Кстанди капсулы 40 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат - энзалутамид (MDV 3100), 40.0 мг, қосымша заттар: каприлокапроил макроголглицерид, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол капсула қабығының құрамы: желатин, тазартылған су, сорбитол ерітіндісі, глицерин, титанның қостотығы (Е 171), қара түсті сия (сусыз этанол, этилацетат, пропиленгликоль, темірдің қара тотығы (Е172), поливинилацетат фталат, тазартылған су, изопропил спирті, макрогол 400, концентрацияланған аммиак ерітіндісі) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Қара түсті «ENZ» таңбалануымен ұзынша пішінді ақ немесе ақ дерлік түсті жұмсақ мөлдір емес капсулалар.

Кстанди: - өмірді сақтайтын сәулелік терапияға сәйкес келмейтін, метастаздық емес гормонға сезімтал қуықасты безі обырының (меГСҚБО) қаупі жоғары биохимиялық рецидиві (БХР) бар ересек еркектерді монотерапия режимінде немесе андрогендепривациялық еммен бірге емдеуде - ересек ерлердегі метастаздық гормонға сезімтал қуықасты безінің обырын (мГСҚБО) андрогендепривациялық еммен бірге емдеу үшін - ересек ерлердегі үдеу қаупі жоғары қуықасты безінің метастаздық емес кастрациялық-резистентті обырын (ҚБМКРО) емдеу үшін - химиялық емге клиникалық көрсетілім болмағанда андрогендепривациялық ем аясында үдеуі бар симптомдарсыз немесе орташа симптомдары бар пациенттердегі қуықасты безінің метастаздық кастрациялық-резистентті обырын емдеу үшін - ересек ерлердегі доцетаксел қамтылатын химиялық ем кезінде немесе одан кейін үдейтін қуықасты безінің метастаздық кастрациялық-резистентті обырын емдеуге арналған

Әсер ету механизмі Қуықасты безінің обыры андрогендердің болуына байланысты және андрогенді рецепторлар белсенділігінің бәсеңдеуіне жауап береді. Қан плазмасындағы андрогендердің төмен немесе тіпті анықталмайтын деңгейлеріне қарамастан, ісік жасушаларындағы андрогенді рецепторлардың белсенділігі аурудың үдеуіне ықпал етуін жалғастырады. Андрогенді рецепторлар арқылы ісік жасушаларының өсуін көтермелеу олардың жасуша ядросына транслокациялануын және ДНҚ-мен байланысуын талап етеді. Энзалутамид андрогенді рецепторлардың дабыл жолының бірнеше сатыларын бөгейтін андрогенді рецепторлардың қуатты тежегіші болып табылады. Энзалутамид андрогендердің андрогенді рецепторлармен байланысуын бәсекелі тежейді, белсенділенген рецепторлардың ядролық транслокациясын бәсеңдетеді және тіпті андрогенді рецепторлардың шамадан тыс экспрессиясы жағдайларында және анти-андрогендерге төзімді ісік жасушаларында белсенділенген андроген рецепторларының ДНҚ-мен байланысуын тежейді. Негізгі метаболит, N-десметил энзалутамид энзалутамидтегі осындайға ұқсас in vitro белсенділік көрсетті. Энзалутамидпен емдеу in vitro қуықасты безі ісігі жасушаларының өсуін бәсеңдетеді және ісіктің регрессиясы мен жасушалардың қырылуын индукциялай алады. Энзалутамидтің андрогендік рецепторларға қатысты агонистік белсенділігі жоқ. Фармакодинамикалық әсерлері Доцетакселмен алдыңғы емі тиімсіз болған пациенттердің қатысуымен III фазадағы (AFFIRM) клиникалық зерттеулерінде энзалутамидпен ем қабылдаған пациенттердің 54% - ында және плацебо қабылдаған пациенттердің тек 1,5% - ында бастапқы мәнмен салыстырғанда ПСА деңгейінің кемуі байқалды. Бұдан бұрын химиотерапия алмаған, энзалутамид қабылдаған пациенттерде III фазадағы (PREVAIL) басқа клиникалық зерттеулерінде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше 78,0% және 3,5% (айырмашылық = 74,5%, р< 0,0001) ПСА жалпы деңгейі бойынша жауаптың барынша жоғары жиілігі көрсетілді (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50 % төмендеу ретінде анықталды). Бұрын химиотерапия алмаған пациенттердің қатысуымен II фазадағы (TERRAIN) клиникалық зерттеулерінде энзалутамид қабылдаған пациенттерде ПСА-ның жалпы деңгейі бойынша (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50%-ға төмендеу ретінде айқындалған) бикалутамид қабылдаған пациенттермен салыстырғанда тиісінше 82,1% және 20,9% (айырмашылық = 61,2%, р< 0,0001) анағұрлым жоғары жауап беру жиілігі көрсетілді. Салыстырылмайтын зерттеуде (9785 CL0410) бұрын абиратеронмен (және преднизонмен) ем қабылдаған пациенттердің қатысуымен, кем дегенде 24 апта ішінде, 22,4% бастапқы мәнмен салыстырғанда, ПСА деңгейінің ≥50% - ға төмендеуі байқалды. Анамнезінде химиотерапияның болуына байланысты ПСА деңгейінің ≥50%-ға төмендеуімен пациенттердің үлесі анамнезінде химиотерапияның болмауы және анамнезінде тиісінше химиотерапияның болуы бар пациенттер тобында 22,1% және 23,2% құрады. Метастаздық емес және метастаздық ҚБМКРО бар пациенттердің қатысуымен MDV3100-09 (STRIVE) клиникалық зерттеуде энзалутамид қабылдаған пациенттерде ПСА-ның жалпы деңгейі бойынша расталған жауаптың барынша жоғары жиілігі (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50%-ға төмендеу ретінде айқындалған), бикалутамидпен салыстырғанда тиісінше 82,3% және 31,3% (айырмашылық = 50,0%, р< 0,0001) анық көрсетілді. Метастаздық емес ҚБМКРО бар пациенттердің қатысуымен MDV3100-14 (PROSPER) клиникалық зерттеуде энзалутамид қабылдаған пациенттерде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше 76,3% және 2,4% (айырмашылық = 73,9%, р< 0,0001) ПСА жалпы деңгейі бойынша расталған жауаптың барынша жоғары жиілігі анық көрсетілді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Энзалутамидтің тиімділігі үш рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын, көп орталықты клиникалық зерттеулерде III фазадағы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PRIVAIL)] анықталды, оған антиандрогенді терапия әсері жоқ қуықасты безінің үдемелі обыры бар пациенттер қатысты [РФЛГ аналогтары немесе екіжақты орхиэктомиядан кейін]. PREVAIL зерттеуге бұрын химиялық ем алмаған метастаздық ҚАБКРО бар пациенттер енгізілді, ал AFFIRM зерттеуге бұрын доцетаксел алған метастаздық ҚАБКРО бар пациенттер енгізілді; PROSPER зерттеуге метастаздық емес ҚАБКРО бар пациенттер енгізілді. Метастаздық гормонға сезімтал қуықасты безінің обыры (мГСҚБО) бар пациенттерде тиімділік бір рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын, көп орталықты клиникалық зерттеудің 3-фазасында да [9785-CL-0335 (ARCHES)] анықталды. Басқа рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын III фазадағы көп орталықты клиникалық зерттеуде [MDV3100-13 (EMBARK)] жоғары қауіпті БХР бар ҚБМеГСО бар пациенттерінде тиімділігі расталды. Барлық пациенттерге РФЛГ аналогымен емдеу жалғастырылды немесе басқаша көрсетілмесе бұрын екі жақты орхиэктомия жүргізілген. Белсенді емдеу тобында пациенттер тәулігіне бір рет 160 мг дозада Кстанди препаратын ішке қабылдады. Бес клиникалық зерттеуде (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM and PREVAIL) пациенттер бақылау тобында плацебо қабылдады және пациенттерге преднизолонды қолдану рұқсат етілген, бірақ талап етілмеген. ПСА сарысулық концентрациясының өзгеруі әрқашан клиникалық тиімділіктің болжамды факторы бола бермейді. Сондықтан бес зерттеуде пациенттерге әрбір зерттеу үшін төменде көрсетілген терапияны тоқтата тұру немесе тоқтату критерийлері пайда болғанға дейін зерттелетін терапияны жалғастыру ұсынылды. MDV3100-13 (EMBARK) зерттеуі (жоғары қауіпті БХР-мен метастаздық емес ГСҚБО бар пациенттер) EMBARK зерттеуіне БХР қаупі жоғары меГЗРҚҚ бар 1068 пациент енгізілді, олар 1 : 1 : 1 қатынасында келесі топтарға, тәулігіне бір рет ішке 160 мг энзалутамид бір уақытта АДТ (N = 355); ашық сызба бойынша монотерапия режимінде тәулігіне бір рет ішке 160 мг энзалутамид (N = 355) немесе тәулігіне бір рет ішке плацебомен бір уақытта АДТ (N = 358) (АДТ ретінде лейпролид қолданылды) қабылдауға рандомизацияланды. Барлық пациенттер алдында радикалды емдеуден өтті — радикалды простатэктомия немесе сәулелік терапия (брахитерапияны қоса), немесе емделу мақсатында терапияның екі түрі де қолданылған болды. Пациенттерде жасырын тәуелсіз орталықтандырылған бағалаумен (BICR) расталған метастаздық емес ауру және жоғары қауіпті биохимиялық рецидив болуы керек (ПСА екі еселенген уақыты ≤ 9 ай ретінде анықталған). Сонымен қатар, пациенттердің ПСА (простата-спецификалық антиген) концентрациясы келесідей болуы тиіс: егер бұған дейін оларға негізгі ем ретінде радикалды простатэктомия (сәулелік терапиямен немесе онсыз) жасалған болса — ≥ 1 нг/мл, ал егер бұған дейін тек сәулелік терапия жүргізілген болса — ПСА концентрациясы ең төменгі көрсеткіштен кемінде 2 нг/мл-ге жоғары болуы тиіс. Зерттеуге қатысуға бұрын простатэктомия жасалған және зерттеушінің бағалауы бойынша сәулелік құтқару терапиясын жүргізуге қолайлы үміткерлер болған пациенттер жіберілмеді. Пациенттер скрининг кезіндегі ПСА деңгейі (≤ 10 нг/мл және > 10 нг/мл), ПСА екі еселенген уақыты (≤ 3 ай және > 3 айдан ≤ 9 айға дейін) және алдыңғы гормондық терапия (алдыңғы гормондық терапиямен және алдыңғы гормондық терапиясыз) бойынша стратификацияланды. 36-шы аптада ПСА деңгейі анықталмаған (< 0,2 нг/мл) пациенттер үшін емдеу 37-ші аптада тоқтатылды, одан кейін бұрын простатэктомия жасалған пациенттерде ПСА ≥ 2,0 нг/мл-ге дейін көтерілгеннен кейін немесе бұрын простатэктомия жасалмаған пациенттерде ≥ 5,0 нг/мл-ге дейін қалпына келтірілгеннен кейін қайтадан жаңғыртылды. ПСА деңгейі 36-шы аптада (≥ 0,2 нг/мл) анықталған пациенттер үшін емдеу толық тоқтату критерийлеріне жеткенше тоқтатылмай жалғасты. Егер рентгенологиялық өршу бастапқы жергілікті интерпретациядан кейін орталықтандырылған бағалау арқылы расталса, емдеу толығымен тоқтатылды. Демографиялық және бастапқы сипаттамалар емдеудің үш тобы арасында жақсы теңдестірілген болды. Рандомизация кезінде жастың жалпы медианасы 69 жасты құрады (диапазон: 49,0–93,0). Жалпы популяциядағы пациенттердің көпшілігі европеоидты нәсілді (83,2%), 7,3% — монғолоид нәсілді, 4,4% — қара нәсілді болды. ПСА еселену уақытының медианасы 4,9 айды құрады. Пациенттердің 74%-на бұрын радикальді простатэктомия жасалды, пациенттердің 75%-ы бұрын сәулелік терапиядан өтті (брахитерапияны қоса), ал пациенттердің 49%-на бұрын терапияның екі түрі де жасалды. Пациенттердің 32%-да Глисон шкаласы бойынша бағасы ≥ 8 құрады. Зерттеуге енгізілген сәтте Шығыс біріккен онкологиялық топтың шкаласы бойынша (ECOG PS) функционалдық мәртебені бағалау пациенттердің 92% үшін 0 және пациенттердің 8% үшін 1 құрады. Бастапқы соңғы нүкте АДТ-мен біріктірілімде плацебо қабылдауға рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда, АДТ-мен біріктірілімде энзалутамидті қабылдауға рандомизацияланған пациенттерде метастазданбаған тіршілікке қабілеттілік болды. Метастазданбаған тіршілікке қабілеттілік (МТҚ) не бұрын басталғанына байланысты рандомизациядан рентгенологиялық өршуге немесе зерттеу кезінде өлімге дейінгі уақыт ретінде анықталды. Зерттеуде бағаланған көптілікке тексерілген екінші соңғы нүктелерге ПСА ұлғаюына дейінгі уақыт, ісікке қарсы терапияны бірінші рет қолданғанға дейінгі уақыт және жалпы тіршілікке қабілеттілік жатады. Монотерапия режимінде энзалутамидті қабылдауға рандомизацияланған пациенттерде AДT-мен біріктірілімде плацебо қабылдауға рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда, көптікке тексерілген басқа екінші соңғы нүктесі МТҚ болды. Энзалутамид AДT-мен біріктірілімде және монотерапия режимінде AДT-мен біріктірілімде плацебомен салыстырғанда МТҚ статистикалық тұрғыдан расталған жақсарғанын көрсетті. Тиімділікті бағалаудың негізгі нәтижелері 2-кестеде көрсетілген. 