Орташа [95% CI], апта — 48.1 [36.4, 62.1] — 20.0 [16.1, 20.1] — 0.393 [0.326, 0.473], p < 0.001 Жалпы өміршеңдік Орташа [95% CI], апта 1 жыл Жалпы өміршеңдік — 164.3 [145.1, 192.6] 82% — 136.4 [113.1, 161.7] 75% — 0.833 [0.687, 1.009], p = 0.045 Жауап жылдамдығы — Мүмкіндік коэффициенті [95% CI], р-мәні b Жалпы жауап [n,%] Толық жауап [n,%] — 212 (60.1) 58 (16.4) — 75 (21.4) 11 (3.1) — 5.53 [3.97, 7.71], p < 0.001 6.08 [3.13, 11.80], p < 0.001 a: емдеу топтары арасындағы өміршеңдік қисықтарын салыстыратын екі жақты логарифмдік тест b: үздіксіздікті түзетумен екі жақты хи-квадрат критерийі Миелодисплазиялық синдромдар Леналидомидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі 5q делециясындағы цитогенетикалық аномалиямен байланысты төмен немесе орташа қауіпті миелодисплазиялық синдромдарға байланысты трансфузиялық-тәуелді анемиясы бар пациенттерде қосымша цитогенетикалық аномалиялармен немесе оларсыз екі негізгі зерттеуде бағаланды: плацебомен (MDS) салыстырғанда 2 дозалы пероральді қабылданатын леналидомидті (10 мг және 5 мг) үш топтан тұратын көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеудің ІІІ фазасы-004); және леналидомид қабылдауды көп орталықты, бір топтық ашық зерттеудің ІІ фазасы (10 мг) (MDS-003). Төменде келтірілген нәтижелер MDS-003 және MDS-004 зерттелген тағайындалған емге сәйкес пациенттер популяциясында алынды; бұл ретте Del (5q) оқшауланған субпопуляция нәтижелері де бөлек көрсетілген. 205 пациент 10 мг, 5 мг леналидомид немесе плацебо алу үшін тең дәрежеде рандомизацияланған MDS-004 зерттеуінде тиімділіктің бастапқы талдауы плацебо тобымен салыстырғанда 10 және 5 мг леналидомид қабылдаған топтағы пациенттердің жауап реакциясының трансфузиясына тәуелсіз дәрежесін салыстырудан тұрды (салыстырмалы жасырын фаза 16-дан 52 аптаға дейін және ашық 156 аптаға дейін). Кем дегенде 16 аптадан соң эритроидты реакцияға дәлелдері жоқ пациенттер емдеуді тоқтатуы тиіс еді. Тым болмаса елеусіз эритроидтық реакция белгілері болған пациенттер емді эритроидтық аурудың қайталануына, аурудың өршуіне немесе қолайсыз уыттылыққа дейін жалғастыра алады. Бастапқыда плацебо немесе 5 мг леналидомид қабылдаған және емнің 16 аптасынан кейін тым болмаса елеусіз эритроидтық жауапқа қол жеткізбеген пациенттерге плацебодан 5 мг леналидомидке өтуге немесе одан жоғары дозада (5 мг-ден 10 мг-ға дейін) леналидомидпен емдеуді жалғастыруға рұқсат етілді. 148 пациент 10 мг дозада леналидомид қабылдаған MDS-003 зерттеуінде тиімділіктің бастапқы талдауы төмен немесе орташа қауіпті миелодисплазиялық синдромдары бар субъектілерде қан түзілуін жақсарту үшін леналидомидпен емдеудің тиімділігін бағалаудан тұрды. 12-кесте. Тиімділік нәтижелерінің қысқаша мазмұны - MDS-004 (салыстырмалы жасысрын фаза) және MDS-003 зерттеулері, тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттер соңғы нүкте MDS-004 N = 205 — MDS-003 N = 148 10 мг† N = 69 — 5 мㆆ N = 69 — Placebo* N = 67 — 10 мг N = 148 Транфузиялық-тәуелсіз (≥ 182 күн) # — 38 (55.1%) — 24 (34.8%) — 4 (6.0%) — 86 (58.1%) Транфузиялық-тәуелсіз (≥56 күн) # — 42 (60.9%) — 33 (47.8%) — 5 (7.5%) — 97 (65.5%) Трансфузиялық тәуелсіздіктің орташа уақыты (апта) — 4.6 — 4.1 — 0.3 — 4.1 Трансфузиялық тәуелсіздіктің орташа ұзақтығы Independence (апта) — NR∞ — NR — NR — 114.4 Hgb ұлғайту медианасы, г/дл — 6.4 — 5.3 — 2.6 — 5.6 † 28 күндік циклдің 21 күні ішінде 10 мг леналидомид қабылдаған пациентте𠆆 28 күндік циклдің 28 күні ішінде 5 мг леналидомид қабылдаған пациенттер. * Плацебо қабылдаған пациенттердің көпшілігі ашық фазаға өтпес бұрын 16 апта емдеуден кейін тиімділіктің болмауына байланысты салыстырмалы жасырын емдеуді тоқтатты. # Hgb ≥ 1 г дл өсуіне байланысты ∞ Қол жеткізілген жоқ (яғни медианаға қол жеткізілген жоқ) MDS-004 зерттеуінде миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттердің едәуір үлкен бөлігі плацебомен салыстырғанда (6,0% қарсы 55,1%) 10 мг леналидомидті қабылдау кезінде трансфузиялық тәуелсіздіктің бастапқы соңғы нүктесіне (>182 күн) жетті. Леналидомид 10 мг алған Del (5q) оқшауланған цитогенетикалық аномалиясы бар 47 пациенттің ішінде 27 пациент (57,4%) эритроциттерді құюдан тәуелсіздікке қол жеткізді. Леналидомид тобында 10 мг құюдан тәуелсіздікке қол жеткізудің орташа уақыты 4,6 аптаны құрады. Трансфузиялық тәуелсіздіктің орташа ұзақтығына емдеу топтарының ешқайсысында қол жеткізілген жоқ, бірақ леналидомид қабылдаған субъектілер үшін 2 жылдан асуы тиіс. 10 мг леналидомид қабылдайтын пациенттер тобындағы бастапқы деңгейден гемоглобиннің (Hgb) орташа ұлғаюы 6,4 г/дл құрады. Зерттеудің қосымша соңғы нүктелеріне 10 мг леналидомид қабылдайтын пациенттер тобындағы цитогенетикалық жауап, пациенттердің 30,0% және 24,0%-ында негізгі және екінші реттік цитогенетикалық жауаптар байқалды), денсаулық пен өмір сүру сапасына байланысты бағалау (HRQoL) және жедел миелоидты лейкозға дейін үдеу. Цитогенетикалық жауап пен HRQoL нәтижелері плацебоға қарағанда леналидомидпен емдеудің пайдасына бастапқы соңғы нүктенің нәтижелеріне сәйкес келді. MDS-003 зерттеуінде миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттердің басым бөлігі 10 мг (58,1%) леналидомидті қабылдау кезінде трансфузиялық тәуелсіздікке (>182 күн) жетті. Трансфузиялық тәуелсіздікке қол жеткізудің орташа уақыты 4,1 аптаны құрады. Трансфузиялық тәуелсіздіктің орташа ұзақтығы 114,4 аптаны құрады. Гемоглобиннің (Hgb) орташа ұлғаюы 5,6 г/дл құрады. Негізгі және қосалқы цитогенетикалық жауаптар тиісінше субъектілердің 40,9% және 30,7%-ында байқалды. MDS-003 (72,9%) және MDS-004 (52,7%) құрамына кіретін пациенттердің көпшілігі бұрын эритропоэзді стимуляциялаушы препараттарды қабылдаған. Мантия жасушалы лимфома Леналидомидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі көп орталықты рандомизацияланған ашық MCL-002 ІІ фазалық зерттеуінде мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде соңғы емдеу режиміне рефрактерлі немесе бірден үшке дейін қайталанған пациенттерде зерттеуші таңдаған бір препаратпен салыстырғанда бағаланды. Зерттеуге гистологиялық тұрғыдан расталған МЖЛ диагнозы және компьютерлік томография арқылы өлшенетін ауруы бар 18 жастан асқан пациенттер енгізілді. Пациенттер кем дегенде бір алдын ала біріктірілген химиотерапия режимімен тиісті алдыңғы емдеуді алуы тиіс еді. Одан өзге, пациенттер зерттеуге енгізілген кезде қарқынды химиотерапияға және/немесе трансплантацияға жарамсыз болуы тиіс. Пациенттер леналидомид тобына және бақылау тобына 2:1 рандомизацияланды. Емдеу рандомизацияға дейін таңдалды және хлорамбукил, цитарабин, ритуксимаб, флударабин немесе гемцитабинмен монотерапияны қамтыды. Леналидомид аурудың өршуіне немесе қолайсыз уыттылыққа дейін әр 28 күндік циклдің 1-ден 21-ге дейін (D1-ден D21-ге дейін) күніне бір рет 25 мг пероральді түрде қолданылды. Орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер сол үлгі бойынша тәулігіне 10 мг леналидомидтің бастапқы дозасын аз қабылдады. Леналидомидті қабылдаған топтардағы және бақылау тобындағы бастапқы демографиялық көрсеткіштер салыстырмалы болды. Пациенттердің екі популяциясының да орташа жасы еркектер мен әйелдердің салыстырмалы қатынасымен 68,5 жас болды. ECOG көрсеткіштерінің жағдайы алдыңғы емдеу әдістерінің саны сияқты екі топта да салыстырмалы болды. MCL-002 зерттеуіндегі тиімділіктің бастапқы нүктесі аурудың үдеуінсіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Емделіп жатқан пациенттер тобы (ITT) үшін тиімділік нәтижелерін Тәуелсіз сараптама комитеті (ТСК) бағалады және 13-кестеде келтірілген. 13-кесте. MCL-002 зерттеуінің пациенттерді емдеу тиімділігінің жиынтық нәтижелері Леналидомид тобы — Бақылау тобы N = 170 — N = 84 ҮӨ ҮӨ орташа уақытыa [95% CI]b (апта) — 37.6 [24.0, 52.6] — 22.7 [15.9, 30.1] Тізбекті HR [95% CI]e — 0.61 [0.44, 0.84] Тізбекті логрангілік тест, p-мәніe — 0.004 Жауапa, n (%) — 8 (4.7) — 0 (0.0) Толық жауап (CR) Ішінара жауап (PR) — 60 (35.3) — 9 (10.7) Ауруға тұрақты жауап (SD)b — 50 (29.4) — 44 (52.4) Үдемелі ауру (PD) — 34 (20.0) — 26 (31.0) Орындалмаған/жоқ — 18 (10.6) — 5 (6.0) ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c — 68 (40.0) [32.58, 47.78] — 9 (10.7)d [5.02, 19.37] p-мәніe — < 0.001 CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c — 8 (4.7) [2.05, 9.06] — 0 (0.0) [95.70, 100.00] p-мәніe — 0.043 Жауаптың орташа ұзақтығыa [95% CI] (апта) — 69.6 [41.1, 86.7] — 45.1 [36.3, 80.9] Жалпы өміршеңдік HR [95% CI]c — 0.89 [0.62, 1.28] Логрангілік тест, p-мәні — 0.520 CI = сенімді аралық; CRR = толық жауап коэффициенті; CR = толық жауап; CRu = толық расталмаған жауап; DMC = Деректерді мониторингілеу комитеті; ITT = емделіп жатқан пациенттер; HR = қауіптілік коэффициенті; КМ = Каплан-Мейер бағалауы; MIPI = Мантия жасушалы лимфоманың халықаралық болжамдық индексі; ҚТ = қатысты емес; ORR = жалпы жауап жиілігі; PD = үдемелі ауру; PFS = үдеусіз өміршеңдік; PR= ішінара жауап; ДЖТ = дің жасушаларының трансплантациясы; SD = ауруға тұрақты жауап; SE = стандартты қате. a Медиана KM бағалауына негізделген. b Диапазон медианалық өміршеңдік уақытына қатысты 95% СА ретінде есептелген. c Орташа мән - бұл цензураны есепке алмай, бір өлшемді статистика. d Стратификация айнымалыларына диагноздан бірінші дозаға дейінгі уақыт (< 3 жыл және ≥ 3 жыл), соңғы алдыңғы жүйелі лимфомаға қарсы терапиядан бірінші дозаға дейінгі уақыт (< 6 ай және ≥ 6 ай), ДЖТ (иә немесе жоқ) және бастапқы деңгейдегі MIPI (төмен, орташа және жоғары қауіп) кірді. e Тізбекті тест бастапқы талдаудың стратификацияланбаған лог-рангілік тесттің үлгісін ұлғайту үшін стратификацияланбаған лог-рангілік тестті пайдалана отырып, лог-рангілік тесттің статистикалық деректерінің өлшенген орташа мәніне негізделген. Мәндер үшінші DMC жиналысы кезінде байқалған оқиғаларға және бастапқы талдау кезінде байқалған және күтілетін оқиғалар арасындағы айырмашылыққа негізделген. Тиісті тізбекті HR және тиісті 95% СА ұсынылған. MCL-002 зерттеуінде бақылау тобындағы 6/84 (7%) салыстырғанда леналидомидті қабылдаған топтағы пациенттерде (22/170 (13%) 20 апта ішінде өлім жағдайының жоғарылауы байқалды. Ісік жүктемесі жоғары пациенттерде тиісті көрсеткіштер 16/81 (20%) және 2/28 (7%) құрады. Фолликулярлық лимфома AUGMENT - CC-5013-NHL-007 Ритуксимаб плюс плацебомен салыстырғанда ритуксимабпен біріктірілген леналидомидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын бақыланатын ІІІ фазадағы зерттеуде (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]) ФЛ қоса, иХЕЛ қайталану/резистенттілігі бар пациенттерде бағаланды. Зерттеушінің немесе жергілікті патологоанатомның бағалауы бойынша гистологиялық расталған 1, 2 немесе 3А дәрежедегі МАЛ немесе ФЛ (CD20+ ағындық цитометрия немесе гистохимия бойынша) бар 18 жастан асқан 358 пациенттің қатысуымен 1:1 арақатынасында рандомизацияланған зерттеу жүргізілді. Пациенттер бұрын кем дегенде бір жүйелі химиотерапия, иммунотерапия немесе химиоиммунотерапия алған. Леналидомид тәулігіне бір рет 20 мг-дан 28 күндік циклдің 1-ден 21-ші күніне дейін 12 цикл ішінде немесе қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін пероральді тағайындалды. Ритуксимабтың дозасы 1-ші циклде (1, 8, 15 және 22 күндер) әр апта сайын 375 мг/м2 және 28 күндік циклдің 1-ші күні 2-ден 5 циклына дейін болды. Ритуксимаб дозаларының барлық есептеулері пациенттің нақты салмағын пайдалана отырып, пациенттің дене беткейінің ауданына (ДБА) есептелді. Демографиялық және ауруға байланысты бастапқы сипаттамалар емдеудің екі тобында да ұқсас болды. Зерттеудің негізгі мақсаты леналидомидтің ритуксимабпен біріктірілген тиімділігін ритуксимаб плюс плацебомен 1, 2 немесе 3А дәрежедегі қайталанатын/рефрактерлі ФЛ немесе маргинальді аймақ лимфомасы (МАЛ) бар пациенттерде салыстыру болды. Тиімділік анықтамасы 2007 жылғы Халықаралық жұмыс тобының (IWG) критерийлерін пайдалана отырып, бірақ позитронды-эмиссиялық томографиясыз (ПЭТ) НЭК бағалауының бастапқы соңғы нүктесі ретінде ҮӨ-ге негізделген. Зерттеудің екінші дәрежелі мақсаттары леналидомидтің қауіпсіздігін ритуксимабпен және плацебомен біріктірілген ритуксимабпен салыстыру болды. Әрі қарайғы қосымша мақсаттар леналидомидпен біріктірілген ритуксимабтың тиімділігін келесі тиімділік параметрлерін қолдана отырып, плацебомен біріктірілген ритуксимабпен салыстыру болды: жалпы жауап жиілігі (ORR), толық жауап жиілігі және ПЭТ және ЖӨ жоқ IWG 2007 деректері бойынша жауап ұзақтығы (DoR). ФЛ және МАЛ бар пациенттерді қоса, пациенттерді емдеу нәтижелері 28,3 айлық бақылау медианасында зерттеу 0,45 қауіптілік коэффициентімен ҮӨ негізгі соңғы нүктесіне жеткенін көрсетті (95% сенімді аралық [СА]) 0,45 (0,33, 0,61) p мәні < 0,0001. ФЛ бар пациенттерді емдеу тиімділігінің нәтижелері 14-кестеде келтірілген. 14-кесте. Фолликулярлық лимфоманы емдеудің тиімділігі туралы жиынтық мәліметтер — CC-5013-NHL-007 зерттеуі. ФЛ (N = 295) Леналидомид және Ритуксимаб (N = 147) — Плацебо және Ритуксимаб (N = 148) Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) (EMA цензура ережелері) Орташа а ҮӨ (95% CI) (айлар) — 39.4 (25.1, NE) — 13.8 (11.2, 16.0) HR [95% CI] — 0.40 (0.29, 0.55)b p-мәні — < 0.0001c Объективті жауапd (CR +PR), n (%)(IRC, 2007IWGRC) 95 % CIf — 118 (80.3) (72.9, 86.4) — 82 (55.4) (47.0, 63.6) Толық жауапd, n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 95 % CIf — 51 (34.7) (27.0, 43.0) — 29 (19.6) (13.5, 26.9) Жауаптың орташа ұзақтығы d (айлар) 95% CI a — 36.6 (24.9, NE) — 15.5 (11.2, 25.0) Жалпы өміршеңдік d, e (ЖӨ) 5 жылдық өміршеңдік, n (%) 95% CI — 126 (85.9) (78.6, 90.9) — 114 (77.0) (68.9, 83.3) HR [95% CI] — 0.49 (0.28, 0.85)b Қосымша хабарлама Орта (мин, макс), айлар: барлық тірі қалған пациенттер — 67.81 (0.5, 89.3) — 65.72 (0.6, 90.9) ª Орташасы Каплан-Мейер бағалауына негізделген b Көрсетілген емдеу топтарымен байланысты қауіп функцияларын салыстыратын пропорционалды Кокс қауіптерінің моделі негізінде c P-мәні лог-рангілік тест нәтижелеріне негізделген d Екіншілік соңғы нүктелер альфа бақыланатын болып табылмайды. e 66,14 айлық бақылау медианасында R2 тобында 19 өлім және бақылау тобында 38 өлім тіркелді. f Биномиальді таралу үшін дәл сенімді аралық. Ритуксимабқа рефрактерлі пациенттердегі фолликулярлық лимфома MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 Зерттеушінің немесе жергілікті патологоанатомның бағалауы бойынша 18 жастан асқан 232 пациенттің гистологиялық расталған ФЛ (1, 2, 3а немесе МАЛ дәрежесі) қатысуымен зерттеу жүргізілді. Пациенттер емдеудің бастапқы кезеңіне леналидомид плюс ритуксимабтың 12 циклімен енгізілді. Толық жауапқа /толық расталмаған жауапқа, ішінара жауапқа немесе индукциялық емдеу кезеңінің соңына қарай тұрақты жауапқа қол жеткізген пациенттер демеуші емдеу кезеңіне өту үшін рандомизацияланған. Зерттеуге енгізілген барлық пациенттер бұрын кем дегенде бір жүйелі лимфомаға қарсы терапиядан өтуі керек еді. NHL-007 зерттеуінен айырмашылығы, NHL-008 зерттеуіне ритуксимабқа резистентті пациенттер (ритуксимабпен емдеудің 6 айында жауаптың болмауы немесе қайталануы немесе ритуксимабқа және химиотерапияға екі есе рефрактерлі) енгізілді. Индукциялық емдеу кезеңінде леналидомид 20 мг дозада 1-ден 21 күнге дейін қайталанған 28 күндік цикл, ұзақтығы 12 циклге дейін, қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін немесе пациентті емдеуден бас тартқанға дейін немесе аурудың өршуіне дейін тағайындалды. Ритуксимабтың дозасы әр апта сайын 1-ші циклде (1, 8, 15 және 22 күндер) 375 мг/м2 және әрбір екінші 28 күндік циклдің 1-ші күнінде (3, 5, 7, 9 және 11 циклдар) 12 терапия цикліне дейін болды. Ритуксимаб дозаларының барлық есептеулері пациенттің нақты салмағын пайдалана отырып, пациенттің дене беткейінің ауданына есептелді. Ұсынылған деректер бір топтық индукциялық емдеудің аралық талдауына негізделген. Тиімділікті анықтау 1999 жылғы Халықаралық жұмыс тобының (IWGRC) жауап Критерийлерінің модификациясын қолдана отырып, бастапқы соңғы нүкте ретінде ең жақсы жауап бойынша толық жауап жиілігіне негізделген. Екіншілік мақсат жауап ұзақтығы сияқты басқа тиімділік параметрлерін бағалау болды. 15-кесте: Жалпы тиімділік туралы жиынтық деректер (индукциялық емдеу кезеңі) – CC-5013-NHL-008 зерттеуі Барлық пациенттер — ФЛ бар пациенттер Барлығы — Ритуксимабқа рефрактерлі — Ритуксимабқа рефрактерлі емес — Барлығы — Ритуксимабқа рефрактерлі — Ритуксимабқа рефрактерлі емес N=187 a — N=77 — N=110 — N=148 — N=60 — N=88 ORR, n (%) (CR+CRu+PR) — 127 (67.9) — 45 (58.4) — 82 (75.2) — 104 (70.3) — 35 (58.3) — 69 (79.3) CRR, n (%) (CR+Cru) — 79 (42.2) — 27 (35.1) — 52 (47.7) — 62 (41.9) — 20 (33.3) — 42 (48.3) Респонденттер саны — N=127 — N=45 — N=82 — N=104 — N=35 — N=69 DoR бар пациенттердің %-ыb — 93.0 — 90.4 — 94.5 — 94.3 — 96.0 — 93.5 ≥ 6 ай (95% CI) c — (85.1, 96.8) — (73.0, 96.8) — (83.9, 98.2) — (85.5, 97.9) — (74.8, 99.4) — (81.0, 97.9) DoR бар пациенттердің %-ыb — 79.1 — 73.3 — 82.4 — 79.5 — 73.9 — 81.7 ≥ 12 ай (95% CI) c — (67.4, 87.0) — (51.2, 86.6) — (67.5, 90.9) — (65.5, 88.3) — (43.0, 89.8) — (64.8, 91.0) CI = сенімді аралық; DOR = жауап ұзақтығы; ФЛ = фолликулярлық лимфома; a Осы зерттеу үшін бастапқы талдау популяциясы индукциялық тиімділіктің бағалауына (ИТБ) жататын популяция болып табылады. b Жауаптың ұзақтығы қайсысы ертерек болатынына байланысты бастапқы жауаптан (кем дегенде ішінара жауап) аурудың немесе өлімнің құжатталған өршуіне дейінгі уақыт (айлар) ретінде анықталады. c Статистика Каплан-Мейер әдісімен алынған. 95% СА Гринвуд формуласына негізделген. Ескертпелер: Талдау индукциялық терапияның бірінші дозасын енгізген күннен кейін және демеу кезеңінде кез келген емдеуге дейін және индукциялық кезеңде кез келген кейінгі лимфомаға қарсы терапияға дейін PR немесе одан жоғары деңгейге жеткен пациенттер үшін ғана жүргізіледі. Пайыз емдеуге жауап берген пациенттердің жалпы санына негізделген. Балалар популяциясы Еуропадағы дәрілік заттар жөніндегі агенттік жетілген В-жасушалы жаңа түзілімдер кезіндегі балалар популяциясының барлық қосалқы топтарында леналидомидті зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатрияда пайдалану туралы ақпарат алу үшін «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз).

