Ксигдуотм XR таблетки 5 мг/1000 мг

1 таблетканың құрамында белсенді заттар: құрамында 0.5% магний стеараты бар метформин гидрохлориді - 1005.04 мг, метформин гидрохлоридіне баламалы – 1000 мг, дапаглифлозин пропандиол – 6.15 мг, 5.00 мг дапаглифлозинге баламалы (5 мг/1000 мг доза үшін); құрамында 0.5% магний стеараты бар метформин гидрохлориді - 502.62 мг, метформин гидрохлоридіне баламалы – 500 мг, дапаглифлозин пропандиол – 12.30 мг, дапаглифлозинге баламалы 10.00 мг (10 мг/500 мг доза үшін); құрамында 0.5% магний стеараты бар метформин гидрохлориді - 1005.04 мг, метформин гидрохлоридіне баламалы – 1000 мг, дапаглифлозин пропандиол – 12.30 мг, дапаглифлозинге баламалы 10.00 мг (10 мг/1000 мг доза үшін); қосымша заттар: натрий карбоксиметилцеллюлозасы, гипромеллоза 2208, гипромеллоза 2010, микрокристалды целлюлоза РН102, кремнийдің қостотығы, магний стеараты, микрокристалды целлюлоза РН302, сусыз лактоза, кросповидон, тазартылған су. үлбірлі қабықтың құрамы: OpadryII Қызғылт 85F94592 - ішінара гидролизденген поливинил спирті (Е 1203), титанның қостотығы (Е 171), полиэтиленгликоль 3350 (Е 1521), тальк (Е 553b), темірдің қызыл тотығы (Е 172) (5 мг/1000 мг доза үшін); OpadryII Қызғылт 85F94333 - ішінара гидролизденген поливинил спирті (Е 1203), титанның қостотығы (Е 171), полиэтиленгликоль 3350 (Е 1521), тальк (Е 553b), темірдің қызыл тотығы (Е 172) (10 мг/500 мг доза үшін); OpadryII Сары 85F12372 - ішінара гидролизденген поливинил спирті (Е 1203), титанның қостотығы (Е 171), полиэтиленгликоль 3350 (Е 1521), тальк (Е 553b), темірдің сары тотығы (Е 172) (10 мг/1000 мг доза үшін). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі беті дөңес, қызғылттан күңгірт-қызғыл түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «1071» және «5/1000» өрнегі бар және екінші жағы тегіс таблеткалар (5 мг/1000 мг доза үшін). Капсула пішінді, екі беті дөңес, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «1072» және «10/500» өрнегі бар және екінші жағы тегіс таблеткалар (10 мг/500 мг доза үшін). Сопақша пішінді, екі беті дөңес, сарыдан күңгірт-сары түске дейінгі, үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «1073» және «10/1000» өрнегі бар және екінші жағы тегіс таблеткалар (10 мг/1000 мг доза үшін).

Ксигдуотм XR препараты 2-ші типті қант диабеті бар ересектерге гликемия бақылауын жақсарту үшін диета мен дене жаттығуларына қосымша ретінде қолдануға арналған. Дапаглифлозин: - 2 типті қант диабеті бар және анықталған жүрек-қантамыр ауруымен немесе жүрек жеткіліксіздігімен байланысты емдеуге жатқызу қаупін төмендету үшін жүрек-қантамыр ауруларының көптеген қауіп факторлары бар ересектерге - жүрек-қантамыр аурулары және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты емдеуге жатқызу нәтижесінде өлім қаупін азайту үшін лықсыту фракциясы төмендеген жүрек жеткіліксіздігі бар ересек пациенттерге (NYHA II-IV класс) - созылмалы бүйрек ауруының үдеу қаупі және ШСЖ тұрақты төмендеу қаупі, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігі, жүрек-қантамыр аурулары және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты емдеуге жатқызу нәтижесінде қайтыс болу қаупі бар ересек пациенттерге қолданылады

Әсер ету механизмі Ксигдуо XR - бұл 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттерде плазмада аш қарынға да (FPG) және тамақтанудан кейін де (PPG) глюкоза деңгейін жақсартуға қосымша әсер ететін механизмі бар екі гипогликемиялық дәрі: натрий мен глюкоза 2 (SGLT2) біріккен тасымалдағышының тежегіші дапаглифлозин және бигуанидтер класының препараты метформин гидрохлоридінен тұратын біріктірілген препарат болып табылады. Дапаглифлозин. Дапаглифлозин Дапаглифлозин натрийге тәуелді тасымалдағыш глюкоза 2 (SGLT2) күшті селективті және қайтымды тежегіші болып табылады, ол 2 типті қант диабеті бар пациенттерде гликемиялық бақылауды жақсартады және жүрек-қантамыр жүйесіне оңды әсер етеді. SGLT2 глюкозаның шумақтық сүзілістен қан ағымына қайта сіңірілуіне жауапты негізгі тасымалдағыш болып табылады. SGLT2 дапаглифлозинмен тежелуі проксимальді бүйрек түтікшелерінде гломерулярлық фильтраттан глюкозаның реабсорбциясын натрий реабсорбциясының қатарлас төмендеуімен төмендетеді, бұл глюкозаның несеппен шығарылуына және осмостық диурезге әкеледі. Осылайша, дапаглифлозин натрийдің дистальді өзекшелерге жеткізілуін арттырады, бұл тубулогломерулярлық кері байланысты күшейтеді және ішкі шумақтық қысымын төмендетеді деп саналады. Бұл осмостық диурезбен бірге көлемді шамадан тыс жүктеменің төмендеуіне әкеледі, артериялық қысымды төмендету және жүрекке алдын ала және кейінгі жүктемені төмендету, жүрекке пайдалы әсер етуі және бүйрек функциясын сақтауы мүмкін. SGLT2 дапаглифлозинмен тежелудің басқа әсерлеріне гематокриттің жоғарылауы, қан қысымының қалыпты төмендеуі және дене салмағының төмендеуі жатады. Дапаглифлозиннің кардиоренальді артықшылығы тек қандағы глюкозаның төмендеуіне ғана байланысты емес. Осмостық диурезден және онымен байланысты SGLT2 тежелуінің гемодинамикалық әсерлерінен басқа, миокард метаболизміне, иондық өзекшелерге, фиброзға, адипокиндерге және несеп қышқылына ықтимал қайталама әсерлер дапаглифлозиннің пайдалы кардио-ренальді әсерлерінің негізінде болуы мүмкін. Дапаглифлозин глюкозаның плазмада аш қарындағы және ас ішкеннен кейінгі деңгейлерін қалыпқа түсіріп, глюкозаның бүйректегі қайта сіңірілуін төмендетеді, бұл глюкозаның артығының несеппен шығарылуына әкеледі және алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін бірден байқалып, әр 24 сағат сайынғы дозаларының аралығында жалғасады және бүкіл емдеу кезеңі бойына сақталады. Осы механизм кезінде бүйрек арқылы шығарылатын глюкоза мөлшері, глюкозаның қандағы концентрациясы мен шумақтық сүзіліс жылдамдығына (ШСЖ) тәуелді. Сондықтан, глюкоза деңгейі қалыпты пациенттерде дапаглифлозин гипогликемия тудырмайды, өйткені сүзілген глюкозаның мөлшері аз және оны SGLT1 тасымалдағыштары мен оқшауланбаған SGLT2 тасымалдағыштары қайта сіңіре алады. Дапаглифлозин инсулин метаболизміне тәуелсіз әсер етеді және гипогликемия дамуының төмен қаупіне ықпал етеді. Дапаглифлозинмен клиникалық зерттеулерде бета-жасушалар (HOMA-2) функциясының жақсаруы байқалды. Дене салмағының төмендеуі негізінен бұлшықет тініне емес, висцеральді майға немесе сұйықтықтың жоғалуына байланысты екі энергиялы рентгендік абсорбциометрия (DXA) және магниттік-резонанстық бейнелеу арқылы көрінеді. SGLT2 проксимальді бүйрек өзекшелерінде селективті түрде көрінеді. Дапаглифлозин глюкозаны шеткері тіндерге тасымалдау үшін маңызды басқа глюкоза тасымалдағыштарын баспайды және глюкозаның сіңуіне жауапты SGLT2-ге қарсы SGLT1-ге 1400 есе селективті болып табылады. Метформин гидрохлориді. Метформин гипогликемиялық агент болып табылады, 2 типті қант диабеті бар пациенттерде глюкозаға толеранттылықты жақсартады, глюкозаның негізгі деңгейін де, ас ішкеннен кейінгі қан плазмасындағы деңгейін де төмендетеді. Метформин бауырдағы глюкоза синтезін төмендетеді, глюкозаның ішекте сіңірілуін төмендетеді және глюкозаның шеткері қармалуы мен утилизациясын күшейту арқылы инсулинге сезімталдықты арттырады. Сульфонилмочевина туындыларынан айырмашылығы, метформин 2 типті қант диабеті бар пациенттерде де, сау адамдарда да гипогликемия тудырмайды («Жағымсыз құбылыстар» бөлімінде белгіленген ерекше жағдайларды қоспағанда) гипогликемия туғызбайды және гиперинсулинемия туғызбайды. Метформинмен емдеу кезінде инсулин секрециясы өзгеріссіз қалады, ал ашқарынға инсулин деңгейі және инсулин плазмалық деңгейінің тәуліктік мәні іс жүзінде төмендеуі мүмкін. Фармакодинамикалық әсерлері Дапаглифлозин Несеппен бөлінетін глюкоза мөлшерінің артуы дені сау еріктілерде және дапаглифлозин енгізгеннен кейін 2-типті қант диабеті бар пациенттерде байқалды. Дапаглифлозин тәулігіне 5 немесе 10 мг дозада 2-типті қант диабеті бар пациенттерде 12 апта ішінде тәулігіне несеппен шамамен 70 г глюкоза экскрециясына алып келді. Глюкозаның ең көп экскрециясы дапаглифлозиннің 20 мг тәуліктік дозасында байқалды. Дапаглифлозин қолданғанда несеппен глюкозаның мұндай бөлінуі несеп көлемінің ұлғаюына әкеледі. Дапаглифлозинді тоқтатқаннан кейін глюкозаның несеппен шығарылуының ұлғаюы 10 мг дозада шамамен 3 күн ішінде бастапқы деңгейге жақындады. 1-график: Дапаглифлозинді дені сау пациенттерде және 2-типті қант диабеті бар (ҚД2Т) пациенттерде қолдану кезінде бастапқы деңгейге қатысты 24 сағат ішінде таралу диаграммасы және несеппен шығарылатын глюкоза мөлшері өзгеруінің модельденген қисығы (жартылай логарифмдік график) Бастапқы деңгейге қатысты 24 сағат (г) ішінде несеппен глюкоза шығарылуының өзгеруі Дапаглифлозин дозасы (мг) ГРАФИК — Дені сау пациенттерде байқалатын мәндер ҚД2Т бар пациенттерде байқалатын мәндер Дені сау пациенттер үшін таңдалған қисық ҚД2Т пациенттер үшін таңдалған қисық Жүректің электрофизиологиясы: дені сау еріктілердегі зерттеулерде QTc аралығының клиникалық маңызды ұзаруымен (QT аралығының түзетілген мәні) 150 мг дейінгі тәуліктік дозадағы (ұсынылатын ең жоғары дозадан 15 есе артық) дапаглифлозин байланысты емес. Бұдан басқа, дені сау еріктілерде дапаглифлозинді 500 мг-ға дейін (ұсынылатын ең жоғары дозадан 50 есе артық) бір рет қабылдағаннан кейін QTc аралығына клиникалық елеулі әсер ету байқалмады. Метформин Метформин организмдегі липидтердің метаболизміне жағымды әсер етеді. Метформин жалпы холестерин, ЛПТТ холестеринінің және триглицеридтердің деңгейін төмендетеді, бұл бақыланатын, орта мерзімді немесе ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулерде емдік дозаларды қолдану кезінде көрсетілген. Клиникалық зерттеулерде метформинді пайдалану тұрақты дене салмағымен немесе салмағын аз жоғалтумен байланысты болды. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі HbA1c деңгейін төмендетуге Ксигдуо XR препаратының тиімділігін клиникалық зерттеу жүргізілген жоқ. Ксигдуо XR, босап шығуы ұзаққа созылатын таблеткалар дапаглифлозиннің және метформин гидрохлоридінің тиісті дозаларын жеке препараттар түрінде біріктірілімде қабылдауға биобаламалы біріктірілген препарат болып табылады. Ксигдуо XR және дапаглифлозин мен дереу босап шығатын метформин гидрохлоридін бірлесіп қолдану арасындағы салыстырмалы биожетімділікті зерттеу жүргізілмеген. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформин гидрохлорид таблеткалары және дереу босап шығатын метформин гидрохлориді таблеткаларының сіңу дәрежесі бірдей (AUC көрсетіп отырғандай) болады, сонымен бірге босап шығуы ұзаққа созылатын таблеткаларды қабылдау кезінде плазмадағы ең жоғары концентрациясы сол дозаны пайдалану кезінде дереу босап шығатын таблеткаларды қабылдағанға қарағанда шамамен 20% төмен. Гликемиялық бақылау Дапаглифлозин және босап шығуы ұзаққа созылатын метформин таблеткаларын бірге қолдану бұрын ем қабылдамаған, гликемиялық бақылауы жеткіліксіз тек диетамен және дене жаттығуларымен пациенттерде зерттелді. Дапаглифлозин және дереу босап шығатын немесе босап шығуы ұзаққа созылатын метформин таблеткаларын бірге қолдану метформинмен монотерапиясы бақылануы жеткіліксіз 2-типті қант диабеті бар пациенттерде зерттелді және метформинмен үйлесімдегі сульфонилмочевинаны (глипизидпен) қолданумен салыстырылды. Метформинмен біріктірілімде (бастапқы немесе қосымша терапия) плацебо енгізумен салыстырғанда дапаглифлозин мен метформин біріктірілімінде емдеу барлық дозаларда аш қарынға (FPG) плазмасындағы HbA1c және глюкоза деңгейінің клиникалық және статистикалық маңызды жақсаруына әкелді. HbA1c деңгейінің төмендеуі жынысын, жасын, нәсілін, аурудың ұзақтығын және дене салмағының бастапқы индексін (ДСИ) қоса алғанда, барлық қосалқы топтарда байқалды. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен бастапқы біріктірілімдегі ем Жалпы алғанда жеткіліксіз бақыланатын 2 типті қант диабеті бар (HbA1c ≥7,5% және ≤12%) ем қабылдаған 1236 пациент 5 мг дозадағы немесе 10 мг дозадағы дапаглифлозин және босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен бастапқы емді біріктіріп бағалау үшін ұзақтығы 24 апта болатын 2 белсенді бақыланатын зерттеуге қатысты. Бірінші зерттеуде 638 пациент 1 апталық бастапқы кезеңнен кейін емдеудің 3 тобының 1-іне бөлінді: дапаглифлозин 10 мг дозада босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен (2000 мг/тәулігіне дейін) біріктіріліп, дапаглифлозин 10 мг дозада плацебомен біріктіріліп немесе босап шығуы ұзаққа созылатын метформин (2000 мг/тәулігіне дейін) плацебомен біріктіріліп қабылдаған. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннің дозасы апта сайын 500 мг қадамымен орташа дозаға 2000 мг жеткенге дейін көтерілді. 10 мг дозада дапаглифлозинмен босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен біріктірілген ем әр препаратпен жеке монотерапиямен салыстырғанда HbA1c және FPG статистикалық маңызды жақсаруларын және босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен монотерапиямен салыстырғанда дене салмағының статистикалық мәнді төмендеуін қамтамасыз етті (1-кесте және 2-график). Монотерапия ретіндегі 10 мг дозадағы дапаглифлозин де FPG (ашқарынға плазмадағы глюкоза деңгейі - АПГ) статистикалық маңызды жақсаруларын және метформинмен монотерапиямен салыстырғанда дене салмағының статистикалық мәнді төмендеуін қамтамасыз етті және HbA1c деңгейін төмендетуде босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен монотерапия да кем түспеген. 1-кесте: Белсенді-бақыланатын дапаглифлозинмен алғашқы біріктірілген емді зерттеуде босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен үйлесімде 24-ші аптадағы (LOCF*) нәтижелер Тиімділік көрсеткіші — Дапаглифлозин 10 мг + Босап шығуы ұзаққа созылатын метформин — Дапаглифлозин 10 мг — метформин ПВ N=211 † — N=219† — N=208† HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 9.1 — 9.0 — 9.0 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -2.0 — -1.5 — -1.4 Дапаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -0.5§ (95% СА) — (-0.7, -0.3) Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -0.5§ — 0.0¶ (95% СА) — (-0.8, -0.3) — (-0.2, 0.2) HbA1c <7% жеткен пациенттердің пайыздық үлесі — 46.6% — 31.7% — 35.2% бастапқы деңгейге түзету АПГ (мг/дл) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 189.6 — 197.5 — 189.9 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -60.4 — -46.4 — -34.8 Дапаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -13.9§ (95% СА) — (-20.9, -7.0) Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -25.5§ — -11.6# (95% СА) — (-32.6, -18.5) — (-18.6, -4.6) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 88.6 — 88.5 — 87.2 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -3.3 — -2.7 — -1.4 Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -2.0§ — -1.4§ (95% СА) — (-2.6, -1.3) — (-2.0, -0.7) • LOCF: соңғы бақылау деректерін алға жылжыту (шұғыл терапияны қолданғанға дейін алынған). †Қысқа мерзімді салыстармалы жасырын зерттеу шеңберінде дәрілік препараттың ең болмағанда бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер. ‡Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні §p мәні <0.0001. ¶Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинімен салыстырғанда тиімділігі төмен емес. • p мәні <0.05. 2-график: Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен үйлесімде дапаглифлозинмен алғашқы біріктірілген емді 24 апталық белсенді-бақыланатын зерттеуде динамикадағы бастапқы деңгейге қатысты HbA1c өзгерісінің түзетілген орташа мәні (%) өзгерістің түзетілген орташа мәні Бастапқы деңгейге қатысты HbA1c (%) Зерттеу апталығы ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ + БОСАП ШЫҒУЫ ҰЗАҚҚА СОЗЫЛАТЫН МЕТФОРМИН ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ БОСАП ШЫҒУЫ ҰЗАҚҚА СОЗЫЛАТЫН МЕТФОРМИН Сол жақтағы график: бастапқы және 24 аптадан кейін, жедел жәрдем емін қолданбай, HbA1c мәндерімен зерттеуді аяқтаған рандомизацияланған қатысушыларды қоса, бойлық қайта өлшеу моделіне сәйкес өзгерістің түзетілген орташа есеп мәндері Оң жақтағы график 24 (LOCF) апта үшін: Бастапқы деңгейге қатысты өзгерістің түзетілген орташа есептің мәндері және емдеуді бастағаннан кейін және шұғыл көмек препаратын қолданғанға дейін бастапқы мәні HbA1c және кемінде бір мәні HbA1c рандомизацияланған қатысушыларды қоса, ANCOVA моделіне сәйкес 95% СА. Екінші зерттеуде 603 пациент 1 апталық бастапқы кезеңнен кейін емдеудің 3 тобының 1-іне бөлінді: дапаглифлозин 5 мг дозада босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен (2000 мг/тәулігіне дейін) біріктіріліп, дапаглифлозин 5 мг дозада плацебомен біріктіріліп немесе босап шығуы ұзаққа созылатын метформин (2000 мг/тәулігіне дейін) плацебомен біріктіріліп. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформин дозасы апта сайын 500 мг қадаммен орташа дозаға 2000 мг дейін көтерілді. Дапаглифлозинмен 5 мг дозада босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен бірге біріктірілген емдеу монотерапияның кез келгенімен салыстырғанда HbA1c және FPG статистикалық маңызды жақсаруларын және босап шығуы ұзаққа созылатын метформин монотерапиясымен салыстырғанда дене салмағының статистикалық мәнді төмендеуін қамтамасыз етті (2-кесте). 