2-кесте. EMBARK зерттеуінде (тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығының талдауы) монотерапия режимінде энзалутамид және АДТ, плацебо және АДТ немесе энзалутамид қабылдаған пациенттерде тиімділігі туралы жинақталған ақпарат Энзалутамид плюс АДТ (N = 355) — Плацебо плюс АДТ (N = 358) — Энзалутамид монотерапия режимінде (N = 355) Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік1 Құбылыстар саны, %2 — 45 (12,7) — 92 (25,7) — 63 (17,7) Медиана, айлар (95% СА)3 — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (85,1; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) Плацебо плюс AДT (95% СА) қатысты қауіптер коэффициенті4 — 0,42 (0,30; 0,61) — -- — 0,63 (0,46; 0,87) Плацебо плюс AДT5-пен салыстыру үшін P-мәні — p < 0,0001 — -- — p = 0,0049 ПСА6 ұлғайтуға дейінгі уақыт Құбылыстар саны, %2 — 8 (2,3) — 93 (26,0) — 37 (10,4) Медиана, айлар (95% СА)3 — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) Плацебо плюс AДT (95% СА) қатысты қауіптер коэффициенті4 — 0,07 (0,03; 0,14) — -- — 0,33 (0,23; 0,49) Плацебо плюс AДT5-пен салыстыру үшін P-мәні — p < 0,0001 — -- — p < 0,0001 Ісікке қарсы жаңа терапия басталғанға дейінгі уақыт Құбылыстар саны, %7 — 58 (16,3) — 140 (39,1) — 84 (23,7) Медиана, айлар (95% СА)3 — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — 76,2 (71,3; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) Плацебо плюс AДT (95% СА) қатысты қауіптер коэффициенті4 — 0,36 (0,26; 0,49) — -- — 0,54 (0,41; 0,71) Плацебо плюс AДT5-пен салыстыру үшін P-мәні — p < 0,0001 — -- — p < 0,0001 Жалпы тіршілікке қабілеттілік8 Құбылыстар саны, % — 33 (9,3) — 55 (15,4) — 42 (11,8) Медиана, айлар (95% СА)3 — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) Плацебо плюс AДT (95% СА) қатысты қауіптер коэффициенті4 — 0,59 (0,38; 0,91) — -- — 0,78 (0,52; 1,17) Плацебо плюс AДT5-пен салыстыру үшін P-мәні — p = 0,01539 — -- — p = 0,23049 Қ/ж = қол жеткізілген жоқ. • Бақылау кезеңінің медианасы 61 айды құрайды. • Барынша ерте себеп болған құбылысқа негізделген (рентгенологиялық үдеу немесе өлім). • Каплан-Мейер әдісімен бағалау негізінде. • Қауіптер қатынасы скрининг кезінде ПСА деңгейі бойынша стратификацияланған Кокстың регрессиялық моделіне, ПСА еселенген уақытына және алдыңғы гормондық терапияға негізделген. • Екі жақты Р-мәні скрининг кезінде ПСА деңгейі бойынша стратификацияланған логранг критерийіне, ПСА еселенген уақытына және алдыңғы гормондық терапияға негізделген. • Қуықасты обырын клиникалық зерттеу жөніндегі жұмыс тобының критерийлеріне сәйкес ПСА ұлғаюына негізделген 2. • Қуықасты обырын емдеу үшін ісікке қарсы препаратты бірінші (уақыттың бастапқы сәтінен кейін) қолдануға негізделген. • Деректер жинаудың аяқталу күні 2023 жылдың 31 қаңтары және кезекті бақылау кезеңі 65 айды құрайтын медианасы бар алдын ала белгіленген аралық талдауға негізделген. • Нәтиже p ≤ 0,0001 мәнінің алдын ала орнатылған екі жақты деңгейіне сәйкес келмеді. Плацебо + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерПлацебо + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамид + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамид + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерСтратификацияланған логранг критерийі: p = < 0,0001Қауіпердің стратификацияланған қатынасы (95% СА): 0,424 (0,296; 0,607)Стратификацияланған логранг критерийі: p = < 0,0001Қауіпердің стратификацияланған қатынасы (95% СА): 0,424 (0,296; 0,607)Зерттелетін емдеуЭнзалутамид + АДТПлацебо + АДТЗерттелетін емдеуЭнзалутамид + АДТПлацебо + АДТМетастазсыз тіршілікке қабілеттілік (%)Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік (%)АйларАйларСубъектілер саныСубъектілер саны 1-сурет. EMBARK зерттеуіндегі плацебо және АДТ қабылдаған топпен салыстырғанда энзалутамид пен АДТ қабылдаған топта метастазсыз тіршілікке қабілеттілік Каплан—Мейер қисықтары (тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығын талдау) Плацебо + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерПлацебо + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерҚауіп тобындағы пациенттерҚауіп тобындағы пациенттерМонотерапия режиміндегі энзалутамид:Монотерапия режиміндегі энзалутамид:Стратификацияланған логранг критерийі: p = < 0,0049Қауіптердің стратификацияланған қатынасы (95% СА): 0,631 (0,456; 0,871)Стратификацияланған логранг критерийі: p = < 0,0049Қауіптердің стратификацияланған қатынасы (95% СА): 0,631 (0,456; 0,871)Зерттелетін емдеуМонотерапия режиміндегі энзалутамидПлацебо + АДТЗерттелетін емдеуМонотерапия режиміндегі энзалутамидПлацебо + АДТМетастазсыз тіршілікке қабілеттілік (%)Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік (%)АйларАйларСубъектілер саныСубъектілер саны 2-сурет. EMBARK зерттеуіндегі плацебо және АДТ қабылдаған топпен салыстырғанда монотерапия режимінде энзалутамид қабылдаған топта метастазсыз тіршілікке қабілеттілік Каплан—Мейер қисықтары (тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығын талдау) AДT басталғаннан кейін («энзалутамид плюс AДT» немесе «плацебо плюс AДТ» схемасы шеңберінде) тестостерон деңгейлері кастрацияға дейін күрт төмендеді және 37-ші аптада емдеу үзілгенге дейін төмен болып қалды. Осы үзілістен кейін тестостерон деңгейлері біртіндеп бастапқыға жақын деңгейлерге дейін өсті. Емдеуді қайта бастағаннан кейін олар қайтадан кастрациялық деңгейлерге дейін төмендеді. Монотерапия режимінде энзалутамид қабылдаған пациенттер тобында емдеу басталғаннан кейін тестостерон деңгейі жоғарылап, емдеу тоқтатылғаннан кейін іс жүзінде бастапқы деңгейлерге оралды. Энзалутамидпен емдеуді қайта бастағаннан кейін олар қайтадан өсті. 9785-CL-0335 (ARCHES) зерттеу (метастаздық ГСҚБО бар пациенттер) ARCHES зерттеуіне энзалутамид плюс ADT немесе плацебо плюс ADT (ADT LHRH аналогы немесе екі жақты орхиэктомия ретінде анықталады) емдеу үшін 1:1 рандомизацияланған метастаздық гормонға сезімтал қуықасты безінің обыры (мГСҚАБ) бар 1150 пациент енгізілді. Пациенттер тәулігіне бір рет 160 мг дозада энзалутамид (N = 574) немесе плацебо (N = 576) қабылдады. Сүйекті сканерлеудің оң нәтижесі (сүйек ауруы үшін) немесе компьютерлік томографияда не МРТ-да метастаздық зақымданулар (жұмсақ тіндер үшін) расталған қуықасты безінің метастаздық обыры бар пациенттер сәйкес келді. Ауруы аймақтық жамбастық лимфа түйіндерімен шектелген пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттерге 1-ші күннен бастап 2 ай ішінде соңғы емдеу сеансы енгізілетін және доцетакселмен емдеу барысында және аяқталғаннан кейін аурудың өршу белгілері болмаған жағдайда доцетакселмен емдеудің 6 цикліне дейін өтуге рұқсат етілді. Белгілі немесе болжалды ми метастаздары, белсенді лептоменингеальды ауруы немесе анамнезінде ұстамалары не ұстамалы ауруға себеп болатын кез келген факторлары бар пациенттер алынып тасталды. Демографиялық және бастапқы сипаттамалар емдеудің екі тобы арасында жақсы теңдестірілген. Рандомизация кезіндегі орташа жасы екі емдеу тобында да 70 жасты құрады. Жалпы популяциядағы пациенттердің көпшілігі еуропеоидтық нәсілді (80,5%); 13,5% азиаттар, 1,4% қара нәсілділер болды. Зерттеуге қосқан сәтте Шығыс кооперативті онкологиялық топ (ECOG PS) тиімділігінің статусын бағалау пациенттердің 78%-ы үшін 0-ді және пациенттердің 22%-ы үшін 1-ді құрады. Пациенттер ауру деңгейі төмен және жоғары топтарына және қуықасты безінің обыры бойынша доцетакселмен алдыңғы емдеуден өткендерге бөлінді. Пациенттердің отыз жеті пайызында ауру деңгейі төмен болды, ал 63% пациенттерде ауру деңгейі жоғары болды. Пациенттерді 82%-ы бұрын доцетакселмен ем қабылдамаған, 2%-ы 1-5 циклін қабылдаған және 16%-ы алдыңғы 6 циклін қабылдаған. Бір мезгілде доцетакселмен емдеуге рұқсат берілмеді. Тәуелсіз орталық шолуға негізделген өршусіз рентгенографиялық тіршілікке қабілеттілік (rPFS) негізгі соңғы нүкте болып табылды, ол рандомизациядан бастап аурудың радиографиялық өршуінің алғашқы объективті дәлеліне дейінгі немесе кез келген себептен болған өлімге дейінгі (рандомизация сәтінен бастап зерттелетін препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін 24 аптаға дейінгі кезеңде) уақыт ретінде, қайсысы ерте болғанына байланысты анықталды. Энзалутамид плацебомен салыстырғанда rPFS оқиғасы қаупінің 61%-ға статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті [HR = 0,39 (95% СА: 0,30, 0,50); р <0,0001]. rPFS тұрақты нәтижелері ауру деңгейі жоғары немесе төмен пациенттерде, сондай-ақ доцетакселмен алдыңғы терапиямен немесе онсыз емделетін пациенттерде байқалды. Энзалутамид тобында rPFS оқиғасына дейінгі орташа уақытқа қол жеткізілмеді, ал плацебо тобында 19,0 айды құрады (95% СА: 16,6, 22,2). 3-кесте. ARCHES зерттеуіндегі энзалутамидпен немесе плацебомен емделген пациенттердегі тиімділігі туралы жиынтық ақпараты (емдеуге бағытталған талдау) Энзалутамид плюс АДТ (N= 574) — Плацебо плюс АДТ(N= 576) Үдеусіз рентгенологиялық тіршілікке қабілеттілік Құбылыстар саны (%) — 91 (15.9) — 201 (34.9) Медиана, айлар (95 % СА)1 — NR — 19.0 (16,6, 22,2) Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0.39 (0.30, 0.50) P-мәні2 — р > 0.0001 NR = қол жеткізілген жоқ 1. Брукмайер және Кроули әдісін пайдалана отырып есептелді. 