Дозалау режимі Алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома (АДКМ). Леналидомид дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде аурудың үдеуіне дейін дексаметазонмен біріктірілімде. Егер нейрофилдердің абсолюттік саны (НАС) < 1,0 х 109 /л және /немесе тромбоциттер саны < 50 х 109 /л болса, леналидомидпен емдеуді бастамаған жөн. Ұсынылатын доза. Леналидомидтің ұсынылатын бастапқы дозасы қайталанатын 28 күндік циклдің 1-ден 21 күндері арасында күніне 1 рет 25 мг құрайды. Дексаметазонның ұсынылатын дозасы қайталанатын 28 күндік циклдің 1, 8, 15 және 22 күндері арасында күніне 1 рет 40 мг құрайды. Пациенттер аурудың үдеуіне немесе көтере алмау белгілері пайда болғанға дейін леналидомидпен және дексаметазонмен емдеуді жалғастыра алады. Дозаны қадамдық төмендету. Леналидомида — Дексаметазона Бастапқы доза — 25 мг — 40 мг Доза -1 деңгей — 20 мг — 20 мг Доза -2 деңгейі — 15 мг — 12 мг Доза -3 деңгейі — 10 мг — 8 мг Доза -4 деңгейі — 5 мг — 4 мг Доза -5 деңгейі — 2.5 мг — Деректер жоқ а Екі өнім үшін де дозаны азайтуды бір-бірінен тәуелсіз басқаруға болады Тромбоцитопения. Егер тромбоциттер — Нұсқаулар < 25 х 109/л дейін төмендеді — Цикл соңына дейін леналидомидпен емдеуді тоқтатыңызª ≥ 50 x 109 /л дейін қалпына келтірілді — Емдеуді аз дозада жалғастыру (келесі циклде дозаны бір деңгейге төмендету) а Егер доза шектеуші уыттылық (ДШУ) циклдің 15-ші күнінен кешірек пайда болса, леналидомидпен емдеу кем дегенде ағымдағы 28-күндік циклдің қалған кезеңіне тоқтатылуы тиіс. Нейтропения. Нейтрофилдер саны — Нұсқаулар а Алғаш рет < 0,5 х 10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 1 x 109 / л дейін қалпына келді және нейтропения уыттылықтың жалғыз көрінісі — Леналидомидпен емдеуді бастапқы дозада күніне бір рет жалғастыру ≥ 0.5 x 109/л дейін қалпына келді және нейтропениядан басқа гематологиялық уыттылықтың дозаға тәуелді түрлерінің басқа көріністері бар — Леналидомидпен емдеуді күніне бір рет 1 деңгейдегі дозада жалғастыру Әрбір кейінгі төмендеу үшін < 0,5 х 109/л — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 0,5 х 109/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді келесі төменгі деңгейдегі дозада күніне бір рет жалғастыру а Дәрігердің қалауы бойынша, егер нейтропения дозаның кез-келген деңгейіндегі жалғыз уыттылық болса, гранулоциттік колония стимуляциялаушы факторды (ГКСФ) қосыңыз және леналидомид дозасының деңгейін ұстап тұрыңыз. Егер леналидомидтің дозасы гематологиялық ДШУ дамуы салдарынан төмендесе, егер емдеуді жалғастыру сүйек кемігі функциясының жақсаруына әкеп соқса, кейіннен ол емдеуші дәрігердің қарауы бойынша (бастапқы дозаға дейін) ұлғайтылуы мүмкін (кемінде келесі 2 цикл ішінде ДШУ болмауы, сондай-ақ НАС ≥ 1500/мкл және тромбоциттер саны ≥ 100 000/мкл ағымдағы дозалау режимі кезінде жаңа цикл басында). Леналидомид трансплантация көрсетілмеген пациенттерде аурудың үдеуіне дейін бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп, кейіннен дексаметазон және леналидомидпен бірлескен емдеуде. Бастапқы емдеу: бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілген леналидомид. Егер НАС <1,0 × 109/л және/немесе тромбоциттер саны <50 × 109/л болса, бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп леналидомидпен емдеуге болмайды. Леналидомидтің оны бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде қолданған кезде ұсынылған бастапқы дозасы - әр 21 күндік циклдің 1-14-ші күн аралығында тәулігіне 1 рет 25 мг пероральді. Бортезомибті әр 21 күндік циклдің 1, 4, 8 және 11 күнінде аптасына екі рет тері астына (дене беткейінің 1,3 мг/м2) енгізу керек. Леналидомидпен бірге қабылданатын дәрілік заттардың дозалары, кестесі және дозаларын түзету туралы қосымша ақпаратты осы препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. 21 күндік сегіз циклге дейін емдеу ұсынылады (бастапқы емдеудің 24 аптасы). Емдеуді жалғастыру: аурудың үдеуіне дейін дексаметазонмен біріктірілген леналидомид. Леналидомидтің ұсынылған бастапқы дозасы - дексаметазонмен бірге қайталанатын 28 күндік циклдердің 1-21-ші күн аралығында тәулігіне 1 рет 25 мг пероральді. Емдеу аурудың үдеуіне немесе емдеуді көтере алмағанға дейін жалғасуы керек. Дозаны қадамдық төмендету: Леналидомида Бастапқы доза — 25 1 деңгейдегі доза — 20 2 деңгейдегі доза — 15 3 деңгейдегі доза — 10 4 деңгейдегі доза — 5 5 деңгейдегі доза — 2,5 aБасқа дәрілік заттар үшін дозаларды азайтуды бөлек жүргізуге болады. Тромбоцитопения. Егер тромбоциттер — Нұсқаулар Алдымен < 30×109/л дейін түссе ≥ 50×109/л дейін қайта қалпына келсе — Леналидомидпен емдеуді тоқтатады. Леналидомидпен емдеуді күніне бір рет 1 деңгейдегі дозада жалғастыру 30×109 төмен әрбір келесі төмендеу үшін ≥ 50×109/л дейін қайта қалпына келсе — Леналидомидпен емдеуді тоқтатады. Леналидомидпен емдеуді келесі төменгі деңгейдегі дозада күніне бір рет жалғастыру. Нейтропения. Нейтрофилдер саны — Нұсқаулар а Басында < 0,5×10 9/л дейін төмендейдіа Нейтропения байқалатын уыттылықтың жалғыз түрі болған кезде ≥1×10 9/л оралады. — Леналидомидпен емдеуді тоқтатады. 1-деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастырады Нейтропениядан өзгеше дозаға тәуелді гематологиялық уыттылық байқалған кезде ≥ 0,5×10 9/л дейін оралады — Леналидомидпен емдеуді күніне бір рет 1 деңгейдегі дозада жалғастыру Әрбір кейінгі төмендеу үшін < 0,5 х 109/л ≥ 0,5×10 9 / л дейін қалпына келеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтатады. Леналидомидпен емдеуді келесі төменгі деңгейдегі дозада күніне бір рет жалғастыру. аДәрігердің қалауы бойынша, егер нейтропения дозаның кез келген деңгейінде уыттылықтың жалғыз түрі болса, гранулоциттік колония стимуляциялаушы факторды (ГКСФ) қосып, леналидомид дозасының деңгейін ұстап тұру керек. Леналидомидті сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде кейіннен кезекті леналидомидпен демеуші емдеумен мелфалан және преднизолонмен біріктірілімде. Егер НАС < 1,5 х 109/л және / немесе тромбоциттер саны < 75 х 109/л болса, леналидомидпен емдеуді бастамаған жөн Ұсынылатын доза. Леналидомидтің ұсынылатын бастапқы дозасы қайталанатын 28 күндік циклдің 1-ден 21 күндері арасында күніне 1 рет 10 мг құрайды (жалпы саны 9 циклге дейін), мелфалан – 0,18 мг/кг және преднизолон – 2 мг/кг ішке қайталанатын 28 күндік циклдің 14 күндері. Толық 9 циклды аяқтаған немесе көтере алмауға байланысты біріктірілген ем ала алмайтын пациенттерге аурудың өршуіне дейін қайталанатын 28 күндік циклдің 1-ден 21 күндері арасында күніне 1 рет 10 мг дозада леналидомидпен монотерапия тағайындалады. Дозаны қадамдық төмендету. Леналидомид — Мелфалан — Преднизолон Бастапқы доза — 10 мга — 0,18 мг/кг — 2 мг/кг Доза -1 деңгей — 7,5 мг — 0,14 мг/кг — 1 мг/кг Доза -2 деңгейі — 5 мг — 0,10 мг/кг — 0,5 мг/кг Доза -3 деңгейі — 2,5 мг — Деректер жоқ — 0,25 мг/кг а Егер нейтропения уыттылықтың жалғыз көрінісі болып табылса, кез келген деңгейдегі дозада, емге гранулоциттік колония-стимуляциялаушы факторды (ГКСФ) қосып, сол дозада леналидомидпен емдеуді жалғастыру керек. Тромбоцитопения. Егер тромбоциттер — Нұсқаулар < 25 х 10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 25 x 109/л дейін қалпына келтірілді — 1-деңгейдегі дозада леналидомидпен және мелфаланмен емдеуді жалғастырады Әрбір кейінгі төмендеу үшін < 30 х 109/л — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 30 x 109/л дейін қалпына келтірілді — Күніне бір рет аз дозада (23 деңгейдегі дозада) леналидомидпен емдеуді жалғастырады Нейтропения. Егер нейтрофилдер саны — Нұсқаулара Алғаш рет < 0,5 х 10 9/л дейін төмендедіа — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 0,5 x 109 / л дейін қалпына келді және нейтропения уыттылықтың жалғыз көрінісі — Леналидомидпен емдеуді бастапқы дозада күніне бір рет жалғастыру ≥ 0.5 x 109/л дейін қалпына келді және нейтропениядан басқа гематологиялық уыттылықтың дозаға тәуелді түрлерінің басқа көріністері бар — Леналидомидпен емдеуді күніне бір рет 1 деңгейдегі дозада жалғастыру Әрбір кейінгі төмендеу үшін < 0,5 х 109/л — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 0,5 x 10 9/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді келесі төменірек деңгейдегі дозада күніне бір рет жалғастыру аДәрігердің қалауы бойынша, егер нейтропения дозаның кез келген деңгейінде уыттылықтың жалғыз түрі болса, колония стимуляциялаушы факторды (ГКСФ) қосып, леналидомид дозасының деңгейін ұстап тұру керек. Аутологиялық дің жасушаларын трансплантациялаудан (АДЖТ) өткен пациенттерде леналидомидтің демеуші терапиясы. Леналидомидпен демеуші емді үдеу белгілері жоқ пациенттерде АДЖТ кейін гематологиялық көрсеткіштерді талапқа сай қалпына келтіргеннен кейін бастау керек. Егер нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) <1,0 x 109/л және / немесе тромбоциттер саны < 75 x 109/л болса, леналидомидпен емдеуді бастамаған жөн. Ұсынылатын доза. Леналидомидтің ұсынылатын бастапқы дозасы аурудың үдеуіне немесе жақпаушылық белгілері пайда болғанға дейін енгізілетін, күніне 1 рет ішке 10 мг құрайды (128 күндері 28 күндік қайталанған циклдар). Леналидомидті қабылдаудың 3 циклынан кейін, егер ауыстырылса, дозаны күніне 1 рет 15 мг-ға дейін арттыруға болады. Дозаны қадамдық төмендету. Бастапқы доза (10 мг) — Егер доза жоғарыласа (15 мг)а 1 деңгейдегі доза — 5 мг — 10 мг 2 деңгейдегі доза — 5 мг (121 күндері 28 күн сайын) — 5 мг 3 деңгейдегі доза — Деректер жоқ — 5 мг (121 күндері 28 күн сайын) Препараттың 5 мг-ден төмен дозасын пайдаланбайды (121 күндері 28 күн сайын) а Леналидомидті қабылдаудың 3 циклынан кейін, жақсы көтеретін болса, дозаны күніне бір рет 15 мг-ға дейін арттыруға болады. Тромбоцитопения. Тромбоциттер саны — Нұсқаулар Алғаш рет < 0.5 x 109/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 30 x 109/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді күніне бір рет 1 деңгейдегі дозада жалғастыру Әрбір келесі төмендеу 30 х 10 9/л-ден төмен — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 30 x 109/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді келесі төменгі деңгейдің аз дозасында күніне бір рет қайта бастаңыз Нейтропения. Нейтрофилдер саны — Нұсқаулар а Алғаш рет < 0,5 х 10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 0,5 х 109/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді күніне бір рет 1 деңгейдегі дозада жалғастыру Әрбір кейінгі төмендеу үшін < 0,5 х 109/л — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 0,5 х 109/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді келесі төменгі деңгейдің аз дозасында күніне бір рет қайта бастаңыз а Дәрігердің қалауы бойынша, егер нейтропения дозаның кез-келген деңгейіндегі жалғыз уыттылық болса, гранулоциттік колония стимуляциялаушы факторды (ГКСФ) қосыңыз және леналидомид дозасының деңгейін ұстап тұрыңыз. Емнің кемінде бір желісін алған пациенттерде көптеген миелома. Егер НАС < 1,0 х 109/л және/немесе тромбоциттер саны < 75 х 109/л болса немесе сүйек кемігін плазмалық жасушалармен инфильтрациялауға байланысты тромбоциттер саны < 30 х 109/л болса, леналидомидпен емдеуді бастауға болмайды. Ұсынылатын доза. Леналидомидтің ұсынылатын бастапқы дозасы қайталанатын 28 күндік циклдің 121 күндері күніне 1 рет 25 мг құрайды. Дексаметазонның ұсынылатын дозасы емнің алғашқы 4 циклының әрбір 28-күндік циклының 14, 9 12 және 17 20 күндерінде күніне 1 рет ішке 40 мг, содан кейін әрбір келесі 28-күндік циклдың 14 күнінде күніне 1 рет 40 мг құрайды. Дәрігер науқастың жағдайын және аурудың сатысын ескере отырып, дексаметазонның дозасын мұқият таңдауы керек. Дозаны қадамдық төмендету Бастапқы доза — 25 мг Доза -1 деңгей — 15 мг Доза -2 деңгейі — 10 мг Доза -3 деңгейі — 5 мг Тромбоцитопения Егер тромбоциттер — Нұсқаулар Алғаш рет < 30 х 10 9/л төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 30 x 109/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді күніне бір рет 1 деңгейдегі дозада жалғастыру Әрбір кейінгі төмендеу үшін < 30 х 109/л — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 30 x 109/л дейін қалпына келтірілді — Күніне бір рет аз дозада (2 немесе 3 деңгейдегі доза) леналидомидпен емдеуді жалғастырады. Препараттың күніне 5 мг төмен дозасын пайдаланбайды Нейтропения Егер нейтрофилдер саны — Нұсқаулар а Алғаш рет < 0,5 х 10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтату Егер нейтропения уыттылықтың жалғыз көрінісі болса, ≥ 0,5 x 10 9/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді бастапқы дозада күніне бір рет жалғастыру ≥ 0.5 x 109/л дейін қалпына келді және нейтропениядан басқа гематологиялық уыттылықтың дозаға тәуелді түрлерінің басқа көріністері бар — Леналидомидпен емдеуді күніне бір рет 1 деңгейдегі дозада жалғастыру Әрбір кейінгі төмендеу үшін < 0,5 х 109/л — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 0,5 х 109/л дейін қалпына келтірілді — Күніне бір рет аз дозада (1, 2 немесе 3 деңгейдегі доза) леналидомидпен емдеуді жалғастырады. Препараттың күніне 5 мг төмен дозасын пайдаланбайды а Дәрігердің қалауы бойынша, егер нейтропения дозаның кез-келген деңгейіндегі жалғыз уыттылық болса, гранулоциттік колонияны стимуляциялаушы факторды (ГКСФ) қосыңыз және леналидомид дозасының деңгейін ұстап тұрыңыз. Миелодисплазиялық синдромдар (МДС). Егер НАС <0,5 × 10 9/л және/немесе тромбоциттер <25 × 10 9/л болса, леналидомидпен емдеуді бастауға болмайды. Ұсынылатын доза. Леналидомидтің ұсынылған бастапқы дозасы қайталанатын 28 күндік цикл кезінде 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 10 мг құрайды. Дозаны қадамдық төмендету. Бастапқы доза — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 10 мг Дозалау деңгейі 1 — 28 күн сайын 1-28 күн аралығында тәулігіне 1 рет 5 мг Дозалау деңгейі 2 — 28 күн сайын 1-28 күн аралығында тәулігіне 1 рет 2,5 мг Дозалау деңгейі 3 — 28 күн сайын 1-28 күндер аралығында күнара 2,5 мг Тромбоцитопения. Егер тромбоциттер — Нұсқаулар Алғаш рет 25×10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 7 күн бойы кемінде 2 рет ≥ 25×10 9/л - < 50×10 9/л дейін қалпына келді немесе тромбоциттер саны кез келген уақытта ≥ 50×10 9/л дейін қайта жаңарды . — Леналидомидпен емдеуді келесі, бірақ аз дозалау (1, 2 немесе 3 дозалау деңгейі) деңгейінен қайта бастайды . Нейтропения Егер нейтрофилдер саны — Нұсқаулар 0,5×10 9/л төмен түсті — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 0,5×10 9/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді келесі, бірақ аз дозалау (1, 2 немесе 3 дозалау деңгейі) деңгейінен қайта бастайды . Леналидомид қабылдауды тоқтату. Ем басталғаннан кейін 4 ай ішінде аздаған эритроидты реакциялары жоқ пациенттерге трансфузия қажеттілігінің кем дегенде 50% төмендегенін немесе егер трансфузия болмаса, гемоглобиннің жоғарылауы 1 г/л құрайды, леналидомидпен емдеуді тоқтату керек. Мантия жасушалы лимфома (МЖЛ). Ұсынылатын доза. Леналидомидтің ұсынылған бастапқы дозасы қайталанатын 28 күндік циклдердің 1-21-ші күн аралығында пероральді түрде тәулігіне 1 рет 25 мг құрады. Дозаны қадамдық төмендету. Бастапқы доза — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 25 мг Дозалау деңгейі 1 — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 20 мг Дозалау деңгейі 2 — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 15 мг Дозалау деңгейі 3 — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 10 мг Дозалау деңгейі 4 — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 5 мг Дозалау деңгейі 5 — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 2,5 мг1; 28 күн сайын 1-21 күндер аралығында күнара 5 мг 1 – 2,5 мг капсулалары бар елдерде Тромбоцитопения. Егер тромбоциттер — Нұсқаулар < 50×10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтатыңыз және кем дегенде 7 күн сайын жалпы қан талдауын (ЖҚТ) жасаңыз. ≥ 60×109/л дейін қалпына келтірілді — Келесі төменгі деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастыру (дозалау деңгейі 1). Әрбір келесі төмендеу жағдайында 50×10 9/л төмен ≥60 х 109/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді тоқтатыңыз және кем дегенде 7 күнде бір рет жасаңыз (ЖҚТ). Келесі төменгі деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастырыңыз (дозалау деңгейі 2, 3, 4 немесе 5). Препараттың дозаларын 5 деңгейден төмен қолдануға болмайды. Нейтропения Егер нейтрофилдер саны — Нұсқаулар Кем дегенде 7 күн ішінде < 1×109/л дейін төмендеді немесе Қатарлас қызба кезінде <1×10 9/л дейін төмендеді (дене температурасы ≥ 38,5°C) немесе <0,5×10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтатыңыз және кем дегенде 7 күн сайын ЖҚТ жасаңыз. ≥ 1×10 9/л дейін қалпына келтірілді — Келесі төменгі деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастыру (дозалау деңгейі 1). Әрбір келесі төмендеу кезінде 7 күн ішінде 1×109/л-ден төмен немесе қызбаға байланысты < 1×109/л-ге дейін төмендегенде (дене температурасы ≥ 38,5˚С) немесе < 0,5×109/л-ге дейін төмендегенде — Леналидомидпен емдеуді тоқтату ≥ 1×10 9/л дейін қалпына келтірілді — Келесі төменгі деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастырыңыз (дозалау деңгейі 2, 3, 4 немесе 5). Препараттың дозаларын 5 деңгейден төмен қолдануға болмайды. Фолликулярлық лимфома (ФЛ) Егер НАС <1× 10 9/л және/немесе тромбоциттер <50×109/л болса, леналидомидпен емдеуді бастау мүмкін емес, егер мұндай мәндер сүйек кемігінің лимфомасының инфильтрациясына байланысты қайталама болса. Ұсынылатын доза. Леналидомидтің ұсынылған бастапқы дозасы 12 емдеу цикліне дейін қайталанатын 28 күндік цикл кезінде 1-ден 21-ші күнге дейін пероральді түрде тәулігіне 1 рет 20 мг құрайды. Ритуксимабтың ұсынылған бастапқы дозасы 375 мг/м2 вена ішіне апта сайын 1-ші циклдің 1, 8, 15 және 22-ші күндерінде, ал 2-ші және 5-ші циклдарда әр 28 күндік циклдің бірінші күнінде. Дозаны қадамдық төмендету. Бастапқы доза — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 20 мг Дозалау деңгейі 1 — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 15 мг Дозалау деңгейі 2 — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 10 мг Дозалау деңгейі 3 — 28 күн сайын 1-21 күн аралығында тәулігіне 1 рет 5 мг Ритуксимабтың уытты әсерлері арқылы дозаны түзету туралы ақпарат дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықта қамтылған. Тромбоцитопения. Егер тромбоциттер — Нұсқаулар < 50×10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтатыңыз және кем дегенде 7 күнде бір рет жалпы қан талдауын жасаңыз. ≥ 50×10 9/л дейін қалпына келтірілді — Келесі төменгі деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастыру (дозалау деңгейі 1). Әрбір келесі төмендеу жағдайында 50×10 9/л төмен ≥50 x 109/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді тоқтатыңыз және кем дегенде 7 күнде бір рет жасаңыз. Келесі төменгі деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастырыңыз (дозалау деңгейі 2, 3). Препараттың дозаларын 3 деңгейден төмен қолдануға болмайды. Нейтропения Егер нейтрофилдер саны — Нұсқаулар а Кем дегенде 7 күн ішінде < 1×109/л дейін төмендеді немесе Қатарлас қызба кезінде <1×10 9/л дейін төмендеді (дене температурасы ≥ 38,5°C) немесе <0,5×10 9/л дейін төмендеді — Леналидомидпен емдеуді тоқтатыңыз және кем дегенде 7 күнде бір рет ЖҚТ жасаңыз. ≥ 1×10 9/л дейін қалпына келтірілді — Келесі төменгі деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастыру (дозалау деңгейі 1). Әрбір келесі төмендеу кезінде кемінде 7 күн ішінде 1×109/л-ден төмен немесе қатарлас қызбаға байланысты < 1×109/л-ге дейін төмендегенде (дене температурасы ≥ 38,5˚С) немесе < 0,5×109/л-ге дейін төмендегенде ≥ 1×10 9/л дейін қалпына келтірілді — Леналидомидпен емдеуді тоқтатыңыз және кем дегенде 7 күнде бір рет ЖҚТ жасаңыз. Келесі төменгі деңгейдегі дозада леналидомидпен емдеуді жалғастырыңыз (дозалау деңгейі 2, 3). Препараттың дозаларын 3 деңгейден төмен қолдануға болмайды. аДәрігердің қалауымен, егер нейтропения кез-келген доза деңгейіндегі жалғыз уыттылық болса, ГКСФ қосу қажет. Мантия жасушалы лимфома (МЖЛ) немесе фолликулярлық лимфома (ФЛ). Ісік лизисінің синдромы (ІЛС) Барлық пациенттер ІЛС профилактикалық терапиясын (аллопуринол, расбуриказа немесе белгіленген нұсқауларға сәйкес аналогтары) қабылдауы керек және бірінші циклдің бірінші аптасында немесе клиникалық тұрғыдан көрсетілсе, ұзақ уақыт бойы дұрыс су теңгерімін (пероральді) сақтауы керек. ІЛС мониторингі үшін пациенттер емдеудің бірінші циклі кезінде және клиникалық көрсетілімдер бойынша апта сайын биохимиялық қан талдауын жүргізуі керек. Леналидомидті қолдануды зертханалық ІЛС немесе 1 дәрежедегі клиникалық ІЛС бар пациенттерде жалғастыруға (дозаны сақтауға) немесе дәрігердің қалауы бойынша дозаны бір деңгейге төмендетіп, леналидомидті қолдануды жалғастыруға болады. Электролит теңгерімінің бұзылуын түзету кезінде жергілікті емдеу стандарттарына сәйкес жеткілікті венаішілік гидратацияны және пациентті тиісті медициналық емдеуді қамтамасыз ету қажет. Гиперурикемияны азайту үшін расбуриказа терапиясы қажет болуы мүмкін. Пациентті ауруханаға жатқызу дәрігердің қалауы бойынша жүзеге асырылады. 2-4 дәрежедегі клиникалық ІЛС бар пациенттер леналидомид қабылдауды тоқтатып, апта сайын немесе клиникалық көрсетілімдер бойынша биохимиялық қан талдауын жүргізуі керек. Электролиттік теңгерімсіздіктерді жою үшін жергілікті емдеу стандарттарына сәйкес қарқынды венаішілік гидратацияны және тиісті медициналық емдеуді қамтамасыз ету керек. Расбуриказамен емдеу және пациентті ауруханаға жатқызу дәрігердің қалауы бойынша жүзеге асырылады. ІЛС дәрежесі дәрігердің шешімі бойынша 0-ге жеткенде, келесі төменгі дозада леналидомидті қолдануды қалпына келтіру қажет . Ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары Леналидомидпен емдеу емдеуді тоқтатпай немесе дәрігердің қалауы бойынша дозаны түзету үшін 1-2 дәрежедегі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары бар пациенттерде жалғастырылуы мүмкін. Дәрігер қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП), шектеулі ұзақ әсер ететін кортикостероидтармен және/немесе есірткілік анальгетиктермен (ЕА) терапияны тағайындай алады. 3-4 дәрежедегі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары бар пациенттерде леналидомидпен емдеуді тоқтатып, ҚҚСД, кортикостероидтармен және/немесе ЕА терапиясын бастау керек. Ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциясының дәрежесі ≤1 дәрежеге дейін төмендеген соң циклдің қалған кезеңінде леналидомидпен емдеуді сол дозалау деңгейінде қалпына келтіру қажет. 1-2 дәрежедегі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакцияларын емдеу нұсқауларына сәйкес пациенттер симптомдарды жеңілдету үшін ем ала алады. Барлық көрсетілімдер. Леналидомидпен емдеу аясында уыттылықтың басқа 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі түрлерінің дамуы кезінде емдеу тоқтатылуы тиіс. Дәрігердің шешіміне байланысты уыттылық айқындылығы ≤ 2 дәрежеге дейін төмендеген кезде емдеу келесі, анағұрлым төмен деңгейдегі дозада қайта басталуы мүмкін. Леналидомидті қабылдауды үзуді немесе тоқтатуды 2-ші немесе 3-ші дәрежеде тері бөртпесі кезінде қарастыру керек. Леналидомидті қолдануды ангионевроздық ісіну, анафилаксиялық реакциялар, 4-дәрежедегі бөртпе, эксфолиативті немесе буллезді бөртпе кезінде немесе Стивенс-Джонсон синдромына (SJS), уытты эпидермальді некролизге (TEN) немесе эозинофилия және жүйелі симптомдар (DRESS) кезіндегі дәрілік реакцияға күдік болғанда тоқтату керек. Осы реакциялар тоқтатылғаннан кейін емдеуді қайта бастауға болмайды. Пациенттердің ерекше топтары. Балалар мен жасөспірімдер. Леналидомид-Виста препараты қауіпсіздіктің қолайсыз бейініне байланысты 18 жасқа дейінгі балаларда қолдануға ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер (65 жастан асқан). Қолда бар фармакокинетикалық деректер Леналидомид-Виста ДПЖС «Фармакокинетикалық қасиеттері» бөлімінде сипатталған. Леналидомид клиникалық зерттеулерде 91 жасқа дейінгі КМ бар пациенттерге, 95 жастағы МДС бар пациенттерге және 88 жасқа дейінгі МЖЛ бар пациенттерге қолданылды. Егде жастағы науқастарда бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғары болғандықтан, препараттың дозасын мұқият таңдау керек, емдеу кезінде бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома: сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген пациенттер. Алғаш рет 75 және одан жоғары жастағы көптеген миелома анықталған пациенттерге ем тағайындар алдында мұқият тексеру жүргізу қажет. Дексаметазонмен біріктіріп леналидомид қабылдаған 75 және одан жоғары жастағы пациенттер үшін дексаметазонның бастапқы дозасы емдеудің әрбір 28 күндік циклінің 1, 8, 15 және 22 күндерінде күніне 1 рет 20 мг құрайды. Мелфалан және преднизонмен біріктіріп леналидомид қабылдайтын 75 жастан асқан пациенттер үшін дозаны түзету керек емес. Леналидомид қабылдаған 75 және одан үлкен жастағы алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде емдеуді тоқтатуға алып келген елеулі жағымсыз реакциялардың анағұрлым жоғары деңгейі байқалды. Алғаш рет 75 жастан асқан көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде леналидомидпен біріктірілген ем жас популяциямен салыстырғанда көтерімділігіне төмен болды. Бұл пациенттер < 75 жастағы пациенттермен салыстырғанда көтерімсізділігіне байланысты (3-ші немесе 4-ші дәрежедегі қолайсыз құбылыстар және күрделі жағымсыз құбылыстар) жоғары жиілікпен емдеуді тоқтатты. Емнің кемінде бір желісін алған пациенттерде көптеген миелома. 65 жастан КМ бар пациенттердің үлесінде леналидомид/дексаметазон және плацебо/дексаметазон топтары арасында айтарлықтай айырмашылық болған жоқ. Егде жастағы және жас пациенттер арасында қауіпсіздік пен тиімділіктің жалпы айырмашылығы байқалмады, бірақ егде жастағы пациенттердің үлкен бейімділігін жоққа шығаруға болмайды. МДС. Леналидомидпен емделген МДС бар пациенттерге қатысты 65 жастан пациенттер мен жас пациенттер арасында қауіпсіздік пен тиімділіктің жалпы айырмашылықтары байқалмады. Мантия жасушалы лимфома. Леналидомид қабылдаған МЖЛ бар пациенттерде 65 жасқа дейінгі пациенттермен салыстырғанда 65 жастан асқан пациенттер арасында қауіпсіздік пен тиімділіктің жалпы айырмашылығы байқалмады. Фолликулярлық лимфома Леналидомидті ритуксимабпен біріктіріп қабылдаған фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде 65 жастан асқан пациенттерде жағымсыз құбылыстардың жалпы жиілігі 65 жасқа дейінгі пациенттермен салыстырғанда ұқсас. Екі жас тобы арасында тиімділіктің жалпы айырмашылығы байқалмады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер. Леналидомид бүйрек функциясы жоғары дәрежеде бұзылған пациенттерде негізінен бүйрек арқылы шығарылады, емдеуге көтерімділігі бұзылуы мүмкін («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөл. қараңыз). Дозаны таңдау кезінде сақ болу керек және бүйрек функциясына мониторинг жүргізу ұсынылады. Бүйрек жеткіліксіздігінің жеңіл түрі және КМ, МДС, МЖЛ немесе ФЛ бар пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді. Орташа және ауыр дәрежеде бүйрек жеткіліксіздігі бар, сондай-ақ бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы пациенттер үшін емнің басында және оны жалғастыру барысында дозалау режимінің мынадай өзгерістері ұсынылады. Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы (БЖТС) кезінде III фазаны зерттеу (КК < 30 мл /мин, диализ жүргізуді талап етеді) жүргізілген жоқ. Көптеген миелома. Бүйрек функциясы (креатинин клиренсі (КК)) — Дозаны түзету (әр 28 күндік циклдің 1-ден 21-күніне дейін) Бүйректің орташа жеткіліксіздігі (30 мл/мин ≤ КК <50 мл/мин) — Күніне бір рет 10 мг 1 Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (КК <30 мл/мин, диализ қажет емес) — 7,5 мг күніне 1 рет 2 15 мг күнара Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы (БЖТС) (КК <30 мл/мин, диализ қажет) — 5 мг тәулігіне 1 рет. Диализ күні дозаны диализ жүргізгеннен кейін қабылдау керек 1 Емнің 2 циклынан кейін емге жауап болмаған, бірақ оның жақсы көтерімділігі болмаған кезде препараттың дозасы күніне 1 рет 15 мг дейін жоғарылауы мүмкін 2 7.5 мг доза қолжетімді елдерде Миелодисплазиялық синдром. Бүйрек функциясы (КК) — Дозаны түзету Ауырлығы орташа бүйрек жеткіліксіздігі (30 ≤ КК < 50 мл/мин) — Бастапқы доза — 5 мг тәулігіне 1 рет (28 күндік циклдің 1-21 күні аралығында) Дозалау деңгейі 1* — Тәулігіне 1 рет 2,5 мг (28 күндік циклдің 1-28 күні аралығында) Дозалау деңгейі 2* — 2,5 мг екі күнде 1 рет (28 күндік циклдің 1-28 күні аралығында) Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (КК <30 мл/мин, диализ қажет емес) — Бастапқы доза — Тәулігіне 1 рет 2,5 мг. (28 күндік циклдің 1-21 күні аралығында) Дозалау деңгейі 1* — 2,5 мг күнара (28 күндік циклдің 1-28 күні аралығында) Дозалау деңгейі 2* — 2,5 мг аптасына 2 рет (28 күндік циклдің 1-28 күні аралығында) Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысы (БЖТС) (КК <30 мл/мин, диализ керек) Диализ күндері дәрілік затты диализ жүргізілгеннен кейін тағайындау керек. — Бастапқы доза — Тәулігіне 1 рет 2,5 мг (28 күндік циклдің 1-21 күні аралығында) Дозалау деңгейі 1* — 2,5 мг күнара (28 күндік циклдің 1-28 күні аралығында) Дозалау деңгейі 2* — 2,5 мг аптасына 2 рет (28 күндік циклдің 1-28 күні аралығында) * - Емдеу кезінде және нейтропенияны немесе III IV дәрежедегі тромбоцитопенияны немесе леналидомидпен байланысты IIIIV дәрежедегі уыттылықтың басқа да көріністерін басқару үшін емді қалпына келтіру кезінде дәрілік заттың дозасын төмендету бойынша ұсынылатын іс-шаралар. Мантия жасушалы лимфома Бүйрек функциясы (креатинин клиренсі (КК)) — Дозаны түзету (әр 28 күндік циклдің 1-ден 21-күніне дейін) Бүйректің орташа жеткіліксіздігі (30 мл/мин ≤ КК <50 мл/мин) — Күніне бір рет 10 мг 1 Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (КК <30 мл/мин, диализ қажет емес) — 7,5 мг күніне 1 рет 2 15 мг күнара Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы (БЖТС) (КК <30 мл/мин, диализ қажет) — Күніне 1 рет 5 мг. Диализ күні дозаны диализ жүргізгеннен кейін қабылдау керек 1 Емнің 2 циклынан кейін емге жауап болмаған, бірақ оның жақсы көтерімділігі болмаған кезде препараттың дозасы күніне 1 рет 15 мг дейін жоғарылауы мүмкін. 2 7,5 мг капсулалар қолжетімді елдерде. Фолликулярлық лимфома Бүйрек функциясы (креатинин клиренсі (КК)) — Дозаны түзету (әр 28 күндік циклдің 1-ден 21-күніне дейін) Бүйректің орташа жеткіліксіздігі (30 мл/мин ≤ КК <60 мл/мин) — Күніне бір рет 10 мг1,2 Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (КК <30 мл/мин, диализ қажет емес) — Күніне 1 рет 5 мг Бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы (БЖТС) (КК <30 мл/мин, диализ қажет) — Күніне 1 рет 5 мг. Диализ күні дозаны диализ жүргізгеннен кейін қабылдау керек 1 Емнің 2 циклынан кейін препараттың дозасын жақсы көтерімділігі кезінде 15 мг-ға дейін 1 есе арттыруға болады. 2 Нейтропенияны немесе III-IV дәрежедегі тромбоцитопенияны немесе III-IV дәрежедегі басқа уытты әсерді емдеуге арналған дозаны төмендету кезінде бастапқы дозасы 10 мг пациенттер үшін. Егер леналидомидпен байланысты уытты әсер пайда болса, күніне 5 мг-ден төмен немесе күніне бір рет 2,5 мг дозаны тағайындауға болмайды. Леналидомидпен емдеуді бастағаннан кейін бүйрек функциясы бұзылған науқастардағы дозаның одан әрі модификациясы жоғарыда көрсетілгендей емдеудің жеке көтерімділігіне негізделуі тиіс. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде леналидомидті қолдану зерттелмеген, сондықтан пациенттердің осы тобында дозаны түзету бойынша нұсқаулар жоқ. Қолдану әдісі. Препаратты кесте бойынша күндері шамамен бір уақытта ішке қабылдау керек. Капсулаларды ашуға, сындыруға немесе шайнауға болмайды. Капсулаларды тамақ ішуге қарамастан, дұрысы сумен, толықтай жұту керек. Оны блистерден алу үшін капсуланың тек бір ұшын басу ұсынылады, осылайша капсуланың деформациясы немесе бұзылу қаупін азайтады. Балалар. Қауіпсіздік мақсатында леналидомидті 18 жасқа дейінгі балаларға қолдануға болмайды.

- әсер етуші затқан немесе «Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде көрсетілген кез келген қосымша заттарға жоғары сезімталдық; - жүктілік; - Жүктіліктің алдын алу бағдарламасының барлық қажетті шарттарын сақтайтындарды қоспағанда, бала туу мүмкіндігі сақталған әйелдер.