2-кесте: Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен үйлесімде дапаглифлозинмен алғашқы біріктірлген емді белсенді-бақыланатын зерттеуде 24-ші аптадағы нәтижелер (LOCF*) Тиімділік көрсеткіші — Дапаглифлозин 5 мг + Босап шығуы ұзаққа созылатын метформин — Дапаглифлозин 5 мг — метформин ПВ N=194† — N=203† — N=201† HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 9.2 — 9.1 — 9.1 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -2.1 — -1.2 — -1.4 Дапаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -0.9§ (95% СА) — (-1.1, -0.6) Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -0.7§ (95% СА) — (-0.9, -0.5) HbA1c <7% жеткен пациенттердің пайыздық үлесі — 52.4%¶ — 22.5% — 34.6% бастапқы деңгейге түзету АПГ (мг/дл) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 193.4 — 190.8 — 196.7 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -61.0 — -42.0 — -33.6 Дапаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -19.1§ (95% СА) — (-26.7, -11.4) Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -27.5§ (95% СА) — (-35.1, -19.8) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 84.2 — 86.2 — 85.8 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -2.7 — -2.6 — -1.3 Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -1.4§ (95% СА) — (-2.0, -0.7) • LOCF: соңғы бақылау деректерін алға жылжыту (шұғыл терапияны қолданғанға дейін алынған). †Қысқа мерзімді салыстармалы жасырын зерттеу шеңберінде дәрілік препараттың ең болмағанда бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер. ‡ Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні §p мәні <0.0001. ¶p мәні <0.05. Дереу босап шығатын метформинге қосымша ем Жалпы алғанда талапқа сай емес гликемиялық бақылаумен (HbA1c ≥7% және ≤10%) 2-типті қант диабеті бар 546 пациент дапаглифлозиннің метформинмен үйлесуін бағалау үшін 24 апталық плацебо-бақыланатын зерттеуге қатысты. Тәулігіне кемінде 1500 мг дозада метформинді қабылдаған пациенттер плацебо енгізудің 2 апталық жалғыз жасырын кезеңі аяқталғаннан кейін таратылды. Бастапқы кезеңнен кейін пациенттер 5 мг дозада дапаглифлозин, 10 мг дозада дапаглифлозин немесе метформиннің ағымдағы дозасына қосымша плацебо алған топтарға бөлінді. Метформинге қосымша емдеу ретінде, 10 мг дозада дапаглифлозин HbA1c және FPG статистикалық маңызды жақсаруларын және 24 аптада плацебомен салыстырғанда дене салмағының статистикалық маңызды төмендеуін қамтамасыз етті (3-кесте және 3-сызба). Дапаглифлозин 5 мг және 10 мг дозада және метформин біріктірілімі кезінде статистикалық маңызды (екі доза үшін p <0,05) бастапқы деңгеймен салыстырғанда, систолалық артериялық қысымның, плацебо мен метформиннің біріктіріліміне қатысты орташа өзгерістері тиісінше - 4,5 мм сын. бағ. және - 5,3 мм сын.бағ. құрады. 3-кесте: Дапаглифлозинді метформинге қосымша плацебо-бақыланатын зерттеудің 24 апталық (LOCF*) нәтижелері Тиімділік көрсеткіші — Дапаглифлозин 10 мг — Дапаглифлозин 5 мг — Плацебо + — + — + метформин — метформин — метформин N=135† — N=137† — N=137† HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 7.9 — 8.2 — 8.1 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -0.8 — -0.7 — -0.3 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — —0.5§ — -0.4§ (95% СА) — (-0.7, -0.3) — (-0.6, -0.2) HbA1c <7%-ға жеткен пациенттердің пайыздық үлесі, бастапқы деңгейге түзету — 40.6%¶ — 37.5%¶ — 25.9% АПГ (мг/дл) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 156.0 — 169.2 — 165.6 24-ші аптадағы бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -23.5 — -21.5 — -6.0 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -17.5§ — -15.5§ (95% СА) — (-25.0, -10.0) — (-22.9, -8.1) 1-ші аптадағы бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс — -16.5§ — -12.0§ — 1.2 (түзетілген орташа мәні‡) — (N=115) — (N=121) — (N=126) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 86.3 — 84.7 — 87.7 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -2.9 — -3.0 — -0.9 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -2.0§ — -2.2§ (95% СА) — (-2.6, -1.3) — (-2.8, -1.5) *LOCF: соңғы бақылау деректерін алға жылжыту (шұғыл терапияны қолданғанға дейін алынған). †Қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын зерттеу кезеңі шеңберінде дәрілік препараттың ең болмағанда бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер. ‡Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні §плацебо + метформинмен салыстырғанда p <0.0001 мәні. ¶плацебо + метформинмен салыстырғанда P <0.05 мәні. 3-график: Дапаглифлозин мен метформин біріктірілімін 24 апталық плацебо-бақыланатын зерттеуде динамикадағы бастапқы деңгейге қатысты HbA1c (%) өзгерісінің түзетілген орташа мәні бастапқы деңгейге қатысты HbA1c ( % ) өзгерісінің түзетілген орташа мәні Зерттеу апталығы ПЛАЦЕБО + МЕТФОРМИН ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ + МЕТФОРМИН Сол жақтағы график: бастапқы және 24 аптадан кейін, жедел жәрдем емін қолданбай, HbA1c мәндерімен қысқа мерзімді кезеңді аяқтаған рандомизацияланған қатысушыларды қоса, бойлық қайта өлшеу моделіне сәйкес өзгерістің түзетілген орташа есеп мәндері Оң жақтағы график 24 (LOCF) апта үшін: Бастапқы деңгейге қатысты өзгерістің түзетілген орташа есептің мәндері және емдеуді бастағаннан кейін және шұғыл көмек препаратын қолданғанға дейін бастапқы мәні HbA1c және кемінде бір мәні HbA1c рандомизацияланған қатысушыларды қоса, ANCOVA моделіне сәйкес 95% СА. Дереу босап шығатын метформинге қосымша емді белсенді бақыланатын глипизидпен зерттеу Жалпы қосып алғанда талапқа сай емес гликемиялық бақылаумен (HbA1c> 6,5% және ≤10%) 2 типті қант диабеті бар 816 пациент метформинге қосымша терапия ретінде дапаглифлозинді қолдануды бағалау үшін глипизидпен бақыланатын 52 апталық зерттеуге қатысты. Кемінде 1500 мг/тәулігіне дозада метформинді қабылдаған пациенттер оңтайлы гликемиялық әсерге (FPG <110 мг/дл, <6.1 ммоль/л) дейін немесе ең жоғары рұқсат етілген дозаға дейін (глипизид 20 мг және дапаглифлозин 10 мг) 18 апта ішінде титрлеуді ұлғайта отырып, плацебо енгізудің 2 апталық кезеңінен кейін глипизидпен және дапаглифлозинмен (тиісінше 5 мг немесе 2,5 мг) тобына бөлінді. Осыдан кейін гипогликемияның алдын алу үшін титрлеуді төмендетуді қоспағанда, доза тұрақты болып қалды. Титрлеу кезеңінің соңында дапаглифлозин алған пациенттердің 87% - ы 20 мг дозада глипизид алған 73% қарсы 10 мг ең жоғары зерттелетін дозаға дейін титрлеуді алды. Дапаглифлозинмен емдеу глипизидпен салыстырғанда 52 аптадағы (LOCF) бастапқы деңгейден HbA1c ұқсас орташа төмендеуіне әкелді (4-кесте). Дапаглифлозинмен емдеу глипизидпен топтағы дене салмағының орташа ұлғаюымен салыстырғанда 52 аптада (LOCF) бастапқы деңгеймен салыстырғанда дене салмағының статистикалық мәні орташа төмендеуіне әкелді. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда, глипизид пен метформинге қатысты систолалық артериялық қысымның статистикалық мәні бар (р <0.0001) орташа өзгеруі дапаглифлозин метформинмен біріктірілгенде – 5.0 мм сын. бағ. құрады 4-кесте: Метформинге қосымша ретінде дапаглифлозин мен глипизид біріктірімін қолдануды салыстырудың белсенді бақыланатын зерттеуінде 52-ші аптадағы (LOCF*) нәтижелер Тиімділік көрсеткіші — Дапаглифлозин + — Глипизид + метформин — метформин N=400† — N=401† HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 7.7 — 7.7 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -0.5 — -0.5 Глипизид + метформин біріктірілімінен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — 0.0§ (-0.1, 0.1) (95% СА) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 88.4 — 87.6 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -3.2 — 1.4 Глипизид + метформин біріктірілімінен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -4.7¶ (-5.1, -4.2) (95% СА) *LOCF: соңғы бақылау деректерін алға жылжыту. † Бастапқы мәні бар және емдеу басталғаннан кейін кемінде 1 мәні бар рандомизацияланған және ем алған пациенттер. ‡Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні §Глипизид + метформин біріктірімінен кем түспейді. ¶ p мәні <0.0001. 2 типті қант диабеті және орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану Дапаглифлозин бүйрек жеткіліксіздігі орташа 2 типті қант диабетпен ауыратын пациенттерде 2 плацебо-бақыланатын зерттеулерде бағаланды. 2-типті қант диабет және 45-тен 60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі ШСЖ бар, диабеттің ағымдағы емімен адекватты бақыланбайтын пациенттер 24 апталық салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуге қатысты. Пациенттер күніне бір рет ішу арқылы енгізілетін 10 мг дозада дапаглифлозинді және плацебо қолдана отырып топтарға бөлінді. 24 аптада дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда HbA1c деңгейінің статистикалық маңызды төмендеуін қамтамасыз етті (5-кесте). 5-кесте: 24-ші аптада 2-ші типті қант диабеті және бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде плацебо-бақыланатын дапаглифлозинді зерттеу нәтижелері (рШСЖ 45- < 60 мл/мин/1.73 м2) Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо Пациенттер саны: — N=160 — N=161 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 8.3 — 8.0 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні*) — -0.4 — -0.1 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні*) — -0.3† (95% СА) — (-0.5, -0.1) • Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мән; 24-ші аптада HbA1c мәні сәйкесінше дапаглифлозин мен плацебо қабылдаған пациенттердің 5.6% және 6.8%-ында болған жоқ. Алынған HbA1c мәндері, яғни емдеуді тоқтатқан пациенттерде 24-ші аптада алынған HbA1c жоқ мәндерін алмастыру үшін қолданылды. †плацебомен салыстырғанда p = 0.008 мәні. 2 типті қант диабеті бар пациенттердегі жүрек-қан тамырлары нәтижелері Дапаглифлозиннің жүрек-тамыр оқиғаларына әсері туралы зерттеу (DECLARE, NCT01730534 зерттеуі) халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, 10 мг дозада дапаглифлозиннің плацебоға қатысты ағымдағы базалық емге қосылған кездегі жүрек-қан тамырлары нәтижелеріне әсер етуін анықтау үшін жүргізілген клиникалық зерттеу болды. Барлық пациенттерде 2 типті қант диабеті және белгіленген жүрек-қан тамырлары аурулары немесе екі және/немесе одан да көп қосымша жүрек-қан тамырлары ауруларының қауіп факторлары (мысалы, ерлерде ≥55 жас немесе әйелдерде ≥60 жас және дислипидемия, гипертония немесе зерттеу кезеңінде темекіні қолдану сияқты бір немесе бірнеше факторлар) болды. Қатарлас диабетке қарсы және антиатеросклероздық ем зерттеушілердің қалауы бойынша осы аурулардың стандартты еміне сәйкес қатысушыларды емдеуді қамтамасыз ету үшін түзетілуі мүмкін. 17160 рандомизацияланған пациенттердің 6974-інде (40.6%) ЖҚА анықталды, ал 10186-да (59.4%) ЖҚА байқалмады. Жалпы алғанда 8582 пациент 10 мг дозада дапаглифлозинді қолдану арқылы топқа және плацебо тобына 8578 пациент рандомизацияланған, пациенттер орташа алғанда 4.2 жыл бойы бақыланды. Пациенттердің шамамен 80% ақ нәсілді, 4% афроамерикандық және 13% азиялық болды. Орташа жасы 64 болды, шамамен 63% ерлер болды. Диабеттің орташа ұзақтығы 11.9 жылды құрады және пациенттердің 22.4% - ында диабет 5 жылдан аз болды ШСЖ орташа мәні 85.2 мл / мин / 1.73 м2 құрады. Зерттеудің басында пациенттердің 23.5%-да микроальбуминурия (UACR =30-дан 300 мг/г-ға дейін), ал 6.8%-да макроальбуминурия (ACR> 300 мг/г) болды. HbA1c орташа мәні 8.3% - ды құрады, ал орташа ДСИ 32.1 кг/ м2 құрады. Зерттеу басында пациенттердің 10% - да анамнезінде жүрек жеткіліксіздігі болды. Зерттеудің басында пациенттердің көпшілігі (98,1%) бір немесе бірнеше пероральді қантты төмендететін (PSP) препараттарды пайдаланды, оның ішінде пациенттердің 82.0%-ы метформин, 40.9%-инсулин, 