2. Аурудың көлемі (төмен немесе жоғары) және доцетакселді алдында қолдану (иә немесе жоқ) бойынша стратификация 3-сурет. ARCHES зерттеуіндегі Каплан-Мейер rPFS қисығы (емдеу талдауы) Зерттеуде бағаланған тиімділіктің негізгі екінші соңғы нүктелері ПСА үдеуіне дейінгі уақыт, ісікке қарсы жаңа терапияның басталуына дейінгі уақыт, ПСА анықталмайтын деңгейлері (<0,2 мкг/л дейін төмендеу) және объективті жауап жиілігі (тәуелсіз шолу негіздегі RECIST 1.1) болды. Плацебомен салыстырғанда энзалутамидті қабылдаған пациенттерде барлық екінші соңғы нүкте деректері үшін статистикалық маңызды жақсартулар көрсетілді. Зерттеуде бағаланған тиімділіктің тағы бір негізгі екінші нүктесі жалпы тіршілікке қабілеттілік деңгейі болды. 356 өлімді тіркеу кезінде жүргізілген жалпы тіршілікке қабілеттілікке қатысты алдын ала көрсетілген қорытынды талдау сәтінде энзалутамидті қабылдауға рандомизацияланған топта плацебо қабылдауға рандомизацияланған топпен салыстырғанда өлім қаупінің 34%-ға статистикалық маңызды төмендеуі байқалды [КҚ = 0,66 (95% СА: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Жалпы тіршілікке қабілеттілік үшін уақыт медианасы емдеу топтарының ешқайсысында қол жеткізілген жоқ. Барлық пациенттер үшін кейінгі бақылау уақытының бағалау медианасы 44, 6 айды құрады (4-суретті қараңыз). Өміршеңдік (%)Өміршеңдік (%)Пациенттер саныПациенттер саныСтратификацияланған логранг критерийі: < 0,0001Қауіптер қатынасы (95% СА) = 0,66 (0,53, 0,81)Стратификацияланған логранг критерийі: < 0,0001Қауіптер қатынасы (95% СА) = 0,66 (0,53, 0,81)ЕміЕміҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоЭнзалутамидПлацебоЭнзалутамидПлацебоАйларАйлар 4-сурет: ARCHES зерттеуіндегі жалпы тіршілікке қабілеттіліктің Каплан-Мейер қисықтары (барлық қосылған пациенттерді талдау) MDV3100-14 зерттеуі (PROSPER) (метастаздық емес ҚБКРО бар пациенттер) PROSPER зерттеуге андрогенге қарсы емді (ААТ; РФЛГ аналогын қолдану немесе алдыңғы екі жақты орхиэктомия) жалғастырған симптомсыз ағыммен үдеудің жоғары қаупі бар метастаздық емес ҚБКРО бар 1401 пациент енгізілді. Пациенттердің зерттеуге қатысуы үшін ≤10 ай ПСА деңгейінің екі еселену уақыты, ≥2 нг/мл ПСА деңгейі және орталықтандырылған жүргізілген тәуелсіз жасырын бағалауда (ОТЖБ) метастаздық емес ауруды растау талап етілді. Зерттеуге ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі (NYHA бойынша I немесе II класс) жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге және құрысу шегінің төмендеуін тудыратын препараттарды қабылдайтын пациенттерге қатысуға рұқсат етілді. Анамнезінде құрысулары бар немесе құрысулардың дамуына ықпал ететін жағдайы бар немесе бұрын қуықасты безінің обырына қатысты кейбір препараттар (яғни, химиотерапия, кетоконазол, абиратерон ацетаты, аминоглутетимид және/немесе энзалутамид) қабылдаған пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттер энзалутамидті тәулігіне бір рет 160 мг дозада (N = 933) немесе плацебоны (N = 468) ішке қабылдауға 2:1 қатынасында рандомизацияланған. Пациенттер простата-спецификалық антиген (ПСА) деңгейінің екі еселену уақытына (ПСАЕУ) (<6 ай немесе ≥6 ай) және сүйекке әсер ететін (иә немесе жоқ) препараттарды қолдануға байланысты стратификацияланған. Демографиялық және бастапқы сипаттамалар екі топта да теңдестірілген. Рандомизация кезінде жас медианасы энзалутамид тобында 74 жасты және плацебо тобында 73 жасты құрады. Пациенттердің көпшілігі (шамамен 71 %) зерттеуде европеоидтық нәсілді; 16 % - монголоид нәсілді, 2 % - қара нәсілділер болды. Пациенттердің сексен бір пайызында (81 %) Шығыс біріктірілген онкологиялық топтың (ECOG) шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бағалау 0-ді құрады және пациенттердің 19%-ында ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бағалау 1-ді құрады. Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік (МТҚ) қай оқиға бірінші болғанына байланысты рентгендік өршу белгілерісіз рандомизациядан рентгендік өршуге дейінгі уақыт немесе емдеуді тоқтатқаннан кейін 112 күн ішінде өлімге дейін анықталған бастапқы соңғы нүкте болып табылды. Зерттеуде бағаланатын негізгі екінші соңғы нүктелер ПСА деңгейі бойынша өршуге дейінгі уақытты, ісікке қарсы жаңа емді (ІҚЖЕ) бірінші қолдануға дейінгі уақытты, жалпы тіршілікке қабілеттілік (ЖТҚ) уақытын қамтыды. Қосымша екінші соңғы нүктелер цитоуытты химиотерапияны бірінші қолдануға дейінгі уақытты және химиотерапияны қолданбай тіршілікке қабілеттілікті қамтыды. Төмендегі нәтижелерді қараңыз (4-кесте). Энзалутамидті қолдану кезінде плацебомен салыстырғанда рентгенографиялық үдеудің немесе өлімге ұшыраудың салыстырмалы қаупінің 71%-ға төмендеуі көрсетілді [ҚҚ = 0,29 (95% СА: 0,24-0,35), p <0,0001]. МТҚ медианасы энзалутамид тобында 36,6 ай (95% СА: 33,1 - ҚЖ) және плацебо тобында 14,7 ай (95% СА: 14,2 - 15,0) құрады МТҚ бойынша салыстырмалы нәтижелер, сондай-ақ ПСАЕУ (<6 ай немесе ≥6 ай), демографиялық аймақ (Солтүстік Америка, Еуропа, қалған өңірлер), жасы (<75 жыл немесе ≥75 жыл), сүйекке әсер ететін препараттарды қолданудың алдында (иә немесе жоқ) кірістірілген пациенттердің алдын ала көзделген барлық қосалқы топтарында белгіленді (5-суретті қараңыз). 3-кесте: PROSPER зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелерінің қысқаша сипаттамасы (тағайындалған емге сәйкес талдау) Энзалутамид (N = 933) — Плацебо (N = 468) Бастапқы соңғы нүкте Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік Құбылыстар саны (%) — 219 (23,5) — 228 (48,7) Медиана, айлар (95 % СА)1 — 36,6 (33,1 - ҚЖЖ) — 14,7 (14,2 - 15,0) Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,29 (0,24 - 0,35) р-мәні3 — p <0,0001 Тиімділікті бағалаудың негізгі екінші соңғы нүктелері Жалпы тіршілікке қабілеттілік4 Құбылыстар саны (%) — 288 (30.9) — 178 (38.0) Медиана, айлар (95 % СА)1 — 67.0 (64.0, NR) — 56.3 (54.4, 63.0) Қауіптер қатынасы (95% СА) 2 0.734 (0.608, 0.885) P-мәні3 p = 0,0011 ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақыт Құбылыстар саны (%) — 208 (22,3) — 324 (69,2) Медиана, айлар (95 % СА)1 — 37,2 (33,1 - ҚЖЖ) — 3,9 (3,8 - 4,0) Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,07 (0,05 - 0,08) р-мәні3 — p <0,0001 Ісікке қарсы жаңа емді бірінші қолданғанға дейінгі уақыт Құбылыстар саны (%) — 142 (15,2) — 226 (48,3) Медиана, айлар (95 % СА)1 — 39,6 (37,7 - ҚЖЖ) — 17,7 (16,2 - 19,7) Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,21 (0,17 - 0,26) р-мәні3 — p <0,0001 ҚЖЖ = қол жеткізілген жоқ. • Каплан-Мейер қисықтары бойынша есептеулер негізінде. • ҚҚ Кокстың регрессиялық моделіне негізделген (жалғыз ковариат ретінде емдеумен), ПСА екі еселену уақыты бойынша стратификацияланған және сүйекке әсер ететін препараттардың алдыңғы немесе жанама қолданылуына негізделген. Энзалутамидтің пайдасына <1 плацебоға қатысты ҚҚ. • р-мәні ПСА екі еселену уақыты бойынша (< 6 ай, ≥ 6 ай) логрангті стратификацияланған критерийге және сүйекке әсер ететін препаратты алдыңғы немесе жанама қолдануға негізделген (иә, жоқ). 4. Деректерді жинаудың аяқталу күні 2019 жылғы 15 қазан болып табылатын алдын ала анықталған аралық талдау негізінде. Медиана 36,6 айМедиана 14,7 ай Медиана 36,6 айМедиана 14,7 ай Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Қауіптер қатынасы = 0,2995 % СА (0,24 - 0,35), p< 0,0001Қауіптер қатынасы = 0,2995 % СА (0,24 - 0,35), p< 0,0001АйларАйларМетастазсыз өміршеңдік (%)Метастазсыз өміршеңдік (%)Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебо 5-сурет: PROSPER зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған метастазсыз тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау) 466 өлім жағдайында жүргізілген жалпы тіршілікке қабілеттіліктің соңғы талдауында жалпы тіршілікке қабілеттіліктің статистикалық маңызды жақсаруы, өлім қаупі 26,6%-ға азайып, плацебо қабылдауға рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда энзалутамид қабылдауға рандомизацияланған пациенттерде байқалды [қауіптер қатынасы ( HR) = 0,734, (95% СА: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (6-суретті қараңыз). Бақылаудың орташа уақыты сәйкесінше энзалутамид және плацебо топтары үшін 48,6 және 47,2 айды құрады. Энзалутамид қабылдаған пациенттердің отыз үш пайызы және плацебо қабылдаған пациенттердің 65%-ы жалпы тіршілікке қабілеттілікті ұзартуы мүмкін кейінгі ісікке қарсы емнің кемінде біреуін қабылдаған. 6-сурет: PROSPER зерттеуіндегі жалпы тіршілікке қабілеттіліктің Каплан-Мейер қисықтары (ем талдауы) Энзалутамид плацебо [ҚҚ = 0,07 (95% СА: 0,05 - 0,08), p <0,0001] салыстырғанда ПСА деңгейі бойынша үдеудің салыстырмалы қаупінің статистикалық елеулі төмендеуін көрсетті. ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 37,2 ай (95% СА: 33,1 - ҚЖЖ) және плацебо тобында 3,9 ай (95% СА: 3,8, 4,0) құрады. Энзалутамид плацебо [ҚҚ = 0,21 (95% СА: 0,17 - 0,26), p <0,0001] салыстырғанда ісікке қарсы жаңа емнің бірінші қолдануға дейінгі уақыттың статистикалық маңызды баяулауын көрсетті. Жаңа ісікке қарсы емді бірінші қолдануға дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 39,6 ай (95% СА: 37,7 - ҚЖЖ) және плацебо тобында 17,7 ай (95% СА: 16,2 - 19,7) құрады (7-суретті қараңыз). АйларАйларҚауіптер қатынасы = 0,2195 % СА (0,17 - 0,26), p <0,0001Қауіптер қатынасы = 0,2195 % СА (0,17 - 0,26), p <0,0001Медиана 39,6 ай Медиана 17,7 айМедиана 39,6 ай Медиана 17,7 айЭнзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоІсікке қарсы ем (%)Ісікке қарсы ем (%) 7-сурет: PROSPER зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған ісікке қарсы жаңа емді бірінші қолданғанға дейінгі уақыт қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау) MDV3100-09 зерттеуі (STRIVE) (бұрын химиотерапия алмаған, метастаздық емес/метастаздық ҚАБКРО бар пациенттер) STRIVE зерттеулеріне тәулігіне бір рет 160 мг энзалутамид тобына (N = 198) немесе тәулігіне бір рет 50 мг бикалутамид тобына (N = 198) рандомизацияланған бастапқы антиандрогенді емге қарамастан, аурудың үдеуінің серологиялық немесе рентгенографиялық белгілері бар метастаздық емес немесе метастаздық ҚБКРО бар 396 пациент енгізілді. ҮСӨ рандомизациядан бастап рентгенографиялық өршудің бірінші объективті көрінісіне, зерттеу