Қауіпсіздік бейіні бойынша жиынтық деректер. Леналидомидпен ем қабылдап жүрген аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген пациенттерде алғаш рет диагнозы қойылған көптеген миелома. CALGB 100104-тен жағымсыз реакцияларды анықтау үшін консервативті тәсіл қолданылды. 1-кестеде сипатталған жағымсыз реакцияларға мелфаланның жоғары дозаларын (МЖД) қолданғаннан кейін/АДЖТ жүргізгеннен кейін хабарланған оқиғалар, сондай-ақ емдеу кезеңіндегі оқиғалар кірді. Демеуші ем басталғаннан кейін орын алған оқиғаларды сәйкестендірген екінші талдау 1-кестеде сипатталған жиіліктер демеуші ем кезеңі ішінде нақты байқалғандардан жоғары болуы мүмкін екенін көрсетеді. IFM 2005-02-де жағымсыз реакциялар тек демеуші емдеу кезеңінен болды. Леналидомидті плацебо қабылдаумен салыстырғанда қабылдау кезінде жиі (≥5 %) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады: • IFM 2005-02-ден пневмония (10,6 %; біріктірілген мерзім); • CALGB 100104-тен өкпе инфекциясы (9,4% [9,4% демеуші ем басталғаннан кейін]). IFM 2005-02 зерттеуінде плацебо қабылдаумен салыстырғанда леналидомидтің демеуші қабылдауында жиі байқалатын жағымсыз реакциялар нейтропения (60,8 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), ринофарингит (34,8 %), бұлшықет түйілуі (33,4 %) лейкопения (31.7%), астения (29,7%), жөтел (27,3%), тромбоцитопения (23,5%), гастроэнтерит (22,5%) және гипертермия (20,5%) болды. CALGB 100104 зерттеуінде плацебо қабылдағанға қарағанда леналидомидті қабылдау кезінде жиі байқалған жағымсыз реакциялар нейтропения (79,0 % [демеуші ем басталғаннан кейін 71,9%]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6%]), диарея (54,5 % [46,4%]), бөртпе (31,7 % [25,0%]), жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы (26,8% [), шаршау (22,8% [17,9%]), лейкопения (22,8% [18,8%]) және анемия (21,0% [13,8%]) болды. Алғаш рет бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп леналидомид алатын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде көптеген миелома диагнозы қойылған. SWOG S0777 зерттеуінде леналидомидті дексаметазонмен біріктіргенде бортезомибпен (вена ішіне қолданғанда) және дексаметазонмен емдеу кезінде елеулі жағымсыз реакциялар жиірек (≥5%) байқалды және мыналардан тұрды: - Гипотония (6,5%), өкпе инфекциясы (5,7%), сусыздану (5,0%). Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қолдануға қарағанда леналидомидті бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп қолданғанда жиі байқалатын жағымсыз реакциялар: қажу (73,7%), шеткері нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), іш қату (56,1%), гипокальциемия (50,0%) болды. Дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп леналидомид қабылдайтын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома. Мелфалан/преднизон/талидомид (MPT) біріктірілімімен емдеумен салыстырғанда, леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен (Rd және Rd18) біріктіріп қабылдаған кезде жиірек (≥5%) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға (ЖДР) мыналар жатады: - пневмония (9,8 %); - бүйрек жеткіліксіздігі (оның ішінде жедел) (6.3%). ЖДР-дан мыналар жиі байқалды: диарея (45,5 %), қатты қажу (32,8 %), арқаның ауыруы (32,0 %), астения (28,2 %), ұйқысыздық (27,6 %), бөртпе (24,3 %), тәбеттің төмендеуі (23,1 %), жөтел (22,7 %), гипертермия (21,4 %), сондай-ақ бұлшықет түйілуі (20,5%). Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп леналидомид қабылдайтын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома. Мелфалан/преднизон/плацебо біріктірілімімен емдеумен және кейіннен плацебо (МРпл+пл) тағайындаумен салыстырғанда мелфаланды, преднизонды және леналидомидті кейіннен демеуші еммен (MPR+R) немесе плацебо (MPR+пл) қабылдағанда жиі (≥5 %) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады: - фебрильді нейтропения (6,0 %); - анемия (5,3 %). ЖДР-дан мыналар жиі байқалды: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8 %), іш қату (34,0 %), диарея (33,3 %), бөртпе (28,9 %), гипертермия (27,0 %), шеткері ісіну (25,0 %), жөтел (24,0 %), тәбеттің төмендеуі (23,7 %) және астения (22,0 %). Емнің кемінде бір желісін алған пациенттерде көптеген миелома. Плацебо-бақыланатын зерттеулердің екі III фазасындағы көптеген миеломасы бар 353 пациент леналидомид / дексаметазон біріктірілімінің және 351-і плацебо / дексаметазон біріктірілімінің әсеріне ұшырады. Плацебо/дексаметазон тобына қарағанда леналидомид/дексаметазон тобында жиі байқалған ең ауыр жағымсыз реакцияларға мыналар жатады: - веналық тромбоэмболия (терең вена тромбозы, өкпе артериясының тромбоэмболиясы); - 4-ші дәрежедегі нейтропения. Көптеген миеломамен ауыратын науқастарда көптеген миеломаның біріктірілген клиникалық зерттеулердегі (MM-009 және MM-010) плацебо/дексаметазон тобына қарағанда леналидомид/дексаметазон тобында келесі жағымсыз реакциялар жиі байқалды: әлсіздік (43,9%), нейтропения (42,2 %), іш қату (40,5 %), диарея (38,5 %), бұлшықет түйілуі (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) және бөртпе (21,2 %). Миелодисплазиялық синдромдар. Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде леналидомидті қолдану қауіпсіздігінің жалпы бейіні II фазадағы бір зерттеуден және III фазадағы бір зерттеуден жалпы алғанда 286 пациенттің деректеріне негізделген. Екінші фазада бүкіл 148 пациент леналидомидпен емделді. Зерттеудің III фазасындағы 69 пациент 5 мг леналидомид қабылдады, 69 пациент 10 мг леналидомид қабылдады және 67 пациент зерттеудің салыстырмалы жасырын фазасы кезінде плацебо қабылдады. Леналидомидпен емдеудің алғашқы 16 аптасында жағымсыз реакциялар жиі туындады. Күрделі жағымсыз реакцияларға мыналар жатады: - веналық тромбоэмболия (терең вена тромбозы, өкпе артериясының тромбоэмболиясы); - 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі нейтропения, 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения және тромбоцитопения. Миелодисплазиялық синдромдары бар науқастарда III фазадағы зерттеудің бақылау тобына қарағанда леналидомид тобында келесі жағымсыз реакциялар жиі байқалды: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), іш қату (19,6 %), жүрек айнуы (19,6 %), қышыну (25,4 %), бөртпе (18,1 %), қатты шаршау (18,1 %) және бұлшықет түйілуі (16,7 %). Мантия жасушалы лимфома. МЖЛ бар пациенттердегі леналидомидтің жалпы қауіпсіздік бейіні MCL-002 II фазасдағы рандомизацияланған, бақыланатын зерттеуіне қатысқан 254 пациенттен алынған мәліметтерге негізделген. 3-кестеге MCL-001 растайтын зерттеуден жағымсыз реакциялар қосылған. MCL-002 зерттеуінде бақылау тобымен салыстырғанда леналидомидті қолдану тобында жиі байқалған (кем дегенде 2 пайыздық айырмашылықпен) ең көп таралған күрделі жағымсыз реакциялар: • нейтропения (3,6%); • өкпе эмболиясы (3,6%); • диарея (3,6%). MCL-002 зерттеуінде леналидомид тобында бақылау тобымен салыстырғанда жиі кездесетін жағымсыз реакциялар: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), шаршау (21, 0%), іш қату (17,4%), гипертермия (16,8%) және бөртпе (аллергиялық дерматитті қоса) (16,2%) болды. MCL-002 зерттеуінде ерте өлім жағдайының айқын өсуі байқалды (20 апта ішінде). Ісік жүктемесі жоғары пациенттерде емдеудің басында ерте өлім қаупі жоғарылайды; леналидомид тобындағы ерте өлімнің 16/81 (20%) жағдайы және бақылау тобындағы ерте өлімнің 2/28 (7%) жағдайы байқалды. 52 апта ішінде тиісті көрсеткіштер 32/81 (39,5%) және 6/28 (21%) құрады. Бақылау тобындағы 1/28 (4%) салыстырғанда леналидомид тобындағы ісік жүктемесі жоғары 11/81 (14% ) пациентте емдеудің бірінші циклі кезінде терапия тоқтатылды. Леналидомид тобында емдеудің бірінші циклі кезінде ісік жүктемесі жоғары пациенттерде терапияны тоқтатудың негізгі себебі жағымсыз құбылыстар болды, 7/11 (64%). Үлкен ісік жүктемесі диаметрі ≥ 5 см немесе ≥ 3 см 3 ісік кем дегенде бір ісік ретінде анықталды. Фолликулярлық лимфома. Бұрын емделген фолликулярлық лимфомалары бар пациенттерде ритуксимабпен біріктірілген леналидомидтің жалпы қауіпсіздік бейіні NHL-007 рандомизацияланған бақыланатын зерттеудің III фазасына қатысқан 294 пациенттен алынған деректерге негізделген. Одан өзге, 5-кестеге NHL-008 қосымша зерттеуі бойынша жағымсыз реакциялар енгізілді. NHL-007 зерттеуінде плацебо/ритуксимаб тобымен салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб тобындағы ең көп таралған күрделі жағымсыз реакциялар (кемінде 1 пайыздық тармақпен) болды: • фебрильді нейтропения (2,7%); • өкпе эмболиясы (2,7%); • пневмония (2,7%). NHL-007 зерттеуінде плацебо/ритуксимаб тобымен салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб тобындағы ең көп таралған жағымсыз реакциялар (топтар арасындағы жиілік айырмашылығы кем дегенде 2% болды): нейтропения (58,2%), диарея (30,8%), лей 28,8%), іш қату (21,9%), жөтел (21,9%) және шаршау (21,9%) болды. Кесте түрінде ұсынылған жағымсыз реакциялар. Леналидомидпен ем қабылдайтын пациенттерде байқалатын жағымсыз реакциялар төменде көрсетілген және жүйелік-ағзалық кластары мен туындау жиілігі бойынша жүйеленген. Төменде келтірілген жағымсыз реакциялардың жиілігі мынадай градацияға сәйкес анықталды: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); сирек (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1000) және өте сирек (жекелеген жағдайларды қоса <1/10000), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Жағымсыз реакциялар негізгі клиникалық зерттеулердің кез келгенінің ең жоғары кездесу жиілігі туралы деректер негізінде төмендегі кестеде ұсынылған тиісті санаттарға жатқызылды. КМ монотерапия нәтижесіндегі жағымсыз реакциялар. 1-кесте АДЖТ бастан өткерген және леналидомидпен демеуші ем алған АДКМ бар пациенттерде көптеген зерттеулер барысында жиналған деректерден алынған. Деректер леналидомидті емдеу топтарындағы емдеудің ұзағырақ ұзақтығына сәйкес түзетілмеді, ол КМ бар пациенттерде леналадомидті қолданудың негізгі зерттеулерінде плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда аурудың өршу сәтіне дейін жалғасты. 1-кесте Леналидомидпен демеуші ем алған көптеген миеломасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жағымсыз реакциялар. Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі пневмония◊, a, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, нейтропениялық инфекция, бронхит◊, тұмау◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит Жиі инфекция◊, несеп шығару жолдарының инфекциясы◊*, төменгі тыныс жолдарының инфекциясы, өкпе инфекциясы — Өте жиі пневмония◊,а, нейтропениялық инфекция Жиі сепсис◊, б, бактериемия, өкпе инфекциясы◊, төменгі тыныс жолдарының бактериялық инфекциясы, бронхит◊, тұмау ◊, гастроэнтерит ◊, герпес Зостер◊, инфекция ◊ Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі миелодисплазиялық синдром◊ * Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі нейтропения ^, ◊, фебрильді нейтропения ^, ◊, тромбоцитопения ^ ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения — Өте жиі нейтропения ^, ◊, фебрильді нейтропения ^, ◊, тромбоцитопения ^ ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения Жиі панцитопения ◊ Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі гипокалиемия — Жиі гипокалиемия, сусыздану Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі парестезия Жиі шеткері нейропатия с — Жиі бас ауыруы Қантамыр тарапынан бұзылулар — Жиі өкпе артериясының тромбоэмболиясы ◊ * — Жиі терең веналар тромбозы ^, ◊, d Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі жөтел Жиі ентігу◊, ринорея — Жиі ентігу◊ Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі диарея, іш қату, іш ауыруы, жүрек айнуы Жиі құсу, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы — Жиі жүрек айнуы, құсу, диарея Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Өте жиі бауыр функциясының аномалиялық тесттері — Жиі бауыр функциясының аномалиялық тесттері Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе, терінің құрғауы — Жиі бөртпе, қышыну Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықет түйілуі Жиі миалгия, қаңқа-бұлшықет ауыруы Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі қатты қажу, қызба, астения — Жиі қатты қажу, астения ◊ Жағымсыз реакциялар аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын бастан өткерген АДКМ бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде күрделі деп тіркелді. * Дәрілерге күрделі жағымсыз реакцияларға ғана қатысты ^Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы. а Жағымсыз реакцияларда «Пневмония» термині мыналарды қамтиды: бронхопневмония, бөліктер пневмония, пневмоцистік пневмония, пневмония, клебсиелла пневмониясы, легионелла пневмониясы, микоплазмалық пневмония, пневмококкты пневмония, стрептококкты пневмония, вирустық пневмония, өкпе ауруы, пневмонит. b Жағымсыз реакцияларда «Сепсис» термині мыналарды қамтиды: бактериялық сепсис, пневмококкты сепсис, сепсистік шок, стафилококкты сепсис. сЖағымсыз реакцияларда «Шеткері нейропатия» термині мыналарды қамтиды: шеткері нейропатия, шеткері сенсорлық нейропатия, полиневропатия. d Жағымсыз реакцияларда «Терең веналар тромбозы» термині мыналарды қамтиды: терең веналар тромбозы, тромбоз, веналық тромбоз. КМ біріктірілген еміндегі жағымсыз реакциялардың жиынтық кестесі. Келесі кесте біріктірілген еммен көптеген миеломаны зерттеу кезінде жиналған мәліметтер негізінде құрастырылған. Деректер леналидомидпен емдеу тобындағы емдеудің ұзағырақ ұзақтығына байланысты түзетілмеді, ол КМ бар пациенттерде леналадомидті қолданудың негізгі зерттеулеріндегі салыстыру тобымен салыстырғанда аурудың өршу сәтіне дейін жалғасты. 2-кесте. Бортезомибпен және дексаметазонмен, дексаметазонмен немесе мелфаланмен преднизонмен біріктіріп леналидомидпен ем қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жағымсыз реакциялар. Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі пневмония◊,◊◊, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары◊, бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік түрін қоса)◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊, ринит Жиі сепсис◊,◊◊, өкпе инфекциясы◊◊, несеп шығару жолдарының инфекциясы◊◊, синусит◊ — Жиі пневмония◊,◊◊, бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оған қоса оппортунистік)◊, целлюлит◊, сепсис◊,◊◊, өкпелік инфекция◊◊, бронхит◊, тыныс алу жолдарының◊◊ инфекциясы, несеп жолдарының инфекциясы◊◊, инфекциялық энтероколит Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі емес базалиома ^, ◊ жайпақ жасушалы тері обыры^, ◊, * — Жиі жедел миелоидты лейкоз◊, миелодисплазиялық синдром◊, жайпақ жасушалы тері обыры^, ◊, ** Жиі емес жедел Т-жасушалық лейкоз◊, базалиома^, ◊, ісік лизис синдромы Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі нейтропения^,◊,◊◊, тромбоцитопения^,◊,◊◊, анемия◊, геморрагиялық бұзылулар ^, лейкопения, лимфопения Жиі фебрильді нейтропения^, ◊, панцитопения◊ Жиі емес гемолиз, аутоиммунды гемолиздік анемия, гемолиздік анемия — Өте жиі нейтропения^,◊,◊◊, тромбоцитопения^, ◊,◊◊, анемия◊, лейкопения, лимфопения Жиі фебрильді нейтропения^,◊, панцитопения◊, гемолиздік анемия Жиі емес гиперкоагуляция, коагулопатия Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі емес аса жоғары сезімталдық реакциясы^ Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі гипотиреоз Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі гипокалиемия◊,◊ ◊,, гипергликемия, гипогликемия, ◊ гипокальциемия, ◊ гипонатриемия, ◊ ◊ дегидратация, тәбеттің төмендеуі, дене салмағының төмендеуі Жиі гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия + — Жиі гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, қант диабеті◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, тәбеттің төмендеуі◊◊, дене салмағының төмендеуі, дегидратация◊◊ Психиканың бұзылуы — Өте жиі депрессия, ұйқысыздық Жиі емес либидоның жоғалуы — Жиі депрессия, ұйқысыздық Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі шеткері нейропатия◊◊, бас айналуы◊◊, тремор, парестезия, дисгевзия, бас ауыруы Жиі атаксия, тепе-теңдіктің бұзылуы, невралгия, дизестезия, естен тану◊◊ — Өте жиі шеткері нейропатия◊◊ Жиі Ми қан айналымының бұзылуы◊, бас айналуы◊, естен тану◊◊, невралгия Жиі емес бассүйекішілік қан кету^, транзиторлық ишемиялық шабуыл, ми ишемиясы Көру ағзасы тарапынан бұзылулар — Өте жиі катаракта, анық көрмеу Жиі көру өткірлігінің төмендеуі — Жиі катаракта Жиі емес соқырлық Есту ағзалары тарапынан бұзылулар және лабиринттік бұзылулар — Жиі кереңдік (оның ішінде құлақ мүкістігі), құлақтың шыңылдауы Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі жыпылықтағыш аритмия◊,◊◊, брадикардия Жиі емес аритмия, QT аралығының ұзаруы, жүрекшелердің дірілдеуі, қарыншалық экстрасистолия — Жиі миокард инфарктісі (жедел түрін қоса)^,◊, жыпылықтағыш аритмия◊,◊◊, жүрек жеткіліксіздігі◊, тахикардия, жүрек жеткіліксіздігі◊,◊◊, миокард ишемиясы◊ Қантамыр тарапынан бұзылулар — Өте жиі тромбоэмболиялық бұзылулар^ (негізінен терең веналар тромбозы және өкпе артериясы тромбоэмболиясы)^, ◊,◊◊, гипотензия◊◊ Жиі артериялық гипертензия, экхимоз ^ — Өте жиі тромбоэмболиялық бұзылулар^ (негізінен терең вена тромбозы және өкпе артериясы тромбоэмболиясы)^,◊, ◊◊ Жиі Васкулит, гипотензия◊◊, гипертензия Жиі емес ишемия, шеткері ишемия, бассүйекішілік веналық синус тромбозы Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар — Өте жиі ентігу◊,◊◊, мұрыннан қан кету ^, жөтел Жиі дисфония — Жиі тыныс алу жеткіліксіздігі◊, ентігу◊,◊◊, плеврит◊◊, гипоксия◊◊ Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі іш қату◊, диарея◊,◊◊, іш ауыруы◊◊, жүрек айнуы, құсу◊◊, диспепсия, ауыздың құрғауы, стоматит Жиі асқазан-ішектен қан кету (ректальді, геморроидальді, пептидтік жарадан қан кету және гингивальді қан кетуді қоса)^◊◊, дисфагия Жиі емес колит, тифлит — Жиі диарея◊◊, іш қату◊, іштің ауыруы◊◊, жүрек айнуы, құсу◊◊, асқазан-ішектен қан кету^◊◊, жіңішке ішектің бітелуі◊◊ Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Өте жиі аланин аминотрансфераза деңгейінің, аспартат аминотрансферазаның жоғарылауы Жиі гепатоцеллюлярлық зақымданулар◊◊, бауырдың аномалиялық сынамалары◊, гиперлилирубинемия Жиі емес бауыр жеткіліксіздігі^ — Жиі холестаз◊, гепатоуыттылық, гепатоцеллюлярлық зақымданулар◊◊, аланин аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, бауырдың аномалиялық сынамалары◊ Жиі емес бауыр жеткіліксіздігі^ Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе◊◊, терінің қышуы Жиі есекжем, гипергидроз, терінің құрғауы, тері гиперпигментациясы, экзема, эритема Жиі емес эозинофилиямен және жүйелі симптомдарымен жүретін дәрілік бөртпе◊◊, тері түсінің түссізденуі, фотосенсибилизация реакциясы — Жиі Бөртпе◊◊ Жиі емес эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен жүретін дәрілік бөртпелер◊◊ Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықет әлсіздігі◊◊, бұлшықет түйілуі, сүйек ауруы◊, қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан ауыру және жайсыздық (арқаның ауыруын қоса◊,◊◊), қол-аяқтың ауыруы, миалгия, артралгия◊ Жиі буын ісінуі, — Жиі бұлшықет түйілуі◊◊, сүйек ауруы◊, қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан ауыру және жайсыздық (арқаның ауыруын қоса◊,◊◊) Жиі емес буын ісінуі Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Өте жиі бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде жедел)◊, ◊◊ Жиі гематурия^, несеп шығару, несепті ұстай алмау Жиі емес жүре пайда болған Фанкони синдромы — Жиі емес тубулярлы бүйрек некрозы Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт бездері тарапынан бұзылулар — Жиі эректильді дисфункция Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі қатты қажу◊,◊◊, ісіну (шеткері ісінуді қоса), қызба◊,◊◊,, астения, тұмауға ұқсас синдром (қызба, жөтел, миалгия, қаңқа-бұлшықет ауыруы, бас ауыруы және қалтырау кіреді) Жиі кеуде ауыруы◊,◊◊, сылбырлық — Өте жиі қатты қажу◊,◊◊ Жиі шеткері ісіну, қызба◊,◊◊, астения Зертханалық және құрал-аспаптық деректер — Өте жиі қандағы сілтілік фосфатазасының жоғарылауы Жиі C-реактивті ақуыз концентрациясының жоғарылауы Жарақаттар, уыттану және манипуляцияның асқынулары — Жиі құлау, соғылу ^ ◊◊Бортезомибмен және дексаметазонмен біріктіріп леналидомид алған АДКМ бар пациенттердің клиникалық зерттеулерінде күрделі деп хабарланған жағымсыз реакциялар. ^ Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз. ◊ Жағымсыз реакциялар дексаметазонмен немесе мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп леналидомидпен ем қабылдаған көптеген миеломасы бар пациенттерде ауыр ретінде тіркелді. + Дәрілік заттарға күрделі жағымсыз реакцияларға ғана қатысты. * Клиникалық зерттеулерде бұрын дексаметазонмен біріктіріп леналидомидпен ем алған КМ бар пациенттерде бақылау тобымен салыстырғанда терінің жайпақ жасушалы тері обыры туралы хабарланған. ** Клиникалық зерттеулерде бұрын дексаметазонмен біріктіріп леналидомидпен ем алған АДКМ бар пациенттерде бақылау тобымен салыстырғанда терінің жайпақ жасушалы тері обыры туралы хабарланған. МДС және МЖЛ монотерапиясындағы жағымсыз реакциялар 3-кесте. Леналидомидпен ем қабылдаған миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жағымсыз реакциялар#. Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік инфекцияларды қоса) ◊ — Өте жиі пневмония◊ Жиі бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік инфекцияларды қоса) ◊, бронхит Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі тромбоцитопения^,◊, нейтропения^, ◊, лейкопения — Өте жиі тромбоцитопения^,◊, нейтропения^, ◊, лейкопения Жиі фебрильді нейтропения^, ◊ Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар — Өте жиі гипотиреоз Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі тәбеттің төмендеуі Жиі темірмен артық жүктелу синдромы, дене салмағының төмендеуі — Жиі гипергликемия◊, тәбеттің төмендеуі Психиканың бұзылуы — Жиі көңіл-күйдің құбылмалылығы ◊, ~ Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі бас айналуы, бас ауыруы Жиі парестезия Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі миокард инфарктісі (жедел түрін қоса)^, ◊, жыпылықтағыш аритмия◊, жүрек жеткіліксіздігі◊ Қантамыр тарапынан бұзылулар — Жиі артериялық гипертензия, гематома — Жиі тромбоэмболиялық бұзылулар (негізінен терең веналар тромбозы және өкпе артериясы тромбоэмболия) ^, ◊ Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі мұрыннан қан кету ^ Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі диарея◊, іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу, іш қату Жиі ауыздың құрғауы, диспепсия — Жиі диарея◊, жүрек айнуы, тіс ауыруы Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі бауыр функциясының аномалиялық тесттері — Жиі бауыр функциясының аномалиялық тесттері Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе, терінің құрғауы, қышыну — Жиі бөртпе, қышыну Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықет құрысуы, қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан ауырсыну (арқаның ауыруын◊ және қол-аяқтың ауыруын қоса), артралгия, миалгия — Жиі арқаның ауыруы◊ Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі бүйрек жеткіліксіздігі◊ Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі қатты қажу, ісіну (шеткері ісінуді қоса), тұмауға ұқсас синдром (гипертермия, жөтел, фарингит, миалгия, қаңқа-бұлшықет ауыруы, бас ауыруы кіреді) — Жиі қызба Жарақаттар, уыттану және манипуляцияның асқынулары — Жиі құлау ^ Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз. ◊ Жағымсыз реакциялар леналидомидпен ем қабылдаған миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде күрделі ретінде тіркелді. ~Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттердегі көңіл-күйдің өзгеруі III фазадағы зерттеуде жиі кездесетін ауыр жағымсыз құбылыс ретінде тіркелді; 3 немесе 4 дәрежедегі қолайсыз оқиға ретінде тіркелмеген. # Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерге қолданылатын алгоритм: • Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде III фазадағы зерттеу (популяцияның салыстырмалы жасырын қауіпсіздігі, кем дегенде 2 пациентте дозалаудың бастапқы режимінде 5/10 мг леналидомид пен плацебо арасындағы айырмашылық). • Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 2% айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған ≥ 5% пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық жағымсыз реакциялар. • Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 1 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын 3 немесе 4 ауырлық дәрежесіндегі барлық жағымсыз реакциялар. • Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 1 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық күрделі жағымсыз реакциялар. • Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде II фазадағы зерттеу. • Леналидомид қабылдаған ≥ 5 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық жағымсыз реакциялар. • Леналидомид қабылдаған 1% пациенттерде емдеу кезінде туындайтын 3 немесе 4 дәрежедегі барлық жағымсыз реакциялар. • Леналидомид қабылдаған 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық күрделі жағымсыз реакциялар. 4-кесте. Леналидомидпен ем қабылдаған мантия-жасушалы лимфомасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде тіркелген жағымсыз реакциялар. Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік инфекцияларды қоса)◊, назофарингит, пневмония◊ Жиі Синусит — Жиі бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік инфекцияларды қоса)◊, пневмония◊ Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары — Жиі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциясы, жайпақ жасушалы тері обыры^, ◊, базальді жасушалы обыр^, ◊ Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі тромбоцитопения^, нейтропения^,◊, лейкопения◊, анемия ^,◊ Жиі фебрильді нейтропения^, ◊ — Өте жиі тромбоцитопения^, нейтропения^, ◊, анемия◊ Жиі фебрильді нейтропения ^, ◊, лейкопения◊ Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі тәбеттің төмендеуі, дене салмағының төмендеуі, гипокалиемия Жиі сусыздану◊ — Жиі сусыздану◊, гипонатриемия, гипокальциемия Психиканың бұзылуы — Жиі ұйқысыздық Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Жиі дисгевзия, бас ауыруы, шеткері нейропатия — Жиі шеткері сенсорлық нейропатия, летаргия Есту ағзалары тарапынан бұзылулар және лабиринттік бұзылулар — Жиі бас айналуы Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі миокард инфарктісі (жедел түрін қоса)^,◊, жүрек жеткіліксіздігі Қантамыр тарапынан бұзылулар — Жиі гипотензия◊ — Жиі терең веналар тромбозы◊, өкпе артериясының эмболиясы^, ◊, гипотензия◊ Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі ентігу◊ — Жиі ентігу◊ Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі диарея◊, жүрек айнуы◊, құсу◊, іш қату Жиі Іштің ауыруы◊ — Жиі диарея◊, іштің ауыруы◊, іш қату Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе (аллергиялық дерматитті қоса), қышыну Жиі түнде терлеу, терінің құрғауы — Жиі бөртпе Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықет құрысуы, арқаның ауыруы Жиі артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі◊ — Жиі арқаның ауыруы, бұлшықет әлсіздігі◊, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі бүйрек жеткіліксіздігі◊ Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі шаршаудың жоғарылауы, астения◊, ісіну (шеткері ісінуді қоса), тұмауға ұқсас синдром (оған қоса гипертермия◊, жөтел) Жиі қалтырау — Жиі пирексия◊, астения◊, шаршау ^ Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз. ◊Жағымсыз реакциялар мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде күрделі деп тіркелді. Мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерге қолданылатын алгоритм: • Мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде ІІ фазадағы зерттеу. • Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 2 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған ≥5% пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық күрделі жағымсыз реакциялар • Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 1 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған ≥ 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын 3 немесе 4 ауырлық дәрежесіндегі барлық жағымсыз реакциялар. • Леналидомид пен бақылау тобы арасындағы арақатынаста кемінде 1 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған ≥ 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық жағымсыз реакциялар. • Мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде ІІ фазадағы бір топтық зерттеу. • Леналидомид қабылдаған ≥ 5 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық жағымсыз реакциялар. • Леналидомид қабылдаған ≥ 2 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын 3 немесе 4 дәрежедегі барлық жағымсыз реакциялар. • Леналидомид қабылдаған ≥ 2 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық күрделі жағымсыз реакциялар. ФЛ біріктірілген емдеудегі жағымсыз реакциялар Келесі кесте фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде ритуксимабпен біріктірілген леналидомидті қолданатын негізгі зерттеулерде (NHL-007 және NHL-008) жиналған деректерге негізделген. 5-кесте. Жағымсыз реакциялар, леналидомидпен және ритуксимабпен ем алған фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде тіркелген. Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары Жиі пневмония◊, тұмау, бронхит, синусит, несеп шығару жолдарының инфекциялары — Жиі пневмония◊, сепсис◊, өкпе инфекциясы, бронхит, гастроэнтерит, синусит, несеп шығару жолдарының инфекциясы, целлюлит◊ Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Өте жиі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары^ Жиі жайпақ жасушалы тері обыры^, ◊,+ — Жиі базальді жасушалы карцинома^, ◊ Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі нейтропения^,◊, анемия◊, тромбоцитопения^, лейкопения**, лимфопения*** — Өте жиі нейтропения^,◊ Жиі анемия◊, тромбоцитопения^, фебрильді нейтропения◊, панцитопения, лейкопения**, лимфопения*** Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі гипокалиемия, тәбеттің төмендеуі Жиі гипофосфатемия, дегидратация — Жиі дегидратация, гиперкальцемия◊, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия Психиканың бұзылуы — Жиі депрессия, ұйқысыздық Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі бас айналуы, бас ауыруы Жиі шеткері сенсорлы нейропатия, дисгевзия — Жиі естен тану Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі емес аритмия◊ Қантамыр тарапынан бұзылулар — Жиі гипотензия — Жиі өкпе артериясының эмболиясы^, ◊, гипотензия Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар — Өте жиі ентігу◊, жөтел Жиі ауыз-жұтқыншақтың ауыруы, дисфония — Жиі ентігу◊ Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі іштің ауыруы◊, диарея, жүрек айнуы, құсу, іш қату, диспепсия Жиі іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсыну, ауыздың құрғауы, стоматит — Жиі диарея, іш қату, іштің ауыруы◊, стоматит Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе*, қышыну Жиі түнде терлеу, терінің құрғауы, эритема — Жиі бөртпе*, қышыну Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықеттің түйілуі, арқаның ауруы, артралгия Жиі аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі, қаңқа-бұлшықеттің ауыруы, миалгия, мойын ауруы — Жиі бұлшықет әлсіздігі, мойын ауруы Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі бүйректің жедел зақымдануы◊ Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі пирексия, қажу, астения, шеткері ісіну. Жиі дімкәстік, қалтырау — Жиі қажу, астения Зертханалық және құрал-аспаптық деректер — Өте жиі Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы Жиі дене салмағының төмендеуі, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы ^ Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз. ФЛ бар пациенттер үшін қолданылатын алгоритм: • ІІІ фазадағы бақыланатын зерттеу: • NHL-007 зерттеуіндегі жағымсыз реакциялар: Ритуксимабпен біріктірілген леналидомид қабылдаған ≥ 5% пациентте емдеу кезінде пайда болған барлық жағымсыз реакциялар және леналидомид пен плацебо арасындағы пропорция айырмашылығының кем дегенде 2%. • NHL-007 зерттеуіндегі 3 немесе 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар: ритуксимабпен біріктірілген леналидомид алған пациенттердің 1%-дан азын емдеу кезінде пайда болған барлық 3 немесе 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар және леналидомид пен плацента арасындағы пропорция айырмашылығының кем дегенде 1%. • NHL-007 зерттеуіндегі күрделі жағымсыз реакциялар: Ритуксимабпен біріктірілген леналидомид алған пациенттердің 1%-дан азын емдегенде пайда болатын барлық күрделі жағымсыз реакциялар және леналидомид пен плацебо арасындағы пропорция айырмашылығының кем дегенде 1%. • ФЛ бар пациенттердің қатысуымен 3 фазадағы бір топтық зерттеу • NHL-008 зерттеуіндегі жағымсыз реакциялар: пациенттердің ≥ 5%-да емдеу кезінде пайда болған барлық жағымсыз реакциялар. • NHL-008 зерттеуіндегі 3 немесе 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар: пациенттердің ≥1%-да емдеу кезінде пайда болған барлық 3 немесе 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар. • NHL-008 зерттеуіндегі күрделі жағымсыз реакциялар: пациенттердің ≥ 5%-да емдеу кезінде пайда болған барлық күрделі жағымсыз реакциялар. ◊ Жағымсыз реакциялар ФЛ бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде күрделі ретінде тіркелді. + Тек дәрілік затқа күрделі жағымсыз реакцияларға қатысты. *«Бөртпе» – бөртпе және макулопапулярлы бөртпе сияқты дұрыс келетін терминдерді қамтитын жағымсыз реакциялардың біріктірілген термині. **«Лейкопения» – лимфопения, лейкоциттер деңгейінің төмендеуі сияқты дұрыс келетін терминдерді қамтитын жағымсыз құбылыстардың біріктірілген термині. ***«Лимфопения» – лимфопения және лимфоциттер деңгейінің төмендеуі сияқты дұрыс келетін терминдерді қамтитын жағымсыз реакциялардың біріктірілген термині. Тіркеуден кейінгі кезеңде тіркелген жағымсыз реакцияларға кестелік шолу. Негізгі клиникалық зерттеулерде байқалған жағымсыз реакцияларға қосымша ретінде төменде келтірілген жағымсыз реакциялар тізімі (6-кесте) препаратты тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесіне негізделеді. 6-кесте. Препаратты тіркеуден кейінгі қолдану кезінде леналидомид қабылдаған пациенттерде анықталған жағымсыз реакциялар. Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі Инфекциялық және паразиттік аурулар — Жиілігі белгісіз вирустық инфекциялар (белдемелі теміреткіні қоса), В гепатиті вирусының реактивациясы — Жиілігі белгісіз вирустық инфекциялар (белдемелі теміреткіні қоса), В гепатиті вирусының реактивациясы Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Сирек ісік лизисінің синдромы Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар — Сирек анафилаксиялық реакция^ Жиілігі белгісіз тығыз ағзаның трансплантатының қабылданбай ажырауы — Сирек анафилаксиялық реакция^ Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Жиілігі белгісіз жүре пайда болған гемофилия Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі гипертиреоз Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Жиі емес өкпе гипертензиясы — Сирек өкпе гипертензиясы Жиілігі белгісіз интерстициальді пневмонит Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Жиілігі белгісіз панкреатит, АІЖ перфорациясы (дивертикулитті, ішек пен тоқ ішектің перфорациясын қоса)^ Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиілігі белгісіз бауырдың жедел жеткіліксіздігі^, уытты гепатит^, цитолитикалық гепатит^, холестаздық гепатит^, аралас цитолитикалық/холестаздық гепатит^ — Жиілігі белгісіз бауырдың жедел жеткіліксіздігі^, уытты гепатит^ Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Жиі емес ангионевроздық ісіну Сирек Стивенс-Джонсон синдромы^, уытты эпидермальді некролиз^ Жиілігі белгісіз лейкоцитокласттық васкулит, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен қатар жүретін дәрілік тері реакциясы^ ^ Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз. Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы. Тератогенділік. Леналидомид өмірге қауіп төндіретін ауыр туа біткен ақаулардың дамуына әкелетін айқын тератогендік әсері бар зат - талидомидтің құрылымдық аналогы болып табылады. Маймылдардағы эксперименттік зерттеулер талидомид үшін сипатталған нәтижелерге ұқсас нәтижелерді көрсетті. Егер леналидомид жүктілік кезінде қабылданса, туа біткен ақаулардың даму қаупі жоғары. Нейтропения және тромбоцитопения. - Леналидомидпен ем қабылдап жүрген аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген пациенттерде алғаш рет диагнозы қойылған көптеген миелома. Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде леналидомидті қабылдау плацебо қабылдаумен салыстырғанда 4-дәрежедегі нейтропения туындауының жоғары жиілігімен байланысты (32,1 % қарсы 26,7 % [16,1 % қарсы 1,8 % демеуші ем басталғаннан кейін] CALGB 100104-те және 16,4 % қарсы 0,7 % IFM 2005-02 тиісінше). Леналидомидті қабылдауды тоқтатуға алып келетін нейтропенияны емдеу кезінде туындайтын CALGB 100104 пациенттерінің 2,2 %-ында және IFM 2005-02 пациенттерінің 2,4 %-ында тиісінше тіркелген. 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения леналидомидпен демеуші ем топтарында екі зерттеуде де демеуші плацебо топтарымен салыстырғанда тиісінше IFM 2005-02-де (0,4 % қарсы 0,5 % [0,4% қарсы 0,5 %] CALGB 100104 және (0,3 % қарсы 0 %) бірдей жиілікпен байқалды. Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде леналидомидті қабылдау плацебо қабылдаумен салыстырғанда 3 немесе 4-дәрежедегі тромбоцитопения туындауының жоғары жиілігімен байланысты (37,5 % қарсы 30,3 % [17,9 % қарсы 4,1 % демеуші ем басталғаннан кейін] CALGB 100104-те және 13,0 % қарсы 2,9 % IFM 2005-02 тиісінше). - Алғаш рет бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп леналидомид алатын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде көптеген миелома диагнозы қойылған. SWOG S0777 зерттеуінде 4-ші дәрежедегі нейтропения Rd салыстыру тобына қарағанда төмен жиіліктегі RVd тобында байқалды (5,9% қарсы 2,7%). RVd тобында ұқсас жиілікпен Rd тобымен салыстырғанда 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения туралы хабарланды (0,4% қарсы 0,0%). 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопения Rd салыстыру тобына қарағанда жоғары жиілікпен RVd тобында байқалды (9,4% қарсы 17,2%). - Дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп леналидомид қабылдаған пациенттерде алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома. Алғаш рет анықталған көптеген миеломасы бар пациенттерде дексаметазонның төмен дозаларымен леналидомидтің біріктірілімі 4-дәрежедегі нейтропенияның туындау жиілігінің төмендеуімен байланысты (MPT тобындағы 15 %-бен салыстырғанда Rd және Rd18 топтарында 8,5 %). 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения жиі байқалмады – 0,6% (MPT біріктірілімін қабылдаған пациенттерде – 0,7%). Алғаш рет анықталған көптеген миеломасы бар пациенттерде дексаметазонның төмен дозаларымен леналидомидтің біріктірілімі 3 және 4-дәрежедегі тромбоцитопенияның туындау жиілігінің төмендеуімен байланысты (MPT тобындағы 11 %-бен салыстырғанда Rd және Rd18 топтарында 8,1 %). - Мелфалан және преднизонмен біріктіріп леналидомид қабылдаған пациенттерде алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома. Алғаш рет анықталған көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидтің мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілімі 4-дәрежедегі нейтропенияның туындау жиілігінің жоғарылауымен байланысты (МРпл+пл тобындағы 7,8 %-бен салыстырғанда MPR+R/MPR+пл топтарында 34,1 %). 