42.7%- сульфонилмочевина, 16.8%-DPP 4 тежегіші және 4,4%-GLP-1 рецепторының агонисін қабылдаған. Пациенттердің шамамен 81.3%-ы АӨФ (ангиотензин өзгертуші фермент) тежегіштерімен немесе БРА (ангиотензин II рецепторларының блокаторлары), 75.0% статиндермен, 61.1% антиагрегантты терапиямен, 55.5% ацетилсалицил қышқылымен, 52.6% бета-блокаторлармен, 34.9% кальций өзекшелері блокаторлармен, 22.0% тиазидті диуретиктермен және 10.5% ілмекті диуретиктермен ем алды. Жүрек-қан тамырлары ауруларынан, миокард инфарктінен (МИ) немесе ишемиялық инсульттан болатын өлім жиынтығының қаупінің арақатынасы үшін алдын ала берілген 1,3 қауіп шегімен салыстырғанда кем емес тиімділікке тексеру үшін және екі бастапқы шекті нүктелердің артықшылығын тексеру үшін Кокс қаупінің пропорционалды моделі пайдаланылды: жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қан тамырлары өлімінің себебі бойынша емдеуге жатқызу жиынтығы және егер тиімділігі аз болмаса, ауыр жағымсыз жүрек-қан тамырлары құбылысы. Ауыр жағымсыз жүрек-тамыры құбылыстарының кездесу жиілігі емдеудің екі тобында бірдей болды: дапаглифлозин тобында жылына 100 пациентке шаққанда 2,3 оқиға плацебо тобындағы 100 пациентке шаққанда 2,46 оқиғаға қарсы салыстырылды. Дапаглифлозинмен байланысты ауыр жағымсыз жүрек-қантамыр құбылыстары қаупінің есептік арақатынасы плацебомен салыстырғанда 95,38% (0,84,13) сенімді аралықты (СА) 0,93 құрады. Сенімділік аралығының 1.03 жоғарғы шегі бұрын көрсетілген 1.3 тиімділігінен кем емес шекараны қамтымаған. Дапаглифлозин 10 мг дозада жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қантамыр өлімінің (ЖЖЖ 0.83 [95% СА 0.73, 0.95]) себебі бойынша емдеуге жатқызудың бастапқы біріктірілген шекті нүктесінің жиілігінің төмендеуіне қатысты плацебодан асып түсті. Емдеу нәтижесі жүрек-қан тамырлары ауруларынан болатын өлім қаупін өзгертпей, 10 мг дозада дапаглифлозин тобына (ЖЖЖ 0.73 [95% СА 0.61, 0.88]) рандомизацияланған субъектілерде жүрек жеткіліксіздігі себебінен емдеуге жатқызу қаупінің едәуір төмендеуіне байланысты болды (6-кесте және 1 және 4 және 5-график). 6-кесте: DECLARE зерттеуіндегі бастапқы шекті нүктелер және олардың компоненттері* үшін емдеу әсерлері* Құбылыстары бар пациенттер n (%) Тиімділігінің ауыспалылығы (бірінші пайда болу уақыты) — Дапаглифлозин 10 мг N = 8582 — Плацебо N = 8578 — Қауіптің арақатынасы (95% СА) Бастапқы соңғы нүктелер Жүрек жеткіліксіздігі, жүрек-қантамыр өлімі себебінен емдеуге жатқызудың біріктіріліміі+ — 417 (4.9) — 496 (5.8) — 0.83 (0.73, 0.95) Жүрек-қантамыр өлімінің, миокард инфарктісінің, ишемиялық инсульттің біріктірілген шекті нүктесі — 756 (8.8) — 803 (9.4) — 0.93 (0.84, 1.03) Біріктірілген шекті нүкте компоненттері ++ Жүрек жеткіліксіздігі себебінен емдеуге жатқызу — 212 (2.5) — 286 (3.3) — 0.73 (0.61, 0.88) Жүрек-қан тамырларынан болатын өлім жағдайы — 245 (2.9) — 249 (2.9) — 0.98 (0.82, 1.17) Миокард инфарктісі — 393 (4.6) — 441 (5.1) — 0.89 (0.77, 1.01) Ишемиялық инсульт — 235 (2.7) — 231 (2.7) — 1.01 (0.84, 1.21) N = Пациенттердің саны, СА= сенім аралығы, МИ= миокард инфарктісі, еШСЖ = шумақтық сүзіліс жылдамдығы, БЖСС = бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысы • Талдаулардың толық жиынтығы + p-мәні=0.005 плацебоға қарсы ++біріктірілген шекті нүктелердің әрбір компоненті үшін ұсынылған құбылыстардың жалпы саны. 4-график: DECLARE зерттеуіндегі жүрек жеткіліксіздігі, жүрек-қантамыр өлімі себебінен бірінші емдеуге жатқызуға дейінгі уақыт Құбылысы бар пациенттер (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Рандомизация сәтінен бастап айы Қауіп тобындағы пациенттер Дапаглифлозин: — 8582 — 8517 — 8415 — 8322 — 8224 — 8110 — 7970 — 7497 — 5445 — 1626 Плацебо: — 8578 — 8485 — 8387 — 8259 — 8127 — 8003 — 7880 — 7367 — 5362 — 1573 5-график: DECLARE зерттеуіндегі жүрек жеткіліксіздігі себебінен бірінші емдеуге жатқызуға дейінгі уақыт Құбылысы бар пациенттер (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Рандомизация сәтінен бастап айы Қауіп тобындағы пациенттер Дапаглифлозин: — 8582 — 8509 — 8403 — 8315 — 8218 — 8101 — 7965 — 7489 — 5439 — 1626 Плацебо: — 8578 — 8482 — 8380 — 8256 — 8121 — 7998 — 7874 — 7360 — 5358 — 1572 Лықсыту фракциясы төмендеген жүрек жеткіліксіздігі Дапаглифлозин және жүрек жеткіліксіздігінің жағымсыз нәтижелерінің профилактикасы (DAPA-HF зерттеуі, NCT03036124) - халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттердің қатысуымен (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) критерийлері бойынша II-IV функционалды класс) төмендеген лықсыту фракциясы (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) 40% немесе одан аз) дапаглифлозиннің пайда болу қаупін азайту қабілетін анықтау үшін жүрек-қантамыр ауруы және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу нәтижесінде қайтыс болу. 4744 пациенттің 2373-і 10 мг дозада дапаглифлозин тобына және 2371-плацебо тобына рандомизацияланды; бақылау орта есеппен 18 айға созылды. Зерттеуге 2 типті қант диабеті бар пациенттер (n=2139) және қант диабеті жоқ пациенттер (n=2605) кірді. Зерттелген популяциядағы пациенттердің орташа жасы 66 жасты құрады, 77% - еркек, 70% - еуропалық нәсілі, 5% - негроид нәсілі немесе афроамерикандық нәсілі, 24% - моңғолоидтық нәсіл болған. Бастапқыда пациенттердің 68%-ында NYHA II класы, 32%-III класы, 1%-IV класы диагнозы қойылған; СҚЛФ медианасы 32%-ға тең болды. Бастапқыда пациенттердің 94%-ы АӨФ, БРА тежегіштерін немесе ангиотензин-неприлизин рецепторларының тежегіштерін (АРНИ, оның ішінде сакубитрил/валсартан 11%), 96%-ы бета-блокаторларды, 71%-ы минералокортикоидты рецепторлардың (АМР) антагонистерін, 93%-диуретиктерді қабылдаған, 26%-ында имплантацияланатын құрылғы (дефибриллятор функциясы бар) болды. Зерттеуге қосу сәтінде 30 мл/мин/1.73 м2 немесе одан жоғары рШСЖ бар пациенттер енгізілді. Анамнезінде 2-типті қант диабетінің болуы 42%-да орын алды, пациенттердің тағы 3%-ында HbA1c ≥6.5% қосылған кезде де, рандомизация кезінде де, жиынтығында дапаглифлозин тобында 1075 пациент және плацебо тобында 1064 пациент 2-типті қант диабеті болды. Бастапқыда 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттер арасында 48% метформин алды ( 10 мг дапаглифлозин тобында 505 пациент және плацебо тобында 515) және 25% инсулин алды. 