кезінде ПСА деңгейі бойынша үдеуге немесе өлімге ұшыраудың уақыты ретінде анықталатын алғашқы соңғы нүкте болып табылады. Энзалутамид тобында ҮСӨ медианасы 19,4 ай (95% СА: 16,5 - қол жеткізілген жоқ) және бикалутамид тобында 5,7 ай (95% СА: 5,6 - 8,1) [ҚҚ = 0,24 (95% СА: 0,18 - 0,32), p < 0,0001] құрады. Пациенттердің алдын ала көзделген барлық қосалқы топтарында энзалутамидтің ҮСӨ тұрғысынан бикалутамидтен өзгермейтін артықшылық байқалды. Метастаздық емес аурудың қосалқы тобында (N = 139) энзалутамид алған 70 пациенттің 19-ы (27,1 %) және бикалутамид алған 69 пациенттің 49-ы (71,0 %) ҮСӨ оқиғалары болды (жалпы алғанда, 68 оқиға). Қауіптер қатынасы 0,24 (95% СА: 0,14 - 0,42) құрады, ал ҮСӨ құбылыстарына дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 8,6 аймен салыстырғанда бикалутамид тобында қол жеткізілген жоқ (8-суретті қараңыз). АйларАйларҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидБикалутамидҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидБикалутамидҚауіптер қатынасы = 0,2495 % СА (0,18 - 0,32), p <0,0001Қауіптер қатынасы = 0,2495 % СА (0,18 - 0,32), p <0,0001Медиана 19,4 айМедиана 5,7 ай Медиана 19,4 айМедиана 5,7 ай Энзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Энзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Үдеусіз өміршеңдік (%)Үдеусіз өміршеңдік (%) 8-сурет: STRIVE зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған үдеусіз тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау) 9785-CL-0222 зерттеуі (TERRAIN) (бұрын химиятерапия алмаған метастаздық ҚБКРО бар пациенттер) TERRAIN зерттеуіне бұрын антиандрогенді ем мен химиотерапия алмаған 375 пациенттер енгізілді, олар тәулігіне бір рет (N = 184) 160 мг дозада энзалутамид немесе тәулігіне бір рет (N = 191) 50 мг дозада бикалутамид алуға рандомизацияланған. Энзалутамидты алған пациенттерде ҮСӨ медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 5,8 аймен салыстырғанда 15,7 ай болды [ҚҚ = 0,44 (95% СА: 0,34 - 0,57), р <0,0001]. Үдеусіз тіршілікке қабілеттілік аурудың рентгенографиялық өршуінің объективті белгілері пайда болғанға дейін, бұл қаңқаға байланысты оқиғаларды орталықтан жүргізілген тәуелсіз бағалауға сәйкес, ісікке қарсы жаңа терапияның басталуы немесе кез-келген себеппен, қайсысы ертерек болатынына байланысты тіршілікке қабілеттілік ретінде анықталды. Пациенттердің алдын ала анықталған барлық қосалқы топтарында ҮСӨ-ге қатысты тұрақты оң әсері байқалды. MDV310003 зерттеуі (PREVAIL) (бұрын химиятерапия алмаған метастаздық ҚБКРО бар пациенттер) Жалпы алғанда, 1717 бұрын химиотерапия алмаған, симптомсыз ағынымен немесе ауырлығы жеңіл дәрежедегі симптомдары бар пациенттер энзалутамидті тәулігіне бір рет 160 мг дозада ішке (N = 872) немесе тәулігіне бір рет плацебо ішке (N = 845) алуға 1:1 арақатынаста рандомизацияланған болатын. Зерттеуге ішкі ағзалар ауруы бар пациенттерге, ауырлықтың жеңіл немесе орташа дәрежесі (NYHA бойынша І немесе ІІ класс) жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге және құрысу шегінің төмендеуін тудыратын препараттарды қабылдайтын пациенттерге қатысуға рұқсат етілді. Зерттеуден анамнезінде құрысу ұстамалары бар немесе құрысудың дамуына ықпал етуі мүмкін жағдаймен пациенттер және қуықасты безі обырының қалыпты немесе ауыр дәрежеде ауырсыну синдромы бар пациенттер алынып тасталды. Зерттелетін ем ауру үдеуге дейін (рентгенографиялық үдеу белгілері, қаңқамен байланысты оқиға немесе клиникалық үдеу) және цитоуытты химиотерапия немесе зерттелетін препаратпен емдеу бастағанға дейін немесе тиімсіз уыттылық дамығанға дейін жалғасты. Пациенттердің демографиялық сипаттамалары және аурудың бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында салыстырмалы болды. Жас медианасы 71 жасты (42 93 жыл диапазоны) құрады, ал нәсілдік ерекшелігі былайша бөлінді: еуропеоидтық нәсіл - 77 %, моңғолоидты нәсілі - 10 %, қара нәсілділер - 2% және 11 % - басқа немесе белгісіз нәсілділер. Пациенттердің алпыс сегіз пайызы (68 %) Шығыс Біріккен онкологиялық топтың шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бағалау 0-ді құрады, және 32% пациенттерде ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бағалау 1-ді құрады. Ауырсынудың бастапқы бағасы 0 - 1 (симптомсыз ағым) 67% және 2 - 3 (жеңіл дәрежедегі симптомдар) 32% науқастарда ауырсыну синдромының айқындылығын қысқаша сауалнаманың көмегімен анықтау кезінде (0-ден 10-ға дейінгі шкала бойынша соңғы 24 сағат ішінде ең күшті ауырсыну) болды. Зерттеуге қосылған сәтте пациенттердің шамамен 45 %-да жұмсақ тіндердің зақымдануы бар өлшеуге болатын ауру болды және пациенттердің 12%-да ішкі мүшелерде (өкпе және/немесе бауыр) метастаздар болды. Тиімділікті бағалаудың бастапқы соңғы біріктірілген нүктелері жалпы тіршілікке қабілеттілік және рентгенографиялық үдеусіз (рҮСӨ) тіршілікке қабілеттілік болды. Біріктірілген соңғы нүктелерге қосымша, сондай-ақ цитоуытты химиотерапия басталғанға дейінгі уақытты, жұмсақ тіндердің тарапынан емге ең жақсы жалпы жауапты, қаңқаға байланысты бірінші оқиғаға дейінгі уақытты, ПСА бойынша жауапты (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50% төмендеу), ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақытты және қуықасты безі обырының ісікке қарсы емінің жалпы функционалдық бағасының нашарлауына дейінгі уақытты (FACT-P) пайдалана отырып артықшылық бағаланды. Рентгенографиялық үдеу қуықасты безі обырын клиникалық зерттеу бойынша (PCWG2) (сүйектердің зақымдануы үшін) 2-ші жұмыс тобының критерийлеріне және/немесе тығыз ісіктер кезіндегі жауапты бағалау критерийлеріне (RECIST нұсқа 1.1) (жұмсақ тіндердің зақымдануы үшін) сәйкес жүйелі жүргізілген визуализациялаушы зерттеулерді пайдалана отырып бағаланды. рҮСӨ талдау кезінде рентгенографиялық зерттеулер нәтижелері бойынша үдеудің орталықтандырылған бағасы пайдаланды. Энзалутамидпен емдеу тобындағы өлім жағдайының 540 оқиғасынан кейін жалпы тіршілікке қабілеттілікті аралық талдауда өлім қаупінің 29,4%-ға төмендеуімен плацебо тобымен салыстырғанда жалпы тіршілікке қабілеттіліктің статистикалық маңызды жақсаруы көрсетілді [ҚҚ = 0,706 (95% СА: 0,60-0,84), p <0,0001]. Жаңартылған деректер бойынша тіршілікке қабілеттілікті талдау 784 өлім оқиғасынан кейін жүргізілді. Осы талдаудың нәтижелері аралық талдаудың нәтижелеріне сәйкес болды (5-кесте, 6-сурет). Жаңартылған деректер бойынша талдау кезінде энзалутамид алған пациенттердің 52%-ы және плацебо алған пациенттердің 81 %-ы жалпы өміршеңдігін арттыруы мүмкін метастаздық ҚАБКРО бойынша кейінгі ем алды. 5 жылдық PREVAIL деректерінің соңғы талдауы жалпы тіршілікке қабілеттіліктің статистикалық маңызды артуы, пациенттердің 28%-ы плацебодан энзалутамидке ауысуына қарамастан, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда энзалутамид қабылдаған пациенттерде сақталғанын көрсетті [HR = 0,835, (95% СА: 0,75, 0,93); p-value = 0,0008]. Бес жылдық тіршілікке қабілеттілік плацебо тобындағы 21%-бен салыстырғанда энзалутамид тобында 26%-ды құрады. 5-кесте: PREVAIL зерттеуінде энзалутамидпен немесе плацебомен ем қабылдаған пациенттердің жалпы өміршеңдігі (тағайындалған емге сәйкес талдау) Энзалутамид (N = 872) — Плацебо (N = 845) Алдын ала қарастырылған аралық талдау Өлім саны (%) — 241 (27,6 %) — 299 (35,4 %) Тіршілікке қабілеттілік медианасы, айлар (95 % СА) — 32,4 (30,1 - ҚЖЖ) — 30,2 (28,0 - ҚЖЖ) рмәні1 — p <0,0001 Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,71 (0,60 - 0,84) Жаңартылған деректер бойынша тіршілікке қабілеттілік талдауы Өлім саны (%) — 368 (42,2 %) — 416 (49,2 %) Тіршілікке қабілеттілік медианасы, айлар (95 % СА) — 35,3 (32,2 - ҚЖЖ) — 31,3 (28,8 - 34,2) Рмәні1 — p = 0,0002 Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,77 (0,67 - 0,88) 5 жылдық тіршілікке қабілеттілік талдауы Өлім саны (%) — 689 (79) — 693 (82) Орташа тіршілікке қабілеттілік, айлар (95% СА) — 35.5 (33.5, 38.0) — 31.4 (28.9, 33.8) P-мәні1 — р = 0.0008 Қауіп коэффициенті (95% СА) 2 — 0.835 (0.75, 0.93) ҚЖЖ = қол жеткізілген жоқ. • р-мәні стратификацияланбаған лог-рангтік критерийі арқылы алынған. • Қауіптер қатынасы пропорционалды қауіптердің стратификацияланбаған моделі арқылы алынған. Қауіптер қатынасы < 1 энзалутамидтің үлкен тиімділігін куәландырады. Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоМедиана 35,3 ай Медиана 31,3 ай Медиана 35,3 ай Медиана 31,3 ай АйларАйларҚауіптер қатынасы = 0,7795 % СА (0,67 - 0,88), p = 0,0002Қауіптер қатынасы = 0,7795 % СА (0,67 - 0,88), p = 0,0002Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Өміршеңдік (%)Өміршеңдік (%) 9-сурет: PREVAIL зерттеуінде 5 жылдық деректерді талдау нәтижелері негізінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған жалпы тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау) Қосалқы топ — Пациенттер саны Энзалутамид/ Плацебо — Өлімге қатысты қауіптер қатынасы (95 % СА) Барлық пациенттер — 872/845 — 0,77 (0,67 - 0,88) ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау = 0 — 584/585 — 0,80 (0,67 - 0,96) ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау = 1 — 288/260 — 0,68 (0,54 - 0,86) Жасы <75 жас — 555/553 — 0,87 (0,72 - 1,04) Жасы ≥75 жас — 317/292 — 0,62 (0,50 - 0,78) Географиялық аймақ – Солтүстік Америка — 218/208 — 0,88 (0,66 - 1,17) Географиялық аймақ - Еуропа — 465/446 — 0,74 (0,61 - 0,90) Географиялық аймақ – әлемнің басқа елдері — 189/191 — 0,71 (0,52 - 0,97) Ішкі ағзалардың зақымдануы (өкпе және/немесе бауыр) - Иә — 98/106 — 0,69 (0,48 - 1,01) Ішкі ағзалардың зақымдануы (өкпе және/немесе бауыр) - Жоқ — 774/739 — 0,78 (0,67 - 0,91) Энзалутамид пайдасына — Плацебо пайдасына 10-сурет: Қосалқы топтарда 5 жылдық деректер бойынша жалпы тіршілікке қабілеттілік: PREVAIL зерттеуінде қауіптер қатынасы және 95 % сенімді аралық (тағайындалған емге сәйкес талдау) Алдын ала қарастырылған талдауда рҮСӨ емдеу топтары арасында статистикалық маңызды жақсару және рентгенографиялық үдеу немесе өлім қаупінің төмендеуі 81,4% құрады [ҚҚ = 0,19 (95% СА: 0,15 - 0,23), p <0,0001]. Энзалутамид қабылдаған жүз он сегіз (14%) және плацебо қабылдаған 321 (40 %) пациентте оқиға болды. Энзалутамид тобында рҮСӨ медианасына қол жеткізілген жоқ (95% СА: 13,8 - қол жеткізілген жоқ) және плацебо тобында ол 3,9 айды (95% СА: 3,7 - 5,4) құрады (11-сурет). Пациенттердің алдын ала анықталған барлық қосалқы топтарында (мысалы, жасы бойынша, ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бастапқы бағалау, ПСА және ЛДГ бастапқы мәні, диагноз қою сәтіндегі Глисон индексі және скрининг кезінде ішкі ағзалардың зақымдануының болуы) рҮСӨ қатысты тұрақты оң әсері байқалды. Алдын ала қарастырылған келесі рҮСӨ талдауында рентгенографиялық үдеуді зерттеушінің бағалауы негізінде рентгенографиялық үдеуді немесе өлім қаупін 69,3% төмендетумен емдеу топтары арасында статистикалық маңызды жақсартуды көрсетті [ҚҚ = 0,31 (95% СА: 0,27 - 0,35), p <0,0001]. рҮСӨ медианасы энзалутамид тобында 19,7 ай және плацебо тобында 5,4 айды құрады. Бастапқы талдау сәтіне 1633 пациент рандомизацияланған. 