4 дәрежедегі фебрильді нейтропенияның анағұрлым жоғары жиілігі байқалды (MPR+R/MPR+топтарда 1,7% МРпл+пл тобындағы 0,0%-бен салыстырғанда). Леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен алғаш анықталған көптеген миеломасы бар пациенттерде қолдану 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопенияның анағұрлым жоғары жиілігімен қатар жүрді (МРпл+пл емдеу тобындағы 13,7 %-бен салыстырғанда MPR+R/MPR+пл топтарында 40,4 %). - Емнің кемінде бір желісін алған пациенттерде көптеген миелома. Көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонмен біріктіруді қолдану ауырлықтың 4-дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің артуымен қатар жүрді (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттердегі 0,6 %-бен салыстырғанда дексаметазонмен леналидомид қабылдаған пациенттерде 5,1 %). Леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қабылдаған пациенттерде 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения жиі байқалмады – 0,6 % (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттерде – 0,0 %). Көптеген миелома кезінде леналидомидті дексаметазонмен біріктіруді қолдану 3-ші және 4-ші ауырлық дәрежесіндегі тромбоцитопенияның даму ықтималдығының артуымен қатар жүрді (дексаметазонмен леналидомидті қабылдаған пациенттерде тиісінше 9,9 % және 1,4 %, дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттерде 2,3 % және 0,0 %-бен салыстырғанда). - Миелодисплазиялық синдромы бар пациенттер. Миелодисплазиялық синдромдарда леналидомидті қолдану ауырлық дәрежесінің 3-ші немесе 4-ші дәрежесіндегі нейтропенияның даму жиілігінің артуымен қатар жүрді (III фазадағы зерттеуде плацебо алған пациенттерде 14,9 %-бен салыстырғанда леналидомид алған пациенттерде 74,6 %). Леналидомид қабылдаған пациенттерде 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения сирек байқалды – 2,2 % (плацебо қабылдаған пациенттерде – 0,0 %). Миелодисплазиялық синдромдарда леналидомидті қолдану ауырлық дәрежесі 3-ші және 4-ші тромбоцитопенияның даму ықтималдығының артуымен қатар жүрді (III фазаны зерттеуде плацебо қабылдаған пациенттерде 1,5 %-бен салыстырғанда леналидомид қабылдаған пациенттерде 37 %). - Мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттер. Леналидомидті МЖЛ-де қолдану 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің жоғарылауымен қатар жүрді (леналидомид қабылдаған пациенттерде 43,7%, II фазадағы зерттеудегі бақылау тобындағы пациенттерде 33,7% салыстырғанда). 3-ші және 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения эпизодтары плацебо қабылдаған пациенттердің 2,4%-мен салыстырғанда леналидомид қабылдаған пациенттердің 6,0%-да байқалды. - Фолликулярлық лимфомасы бар пациенттер. Фолликулярлық лимфомада леналидомидті ритуксимабпен біріктірілімін қолдану 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі нейтропенияның жоғары даму жиілігімен қатар жүрді (плацебо/ритуксимаб алған пациенттердің 12,2%-мен салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб алған пациенттерде 50,7%). 3-ші және 4-ші дәрежедегі нейтропенияның барлық жағдайлары емдеуді уақытша тоқтату, дозаны азайту және/немесе өсу факторларымен демеуші ем арқылы қайтымды болды. Одан өзге, фебрильді нейтропения жиі байқалмады (плацебо/ритуксимаб қабылдаған пациенттердегі 0,7% салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб қабылдаған пациенттерде 2,7%). Леналидомидті ритуксимабпен бірге қолдану 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопенияның жоғары жиілігімен байланысты (плацебо/ритуксимаб қабылдаған пациенттер арасындағы 0% салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб біріктірілімін қабылдаған пациенттер арасындағы 1,4%). Веналық тромбоэмболия. Көптеген миеломасы бар пациенттерде дексаметазонмен леналидомидті қолдану терең веналар тромбозының және өкпе артериясы эмболиясының даму қаупінің жоғарылауымен қатар жүреді, бұл қауіп леналидомидті мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қолданғанда, сондай-ақ КМ, МДС, МЖЛ бар пациенттерде леналидомидпен монотерапияда төмен болды. Эритропоэздік препараттарды бір мезгілде тағайындау немесе анамнезінде терең веналар тромбозының болуы да пациенттердің осы тобында тромбоздық асқынулардың қаупін арттыруы мүмкін. Миокард инфарктісі. Леналидомид қабылдаған пациенттерде, әсіресе белгілі қауіп факторлары болған кезде миокард инфарктісі жағдайлары байқалған. Геморрагиялық бұзылулар. Геморрагиялық асқынулар жүйелік-ағзалық класқа сәйкес келтірілген: қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар; жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар (бассүйекішілік қан құйылу); тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан (мұрыннан қан кету); асқазан-ішек жолы тарапынан (гингивальді, геморроидальді, ректальді қан кету); бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан (гематурия); жарақаттар, уыттану және манипуляциялардың асқынулары (соғылу) және қантамыр бұзылулары (экхимоздар). Аллергиялық реакциялар және ауыр тері реакциялары Аллергиялық реакциялардың дамуы, оған қоса ангионевроздық ісіну және анафилаксиялық реакциялар туралы хабарланды. Леналидомидті қолдану кезінде ауыр тері реакцияларының даму жағдайлары тіркелген: Стивенс-Джонсон синдромы (SJS), уытты эпидермальді некролиз (TEN) және эозинофилиямен және жүйелік көріністермен (DRESS) қатар жүретін дәрілік тері реакциясы. Леналидомид пен талидомид арасындағы айқаспалы реакция мүмкіндігі туралы жарияланымдар бар. Леналидомидті талидомидті қабылдау кезінде анамнезінде бөртпенің ауыр формалары байқалған пациенттерге тағайындауға болмайды. Басқа жердегі бастапқы қатерлі ісіктер. Бақылаумен салыстырғанда леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қолданғаннан кейін миеломасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жаңа қатерлі жаңа түзілімдер негізінен базальді жасушалы немесе жайпақ жасушалы тері обырымен ұсынылған. Жедел миелолейкоз. - Көптеген миелома. Жедел миелолейкоз (ЖМЛ) жағдайлары леналидомидті мелфаланмен біріктіріп немесе мелфаланның жоғары дозасынан және дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясынан кейін бірден алған, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде байқалды. Жедел миелолейкоз (ЖМЛ) мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімде талидомидпен салыстырғанда дексаметазонның төмен дозаларымен біріктірілімде леналидомид алған, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жоқ. Миелодисплазиялық синдромдар. Күрделі цитогенетиканы және TP53 мутациясын қоса, базалық айнымалылар құюға тәуелді және Del (5q) ауытқуы бар пациенттерде жедел миелоидты лейкоздың (ЖМЛ) үдеуімен байланысты. Жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) үдеуінің болжамды 2 жылдық жинақтау қаупі Del (5q) ауытқуы бар пациенттердегі 17,3 %-бен және кариотипі күрделі пациенттердегі 38,6 %-бен салыстырғанда Del (5q) ауытқуы бар пациенттерде 13,8 %-ды құрады. Миелодисплазиялық синдромдар кезінде леналидомидті клиникалық зерттеудің кезекті талдауында жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) үдеуінің болжамды екі жылдық жиілігі позитивтілігі IHC-p53 пациенттерде 27,5 % және негативтілігі IHC-p53 пациенттерде 3,6 % құрады (р = 0,0038). Позитивтілігі IHC-p53, қан құюдан тәуелсіздікке (TI) (11.1%) жауапқа қол жеткізген пациенттерде жауап болмаған пациенттермен (34,8%) салыстырғанда жедел миелоидты лейкоздың (ЖМЛ) үдеуінің анағұрлым төмен жылдамдығы байқалды. Бауыр жеткіліксіздігі. Тіркеуден кейінгі кезеңде бауыр тарапынан мынадай бұзылулар тіркелген (жиілігі белгісіз): жедел бауыр жеткіліксіздігі және холестаз (өлімге әкелуі мүмкін), уытты гепатит, цитолитикалық гепатит, аралас цитолитикалық/холестаздық гепатит. Рабдомиолиз. Рабдомиолиз жағдайлары сирек, олардың кейбіреулері леналидомидті статиндер тобының препараттарымен қабылдаған кезде байқалды. Қалқанша безінің аурулары. Гипотиреоз және гипертиреоз жағдайлары туралы хабарланды («Қалқанша безінің аурулары» бөл. қараңыз). Ісіктің клиникалық көріністерінің күшеюіндегі транзиторлы реакция / Ісік лизисі синдромы. MCL-002 зерттеуінде леналидомид қабылдаған пациенттердің 10 % жуығы бақылау тобындағы 0%-бен салыстырғанда ісіктің клиникалық көріністерінің нашарлауын бастан кешірді. Көптеген жағдайлар 1 циклде орын алды, олардың барлығы емделуге байланысты деп бағаланды және есептердің көпшілігі 1 немесе 2 дәрежеде болды. Диагностика барысында анықталған жоғары халықаралық болжамдық индексі (MIPI) немесе үлкен ісік массасы (диаметрі ≥ 7 см кем дегенде бір ошақтың болуы) бар пациенттерде ісіктің клиникалық көріністерінің күшею қаупі болуы мүмкін. MCL-002 зерттеуінде екі емдеу тобының әрқайсысында бір пациентте ІЛС туралы хабарланды. MCL-001 қосымша зерттеуінде ісіктердің клиникалық көріністерінің шамамен 10%-ында шиеленісуі байқалды; барлық есептер ауырлық дәрежесі бойынша 1 немесе 2-ге қатысты болды және барлығы емделуге байланысты деп бағаланды. Көптеген құбылыстар 1-циклде орын алды. MCL-001 зерттеуінде ІЛС туралы хабарламалар болған жоқ. NHL-007 зерттеуінде плацебо/ритуксимаб тобындағы пациенттердің 1/148-мен (0,7%) салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобындағы пациенттердің 19/146-да (13,0%) ісіктің клиникалық көріністерінің күшеюі реакциясы тіркелді. Көптеген жағдайлар терапияның алғашқы екі циклінде пайда болған леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобында тіркелген ісіктің клиникалық көріністерінің күшеюі (19-дан 18-і). Леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобындағы ФЛ бар бір пациентте 3 дәрежедегі ісіктің клиникалық көрінісінің нашарлауы тіркелді; плацебо/ритуксимаб тобында бұл жағымсыз реакция байқалмады. ФЛ бар пациенттердің 7/177 (4,0%) NHL-008 зерттеуінде ісіктің клиникалық көріністерінің күшеюі байқалды; (1 дәрежедегі 3 жағдай, 2 дәрежедегі 4 жағдай); 1 жағдай күрделі деп танылды. NHL-007 зерттеуінде ІЛС леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобындағы ФЛ бар 2 пациентте (1,4%) және плацебо/ритуксимаб тобындағы ФЛ бар бірде-бір пациентте 3-4 дәрежедегі жағдайлар тіркелмеген. NHL-008 зерттеуінде ІЛС ФЛ бар 1 пациентте тіркелді (0,6 %). Бұл жекелеген оқиға 3 дәрежедегі күрделі жағымсыз реакция ретінде танылды. NHL-007 зерттеуінде бірде-бір пациент леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі терапияны ісіктің клиникалық көріністерінің күшею реакцияларына немесе ІЛС байланысты тоқтатуға мәжбүр болған жоқ. Асқазан-ішек жолдарының аурулары. Леналидомидті қолдану аясында асқазан-ішек жолының тесілуі тіркелді. Асқазан-ішек жолдарының тесілуі сепсистік асқынуларға және өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз ДП «пайдақауіп» арақатынасына жүйелі мониторингті қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препаратты тіркеуден кейін жағымсыз реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медицина қызметкерлеріне дәрілік препараттың кез келген күдікті жағымсыз реакциялары туралы ҚР жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарламалар жүйесі арқылы хабарлаған жөн: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Пациенттерде леналидомидтің артық дозалануды емдеудің арнайы тәжірибесі жоқ, дегенмен дозалауды зерттеу шеңберінде кейбір пациенттер 150 мг-ға дейін препарат қабылдаған, ал бір реттік дозалауды зерттеуде кейбір пациенттер 400 мг-ға дейін препарат қабылдаған. Бұл зерттеулерде доза шектеуші уыттылық негізінен гематологиялық болып табылады. Артық дозаланған жағдайда демеуші ем ұсынылады.

Капсулаларды ашуға немесе ұсақтауға болмайды. Леналидомид ұнтағы теріге тиіп кетсе дереу және мұқият сабынды сумен жуу қажет. Леналидомид шырышты қабықтарға тиіп кетсе оларды сумен мұқият жуу керек. Пайдаланылмаған препаратты немесе қалдықтарды жергілікті талаптарға сәйкес қауіпсіз утилизациялау үшін медициналық мекемеге қайтару керек. Медицина қызметкерлері мен күтушілер блистермен немесе капсулалармен жұмыс істеу кезінде бір реттік қолғап киюі керек. Теріге тиіп кетпес үшін қолғапты абайлап шешу керек, оларды жабылатын пластикалық полиэтилен пакетке салыңыз және жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялаңыз. Содан кейін қолыңызды сабынмен және сумен мұқият жуу керек. Жүкті немесе жүкті болуы мүмкін деп күдіктенген әйелдер блистермен немесе капсулалармен жұмыс істемеуі тиіс. Арнайы ескертулер Егер леналидомидті басқа дәрілік заттармен біріктіріп тағайындаса, емдеуді бастар алдында қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықтармен танысу қажет. Жүктілікке қатысты ескертулер. Леналидомид - талидомидтің құрылымдық аналогы, ол айқын тератогендік әсерге ие және ауыр және өмірге қауіпті туа біткен ақаулар тудыруы мүмкін. Маймылдардағы эксперименттік зерттеулер талидомид үшін бұрын сипатталған нәтижелерге ұқсас нәтижелерді көрсетті. Егер жүктілік кезінде леналидомид қабылданса, адамдарда леналидомидтің тератогендік әсері күтіледі. Жүктіліктің алдын алу бағдарламасын орындау шарттары пациенттің бала туу потенциалының жоқтығына сенімді дәлелдер болған жағдайларды қоспағанда, бала туу потенциалы бар барлық пациенттерге қолданылуы тиіс. Бала туу потенциалы жоқ әйелдерге арналған критерийлер. Пациент немесе әйел - еркек-пациенттің жыныстық жұптасы, аталған факторлардың кем дегенде біреуі болған жағдайда, бала тууға қабілетті болып саналмайды: - ≥ 50 жас және табиғи аменорея ұзақтығы ≥ 1 жыл ішінде (обырға қарсы ем салдарынан немесе бала емізу кезінде аменорея бала туу мүмкіндігін жоққа шығармайды); - гинеколог растаған аналық без функциясының мерзімінен бұрын жойылуы; - анамнездегі екі жақты сальпингоофорэктомия немесе гистерэктомия; - XY генотипі, Тернер синдромы, жатырдың анатомиялық ақауы. Нұсқаулар. Егер барлық келесі шарттар сақталмаса, бала туу потенциалы бар әйелдерге леналидомид қабылдауға болмайды: әйел - леналидомидтің шаранаға ықтимал тератогендік әсері туралы біледі. - емдеу басталғанға дейін 4 апта бойы, емдеу курсы бойы және леналидомидпен емдеуден кейін 4 апта бойы контрацепцияның тиімді әдістерін үздіксіз пайдалану қажеттілігін түсінеді. - аменорея жағдайында да тиімді контрацепцияның барлық ережелерін сақтау. - тиімді контрацепцияның барлық ережелерін сақтауға қабілетті болуы тиіс. - жүктіліктің ықтимал салдарын, сондай-ақ жүктілікке күдік туындаған кезде тез арада кеңес алу қажеттілігін білу және түсіну тиіс. - леналидомидті тағайындағаннан кейін және жүктілік сынағының теріс нәтижелерін алғаннан кейін дереу емдеуді бастау қажеттілігін түсінеді. - түтік стерилизациясының расталған жағдайларын қоспағанда, 4 апта сайын жүктілік бойынша тест өткізуді және оның қажеттілігін түсінеді. - леналидомидпен емдеу аясында барлық ықтимал жағымсыз салдарлар мен сақтық шараларын түсінуін растайды. Леналидомид қабылдайтын еркек жынысты пациенттер үшін фармакокинетикалық деректер емдеу барысында леналидомидтің ұрық сұйықтығында өте төмен концентрацияда анықталатынын және дені сау еріктілер препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3 күннен кейін анықталмағанын көрсетті. Сақтық шарасы ретінде және бүйрек жеткіліксіздігі сияқты элиминация уақыты ұзақ тұрғындардың ерекше топтарын ескере отырып, леналидомид қабылдайтын барлық еркек жынысты пациенттер мынадай шарттарға сай келуі тиіс: еркек - леналидомидтің жүкті әйелмен немесе бала туу жасындағы әйелмен жыныстық қатынаста тератогендік әсерінің ықтимал қаупін түсінеді. - жүкті әйелдермен немесе контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын бала туатын жастағы әйелдермен жыныстық қатынас кезінде емдеу кезеңінде және емдеуді тоқтатқаннан және/немесе емдеуді аяқтағаннан кейін 1 апта ішінде мүшеқап (тіпті вазэктомиядан кейін де) пайдалану қажеттілігін түсінеді. - егер оның әйел жұптасы Леналидомид-Вистамен емделу кезінде немесе Леналидомид-Вистамен емдеуді тоқтатқаннан кейін жүкті болса, бірден ол бұл туралы өзінің емдеуші дәрігеріне дереу хабарлауы тиіс екенін және оның әйел серіктесіне тератолог-дәрігерден кеңес алу ұсынылатынын түсінуі тиіс. Бала туу потенциалы сақталған әйелге леналидомидпен емдеуді тағайындайтын дәрігер: - пациенттің Жүктіліктің алдын алу бағдарламасының шарттарын орындайтынына, оған қоса Бағдарламаны түсінудің барабар деңгейіне ие екендігін растайтынына сенімді болу. - жоғарыда аталған барлық шарттардың сақталуына пациенттің келісімін алуға тиіс Контрацепция ережелері. Бала туу потенциалы сақталған әйелдер емдеу басталғанға дейін 4 апта ішінде, леналидомидпен емдеудің барлық кезеңі ішінде және емдеу аяқталғаннан кейін 4 апта ішінде, сондай-ақ емдеуде үзіліс болған жағдайда контрацепцияның тиімділігі жоғары әдістерінің бірін пайдалануы тиіс. Бұл көрсетілген мерзім ішінде жыныстық қатынастардан толық бас тартатын пациенттерге ғана қатысты емес, бұл ай сайын құжатпен расталады. Қажет жағдайда пациент контрацепцияның тиімді әдісін таңдау үшін маманға жіберілуі тиіс. Контрацепцияның қолайлы әдістеріне мыналар жатады: - теріастылық гормональді импланттар; - левоноргестрел бөлетін жатырішілік жүйелер; - медроксипрогестерон ацетатының депо-препараттары; - жатырлық түтіктерді байлау; - жұптасының вазэктомиясы (ұрық сұйықтығының екі теріс талдауымен расталады); - құрамында прогестерон бар овуляцияны тежейтін таблеткалар (мысалы, дезогестрел). Біріктірілген емнің құрамында леналидомидті қабылдайтын КМ бар пациенттерге және аз дәрежеде вена тромбоэмболиясы даму қаупінің жоғарылауына байланысты монотерапия ретінде леналидомидті қабылдайтын КМ, МДС, МЖЛ бар пациенттерге біріктірілген пероральді контрацептивтерді қолдану ұсынылмайды. Егер пациент қазіргі уақытта оральді контрацептивтерді қабылдаса, тиімді контрацепция үшін жоғарыда аталған әдістердің бірін қолдану керек. Вена тромбоэмболиясы дамуының жоғары қаупі біріктірілген пероральді ұрықтануға қарсы дәрілерді қабылдауды тоқтатқаннан кейін 4-6 апта бойы сақталады. Ұрықтануға қарсы стероидты препараттардың тиімділігі дексаметазонды бір мезгілде тағайындағанда төмендеуі мүмкін. Теріастылық гормональді импланттар немесе левоноргестрел бөлетін жатырішілік жүйелер орнату кезінде инфекциялық асқынулардың жоғарылау қаупімен және өздігінен қынаптан қан кетумен байланысты. Осыған байланысты антибиотиктерді, әсіресе нейтропениясы бар пациенттерге профилактика ретінде тағайындау керек. Мыс бөлетін жатырішілік жүйелерді пайдалану, әдетте, имплантация кезіндегі инфекциялық асқынулардың даму қаупінің жоғары болуына және науқаста нейтропенияның немесе тромбоцитопенияның айқындылығын күшейтуі мүмкін етеккір кезінде қан жоғалтудың жоғарылауына байланысты ұсынылмайды. Жүктілік бойынша тесттер. Сезімталдығы 25 мХБ/мл кем емес жүктілікке арналған тесттер төменде келтірілген әдістемеге сәйкес, жыныстық қатынастардан мүлдем бас тартатындарды қоса, бала туу потенциалы сақталған барлық әйелдерді емдеуші дәрігердің бақылауымен жүргізілуі керек. Тесттер емдеу тағайындалған күні жасалады. Бала туу потенциалы сақталған әйелдің леналидомидтің бірінші дозасын қабылдауы емдеу тағайындалған сәттен бастап 7 күннен кешіктірілмей жүзеге асырылуы тиіс. Емдеуді бастар алдында. Жүктілік бойынша тесттер емдеуді тағайындаған күні емдеуші дәрігердің бақылауымен немесе емдеуші дәрігерге барудан 3 күн бұрын, тіпті егер пациент емдеу басталғанға дейін соңғы 4 апта ішінде контрацепцияның тиімді әдістерін қолданса да жасалады. Тест нәтижелері леналидомидпен емдеуді бастаған кезде пациентте жүктіліктің болмау фактісін растауы тиіс. Бақылау кезеңі және емдеуді аяқтау. Жүктілік бойынша тесттер емдеуші дәрігердің бақылауымен 4 апта сайын, соның ішінде жатыр түтіктері бар пациенттерден басқа, леналидомидті қабылдау аяқталғаннан кейін 4 аптадан кейін жасалады. Жүктілік бойынша тесттер емдеудің кезекті тағайындалған күні немесе емдеуші дәрігерге барардан 3 күн бұрын орындалады. Қосымша сақтық шаралары. Пациенттер Леналидомид-Виста препаратын басқа адамдарға бермеуі тиіс. Пайдаланылмаған препаратты емдеу аяқталғаннан кейін медициналық мекемеге қайтару қажет. Пациенттерге леналидомидпен емдеу (оның ішінде емдеуді уақытша тоқтату) бойы және емдеу курсы аяқталғаннан кейін 1 апта ішінде донорлық қан немесе сперма тапсыруға рұқсат етілмейді. Оқыту материалдары, препаратты тағайындау мен берудегі шектеулер. Леналидомидпен емдеу қауіпсіздігін арттыру және тератогендік әсер қаупін төмендету үшін тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрігерлерді леналидомидтің ықтимал тератогендік әсері туралы барлық қажетті ақпаратты, емдеу кезінде, оған дейін және одан кейін контрацепция жөніндегі нұсқауларды және жүктілікке арналған тесттерді пайдалану жөніндегі нұсқаулықты қамтитын пациенттер үшін қажетті оқыту материалдарымен қамтамасыз етеді. Дәрігер еркектер мен әйелдерге Жүктіліктен сақтану бағдарламасында көрсетілгендей леналидомидтің тератогендік қаупі және жүктіліктің алдын алу жөніндегі қатаң шаралар туралы хабарлауға және пациенттерді оқыту брошюрасымен, пациент картасымен және/немесе пациент карталарының ұлттық жүйесіне сәйкес баламалы құралмен қамтамасыз етуге тиіс. Бақыланатын таралу жүйесі пациенттердің карталарын және/немесе препараттың тағайындалуын және/немесе берілуін бақылауға арналған балама құралды пайдалануды қамтиды. Ең дұрысы, жүктілікке тест, емдеуді тағайындау және препаратты беру бір күнде орын алуы керек. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге леналидомидті беру ем тағайындалғаннан және дәрігердің бақылауымен орындалған жүктілікке жасалған тесттің теріс нәтижесін алғаннан кейін 7 күн ішінде жүргізілуі тиіс. Бала туатын жастағы әйелдерге арналған рецептілер бекітілген дозалау режимдеріне сәйкес емдеу ұзақтығын ең көбі 4 апта есебінен, ал қалған барлық пациенттерге арналған рецептілер емдеу ұзақтығын ең көбі 12 апта есебінен жазылуы мүмкін. Басқа арнайы ескертулер және пайдалану кезіндегі сақтық шаралары. Миокард инфарктісі. Леналидомид қабылдайтын пациенттерде, атап айтқанда, жүрек-қантамыр ауруларының қауіп факторлары бар адамдарда және дексаметазонмен біріктірілген қолданудың алғашқы 12 айы ішінде миокард инфарктісі жағдайлары туралы хабарламалар бар. Анамнезде тромбоздың болуын қоса, белгілі қауіп факторлары бар пациенттер мұқият бақылануы тиіс және барлық басқарылатын қауіп факторларының (мысалы, темекі шегу, гипертония және гиперлипидемия) әсерін азайтуға бағытталған іс-әрекеттер қабылдануы тиіс. Веналық және артериялық тромбоэмболия. Көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонмен біріктірілген емдеу веналық тромбоэмболияның даму қаупінің жоғарылауымен (көбінесе терең веналардың тромбоздары және өкпе артериясының тромбоэмболиясы) аз дәрежеде леналидомидті мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қабылдаған кезде байқалады. Көптеген миелома, миелодисплазиялық синдром және мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде леналидомидпен жүргізілген монотерапия - біріктірілген емнің бір бөлігі ретінде леналидомидпен емделген көптеген миеломасы бар пациенттерге қарағанда веналық тромбоэмболияның (негізінен терең вена тромбозы және өкпе артериясы тромбоэмболиясы) даму қаупінің анағұрлым төмендеуімен астасқан. Көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонмен біріктірілген емдеу артериялық тромбоэмболияның (АТЭ) даму қаупінің жоғарылауымен (көбінесе миокард инфарктісі және ми қан айналымының бұзылуы) қатар жүреді және аз дәрежеде леналидомидті мелфалан және преднизонмен біріктіріп қабылдаған кезде байқалады. Леналидомидті монотерапия түрінде алатын КМ пациенттерде АТЭ қаупі біріктірілген ем құрамында леналидомидпен ем алатын КМ пациенттерге қарағанда төмен. Демек, анамнездегі тромбозды қоса, тромбоэмболияның белгілі қауіп факторлары бар пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс. Темекі шегу, артериялық гипертензия, гиперлипидемия сияқты басқарылатын қауіп факторларын жою бойынша шаралар қабылдау қажет. Анамнездегі тромбоэмболиялық асқынулар, эритропоэтинмен қатар жүретін ем, гормональді орын басу емі ең үлкен болжамды мәнге ие. Осылайша, эритропоэздік белсенділігі бар препараттар, сондай-ақ тромбоздың даму қаупін арттыруы мүмкін препараттар (мысалы, гормональді орын басу емі) леналидомидті дексаметазонмен бірге қабылдайтын көптеген миеломасы бар науқастарға сақтықпен тағайындалуы тиіс. Гемоглобиннің 12 г/дл-ден жоғары концентрациясы эритропоэтинмен емдеуді тоқтатуды болжайды. Пациенттер мен дәрігерлерге тромбоэмболияның даму мүмкіндігін көрсететін клиникалық белгілерді мұқият бағалау ұсынылады. Пациенттерге ентігу, көкірек қуысының ауыруы, аяқ-қолдың ісінуі сияқты симптомдар пайда болған жағдайда дереу дәрігерге қаралу қажеттігі туралы ескерту керек. Веналық тромбоэмболияның профилактикасы үшін, әсіресе қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде тромбозға қарсы препараттарды қолдану ұсынылады. Профилактикалық мақсатта тромбозға қарсы ем тағайындау туралы шешімді жеке қауіп факторларын мұқият бағалаудан кейін қабылдаған жөн. Тромбоэмболия симптомдары пайда болған жағдайда леналидомидпен емдеуді тоқтатып, антикоагулянттармен стандартты емдеуді бастау керек. Науқастың жағдайы антикоагулянттармен емдеу аясында тұрақтанғаннан кейін және кез келген тромбоэмболиялық асқынулар жойылғаннан кейін, леналидомидпен емдеу пайда/қауіпті бағалауға байланысты бастапқы дозада қайта басталуы мүмкін. Пациент леналидомидпен емдеудің одан әрі бүкіл кезеңі ішінде антикоагулянттарды қабылдауды жалғастыруы керек. Өкпе гипертензиясы Леналидомид қабылдаған пациенттерде кейбір өліммен аяқталған өкпе гипертензиясы жағдайлары туралы хабарланды. Леналидомидпен емдеуді бастар алдында және кезінде пациенттерді жүрек-өкпе ауруларының белгілері мен симптомдарының болуына тексеру керек. Нейтропения және тромбоцитопения. Леналидомидтің ауыр доза шектеуші уытты құбылыстары нейтропения және тромбоцитопения болып табылады. Лейкоциттер санын, қан формулаларын, тромбоциттер санын, гемоглобинді, гематокритті анықтауды қоса, қанның толық талдауын емдеу басталғанға дейін, апта сайын леналидомидпен емдеудің алғашқы 8 аптасы ішінде, содан кейін цитопенияларды мониторингілеу үшін ай сайын орындау қажет. МЖЛ бар пациенттерде мұндай бақылауды 2 апта сайын 3 және 4 цикл кезінде, содан кейін әр циклдің басында жүргізу керек. ФЛ кезінде толық қан талдауы апта сайын 1 циклдің алғашқы 3 аптасында (28 күн), 2 апта сайын 2-4 цикл кезінде, содан кейін әрбір келесі циклдің басында жүргізілуі керек. Нейтропения дамыған кезде препараттың дозасын азайту және/немесе емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін. Нейтропения дамыған жағдайда өсу факторының препараттарын тағайындау ұсынылады. Пациенттер температураның кез келген жоғарылауы туралы емдеуші дәрігерге уақтылы хабарлау қажеттілігі туралы хабардар болуы тиіс. Пациенттер мен дәрігерлерге қан кетудің белгілері мен симптомдарын, оның ішінде петехия мен мұрыннан қан кетуді, әсіресе қан кетуге бейім қатарлас дәрілік заттарды алатын пациенттерде бақылау ұсынылады («Геморрагиялық бұзылулар» бөлімін қараңыз). Леналидомидті басқа миелодепрессиялық препараттармен сақтықпен тағайындау керек. - Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын (АДЖТ) бастан өткерген және леналидомидпен ем алатын пациенттердегі АДКМ CALGB 100104 зерттеуіндегі жағымсыз реакцияларына мелфаланның жоғары дозасын қабылдағаннан және АДЖТ (АДМ/АДЖТ) кейін хабарланған оқиғалар, сондай-ақ демеуші емдеу кезеңіндегі оқиғалар кірді. Екінші талдау демеуші ем басталғаннан кейін болған оқиғаларды анықтады. IFM 2005-02 зерттеуінде жағымсыз реакциялар тек демеуші емдеу кезеңінде болды. Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын, леналидомидпен емдеуді алғаш рет анықтаған көптеген миеломасы бар пациенттердің қатысуымен болған клиникалық зерттеулердің деректеріне сәйкес тиісінше CALGB 100104-те және (0,7% қарсы 16,4%) IFM 2005-02-де плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (32,1% қарсы 26,7% [демеуші ем басталғаннан кейін 16,1% қарсы 1,8%] 4-ші дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің артуына әкелді. Емдеу кезінде пайда болған және леналидомидті қолдануды тоқтатуға себеп болған жағымсыз құбылыстар CALGB 100104 зерттеуінде пациенттердің 2,2%-ында және тиісінше IFM 2005-02 зерттеуінде пациенттердің 2,4%-ында тіркелген. 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения эпизодтары екі зерттеуде де леналидомидпен демеуші емдеу топтарында демеуші плацебо топтарымен салыстырғанда тиісінше IFM 2005-02-де (0,4% қарсы 0,5% [0,4% қарсы 0,5%] CALGB 100104 және (0,3% қарсы 0%) бірдей жиілікпен кездесті. Пациенттерге фебрильді эпизодтар туралы дереу хабарлау ұсынылады, өйткені емдеуді тоқтату және /немесе дозаны азайту қажет болуы мүмкін. Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын, леналидомидпен емдеуді алғаш рет анықтаған көптеген миеломасы бар пациенттердің қатысуымен болған клиникалық зерттеулердің деректеріне сәйкес тиісінше CALGB 100104-те және (13,0% қарсы 2,9%) IFM 2005-02-де плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (37,5% қарсы 30,3% [демеуші ем басталғаннан кейін 17,9% қарсы 4,1%] плацебоның демеуші емдеу топтарымен салыстырғанда леналидомидпен демеуші емдеу топтарында 3 және 4-ші дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің артуына әкелді. Пациенттер мен дәрігерлерге, әсіресе бір мезгілде қолданылатын дәрілік препараттар қан кетуге бейімділігін арттыруға қабілетті жағдайларда, петехияны және мұрыннан қан кетуді қоса, қан кетудің белгілері мен симптомдарын байқау ұсынылады. - АДКМ: трансплантацияны жасау мүмкін емес және бортезомиб пен дексаметазонмен бірге леналидомидпен емделетін пациенттер. SWOG S0777 зерттеуінде RD салыстыру тобына қарағанда (5,9% қарсы 2,7%) бортезомибпен және дексаметазонмен үйлескен леналидомидпен (RVd) емделген пациенттер тобында 4 дәрежедегі нейтропения төмен жиілікпен байқалды. Ұқсас жиілікпен RVd және Rd бағдарламасында 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения туралы хабарланды (0,4% қарсы 0,0%). Пациенттерге қызбаның пайда болуы туралы дереу хабарлау қажеттігі туралы ескерту керек. Емдеуді тоқтату және/немесе препарат дозасын азайту мүмкін. 3 немесе 4 сатыдағы тромбоцитопения RD салыстыру тобымен салыстырғанда (9,4% қарсы 17,2%) RVd пациенттер тобында жоғары жиілікпен байқалды. - Дексаметазонның төмен дозаларымен бірге леналидомид қабылдайтын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттердегі АДКМ 4-ші дәрежедегі нейтропения салыстыру тобына (8,5% үздіксіз емдеу кезінде (Rd) немесе 18 төрт апталық цикл (Rd18) ішінде емдеу кезінде (мелфалан/преднизолон/талидомид қабылдайтын топта 15%-бен салыстырғанда) қарағанда, дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп леналидомид алған пациенттерде сирек байқалды. 4 дәрежедегі фебрильді нейтропения эпизодтары леналидомид/дексаметазон тобында және салыстыру тобында (мелфалан/преднизон/талидомид алған топтағы 0,7%-бен салыстырғанда леналидомид/дексаметазон (Rd және Rd18) алған пациенттерде 0,6%) бірдей жиілікпен кездесті. 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі тромбоцитопения салыстыру тобына қарағанда аз дәрежеде леналидомид/дексаметазон тобында байқалды (тиісінше 11,1% қарсы 8,1%). - Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп леналидомид қабылдайтын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде АДКМ Көптеген миеломасы алғаш рет анықталған пациенттердің қатысуымен болған клиникалық зерттеулердің деректеріне сәйкес леналидомидпен, мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілген емді қолдану 4-дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің артуына әкелді (MPR+R және MPR+пл ем алған топтарда 34,1%, МРпл+пл тобында мелфалан, преднизолон және плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда – 7,8%. 4-дәрежедегі фебрильді нейтропенияның эпизодтары жиі кездеспеді (МРпл+пл тобындағы 0,0%-бен салыстырғанда MPR+R/MPR+пл тобындағы пациенттерде 1,7%). Көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидті мелфалан және преднизонмен қолдану 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопенияның анағұрлым жоғары жиілігімен қатар жүрді (МРпл + пл тобындағы пациенттерде 13,7%-бен салыстырғанда MPR + R/MPR + пл топтарындағы пациенттерде 40,4%). - Емнің кемінде бір желісін алған пациенттерде көптеген миелома. Леналидомид пен дексаметазонды бір мезгілде тағайындаған кезде емнің кемінде бір желісін алған көптеген миеломасы бар науқастарда ауырлық дәрежесінің 4-ші деңгейіндегі нейтропенияның даму қаупі өте жоғары (леналидомид/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында - 5,1%, плацебо/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында - 0,6%). 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропенияның эпизодтары сирек байқалды (0,6% - леналидомид/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында, 0,0% - плацебо/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында). Ауырлығы 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопения дамуының жоғары жиілігі леналидомид пен дексаметазонды бір мезгілде тағайындағанда көптеген миеломасы бар науқастарда байқалады (леналидомид/дексаметазонмен емдеу аясында тиісінше 9,9 және 1,4% және плацебо/дексаметазонмен емдеу аясында 2,3 және 0,0% науқастарда). - Миелодисплазиялық синдромдар Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде леналидомидпен емдеу плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда 3-ші және 4-ші дәрежедегі нейтропенияның және тромбоцитопенияның жоғары жиілігімен қатар жүрді. - Мантия жасушалы лимфома МЖЛ леналидомидпен емдеу плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда 3-ші және 4-ші дәрежедегі нейтропенияның жоғары даму жиілігімен байланысты. - Фолликулярлық лимфома ФЛ бар пациенттердегі леналидомидтің ритуксимабпен біріктірілімі плацебо/ритуксимаб қабылдаған пациенттермен салыстырғанда 3-ші және 4-ші дәрежедегі нейтропенияның жоғары даму жиілігімен байланысты. Фебрильді нейтропения және 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопения леналидомид/ритуксимаб қабылдаған топта жиі кездеседі. Қалқанша безінің аурулары Гипотиреоз және гипертиреоз жағдайлары туралы хабарламалар бар. Емдеуді бастар алдында қалқанша безінің функциясына әсер етуі мүмкін қатар жүретін ауруларды бағалау керек. Емдеуді бастар алдында қалқанша безінің функциясын бағалауды және леналидомидті қолдану аясында оны тұрақты бақылауды жүргізу ұсынылады. Шеткері нейропатия Леналидомид молекуласы ауыр шеткері нейропатияны тудыратын қабілетімен танымал талидомид молекуласына құрылымдық жағынан ұқсас. Дегенмен, леналидомидті ұзақ уақыт қолдану және оның дексаметазонмен немесе мелфаланмен және преднизонмен алғаш рет диагноз қойылған көптеген миеломаны емдеу кезінде біріктірілуі аясында шеткері нейропатияның даму жиілігінің жоғарылауы байқалмады. АДКМ емдеу үшін бортезомиб пен дексаметазонды вена ішіне енгізген кезде шеткері нейропатияның анағұрлым жоғары жиілігі тіркелді. Бортезомибті тері астына енгізу кезінде жиілік төмен болды. Қосымша ақпарат алу үшін «ДП стандартты қолдану кезінде пайда болатын жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қабылданатын шаралар (қажет болғанда)» және бортезомибтің ДПЖС бөлімін қараңыз. Ісіктің клиникалық көріністерінің өтпелі нашарлауы және ісік лизисінің синдромы (ІЛС). Леналидомид ісікке қарсы белсенділікке ие болғандықтан, ісік лизис синдромының асқынулары пайда болуы мүмкін. ІЛС жағдайлары және өліммен аяқталатын жағдайларды қоса, ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары туралы хабарланды. ІЛС қаупі бар және ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлаған пациенттер емдеуге дейін ісік жүктемесі жоғары пациенттер болып табылады. Бұл пациенттерге леналидомидті тағайындау кезінде сақ болу керек. Бұл пациенттерге, әсіресе емнің бірінші циклі кезінде немесе препарат дозасын арттыру үдерісінде жүйелі бақылау ұйымдастырылуы тиіс, сондай-ақ жалпы қабылданған профилактикалық шаралар қолдану қажет. - МЖЛ Ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциясын мұқият мониторинг және бағалау ұсынылады. Диагноз қойылған сәтте МЖЛ кезінде халықаралық болжамдық индекстің мәні жоғары немесе бастапқы деңгейде жайылған ауруы бар (диаметрі ≥ 7 см кем дегенде бір ошақ) пациенттер ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакцияларының қауіп тобында болуы мүмкін. Мұндай реакциялар аурудың өршуіне ұқсас болуы мүмкін. MCL-002 және MCL-001 зерттеулерінде 1-2 дәрежедегі ісіктердің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары дамыған пациенттерге симптомдарды емдеу үшін кортикостероидтар, қабынуға қарсы стероидты емес және/немесе ауыруды басатын есірткілік дәрілер берілді. Мұндай реакциялар үшін терапиялық шараларды қолдану туралы шешімдер пациенттің жағдайын жеке мұқият клиникалық бағалаудан кейін қабылдануы керек. - ФЛ Ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциясына мұқият мониторинг және бағалау жүргізу ұсынылады. Мұндай реакциялар аурудың өршуіне ұқсас болуы мүмкін. Симптомдарды емдеу үшін 1-2 дәрежедегі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары бар пациенттерге кортикостероидтар, қабынуға қарсы стероидты емес және/немесе ауыруды басатын есірткілік дәрілер қабылдайды. Мұндай реакциялар үшін терапиялық шараларды қолдану туралы шешімдер пациенттің жағдайын жеке мұқият клиникалық бағалаудан кейін қабылдануы керек. ІЛС қатысты мұқият мониторинг және бағалау жүргізу ұсынылады. Пациенттер терапияның бірінші циклі барысында және клиникалық көрсетілімдерге қарай одан ұзақ жеткілікті мөлшерде сұйықтық қабалдауы және апта сайынғы биохимиялық қан талдауына қосымша ІЛС профилактикалық терапиясын алуы тиіс. Ісік жүктемесі. - Мантия жасушалы лимфома Леналидомидті емдеудің баламалы нұсқалары бар болса, ісік жүктемесі жоғары пациенттерді емдеу үшін ұсынылмайды. Ерте өлім. MCL-002 зерттеуінде ерте (20 апта ішінде) өлімнің жалпы ұлғаюы байқалды. Ісік массасы үлкен пациенттерде ерте өлім қаупі жоғары (16/81 (20 %) ерте өлім - леналидомид тобында және (2/28 (7 %) ерте өлім - бақылау тобында). 