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттердің орташа жасы 67 жасты құрады, 78% - еркек жынысты, 70%- еуропалық нәсіл, 6% - қара нәсіл немесе афроамерикалық нәсіл, 23% - моңғолоидтық нәсіл болды. Бастапқыда пациенттердің 64%-ында NYHA II класы, 35%-III класы, 1%-IV класы диагнозы қойылған; СҚЛФ медианасы 32%-ға тең болды. Пациенттер стандартты ем алды; 2-типті қант диабеті бар пациенттердің 93%-ы АӨФ тежегіштерін, БРА немесе ангиотензин-неприлизин рецепторларының тежегіштерін (АРНИ, 11 %) , 97%-ы бета - блокаторларды қабылдады, 71%-ы минералокортикоидты рецепторлардың антагонистерін (МРА) , 95% - диуретиктер қабылдады, 27%-да имплантацияланатын құрылғылар (дефибриллятор функциясымен) болды. Бұл пациенттерде орташа рШСЖ 63 мл/мин / 1.73 м 2 тең болды. 10 мг дозадағы дапаглифлозин аурудың СС нәтижесінде өлімді, жүрек жеткіліксіздігі бойынша ауруханаға жатқызуды немесе жалпы популяциядағы жүрек жеткіліксіздігі бойынша шұғыл келуді қамтитын бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендетті (ОР 0.74 [95% СА 0.65, 0.85]; p<0.0001). Негізгі біріктірілген түпкі мақсаттың барлық үш компоненті жеке-жеке емдеу әсеріне өз үлесін қосты. Жүрек жеткіліксіздігіне қатысты шұғыл келулер аз болды. 10 мг дозада дапаглифлозинге арналған Каплан-Майер қисықтары мен плацебо ерте бөлініп, бүкіл зерттеу кезеңінде тарала берді (7-кесте және 6-график). 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендету тұрғысынан пайдасы 2-типті қант диабеті бар пациенттерде (ОР 0.75 [95% СА 0.63, 0.90]) және 2 типті қант диабеті бар және фондық ем ретінде метформинді қолданатын пациенттерде (ОР 0.67 [95% СА 0.51, 0.88]) салыстырымды болды. 7-кесте: DAPA-HF зерттеуіндегі бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге*, оның компоненттеріне* және екінші реттік соңғы нүктелерге арналған емдік әсерлер Құбылыстары бар пациенттер (құбылыстардың жиілігі†) Тиімділік айнымалысы (алғашқы пайда болғанға дейінгі уақыт) — Дапаглифлозин 10 мг N=2373 — Плацебо N=2371 — Тәуекел қатынасы (95% СА) — P‡мәні Біріктірілген соңғы нүкте, оның ішінде hHF, СС ауруы нәтижесінде қайтыс болу немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты шұғыл келу§ — 386 (11.6) — 502 (15.6) — 0.74 (0.65, 0.85) — <0.0001 ЖҚ ауруы немесе hHF салдарынан өлімді қамтитын біріктірілген соңғы нүкте — 382 (11.4) — 495 (15.3) — 0.75 (0.65, 0.85) — <0.0001 Біріктірілген соңғы нүктелер компоненттері† ЖҚ ауруы нәтижесінде болатын өлім — 227 (6.5) — 273 (7.9) — 0.82 (0.69, 0.98) hHF немесе жүрек жеткіліксіздігі бойынша шұғыл келу§ — 237 (7.1) — 326 (10.1) — 0.70 (0.59, 0.83) hHF — 231 (6.9) — 318 (9.8) — 0.70 (0.59, 0.83) Жүрек жеткіліксіздігі бойынша шұғыл келу§ — 10 (0.3) — 23 (0.7) — 0.43 (0.20, 0.90) Кез келген себептен болатын өлім — 276 (7.9) — 329 (9.5) — 0.83 (0.71, 0.97) N=пациенттер саны, СА=сенімділік аралығы, ЖҚ=жүрек-қантамырлар, hHF = жүрек жеткіліксіздігіне байланысты емделуге жатқызу ЕСКЕРТУ: Фактор ретінде, рандомизация кезінде ҚД2Т статусы бойынша стратификациялаумен және анамнезінде hHF болуына түзетумен Кокстың пропорционалды қаупінің моделіне сәйкес этаптар қатынасы (кез келген себеп бойынша өлім-жітімді талдаудан басқа). Жеке компоненттер үшін алғашқы оқиғалардың саны әр компонент үшін алғашқы оқиғалардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін оқиғалардың санына қосылмайды. *Талдау үшін толық іріктеу. † Оқиғаның жиілігі 100 пациент-жыл бақылауын оқиға белгіленген пациенттердің саны ретінде көрсетілген. ‡ Екі жақты мәндер p. §Жүрек жеткіліксіздігіне шұғыл келу дәрігердің шұғыл жоспарланбаған тексеруі ретінде анықталды, мысалы, жедел жәрдем бөлмесінде, жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігі (пероральді диуретиктерді қолдану көлемінің ұлғаюынан басқа). 6-график: DAPA-HF зерттеуінде жүрек-қантамырлар ауруы салдарынан қайтыс болуды, жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызуды немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты шұғыл келуді қамтитын біріктірілген соңғы нүктенің алғашқы туындауына дейінгі уақыт Құбылысы бар пациенттер (%) — Дапаглифлозин плацебомен салыстырғандаHR (95% СА): 0.74 (0.65, 0.85)Дапаглифлозин плацебомен салыстырғандаHR (95% СА): 0.74 (0.65, 0.85)Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда HR (95% СА): 0.74 (0.65, 0.85) Дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда HR (95% СА): 0.74 (0.65, 0.85) Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Рандомизация сәтінен бастап айы Қауіп тобындағы пациенттер Дапаглифлозин: — 2373 — 2305 — 2221 — 2147 — 2002 — 1560 — 1146 — 612 — 210 Плацебо: — 2371 — 2258 — 2163 — 2075 — 1917 — 1478 — 1096 — 593 — 210 Бүйректің созылмалы ауруы Бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттерде дапаглифлозиннің бүйрек тарапынан болатын нәтижелерге және жүрек-қантамырлар өлім-жітіміне әсерін бағалау жөніндегі зерттеу (DAPA-CKD, NCT03036150 зерттеуі)-бүйректің созылмалы ауруы (БСА) бар пациенттердің қатысуымен халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстармалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу (рШСЖ 25-тен 75 мл-ге дейін/мин/1.73 м 2) және стандартты фондық ем алған альбуминуриямен (несептегі альбумин/креатинин арақатынасы [НАКА] 200-5000 мг/г), оның ішінде ангиотензин-өзгертуші фермент тежегішінің (иАӨФ) немесе ангиотензин рецепторлары блокаторының (АБР) нұсқаулықта көрсетілген барынша жоғары тәуліктік дозасы. Зерттеуге аутосомды-доминантты немесе аутосомды-рецессивті бүйрек поликистозы, лупус нефриті немесе АНЦА-астасқан васкулиті бар пациенттер, сондай-ақ соңғы 6 айда цитотоксикалық, иммунодепрессантты немесе иммуномолуляциялық емді қажет ететін пациенттер енгізілмеген. Негізгі мақсаты 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігіне (ТБЖ) дейін үдеуді (<15 мл/мин/1.73 м 2 тұрақты рШСЖ, созылмалы диализдің басталуы немесе бүйрек трансплантациясы), ЖҚ ауруы немесе бүйрек аурулары нәтижесінде өлімді қамтитын біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендету қабілетін анықтау болды. 