11-сурет: PREVAIL зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған рентгенографиялық үдеусіз тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау) Тиімділікті бағалаудың біріктірілген бастапқы соңғы нүктелеріне қосымша статистикалық маңызды жақсарту келесі проспективті анықталған соңғы нүктелерге қатысты да көрсетілді. Цитоуытты химиотерапия басталғанға дейінгі уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 28,0 ай және плацебо қабылдаған пациенттерде 10,8 ай болды [ҚҚ = 0,35 (95% СА: 0,30 - 0,40), p <0,0001]. Бастапқы өлшеуге жататын ауруы бар энзалутамид қабылдаған пациенттердің арасында жұмсақ тіндер тарапынан емге объективті жауап берген пациенттердің үлесі 58,8 % (95% СА: 53,8 - 63,7) құрады, плацебо қабылдаған пациенттердің арасында үлесі 5,0 % (95% СА: 3,0 - 7,7) құрады. Энзалутамид пен плацебо топтары арасында жұмсақ тіндер тарапынан емге объективті жауаптағы абсолютті айырмашылық [53,9 % (95% СА: 48,5 - 59,1), р <0,0001] құрады. Толық жауаптар энзалутамид қабылдаған пациенттердің 19,7%-ында және плацебо қабылдаған пациенттердің 1,0%-ында белгіленді, ал ішінара жауаптар энзалутамид қабылдаған пациенттердің 39,1%-ында және плацебо қабылдаған пациенттердің 3,9%-ында белгіленді. Энзалутамид қаңқамен байланысты бірінші оқиғаның пайда болу қаупін 28%-ға төмендетті [ҚҚ = 0,718 (95% СА: 0,61-0,84), p <0,0001]. Қаңқамен байланысты оқиға қуықасты безінің обыры, сүйектің патологиялық сынуы, жұлынның компрессиясы немесе сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы емнің өзгеруі ретінде анықталды. Талдауға қаңқамен байланысты 587 оқиға енгізілді, оның ішінде 389 оқиға (66,3 %) сүйек зақымданумен сәулелік еммен айқындалды, 79 оқиға (13,5 %) жұлынның компрессиясын көрсетті, 70 оқиға (11,9 %) сүйектің патологиялық сынуы болды, 45 оқиға (7,6 %) сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы емнің өзгеруін көрсетті, және 22 оқиға (3,7 %) сүйектерде хирургиялық араласуды көрсетті. Энзалутамид алған пациенттерде плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше 78,0% және 3,5% (айырмашылық = 74,5%, р <0,0001) ПСА жалпы деңгейі бойынша жауаптың барынша жоғары жиілігі (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50% төмендеу ретінде айқындалған) көрсетілді. PCWG2 өлшемдеріне сәйкес ПСА бойынша үдеуге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 11,2 ай және плацебо алған пациенттерде 2,8 ай болды [ҚҚ = 0,17, (95% СА: 0,15 - 0,20), p <0,0001]. Энзалутамидпен емдеу FACT-P бағалауының плацебомен (р <0,0001) салыстырғанда нашарлау қаупін 37,5% төмендетті. FACT-P бағалау нашарлағанға дейінгі уақыт медианы энзалутамид тобында 11,3 ай және плацебо тобында 5,6 ай құрады. CRPC2 зерттеу (AFFIRM) (бұрын химиятерапия алған метастаздық ҚБКРО бар пациенттер) Энзалутамид тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау доцетаксел мен РФЛГ аналогын алған немесе орхиэктомияны бастан өткерген метастаздық ҚБКРО бар пациенттердің қатысуымен III фазадағы рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықты зерттеуде жүргізілді. Жалпы алғанда, 1199 пациент тәулігіне бір рет (N = 800) 160 мг дозада энзалутамидті ішке қабылдауға немесе тәулігіне бір рет (N = 399) плацебо қабылдауға 2:1 қатынасында рандомизацияланған. Пациенттерге рұқсат етілген, бірақ преднизонды қолдануды талап етпеген (ең жоғары рұқсат етілген тәуліктік доза 10 мг преднизонды немесе эквивалентті құрады). Кез келген емдеу тобына рандомизацияланған пациенттер емді ауру үдеуіне дейін (расталған рентгенографиялық үдеу немесе қаңқаға байланысты оқиғаның басталуы ретінде анықталған) және жаңа жүйелі ісікке қарсы ем басталғанға дейін, тиімсіз уыттылық дамығанға дейін немесе зерттеуден алып тастағанға дейін жалғастыруы тиіс болатын. Пациенттердің келесі демографиялық сипаттамалары және аурудың бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында салыстырмалы болды. Жас медианасы 69 жыл (41 92 жыл диапазоны), ал нәсілдік ерекшелігі былайша бөлінді: еуропеоидтық нәсіл - 93 %, қара нәсілдер - 4 %, моңғолоид нәсілдер - 1 %, және 2 % - басқа нәсіл. Пациенттердің 91,5%–да ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау 0 1, және 8,5% -да - 2 құрады; пациенттердің 28 % - да ауырсыну синдромының айқындылығын қысқаша сауалнама көмегімен анықтау кезінде ауырсынудың орташа бағасы ≥4 құрады (рандомизацияға дейін жеті күн ішінде есептелетін соңғы 24 сағат ішінде неғұрлым күшті ауырсынудың орташа бағасы). Көптеген пациенттерде (91 %) сүйектердегі метастаздар байқалды және 23%-да бауыр және/немесе өкпенің зақымдануы байқалды. Зерттеуге қосу кезінде рандомизацияланған пациенттердің 41%-да тек ПСА деңгейі бойынша ғана үдеу болды, ал 59%-да рентгенографиялық үдеу байқалды. Пациенттердің елу бір пайызы (51 %) бастапқы келу сәтіне бисфосфонаттар қабылдады. AFFIRM зерттеуінен құрысудың дамуына ықпал ете алатын медициналық жағдайлары бар пациенттер алынып тасталды (4.8-бөлімді қараңыз) және құрысу шегін азайтатын препараттар алатын пациенттер, сондай-ақ бақыланбайтын артериялық гипертензия, жақында бастан өткерген миокард инфарктісі немесе тұрақсыз стенокардия, Нью-Йорк кардиологтар қауымдастығының жіктелуі бойынша III немесе IV класты жүрек жеткіліксіздігі (≥45% лықсыту фракциясы бар пациенттерді қоспағанда), клиникалық маңызы бар қарыншалық аритмиялар немесе атриовентрикулярлы блокада сияқты клиникалық маңызы бар жүрек-қан тамырлары аурулары бар пациенттер (тұрақты кардиостимуляторды орнатусыз). Алдын ала жоспарланған аралық талдау хаттамасында өлімнің 520 оқиғасынан кейін плацебо алған пациенттермен салыстырғанда энзалутамид алған пациенттердің ең жақсы жалпы тіршілікке қабілеттілігі статистикалық тұрғыдан маңызды болды (6-кесте және 12 мен 13-суреттер). 6-кесте: AFFIRM зерттеуінде энзалутамидпен немесе плацебомен ем қабылдаған пациенттердің жалпы тіршілікке қабілеттілігі (тағайындалған емге сәйкес талдау) Энзалутамид (N = 800) — Плацебо (N = 399) Өлім жағдайлары (%) — 308 (38,5 %) — 212 (53,1 %) Тіршілікке қабілеттілік медианасы (айлар) (95 % СА) — 18,4 (17,3 - ҚЖЖ) — 13,6 (11,3 - 15,8) р-мәні1 — p <0,0001 Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,63 (0,53 - 0,75) ҚЖЖ = қол жеткізілген жоқ. • р-мәні ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау (2-мен салыстырғанда 0 - 1) және ауырсынуды орташа бағалау (≥4-мен салыстырғанда<4) бойынша стратификацияланған лог-рангтік критерийі арқылы алынған. • Қауіптер қатынасы пропорционалды қауіптердің стратификацияланған моделінде алынған. Қауіптер қатынасы < 1 энзалутамидтің үлкен тиімділігін куәландырады. 12-сурет: AFFIRM зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған жалпы тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау) Қосалқы топ — Пациенттер саны Энзалутамид / Плацебо — Өлімге қатысты қауіптер қатынасы (95 % СА) — Жалпы тіршілікке қабілеттілік медианасы (ай) Энзалутамид/ Плацебо Барлық пациенттер — 800/399 — 063 (0,53-0,75) — 18,4/13,6 Жасы <65 жас — 232/130 — 0,63 (0,46-0,87) — -/12,4 ≥65 жыл — 568/269 — 0,63 (0,51-0,78) — 18,4/13,9 ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бастапқы бағалау 0-1 — 730/367 — 0,62 (0,52-0,75) — -/14,2 2 — 70/32 — 0,65 (0,39-1,07) — 10,5/7,2 BPI-SF бойынша ауырсынуды бастапқы орташа бағалау (№3 сұрақ) <4 — 574/284 — 0,59 (0,47-0,74) — -/16,2 ≥4 — 226/115 — 0,71 (0,54-0,94) — 12,4/9,1 Бұрын жүргізілген химиотерапия режимдерінің саны 1 — 579/296 — 0,59 (0,48-0,73) — -/14,2 ≥2 — 221/103 — 0,74 (0,54-1,03) — 15,9/12,3 Зерттеуге қосқан кездегі үдеу типі Тек ПСА деңгейі бойынша үдеу — 326/164 — 0,62 (0,46-0,83) — —/19,5 Рентгенографиялық үдеу ± ПСА деңгейі бойынша үдеу — 470/234 — 0,64 (0,52-0,80) — 17,3/13,0 ПСА бастапқы мәні ≤ медиана (111,2 мкг/л) — 412/188 — 0,67 (0,50-0,89) — —/19,2 > медиана (111,2 мкг/л) — 389/211 — 0,62 (0,50-0,78) — 15,3/10,3 ЛДГ бастапқы мәні ≤ медиана (211 мкг/л) — 411/192 — 0,63 (0,46-0,86) — -/19,2 > медиана (211 мкг/л) — 389/205 — 0,61 (0,50-0,76) — 12,4/8,5 Диагноз қойған кезде Глисон индексінің жалпы көрсеткіші ≤7 — 360/175 — 0,67 (0,51-0,88) — 18,4/14,8 ≥8 — 366/193 — 0,60 (0,47-0,76) — 18,2/11,3 Скрининг кезінде өкпенің және /немесе бауырдың зақымдануы Иә — 196/82 — 0,78 (0,56-1,09) — 13,4/9,5 Жоқ — 604/317 — 0,56 (0,46-0,69) — -/14,2 Энзалутамид пайдасына — Плацебо пайдасына ECOG: Шығыс Біріккен онкологиялық тобы; BPI-SF: Ауырсыну синдромының айқындылығын бағалаудың қысқаша сауалнамасы; ПСА: Простата-спецификалық антиген 13-сурет: AFFIRM зерттеулеріндегі қосалқы топтардың жалпы тіршілікке қабілеттілігі - қауіптер қатынасы және 95 % сенімді аралық Энзалутамид тобындағы жалпы тіршілікке қабілеттіліктің байқалатын жақсаруына қосымша көптеген салыстыруларға түзетуден кейін статистикалық маңызды болып табылатын негізгі екінші соңғы нүктелер бойынша (ПСА бойынша үдеу, рентгенографиялық үдеусіз тіршілікке қабілеттілік және қаңқамен байланысты бірінші оқиғаға дейінгі уақыт) жақсару байқалды. Зерттеушінің бағалауы бойынша рентгенографиялық үдеусіз тіршілікке қабілеттілік, остеосцинтиграфия жүргізу кезінде жұмсақ тіндердің зақымдануы және 2 немесе одан да көп сүйек метастаздарының пайда болуы үшін 1.1 нұсқасының RECIST критерийлерін ескере отырып, энзалутамид қабылдаған пациенттерде 8,3 ай және плацебо қабылдаған пациенттерде 2,9 ай (ҚҚ = 0,40; 95% СА: 0,35 - 0,47), p <0,0001]. Талдау кезінде құжатпен расталған үдеусіз 216 өлім жағдайы және құжатпен расталған үдеуі бар 645 жағдай анықталды, оның ішінде 303 (47 %) жұмсақ тіндердің зақымдануымен үдеуімен байланысты, 268 (42 %) сүйек метастаздарының пайда болуымен үдеуімен байланысты және 74 (11 %) жұмсақ тіндердің зақымдануымен және сүйек метастаздарының пайда болуымен үдеуімен байланысты болды. ПСА деңгейінің 50%-ға немесе 90%-ға расталған төмендеуі энзалутамид қабылдаған пациенттерде тиісінше 54,0% және 24,8%-ға және плацебо қабылдаған пациенттерде сәйкесінше 1,5% және 0,9%-да (р <0,0001) белгіленді. ПСА деңгейі бойынша үдегенге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 8,3 ай және плацебо тобында 3,0 айды [ҚҚ = 0,25; 95% СА: 0,20 - 0,30), p <0,0001] құрады. Қаңқамен байланысты алғашқы оқиға пайда болғанға дейін уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 16,7 ай және плацебо қабылдаған пациенттерде 13,3 ай болды [ҚҚ = 0,69; 95% СА: 0,57 - 0,84), p <0,0001]. Қаңқамен байланысты оқиға сәулемен емдеу немесе сүйектердің хирургиялық араласуы, сүйектің патологиялық сынуы, жұлынның компрессиясы немесе сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы терапия ретінде анықталды. Талдауда қаңқамен байланысты 448 оқиға енгізілді, олардың 277 оқиғасы (62 %) сүйек зақымдануының сәулемен емделуін көрсетті, 95 оқиға (21 %) жұлынның компрессиясын көрсетті, 47 оқиға (10 %) сүйектің патологиялық сынуы болды, 36 оқиға (8 %) сүйек ауырсынуын емдеу үшін ісікке қарсы терапияның өзгеруін көрсетті және 7 оқиға (2 %) сүйектерде хирургиялық араласуды көрсетті. 