52 апта ішінде тиісті цифрлар 32/81 (40 %) және 6/28 (21 %) болды. Қолайсыз оқиғалар. MCL-002 зерттеуінде 1-ші емдеу циклі кезінде 11/81 (14 %) ісік массасы үлкен пациенттер бақылау тобына 1/28 (4 %) қарсы леналидомид тобындағы емнен алынып тасталды. Леналидомид тобындағы емдеудің 1-ші циклі кезінде ісік массасы үлкен пациенттерде емдеуді тоқтатудың негізгі себебі жағымсыз құбылыстар болды, 7/11 (64 %). Сондықтан ісік массасы үлкен пациенттер ісік реакциясының (ІЛС) белгілерін қоса, жағымсыз реакциялардың болуына мұқият бақылануы тиіс. Өтініш, ІЛС кезіндегі дозаны түзету үшін «Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз. Үлкен ісік массасы диаметрі ≥ 5 см немесе 3 зақымдануы ≥ 3 см кем дегенде бір зақымданумен анықталды. Аллергиялық реакциялар және ауыр тері реакциялары Леналидомидті қабылдаған пациенттерде аллергиялық реакциялар, оған қоса ангионевроздық ісіну, анафилаксиялық реакциялар және ауыр тері реакциялары, оған қоса Стивенс-Джонсон синдромы (SJS), уытты эпидермальді некролиз (TEN) және эозинофилиямен және жүйелі көріністермен (DRESS) жүретін дәрілік тері реакциясы тіркелді. Емдеуші дәрігер пациентке осы реакциялардың симптомдары туралы хабарлап, олар дамыған жағдайда дереу медициналық көмекке жүгінуді ұсынуы керек. Теріде эксфолиативті немесе буллезді бөртпелер пайда болғанда немесе SJS немесе TEN немесе DRESS дамуына күдік болғанда леналидомидті қолдануды дереу тоқтату керек, оны емдеуді тері көріністері жоғалғаннан кейін де қайта бастауға болмайды. Леналидомидті үзу немесе тоқтату қажеттілігін олардың ауырлығына байланысты тері реакцияларының басқа түрлері пайда болған жағдайда қарастырған жөн. Бұрын талидомидпен емдеу кезінде аллергиялық реакциясы болған пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс, өйткені әдебиеттерде леналидомид пен талидомидті қолдану кезінде мүмкін болатын айқаспалы аллергиялық реакциялар туралы хабарланған. Талидомидпен емдеуге байланысты анамнезінде ауыр бөртпесі бар пациенттер леналидомидті қабылдамауы тиіс. Лактоза жақпаушылығы. Леналидомид-Виста препаратының капсулаларына лактоза кіреді. Сирек аурулары – галактозаны көтере алмау, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсоробциясы синдромы бар пациенттерге препаратты қолдану ұсынылмайды. Басқа жердегі бастапқы қатерлі ісіктер. Бақылау тобымен салыстырғанда (100 пациентке 1,38) бұрын леналидомидпен және дексаметазонмен (100 пациент-жылға 3.98) ем қабылдаған пациенттерде басқа жердегі қатерлі бастапқы ісіктердің (БЖБІ) пайда болу жиілігі жоғары екені байқалды. Инвазиялық емес БЖБІ-ке базалиома немесе жайпақ жасушалы тері обыры кірді. Көптеген инвазиялық БЖБІ тығыз ісіктерге жатады. Сүйек кемігінің трансплантациясы көрсетілмеген, үдеуге дейін мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп леналидомид алған (100 адам-жылға 1,75) алғаш рет анықталған КМ бар пациенттерде преднизолонмен біріктірілген мелфаланмен салыстырғанда (100 адам-жылға 0,36) екінші бастапқы гематологиялық ісіктермен аурушаңдық (жедел миелолейкоз, миелодисплазиялық синдром) 4,9 есе ұлғаюы байқалды. БЖБІ аурушаңдықтың 2,12 есе ұлғаюы мелфаланмен және преднизолонмен (100 адам-жылға 0,74) біріктірілімімен салыстырғанда преднизолонмен біріктірілімде мелфалан (100 адам-жылға 1,57) және леналидомид (9 цикл) алған пациенттерде байқалды. Үдеуге дейін немесе 18 ай ішінде дексаметазонмен біріктіріп леналидомид қабылдаған пациенттерде екінші бастапқы гематологиялық жаңа түзілімдермен аурушаңдық мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп талидомидті қабылдаумен салыстырғанда (100 адам-жылға 0,79) ұлғайған жоқ (100 адам-жылға 0,16). Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген талидомидті қабылдаумен салыстырғанда (100 адам-жылға 1,19) үдеуге дейін немесе 18 ай ішінде (100 адам-жылға 1,58) дексаметазонмен біріктіріп леналидомид алған пациенттерде екінші бастапқы ауқымды жаңа түзілімдермен аурушаңдықтың 1.3 есе ұлғаюы тіркелді (100 адам-жылға 1,19). Леналидомидті бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған, алғаш рет диагноз қойылған көптеген миеломасы бар пациенттерде БЖБІ гематологиялық ауруының жиілігі 100 адам-жылға шаққанда 0,00–0,16, ал БЖБІ ауруының жиілігі 100 адам-жылға 0,21-1,04 болды. Леналидомидпен байланысты БЖБІ жоғары қаупі дің жасушаларының трансплантациясынан кейінгі АДКМ кезінде де маңызды. Бұл қауіп әлі толық сипатталмағанымен, мұндай жағдайларда леналидомидті қарастыру және қолдану кезінде оны есте ұстаған жөн. Гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдердің, көбінесе ЖМЛ, МДС және B-жасушалық жаңа түзілімдердің пайда болу жиілігі (атап айтқанда Ходжкин лимфомасы), леналидомид топтары үшін 100 адам-жылға 1,31 және плацебо топтары үшін 100 адам-жылға 0,58 болды (аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясынан (АДЖТ) кейін леналидомид қабылдаған пациенттер үшін 100 адам-жылға 1,02 және АДЖТ-тен кейін леналидомид қабылдамаған пациенттер үшін 100 адам-жылға 0,60). БЖБІ тығыз ісіктерінің жиілігі леналидомид топтары үшін 100 адамға шаққанда 1,36 және плацебо топтары үшін 100 адамға шаққанда 1,05 (АДЖТ кейін леналидомид қабылдаған пациенттер үшін 100 адам-жылға шаққанда 1,26 және АДЖТ кейін леналидомид қабылдамаған пациенттер үшін 100 адам-жылға шаққанда 0,60) болды. Мелфаланмен біріктіріп немесе мелфалан мен АДЖТ жоғары дозаларын алғаннан кейін бірден леналидомидті тағайындау алдында гематологиялық БЖБІ даму қаупін назарға алған жөн. Дәрігерлер БЖБІ қатысты онкологиялық ауруларды анықтау үшін стандартты диагностикалық әдістерді қолдана отырып, пациенттерді мұқият тексеріп, көрсетілімдер бойынша ем тағайындауы керек. Қауіптілігі төмен және орташа деңгейдегі миелодисплазиялық синдром (МДС) кезінде жедел миелоидты лейкоздың үдеуі. • Кариотип Күрделі цитогенетиканы қоса, базалық айнымалылар құюға тәуелді және Del (5q) ауытқуы бар пациенттерде жедел миелоидты лейкоздың (ЖМЛ) үдеуімен байланысты. Қауіп деңгейі төмен немесе орташа миелодисплазиялық синдромдар кезіндегі клиникалық зерттеу деректеріне сәйкес кешенді цитогенетикасы бар пациенттерде ЖМЛ үдеуінің ең жоғары бағаланған 2 жылдық кумулятивтік қаупі (38,6%) болды. Del (5q) ауытқуы бар пациенттерде Del (5q) ауытқуы және бір қосымша цитогенетикалық аномалиясы бар пациенттердегі 17,3%-бен салыстырғанда ЖМЛ болжамды екі жылдық даму жиілігі 13,8% құрады. Миелодисплазиялық синдром (МДС) кезінде леналидомидті қолданудың del (5q) және кешенді цитогенетикамен байланысты пайда/қауіп арақатынасы белгісіз. - TP53 статусы. Қаупі анағұрлым төмен МДС кезінде TP53 мутациясы Del (5q) ауытқуы бар пациенттердің 2025%-ында кездеседі және ЖМЛ даму қаупінің анағұрлым жоғарылауымен байланысты. Қауіптілігі төмен немесе орташа деңгейдегі миелодисплазиялық синдромдар (MDS-004) кезінде леналидомидтің клиникалық сынағын кезекті талдауда жедел миелоидты лейкоздың (ЖМЛ) өршуінің болжамды 2 жылдық жиілігі IHC-p53 оң пациенттерде 27,5% (ТР53 мутация статусы үшін суррогат ретінде р53 ақуызын иммуногистохимиялық бағалауды пайдалана отырып, күшті ядролық бояудың 1%-дық деңгейі) және IHC-p53 теріс пациенттерде 3,6% құрады (р = 0.0038). МЖЛ кезінде басқа қатерлі жаңа түзілімдердің дамуы. ЖМЛ, В-жасушалық қатерлі ісіктер және меланомалық емес тері обыры (МЕТО) МЖЛ кезінде сәйкестендірілген қауіптер болып табылады. Фолликулярлық лимфома кезіндегі екінші бастапқы қатерлі жаңа түзілім. ФЛ бар пациенттерді қамтитын қайталанатын/рефрактерлік индолентті ходжкиндік емес лимфомасы (иХЕЛ) бар пациенттерді қамтитын зерттеу плацебо/ритуксимаб тобымен салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобында БЖБІ қаупінің жоғарылауын байқамады. ЖМЛ аясындағы гематологиялық БЖБІ плацебо/ритуксимаб қабылдаған пациенттерде 100 адам-жылға 0,29-мен салыстырғанда ланалидомид/ритуксимаб тобында 100 адам-жылға 0,29 жиілікпен байқалды. Гематологиялық және тығыз ісіктердің (меланомалық емес тері обырынан басқа) фонында БЖБІ пайда болу жиілігі леналидомид/ритуксимабты қолдану тобында 100 адам-жылға шаққанда 0,87 құрады, плацебо/ритуксимаб қабылдаған пациенттерде орташа бақылау кезеңі 30,59 ай (диапазоны 0,6-дан 50,9 айға дейін) 100 адам-жылға 1,17 салыстырғанда. МЕТО сәйкестендірілген қауіп болып табылады және терінің жайпақ жасушалы обырды немесе базальді-жасушалық обырды қамтиды. Дәрігерлер БЖБІ дамыған жағдайда пациенттерді бақылауы тиіс. Леналидомидті тағайындау мүмкіндігін қарастыра келе леналидомидтің потенциалды пайдасын да, БЖБІ туындау қаупін де ескеру қажет. Бауыр бұзылыстары. Біріктірілген ем құрамында леналидомид қабылдаған пациенттерде бауыр жеткіліксіздігі, оның ішінде өліммен аяқталуы туралы хабарламалар бар: сондай-ақ жедел бауыр жеткіліксіздігі, уытты гепатит, цитолитикалық гепатит, холестаздық гепатит және аралас цитолитикалық/холестаздық гепатит тіркелген. Дәрілік препараттардан туындаған елеулі гепатоуыттылық механизмдері белгісіз болып қалады, дегенмен бірқатар жағдайларда бауырдың қатарлас вирустық аурулары, бауыр ферменттерінің жоғары деңгейі және антибиотиктермен емдеу қауіп факторлары болуы мүмкін. Симптомсыз сипаттағы және емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды болатын бауыр сынамалары бойынша ауытқулар туралы жиі хабарланады. Бауыр сынамасының параметрлері бастапқы мәндерге дейін қалпына келтірілгеннен кейін емдеу препараттың төмендетілген дозасында жалғастырылуы мүмкін. Леналидомид бүйрекпен шығарылады. Қан плазмасында гематологиялық жағымсыз әсерлердің немесе гепатоуыттылықтың пайда болу қаупін арттыруға қабілетті препарат деңгейіне жетуді болдырмау үшін бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзетудің маңыздылығын назарға алған жөн. Бауырдың вирустық ауруларын бастан өткерген немесе бұрыннан бар пациенттерде, сондай-ақ леналидомидті бауыр функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін екендігі белгілі препараттармен біріктірген кезде бауыр функциясын бақылау ұсынылады. Нейтропениямен немесе онсыз инфекция. Көптеген миеломасы бар пациенттер пневмонияны қоса, инфекциялардың дамуына бейім. Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдағанда, трансплантацияланбайтын АДКМ бар пациенттерде мелфаланмен, преднизонмен және талидомидпен біріктірілгенде және леналидомидті қолдайтын терапияны қолданғанда, АДЖТ жасаған АДКМ бар пациенттерде плацебомен салыстырғанда инфекцияланудың жоғары деңгейі байқалды. Ауырлық дәрежесі ≥ 3 инфекциялар пациенттердің үштен бірінен кемінде нейтропения жағдайында дамыды. Инфекцияның белгілі қауіп факторлары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет. Барлық пациенттерге инфекцияның алғашқы белгілерінде (мысалы, жөтел, қызба және т.б.) дереу дәрігерге бару ұсынылады, бұл ерте емдеу кезінде ауырлық дәрежесін төмендетуге мүмкіндік береді. Вирус реактивациясы Леналидомид қабылдаған пациенттерде белдемелі герпес немесе В гепатиті вирусы реактивациясының күрделі жағдайларын қоса, вирустық реактивация жағдайлары туралы хабарланды. Вирустық реактивацияның кейбір жағдайлары өлімге әкелді. Кейбір жағдайларда белдемелі герпес реактивациясы леналидомидпен емдеуді уақытша тоқтата тұруды немесе түпкілікті тоқтатуды және тиісті вирусқа қарсы емдеуді талап ететін белдемелі герпес, менингит, белдемелі герпес немесе офтальмологиялық белдемелі герпеске әкелді. В гепатитінің реактивациясы бұрын В гепатиті вирусын жұқтырған леналидомид қабылдайтын пациенттерде сирек тіркеледі. Осы жағдайлардың кейбірінде бауырдың жедел жеткіліксіздігі дамыды, бұл леналидомид қолдануды тоқтатуға және вирусқа қарсы адекватты емге әкелді. В гепатиті вирусының статусы леналидомидпен емдеу басталғанға дейін анықталуы тиіс. HBV-инфекцияға оң нәтижесі бар пациенттерге В гепатитін емдеу тәжірибесі бар дәрігермен кеңесу ұсынылады. HBsAg-ге теріс, бірақ HBc-ге оң реакциясы бар пациенттерді қоса, бұрын HBV жұқтырған пациенттерде леналидомидті қолданған кезде сақ болу керек. Бұл пациенттерді бүкіл емдеу барысында HBV белсенді инфекциясының белгілері мен симптомдарына қатысты мұқият бақылау керек. Алғаш рет анықталған көптеген миеломасы бар пациенттер. Халықаралық сатылау жүйесіне (ISS) сәйкес III сатыдағы, баллдар сомасы ECOG шкаласы бойынша ≤ 2 немесе КК< 60 мл/мин, 75 жастан асқан пациенттерде леналидомидті біріктіріп қабылдау кезінде жақпаушылықтың анағұрлым жоғары деңгейі (3 немесе 4 дәрежедегі ЖДР, елеулі ЖДР, емдеуді тоқтату) байқалды. Леналидомидті басқа препараттармен біріктіріп тағайындар алдында жас шамасын ескертумен, егде пациенттерде осы емнің жағымдылығын мұқият бағалау керек, МСС III сатысы, ECOG ≤ 2 немесе КК< 60 мл/мин. Катаракта. Катаракта дексаметазонмен біріктіріп леналидомид қабылдаған пациенттерде, әсіресе ұзақ ем кезінде анағұрлым жоғары жиілікпен байқалды. Көру қабілетін үнемі бақылау ұсынылады. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия. Леналидомидті қолдана отырып, үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ), оның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар туралы хабарланды. ҮМЛ пайда болуы леналидомидпен емдеуді бастағаннан кейін бірнеше айдан кейін немесе бірнеше жылдан кейін хабарланды. Әдетте мұндай жағдайлар дексаметазон немесе басқа иммунодепрессиялық химиотерапиямен алдыңғы ем қабылдайтын пациенттерде хабарланған. Дәрігерлер пациенттерді үнемі қадағалап отыруы керек және ҮМЛ дифференциальді диагнозымен пациенттерде когнитивті немесе неврологиялық симптомдардың нашарлауы мүмкін екенін ескеру қажет. Сондай-ақ, пациенттерге өзінің серіктесіне немесе күтім жасайтын адамдарға олардың емі туралы хабарлау ұсынылуы керек, өйткені олар пациент білмейтін симптомдарды байқауы мүмкін. ҮМЛ бағалау неврологиялық зерттеуге, мидың магниттік-резонанстық томографиясына және JC (JCV) вирусының ДНҚ-дағы жұлын сұйықтығын полимеразалық тізбекті реакция (ПТР) немесе JCV тестілеуімен ми биопсиясын талдауға негізделуі тиіс. Теріс ПТР JCV ҮМЛ-ді жоққа шығармайды. Егер альтернативті диагнозды анықтау мүмкін болмаса, қосымша бақылау және бағалау қажет болуы мүмкін. Егер ҮМЛ күдік болса, әрі қарай емдеу ҮМЛ расталмағанға дейін тоқтатылуы тиіс. Егер ҮМЛ расталса, онда леналидомидпен емдеуді тоқтату керек.

Тератогендік потенциалға байланысты леналидомид, тек пациенттің бала туу потенциалының жоқтығына сенімді дәлелдер болған кезді қоспағанда, Жүктіліктің алдын алу бағдарламасын орындау шартымен тағайындалады. Репродуктивті жастағы әйелдер/ еркектер мен әйелдердегі контрацепция. Репродуктивті жастағы әйелдер контрацепцияның тиімді әдісін қолдануы тиіс. Егер леналидомид алған әйелде жүктілік орын алса, онда емдеуді тоқтату керек, ал пациентті қауіпті бағалау және нұсқаулар алу үшін тератологияда тәжірибесі бар немесе мамандандырылған дәрігерге жіберу керек. Егер жүктілік әйелде - леналидомид алатын еркек пациенттің жыныстық жұптасында пайда болса, онда бұл әйелді қауіптерді бағалау және ұсыныстар алу үшін тератологияда маманданған немесе тәжірибесі бар дәрігерге жіберген жөн. Емдеу кезінде леналидомид ұрық сұйықтығында өте төмен концентрацияда болады және дені сау еріктілерді тоқтатқаннан кейін 3 күннен соң анықталмайды. Алдын алу шарасы ретінде және пациенттердің ерекше топтарында (мысалы, бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде) леналидомидтің шығарылу жылдамдығының төмендеуі мүмкіндігін ескере отырып, леналидомидті қабылдайтын барлық еркек пациенттер емдеудің барлық курсы ішінде және препаратты қабылдауды тоқтата тұру кезінде және емдеуді тоқтатқаннан кейін 1 апта ішінде, егер сексуалдық серіктес жүкті әйел немесе контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін пайдаланбайтын ұрпақты болу жасындағы әйел болса, мүшеқап пайдалануы тиіс. Жүктілік. Леналидомид айқын тератогендік әсері бар талидомидтің құрылымдық аналогы болып табылады. Жүкті әйелдердің талидомидті қабылдауы шарананың ішкі ағзаларының ауыр және өмірге қауіпті бұзылыстарын тудыратыны белгілі. Леналидомид маймылдарда талидомидті қолдану кезінде сипатталғанға ұқсас ақауларды тудырды. Туа біткен ақаулардың пайда болу қаупі өте жоғары болғандықтан, леналидомидті еріктілердің жүктілігі кезінде қолдануға болмайды. Лактация. Леналидомидтің емшек сүтіне енетіні белгісіз. Осыған байланысты, леналидомидпен емдеу кезеңінде емшек емізуді тоқтату керек. Фертильділік. Егеуқұйрықтардағы фертильділікті зерттеу леналидомидтің 500 мг/кг дейінгі дозаларда (адам үшін емдік дозадан шамамен 200500 есе, дене беткейінің ауданына қатысты 25 мг және 10 мг) фертильділіктің бұзылуын тудырмайтындығын және ата-аналардың организміне уытты әсер етпейтінін көрсетті. Автокөлікті немесе басқа механизмдерді басқару кезінде реакция жылдамдығына әсер ету қабілеті. Леналидомид көлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне шамалы немесе орташа әсер етеді. Леналидомидтің бас айналу, әлсіздік, ұйқышылдық және бұлыңғыр көру сияқты кейбір жағымсыз әсерлері автокөлікті басқару және қауіптілігі зор қызмет түрлерін орындау қабілетіне теріс әсер етуі мүмкін. Осыған байланысты көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу кезінде ерекше сақ болу керек. Қолдану бойынша нұсқаулар Леналидомид-Виста препаратымен емдеу обырға қарсы емді қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс. Төменде сипатталған барлық көрсетілімдер үшін: - Дозаның модификациясы клиникалық және зертханалық зерттеулердің нәтижелеріне негізделеді. - Емдеу кезінде және емдеуді қайта бастау кезінде дозаны түзету 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі тромбоцитопенияны, нейтропенияны немесе леналидомидті қолданумен байланысты деп пайымдалатын 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі басқа уыттылықты емдеу үшін ұсынылады. - Нейтропения жағдайында пациенттерді емдеуде өсу факторларын қолдануды қарастырған жөн. - Егер дозаны өткізіп алған сәттен бастап 12 сағаттан аз уақыт өтсе, пациент дозаны қабылдауы керек. Егер дозаны белгіленген уақытта өткізіп алған сәттен бастап 12 сағаттан астам уақыт өтсе, пациент бұл дозаны қабылдамауы тиіс, бірақ келесі дозаны әдеттегі уақытта келесі күні қабылдауы тиіс.

Эритропоэздік дәрілік заттар, сондай-ақ тромбоз қаупін арттыруы мүмкін басқа да дәрілер, мысалы, гормонды алмастыратын ем препараттарын леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдайтын көптеген миеломасы бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Пероральді контрацептивтер. Пероральді контрацептивтермен дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеу жүргізілмеген. Леналидомид ферменттер индукторы болып табылмайды. Адамның гепатоциттеріндегі in vitro зерттеуінде леналидомид түрлі концентрацияларда CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4/5 индукциясын тудырмады. Демек, егер леналидомид монотерапия ретінде қабылданса, гормональді контрацептивтерді қоса, препарат тиімділігінің төмендеуіне алып келетін индукция екіталай. Алайда, дексаметазон CYP3A4 цитохромының орташа-әлсіз индукторы екені белгілі және басқа ферменттер мен транспортерлерге да әсер етуі ықтимал. Дексаметазон пероральді контрацептивтердің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Жүктіліктің алдын-алу үшін Жүктіліктің алдын-алу бағдарламасында көрсетілген құралдарды қолдану қажет. Варфарин. 10 мг леналидомидтің бірнеше дозасын бір мезгілде қабылдау R- және S-варфариннің бір реттік дозасының фармакокинетикасына әсер етпейді. 25 мг варфариннің бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау леналидомидтің фармакокинетикасына әсер етпейді. Алайда, клиникалық қолдану кезінде өзара әрекеттесудің бар-жоғы белгісіз болып қалады (дексаметазонмен біріктірілген ем). Дексаметазон ферменттердің орташа-әлсіз индукторы болып табылады және оның варфаринге әсері белгісіз. Емдеу кезінде варфарин концентрациясын мұқият бақылау ұсынылады. Дигоксин. Леналидомидті тәулігіне 10 мг дозада дигоксинмен бір мезгілде тағайындау қан плазмасындағы дигоксин концентрациясының (0,5 мг, бір реттік доза) 90% СА-пен (сенімді аралықпен) [0,52% -28,2%] 14%-ға артуымен қатар жүреді. Емдік жағдайдың өзгеруі кезінде әсер (леналидомидтің жоғары дозалары және дексаметазонды қатар қабылдау) өзгеретіні белгісіз. Осылайша, леналидомидпен емдеу аясында дигоксин концентрациясын бақылау ұсынылады. Статиндер. Леналидомидпен статиндерді қолданғанда рабдомиолиздің даму қаупі жоғары, ол аддитивті болуы мүмкін. Осыған байланысты емдеудің алғашқы апталарында мұқият клиникалық және зертханалық мониторинг жүргізу ұсынылады. Дексаметазон. Дексаметазонның бір немесе бірнеше дозасын (тәулігіне 40 мг) бір мезгілде қолдану леналидомидті (тәулігіне 25 мг) бірнеше рет қабылдау фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер етпейді. Р-гликопротеин (P-gp) тежегіштерімен өзара әрекеттесу. Леналидомид in vitro P-gp тежегіші емес, оның субстраты болып табылады. Күшті Р-gp хинидин тежегішінің (тәулігіне 2 рет 600 мг) немесе темсиролимустың орташа P-gp тежегішінің/ субстратының (25 мг) бірнеше дозасын бір мезгілде қолдану леналидомидтің фармакокинетикасына (25 мг) клиникалық маңызды әсері жоқ. Леналидомидті бір мезгілде қолдану темсиролимустың фармакокинетикасын өзгертпейді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында 250С-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!