9785-CL-0410 зерттеу (метастаздық ҚБКРО бар пациенттерде абиратероннан кейін энзалутамидті қолдану) Зерттеу үдемелі метастаздық ҚБКРО бар 214 пациенттің қатысуымен теңдесіз зерттеу болды, онда кем дегенде 24 апта ішінде абиратерон ацетатымен және преднизонмен емдеуден кейін энзалутамид (тәулігіне бір рет 160 мг) қабылдаған. рҮСӨ медианасы (рентгенографиялық үдеусіз тіршілікке қабілеттілік, зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі) 8,1 айды (95% СА: 6,1 - 8,3) құрады. ЖӨ медианасына қол жеткізілген жоқ. ПСА деңгейі бойынша жауап (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50% төмендеу ретінде анықталған) 22,4% (95% СА: 17,0 - 28,6) белгіленді. Бұрын химиотерапия алған 69 пациентте рҮСӨ медианасы 7,9 айды (95% СА: 5,5 - 10,8) құрады. ПСА деңгейі бойынша жауап 23,2 % (95% СА: 13,9 - 34,9) байқалды. Бұрын химиотерапия алмаған 145 пациентте рҮСӨ медианасы 8,1 айды (95% СА: 5,7 - 8,3) құрады. ПСА деңгейі бойынша жауап 22,1 % (95% СА: 15,6 - 29,7) байқалды. Кейбір пациенттерде энзалутамидпен емдеу кезінде абиратеронды қолданғаннан кейін шектеулі жауап анықталса да, осы нәтиженің себебі қазіргі уақытта белгісіз. Зерттеу дизайны терапияның оң әсері бар пациенттерді және энзалутамид пен абиратеронды қолданудың оңтайлы кезектілігін анықтауға мүмкіндік бермеді. Егде жастағы адамдар Энзалутамид қабылдаған бақыланатын клиникалық зерттеулерден 5110 пациенттің 3988-і (78 %) 65 жаста және одан жоғары жаста болды және 1703 пациент (33 %) 75 және одан жоғары жаста болды. Егде жастағы осы пациенттер мен жас пациенттер арасындағы қауіпсіздік пен тиімділікке қатысты айырмашылықтар байқалмады. Балалар Еуропалық дәрілік заттар агенттігі балалар мен жасөспірімдер популяциясының барлық қосалқы топтарындағы қуықасты безі обыры кезінде энзалутамид зерттеулерінің нәтижелерін беру міндеттемесінен ауытқуға жол берді (балалар мен жасөспірімдерде қолдану жөніндегі ақпаратты 4.2-бөлімде қараңыз).

Энзалутамидпен ем қуықасты безі обырын дәрі-дәрмекпен емдеуде тәжірибесі бар мамандармен басталуы және бақылануы тиіс. Дозалау режимі Кстанди ұсынылатын тәуліктік дозасы күніне 1 рет 160 мг (40 мг-ден төрт капсула) құрайды. Енгізу әдісі мен жолы Кстанди пероральді қолдануға арналған. Капсулаларды жеткілікті мөлшерде сумен ішіп тұтастай жұту керек, оларды тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Дәрі-дәрмекпен кастрация ЛГРГ аналогын пайдаланумен хирургиялық кастрациядан өтпеген ҚБМКРО және мГСҚБО бар пациенттерде емдеу кезінде жалғасуы керек. Егер пациент әдеттегі уақытта Кстанди қабылдауды өткізіп алса, тағайындалған дозаны мүмкіндігінше әдеттегі уақытқа таяу қабылдауы керек. Егер пациент күні бойы препарат қабылдауды өткізіп алса, келесі күні емдеуді әдеттегі тәуліктік дозамен жаңғыртқан жөн. Егер пациентте 3 дәрежедегі және одан жоғары уыттану немесе қауіпті жағымсыз реакциялар дамыса, препарат қабылдауды бір аптаға немесе симптомдар 2 дәрежеге және одан төмен деңгейге дейін төмендегенше тоқтатып, ал артынан, егер бұл ақталатын болса, қабылдауды дәл осындай немесе азайтылған дозаларда (120 немесе 80 мг) қабылдауды жаңғырту қажет. CYP2C8 ферментінің күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдану Мүмкіндігінше, CYP2C8 ферментінің күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданбау керек. Егер пациент CYP2C8 ферментінің күшті тежегішін бір мезгілде қабылдауға тиіс болса, энзалутамид дозасын күніне бір рет 80 мг дейін азайту қажет. Егер CYP2C8 ферментінің күшті тежегішін қолдану тоқтатылса, энзалутамид дозасын бастапқы деңгейге дейін арттыру керек. Егде жастағы адамдар Егде жастағы адамдарда дозаны түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі Бауырдың жеңіл, орташа және ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А, B және C кластары) бар пациенттерде доза түзету қажеттігі жоқ. Алайда препараттың жартылай шығарылу уақытының артуы бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде анықталды. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйректің жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде доза түзету қажеттігі жоқ. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі және терминалды сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде препарат сақтықпен қолданылуы тиіс. Балалар Препараттың балаларда қуық асты безінің метастаздық кастрациялық-резистентті обырын және метастаздық гормонға сезімтал қуықасты безінің обырын немесе метастаздық емес гормонға сезімтал қуықасты безі обырының қаупі жоғары биохимиялық рецидиві (БХР) бар емдеудегі болжамды қолданылуы туралы деректер жоқ.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - жүкті әйелдер немесе жүктілікті жоспарлап жүрген әйелдер

Ең көп таралған жағымсыз реакциялар астения/қажу, гиперемия, гипертензия, сынықтар және құлау болып табылады. Басқа маңызды жағымсыз реакцияларға жүректің ишемиялық ауруы және құрысулар жатады. Құрысулар энзалутамид қабылдаған пациенттердің 0,6%-да, плацебо қабылдаған пациенттердің 0,1%-да және бикалутамид қабылдаған пациенттердің 0,3%-да дамыды. Энзалутамид қабылдаған пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының сирек жағдайлары тіркелді. Энзалутамидпен емдеу кезінде Стивенс-Джонсон синдромы туралы хабарланды. Клиникалық зерттеулер кезінде белгіленген жағымсыз реакциялар кездесу жиілігі санаты бойынша төменде көрсетілген. Кездесу жиілігі бойынша санаттар мынадай түрде анықталған: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100-ге дейін); сирек (≥1/10 000-нан <1/1000-ға дейін); өте сирек (<1/10 000); белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Кездесу жиілігі бойынша әр топтың шегінде жағымсыз реакциялар күрделілікті азайту тәртібімен атап көрсетілген. Өте жиі: - астения/қажу - гиперемия, артериялық гипертензия - құлау - сынулар‡ Жиі: - үрейлілік - бас ауыруы, есте сақтау қабілетінің бұзылуы, амнезия, зейіннің бұзылуы, дәм сезудің бұзылуы (дисгевзия), тынымсыз аяқ синдромы - когнитивті бұзылыстар - терінің құрғауы, терінің қышынуы - жүректің ишемиялық ауруы† - гинекомастия, емшек ұшының ауыруы#, сүт бездерінің ісінуі# Жиі емес: - лейкопения, нейтропения - көзге көрінетін елестеулер - құрысулар¥ - бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы Маркетингтен кейінгі кезеңде алынған хабарламалар. Жиілігі белгісіз*: - тромбоцитопения - беттің ісінуі, тілдің ісінуі, еріннің ісінуі, жұтқыншақтың ісінуі - қайтымды артқы энцефалопатия синдромы - QT аралығының ұзаруы - дисфагия∞, жүрек айнуы, құсу, диарея - мультиформалы эритема (бозғылт қызыл дөңгелекпен қоршалған қою қызыл ортасы бар, нысана немесе «бұқа көзі» түрінде көрінуі мүмкін, қызыл дақтар мен терідегі дақтарды тұдыратын тері реакциясы), Стивенс-Джонсон синдромы, бөртпе - миалгия, бұлшықеттің түйілуі, бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы - тәбеттің төмендеуі *Постмаркетингтік тәжірибеден өздігінен келген есептер ¥ Құрысуларды, үлкен эпилепсиялық ұстамалар, күрделі парциальді ұстамалар, парциальді ұстамалар мен эпилепсиялық статусты қоса, SMQ «Құрысулар» шағын терминін қолдана отырып бағалау бойынша. Өлімге әкеп соқтыратын асқынулары бар ұстамалардың сирек жағдайларын қоса. † SMQ «Миокард инфарктісі» және «Жүректің ишемиялық ауруының басқа да түрлері» шағын терминдерін пайдалана отырып бағалау бойынша, ең кемінде III фазадағы рандомизацияланған плацебо-бақыланатын 2 зерттеуінде пациентте байқалатын, оңтайлы қолданылатын келесі терминдерді қоса: стенокардия, жүректің ишемиялық ауруы, миокард инфарктісі, жедел миокард инфарктісі, жедел коронарлық синдром, тұрақсыз стенокардия, миокард ишемиясы және коронарлық артериялардың артериосклерозы. ‡ Сүйектердегі «сыну» сөзімен қолайлы қолданудың барлық терминдерін қоса. # Монотерапия режимінде энзалутамидті қолдану кезінде тіркелген жағымсыз реакциялар. ∞ Дисфагия, соның ішінде тұншығу жағдайлары туралы есептер болды. Екі жағымсыз реакция да негізінен капсулаларды қабылдау кезінде байқалды, бұл препараттың дәрілік түрінің үлкен мөлшеріне байланысты болуы мүмкін Құрысулар Бақыланатын клиникалық зерттеулерде 160 мг дозада энзалутамидпен ем қабылдаған 5110 пациенттің 31 пациентінде (0.6%) құрысу дамығаны анықталды, сонымен бірге плацебо алған және бикалутамид қабылдаған топтардың пациенттерінде тиісінше төрт пациентте (<0.1%) және бір пациентте (0.3%) құрысу дамығаны анықталды. Дозалау құрысудың даму қаупінің маңызды предикторы болып табылады, бұл туралы клиникаға дейінгі зерттеулер деректері және дозаны ұлғайтудағы зерттеулер деректері айғақтайды. III фазадағы екі зерттеулерінен де анамнезінде құрысулары немесе құрысу туындау қаупі бар пациенттер шығарылған. Құрысулар туындауының жиілігін бағалауға арналған 9785-CL-0403 (UPWARD) салыстырылмайтын зерттеулерде олардың дамуының бейімділік факторы бар пациенттерде (зерттеуге қатыстырылған пациенттердің 1,6 %-ының анамнезінде құрысу ұстамалыр бар) энзалутамид алған 366 (2,2 %) пациенттің 8-інде құрысу ұстамалары анықталған. Ем ұзақтығының медианасы 9,3 айды құрайды. Энзалутамидтің құрысу шегін төмендету механизмі белгісіз. Алайда ол энзалутамид пен оның белсенді метаболиті байланысуы және ГАМҚ-рецепторларының хлорлы өзекшелерінің белсенділігін тежеуі мүмкіндігін көрсеткен in vitro зерттеулерінің деректерімен байланысты болуы мүмкін. Жүректің ишемиялық ауруы. Плацебо-бақыланатын рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде жүректің ишемиялық ауруы плацебо плюс АДТ қабылдаған 2% пациенттермен салыстырғанда энзалутамид плюс АДТ қабылдаған 3,2% пациенттерде бақыланды. Энзалутамид плюс АДТ қабылдаған он төрт (0,4%) пациентте және плацебо плюс АДТ қабылдаған 3 (0,1%) пациентте өлімге әкеп соқтырған жүректің ишемиялық ауруы болды. EMBARK зерттеуінде жүректің ишемиялық ауруы лейпролидпен біріктірілген энзалутамидпен емделген пациенттердің 5,4%-да және монотерапия режимінде энзалутамидпен емделген пациенттердің 9%-да тіркелген. Өлімге әкелген коронарлық артерия ауруының құбылысы энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп қабылдаған пациенттердің ешқайсысында тіркелген жоқ, бірақ энзалутамидті монотерапия режимінде қабылдаған пациенттің бірінде (0,3%) тіркелген. Гинекомастия EMBARK зерттеуінде гинекомастия (кез келген дәрежеде) лейпролидпен біріктірілген энзалутамидпен емделген 353 пациенттің 29-да (8,2%) және монотерапия режимінде энзалутамидпен емделген 354 пациенттің 159 -да (44,9%) тіркелді. 3 және одан жоғары дәрежедегі гинекомастия энзалутамидті лейпролидпен біріктіріп қабылдаған пациенттердің ешқайсысында тіркелген жоқ, алайда энзалутамидті монотерапия режимінде қабылдаған пациенттердің 3 (0,8%) тіркелген. Емшек ұшындағы ауыру EMBARK зерттеуінде лейпролидпен біріктірілген энзалутамидпен емделген 353 пациенттің 11-да (3,1%) және монотерапия режимінде энзалутамидпен емделген 354 пациенттің 54-да (15,3%) емшек ұшындағы ауыру (кез келген дәрежеде) тіркелді. Энзалутамидті лейпролидпен бірге немесе монотерапия режимінде қабылдаған пациенттердің ешқайсысында 3 және одан жоғары дәрежедегі емшек ұшындағы ауыру тіркелген жоқ. Сүт бездерінің қатаюы EMBARK зерттеуінде лейпролидпен біріктірілген энзалутамидпен емделген 353 пациенттің 5-да (1,4%) және монотерапия режимінде энзалутамидпен емделген 354 пациенттің 51-да (14,4%) сүт бездерінің қатаюы (кез келген дәрежеде) тіркелді. Лейпролидпен бірге немесе монотерапия режимінде энзалутамидпен емделген пациенттердің ешқайсысында 3 және одан жоғары дәрежедегі сүт бездерінің қатаюы тіркелген жоқ. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медициналық қызметкерге, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Жедел артық дозалану жағдайлары байқалмады. Препаратты қабылдау бойынша сұрақтар туындаса, препаратты қолданар алдында емдеуші дәрігерге немесе фармацевтке хабарласыңыз.

Арнайы ескертулер Құрысулардың даму қаупі Энзалутамидті қолдану құрысулардың даму жағдайларымен байланысты болды. Ұстама дамыған пациенттерде емді жалғастыру туралы шешімді әр нақты жағдайда қарастыру керек. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы Пациенттердің Кстанди препаратын қолдануы барысында қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES) дамығаны туралы сирек мәлімдемелер тіркелген. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы – бұл құрысулар, бас ауыруы, естен тану, соқырлық және басқа да гипертензиямен бірге жүретін немесе бірге жүрмейтін көру және неврологиялық бұзылыстар сияқты жылдам дамитын симптомдармен сипатталатын сирек қайтымды неврологиялық ауру. Кейінгі қайтымды артқы энцефалопатия синдромы диагнозы мидың томографиясы нәтижесімен, ең дұрысы МРТ нәтижесімен расталуы тиіс. Диагноз расталғанда Кстанди препаратын қолдануды тоқтату ұсынылады. Салдарлы қатерлі ісіктер Клиникалық зерттеулерде энзалутамид қабылдаған пациенттерде салдарлы қатерлі ісіктердің туындау жағдайлары туралы хабарланды. Клиникалық зерттеулердің 3-фазасында энзалутамид қабылдаған пациенттерде анағұрлым жиі кездесетін жағдайлар қуық обыры (0,3%), жуан ішектің аденокарциномасы (0,2%), өтпелі-жасушалы карцинома (0,2%) және қатерлі меланома (0,1%) болды. Энзалутамидпен емдеу кезінде дамитын асқазан-ішек жолдарынан қан кету, макроскопиялық гематурия белгілерін немесе дизурия не несеп шығаруға қысылу сияқты басқа симптомдарды байқаған пациенттер дереу дәрігердің көмегіне жүгінуі керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Кстанди препартының автокөлік басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне орташа ықпалы болуы мүмкін, өйткені, құрысуларды қоса, психикалық және неврологиялық бұзылулар тіркелген. Пациенттер механизмдерді жүргізу немесе пайдалану кезінде психикалық немесе неврологиялық бұзылулар туындауының ықтимал қаупі туралы сақтандырылуы тиіс. Энзалутамид қолданудың автокөлік басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсерін анықтау мақсатында зерттеулер жүргізілмеген.

Кстанди әйелдерде пайдалануға болмайды. Ана сүтінде энзалутамид бар-жоғы белгісіз. Энзалутамид және/немесе оның метаболиттері егеуқұйрықтың сүтіне бөлінеді. Ерлер мен әйелдерге арналған контрацепция Шәуһетте энзалутамид немесе оның метаболиттерінің болу-болмауы жөнінде деректер жоқ. Егер пациент жүкті әйелмен сексуалдық қатынаста болса, энзалутамидпен емделу кезінде және одан кейін 3 ай бойы мүшеқап пайдалану қажет болады. Егер пациент бала туу жасындағы әйелмен сексуалдық қатынаста болса, емделу кезінде және одан кейін 3 ай бойы мүшеқап пен басқа да контрацепцияның тиімді тәсілін пайдалану қажет. Зерттеулер препараттың ұрпақ өрбітуге уыттылығын көрсетті. Кстанди препаратын пациенттен басқа адамдардың және оларға күтім жасайтын адамдардың, әсіресе жүкті немесе жүкті болу мүмкіндігі бар әйелдердің қолдануына болмайды. Жұмсақ капсулаларды ерітуге немесе ашуға болмайды. Бала бітуіне қабілеті Жануарларға жүргізілген зерттеулер энзалутамидтің егеуқұйрықтар мен иттердің аталықтарының тұқым өрбіту жүйесіне әсер ететіндігін көрсетті. Бұл препарат іштегі балаға зақым келтіруі мүмкін немесе егер препаратты жүкті әйелдер қабылдаса жүктіліктің үзілу ықтималдығына әкелуі мүмкін.

CYP2C8 тежегіштері CYP2C8 ферменті энзалутамид элиминациясында және оның белсенді метаболитінің қалыптасуында маңызды рөл атқарады. Ер жынысты дені сау тұлғалар CYP2C8 күшті тежегішін - гемфиброзилді (күніне екі рет 600 мг) ішу арқылы қабылдағаннан кейін энзалутамидтің орташа АUС мәні 326% артып, ал энзалутамид Сmax 18% азайды. Байланыспаған энзалутамид және байланыспаған белсенді метаболит жиынтығына тән АUС 77% ұлғайып, сол уақытта Сmax 19% төмендеген. Энзалутамидпен емделу кезінде CYP2C8 ферментінің күшті тежегіштерін (мысалы, гемфиброзил) қабылдаудан аулақ болу немесе оларды сақтықпен пайдалану керек. Егер пациенттерге CYP2C8 күшті тежегішін бірге қолдану қажет болса, энзалутамид дозасын күніне бір рет 80 мг дейін азайту керек. CYP3A4 тежегіштері CYP3A4 ферменті энзалутамид метаболизмінде елеусіз рөл атқарады. Ер жынысты дені сау еріктілер CYP3A4 ферментінің күшті тежегіші итраконазолды (күніне бір рет 200 мг) қабылдағаннан кейін энзалутамид AUC 41%-ға артты, бұл арада Cmax өзгермеген. Байланыспаған энзалутамид және байланыспаған белсенді метаболит жиынтығы үшін AUC - 27%-ға ұлғайған, бұл арада Cmax тағы да өзгеріссіз қалды. Кстанди препаратын CYP3A4 тежегіштерімен немесе индукторларымен бірге қолданғанда доза түзету талап етілмейді CYP2C8 және CYP3A4 ферментінің индукторлар Дені сау еркектер CYP2C8 ферментінің орташа индукторын және CYP3A4 күшті индукторын, рифампинді (күніне бір рет 600 мг) ішу арқылы қабылдағаннан кейін, энзалутамидтің AUC белсенді метаболитімен бірге 37%-ға төмендеген, бұл арада Cmax көрсеткіші өзгермеген. Кстанди препаратын CYP2C8 және CYP3A4 ферментінің индукторларымен бір мезгілде тағайындағанда дозаны түзету қажет емес. Энзалутамидтің басқа дәрілік препараттардың әсеріне потенциалды ықпалы Ферменттер индукциясы Энзалутамид ферменттердің қуатты индукторы болып табылады және көп ферменттер мен тасымалдағыштардың синтезін арттырады, сондықтан ол ферменттердің субстраттары немесе тасымалдаушылары болып табылатын көптеген әдеттегі дәрілік заттармен өзара әрекеттеседі. Плазмадағы концентрациясының төмендеуі елеулі болып, клиникалық әсерін жоғалтуға немесе азайтуға әкелуі мүмкін. Белсенді метаболиттер түзілуінің арту қаупі де бар. Түзілу индукциясы болуы мүмкін ферменттерге бауырдағы CYP3A және ішектегі CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 және уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза жатады. Кейбір тасымалдаушылардың, мысалы, көптеген дәрілік төзімділік ақуызының 2 (MRP2) және органикалық анион-тасымалдаушы полипептидтің 1B1 (OATP1B1) индукциясы да болуы мүмкін. Энзалутамидтің CYP3A4 күшті индукторы және CYP2C9 және CYP2C19 орташа индукторы болып табылады. Қуықасты безінің обырымен науқастарда энзалутамидті (күніне бір рет 160 мг) бірге қолдану мидазолам (CYP3A4 субстраты) AUC 86% төмендеуіне, S-варфарин (CYP2C9 субстраты) AUC 56% төмендеуіне және омепразол (CYP2C19 субстраты) AUC 70% төмендеуіне әкелді. UGT1A1 индукциясы да болуы мүмкін. Қуық асты безінің метастаздық кастрациялық-резистентті обыры бар пациенттер қатыстырылған клиникалық зерттеулерде Кстанди препараты (күніне бір рет 160 мг) вена ішіне енгізілген доцетакселдің (инфузия әдісімен 3 аптада бір рет 75 мг/м2) фармакокинетикасына клиникалық елеулі әсер етпеген. Доцетакселдің AUC - 12%-ға төмендеген [орташа геометриялық арақатынасы = 0,882 (90% СА: 0,767, 1,02], бұл арада Cmax көрсеткіші 4%-ға төмендеген [орташа геометриялық арақатынасы = 0,963 (90% СА: 0,834, 1,11]. Сонымен қатар, препарат метаболизм немесе белсенді тасымал үдерісінде элиминацияланатын белгілі бір дәрілік заттармен өзара әрекеттеседі. Егер олардың емдік әсерінің пациент үшін маңызы зор болса және тиімділік бақылауының немесе плазмадағы концентрациясының негізінде дозасын түзету оңай болмаса, осы дәрілік заттарды қабылдаудан аулақ болу немесе оларды сақтықпен пайдалану керек. Бір мезгілде ферменттер индукторларын қабылдаған пациенттерде парацетамол қабылдаудан кейін бауырдың зақымдану қаупінің жоғары екені жорамалданады. Препаратпен өзара әрекеттесуі мүмкін дәрілік заттар тобына, осымен шектелместен, мыналар жатады: - анальгетиктер (мысалы, фентанил, трамадол) - антибиотиктер (мысалы, кларитромицин, доксициклин) - ісікке қарсы агенттер (мысалы, кабазитаксел) - антиэпилептиктер (мысалы, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпрой қышқылы) - нейролептиктер (мысалы, галоперидол) - антикоагулянттар (мысалы, аценокумарол, варфарин, клопидогрел) - бета-блокаторлар (мысалы, бисопролол, пропранолол) - кальций өзекшелерінің блокаторлары (мысалы, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) - жүрек гликозидтері (мысалы, дигоксин) - кортикостероидтар (мысалы, дексаметазон, преднизолон) - АИТВ инфекциясын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар (мысалы, индинавир, ритонавир) - ұйықтататын дәрілер (мысалы, диазепам, мидазолам, золпидем) - иммунодепрессант (мысалы, такролимус) - протон помпасы тежегіші (мысалы, омепразол) - CYP3A4 ферментінің қатысуымен метаболизденетін статиндер (мысалы, аторвастатин, симвастатин) - тиреоидты дәрілер (мысалы, левотироксин) Емдеу аяқталғаннан кейін шамамен 1 айдан соң, кейбір индукциялау әсерлері ертерек байқалуы мүмкін болса да, энзалутамид тепе-тең плазмалық концентрациясына жеткеннен кейін энзалутамидтің барлық индукциялық мүмкіндіктері көрініс бере алады. CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 немесе UGT1A1 ферменттерінің субстраттары болып табылатын дәрілік препараттар қабылдайтын пациенттерде энзалутамидпен емделген алғашқы ай ішінде фармакологиялық әсерінің болжамды төмендеуін (немесе белсенді метаболиттер түзілген жағдайда әсерінің артуын) бағалау және дозаны тиісінше түзету керек. Энзалутамидтің жартылай шығарылу кезеңінің ұзаққа созылуын (5,8 тәулік) ескерсек, энзалутамид қолдануды тоқтатқаннан кейін бір ай және одан көп уақыт бойы ферменттердің түзілуіне ықпалын сақтауға болады. Энзалутамидпен емдеуді тоқтату кезінде қатарлас дәрілік заттардың дозаларын біртіндеп азайту қажет болуы мүмкін. CYP1А2 және CYP2C8 субстраттары Энзалутамид (күніне бір рет 160 мг) кофеин (CYP1А2 субстраты) немесе пиоглитазон (CYP2C8 субстраты) AUC немесе Сmax мәндерінің клиникалық мәнді өзгерістерін туындатпайды. Пиоглитазон AUC 20% ұлғайып, ал Сmax 18% төмендеді. AUC немесе Сmax тиісінше 11% және 4% азайды. Егер CYP1А2 немесе CYP2C8 субстраттары Кстандимен бірге қолданылса, дозаны түзету қажет емес P-гликопротеин субстраттары Іn vitro зерттеулерінің деректері энзалутамидтің P-гликопротеин эффлюксті тасымалдағышының тежегіші болуы мүмкін екенін көрсетеді. Қуық асты безінің қатерлі ісігі бар пациенттер қатысқан зерттеуде энзалутамидті тепе-тең күйде қолданғанда P-гликопротеиннің тежелуінің әлсіз әсері байқалды, пациенттер энзалутамидті қолдану басталғанға дейін және онымен бір мезгілде P-гликопротеиннің маркерлік субстраты — дигоксиннің бір реттік ішуге арналған дозасын қабылдады (ілеспе терапия энзалутамидпен тәулігіне бір рет 160 мг дозада кемінде 55 күн бойы жүргізілген монотерапиядан кейін жүзеге асырылды). Дигоксиннің AUC және Cmax мәндері тиісінше 33%-ға және 17%-ға артты. Р-гликопротеин үшін субстраттар болатын емдік диапазоны тар дәрілік препараттарды (мысалы, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин) Кстандимен бір мезгілде қолданылғанда сақтықпен пайдалану керек, ал плазмадағы ұтымды концентрациясын сақтау үшін дозасын түзету қажет болуы мүмкін. BCRP субстраттары Тепе-теңдік жағдайында энзалутамид қуықасты безінің обыры бар пациенттерде сүт безі обырына резистенттілік ақуызының (BCRP) маркер субстратының, розувастатиннің экспозициясының клиникалық маңызды өзгеруін тудырмады, олар розувастатиннің бір реттік пероральді дозасын қолдану басталғанға дейін және энзалутамидті қолданумен бір мезгілде қабылдады (ілеспе терапия энзалутамидпен 160 мг бір реттік дозада монотерапиядан кейін жүргізілді тәулігіне бір рет ұзақтығы кем дегенде 55 күн). Розувастатиннің AUC шамасы 14%-ға, ал Cmax шамасы 6%-ға өсті. Егер BCRP субстраты Кстандимен бір мезгілде қолданылса, дозаны түзету қажет емес. Көптеген дәріге резистенттілік ақуызы 2 (MRP2), 3 типті адам органикалық аниондар тасымалдаушылары (OAT3) және 1 адам органикалық катиондар тасымалдаушылары(OCT1) Зертханалық зерттеулердің деректер негізінде, BCRP және MRP2 (ішекте), сондай-ақ 3 типті адам органикалық аниондар тасымалдаушыларының (OAT3) және 1 адам органикалық катиондар тасымалдаушыларының (OCT1) (жүйелі) тежелісін жоққа шығаруға болмайды. Теория жүзінде, осы тасымалдаушылар индукциясы болуы мүмкін, ал жиынтық әсері қазіргі уақытта белгісіз. QT аралығының ұзаруына әкелетін дәрілік препараттар Андрогендепривациялық емнің QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкіндігінен Кстанди препаратын келесі QT аралығын ұзартатын дәрілік заттармен, қарыншалық дірілдеу/жыпылықтауға әкелуі мүмкін, мысалы аритмияға қарсы IА тобының препараттарымен (мысалы, хинидин, дизопирамид) немесе III тобының препарттарымен (мысалы, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), сондай-ақ метадон, моксифлоксацин, нейролептиктермен және с.с. т.б. бір мезгілде қабылдануына мұқият бағалау жүргізу керек. Ас ішудің энзалутамид әсеріне ықпалы Ас ішу энзалутамидтің әсер ету дәрежесіне клиникалық мәнді ықпалын тигізбейді. Клиникалық зерттеулерде Кстанди ас ішуге байланыссыз қабылданды. Басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану Энзалутамид ферменттердің қуатты индукторы болып табылады және жиі пайдаланылатын көп дәрілік заттар тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Сондықтан, Кстандимен емдеу басталғанда, қатарлас дәрілік заттарды талдаудан өткізу қажет. Егер олардың емдік әсерінің пациент үшін маңызы үлкен болса, сондай-ақ егер тиімділігі мен плазмадағы концентрациясын бақылау негізінде дозаны түзету мүмкін болмаса, энзалутамидті көп ферменттердің немесе тасымалдағыштардың сезімтал субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолданбау керек. Варфаринмен немесе кумарин тәрізді антикоагулянттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер Кстанди CYP2C9 ферментімен (мысалы, варфарин немесе аценокумарол) метаболизденетін антикоагулянтпен бірге пайдаланылса, халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) қосымша бақылау талап етіледі. Бүйрек жеткіліксіздігі Пациенттердің осы тобында энзалутамид әсері зерттелмегендіктен, ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге абайлап тағайындау керек. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі Дәрілік заттардың жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюы бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде бақыланады, бұл тіндерде таралуының артуымен байланысты болуы мүмкін. Бұл бақылаудың клиникалық мәні белгісіз болып қалып отыр. Дегенмен тұрақты концентрацияға қол жету үшін ұзақ уақыт керек болуы мүмкін және ең жоғары фармакологиялық әсеріне қол жетудің уақыты, сондай-ақ ферменттер индукциясының басталуына және төмендеуіне дейінгі уақыт ұлғаюы мүмкін. Таяуда бастан өткерген жүрек-қантамыр аурулары III фаза зерттеуінде таяуда миокард инфарктісін өткерген (соңғы 6 ай ішінде) немесе тұрақсыз стенокардиядан (соңғы 3 ай бойы), Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) шкаласы бойынша III немесе IV класс жүрек жеткіліксіздігінен зардап шегетін пациенттер қамтылмаған, бұған сол жақ қарынша лықсыту фракциясы (СҚЛФ) 45%-дан артық, брадикардиясы немесе бақыланбайтын артериялық гипертензиясы бар пациенттер қосылмайды. Мұны осындай пациенттерге Кстанди тағайындау кезінде ескеру қажет. Андрогендепривациялық ем QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін Кстанди препаратымен ем бастар алдында дәрігер анамнезінде QT аралығының ұзаруы немесе оның туындау қаупі факторы жағдайлары бар пациенттерде, сондай-ақ QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін препараттар қосылатын кешенді ем алатын пациенттерде қарыншалық дірілдеу/жыпылықтау ықтималдығын ескере отырып пайдасы мен қаупінің арақатынасын бағалайды. Химиотерапия курсы кезінде қолданылуы Цитоуытты химиотерапия курсы кезінде Кстанди препаратымен бір уақытта қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Энзалутамидпен бір уақытта қабылдау доцетакселді вена ішіне енгізудің фармакокинетикасына клиникалық елеулі әсер етпейді; дегенмен доцетаксел қабылдаудан туындаған нейтропения дамуының жиілігі ұлғаюын жоққа шығаруға болмайды. Қосымша заттар Кстанди құрамында сорбитол (E420) бар. Терінің ауыр реакциялары Энзалутамидпен емдеу кезінде, өмірге қауіп төндіруі немесе өлімге әкелуі мүмкін, терінің ауыр жағымсыз реакциялары (SCAR), Стивенс-Джонсон синдромын қоса, тіркелді. Препаратты тағайындау кезінде пациенттерге белгілер мен симптомдар туралы хабарлау керек және тері реакцияларын мұқият бақылау керек. Егер осы реакцияны көрсететін белгілер мен симптомдар пайда болса, энзалутамидті қабылдауды дереу тоқтатып, баламалы емдеуді қарастыру керек (қажет болған жағдайда). Аса жоғары сезімталдық реакциялары Энзалутамидті қолданғанда бөртпе, беттің, тілдің, еріннің немесе жұтқыншақ ісінуін қоса, симптомдар білінуімен, бірақ шектелмеген аллергиялық реакциялар бақыланды. Қстанди монотерапия режимінде меГСҚБ қаупі жоғары БХР бар пациенттерде EMBARK зерттеуінің нәтижелері Кстандидің монотерапия режимінде және андрогендепривациялық терапиямен бірге меГСҚБ қаупі жоғары БХР бар пациенттерде емдеудің баламалы нұсқалары болып табылмайтынын көрсетеді. Кстанди андрогендепривациялық терапиямен бірге емдеудің қолайлы нұсқасы болып саналады, тек андрогендепривациялық терапияны қосу орынсыз уыттылыққа немесе қауіпке әкелуі мүмкін жағдайларды қоспағанда. Препараттың дәрілік түрінің мөлшеріне байланысты дисфагия Кейбір пациенттер тұншығу жағдайлары туралы есептерді қоса алғанда, Кстандиді жұту қиынға соғатыны туралы хабарлар тіркелді. Жұтумен байланысты қиындықтар немесе тұншығу көбінесе капсулалармен емделген пациенттерде байқалды, бұл препараттың дәрілік түрінің үлкен мөлшеріне байланысты болуы мүмкін. Капсулаларды толығымен жұтып, жеткілікті мөлшерде сумен ішу керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 0C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!