4304 пациент 10 мг дозада дапаглифлозин тобына немесе плацебоға рандомизацияланды және орташа есеппен 28.5 ай бойы бақылауда болды. Зерттеуге 2 типті қант диабеті бар пациенттер (n=2906) және қант диабеті жоқ пациенттер (n=1398) кірді. Зерттелген популяцияның орташа жасы 62 жасты құрады, 67% еркек адамдар болды. Популяцияға еуропалық нәсіл қатысушылардың 53%-ы, қара нәсілге немесе афроамерикалық нәсілге 4%-ы және моңғолоидтық нәсілге 34%-ы кірді; 25% шығу тегі испандық немесе латынамерикандық болған. Бастапқыда орташа рШСЖ 43 мл/мин/1.73 м2-ге тең болды, пациенттердің 44%-ында рШСЖ 30 мл/мин/1.73 м 2-ден < 45 мл/мин/1.73 м2 дейінге тең, пациенттердің 15%-ында-30 мл/мин/1.73 м 2-ден кем болды. НАКА медианасы 950 мг/г-ға тең болды. БСА этиологиясы диабеттік нефропатия (58%), ишемиялық/гипертензиялық нефропатия (16%) және IgA-нефропатия (6%) жиі кездесетін болды. Бастапқыда АӨФ және АБР тежегіштері пациенттердің 97%-ын қабылдады. Пациенттердің шамамен 44%-ы антиагреганттарды, 65%-статиндерді қолданды. 2 типті қант диабетімен ауыратын 2906 (68%) пациенттердің ішінде рандомизация кезінде 1455 пациент 10 мг дозада дапаглифлозин алды, 1451 пациент плацебо алды. Рандомизация кезінде 2 типті қант диабеті бар 2906 (68%) пациенттің 1455-і 10 мг дозада дапаглифлозин алды, 1451 пациент плацебо алды. 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттердің орташа жасы 64 жасты құрады, 67% - еркек жынысты, 53% - еуропалық нәсіл, 5% - қара нәсіл немесе афроамерикалық нәсіл және 32%-моңғолоидтық нәсіл, 27% - шығу тегі испандық немесе латынамерикандық болды. Аталған пациенттерде орташа рШСЖ 44 мл/мин/1.73 м 2 тең болды, пациенттерінің 43%-ында рШСЖ 30 мл/мин/1.73 м 2-ден < 45 мл/мин/1.73 м 2-ге дейін, пациенттердің 14%-ында - < 30 мл/мин/1.73 м 2 құрады. НАКА медианасы 1017 мг/г тең болды. Осы топтағы БСА этиологиясы ең жиі диабеттік нефропатия (86%) және ишемиялық/гипертензиялық нефропатия болды. 10 мг дозадағы дапаглифлозин рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, ТПЖ-ға дейін үдеуін, ЖҚ салдарынан қайтыс болуды немесе жалпы популяциядағы бүйрек ауруын қамтитын бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендетті (ОР 0.61 [95% СА 0.51, 0.72]; p<0.0001). Дапаглифлозинді 10 мг дозада және плацебо қолдану кезіндегі құбылыстардың қисықтары 4-ші айға таралып, зерттеудің барлық кезеңі бойы тарала берді. Терапиялық әсер рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуінің, ТПЖ-ға дейін үдеуінің және ЖҚ ауруы нәтижесінде өлімнің азаюын көрсетті. Зерттеу бүйрек асқынуларының салдарынан бірнеше өлім жағдайларын тіркеді (8-кесте және 7-график). 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендету тұрғысынан пайдасы 2-типті қант диабеті бар пациенттерде (ОР 0.64 [95% СА 0.52, 0.79]) және 2 типті қант диабеті бар және фондық ем ретінде метформинді қолданатын пациенттерде (ОР 0.74 [95% СА 0.53, 1.03]) болды. 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің пайдасы біріктірілген соңғы нүкте жиілігінің төмендеуімен байланысты болды, ол 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің пайдасы 2-типті қант диабеті бар пациенттерде аурудың ЖҚ салдарынан қайтыс болуды немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызуды, сондай-ақ кез келген себеппен өлімді (ОР 0.70 [95% СА 0.53, 0.92] және ОР 0.74 [95% СА 0.56, 0.98], тиісінше) және 2-типті қант диабеті бар және фондық ем ретінде метформинді қолданатын пациенттерде (ОР 0.59 [95% СА 0.38, 0.91] және ОР 0.71 [95% СА 0.46, 1.10]) қамтылды. 8-кесте: Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте үшін емдік әсері dapa-CKD зерттеуіндегі бастапқы біріктірілген соңғы нүкте*, DAPA-CKD зерттеуіндегі оның компоненттері* және екінші реттік біріктірілген соңғы нүктелер Құбылыстары бар пациенттер (құбылыстар жиілігі) Тиімділік айнымалысы (алғашқы пайда болғанға дейінгі уақыт) — Дапаглифлозин 10 мг N=2152 — Плацебо N=2152 — Тәуекел қатынасы (95% СА) — P мәні рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, ТПН, ЖҚ ауруы немесе бүйрек ауруы нәтижесінде өлімді қамтитын біріктірілген соңғы нүкте — 197 (4.6) — 312 (7.5) — 0.61 (0.51, 0.72) — <0.0001 Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте компоненттері рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуі — 112 (2.6) — 201 (4.8) — 0.53 (0.42, 0.67) ТПН* — 109 (2.5) — 161 (3.8) — 0.64 (0.50, 0.82) ЖҚ ауруы нәтижесінде болатын өлім — 65 (1.4) — 80 (1.7) — 0.81 (0.58, 1.12) Бүйректің асқынуына байланысты өлім — 2 (<0.1) — 6 (0.1) рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуі, ТПН немесе бүйрек ауруы нәтижесінде өлім — 142 (3.3) — 243 (5.8) — 0.56 (0.45, 0.68) — <0.0001 ЖҚ ауруы немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу нәтижесінде өлім — 100 (2.2) — 138 (3.0) — 0.71 (0.55, 0.92) — 0.0089 Жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу — 37 (0.8) — 71 (1.6) — 0.51 (0.34, 0.76) Кез келген себептен болатын өлім — 101 (2.2) — 146 (3.1) — 0.69 (0.53, 0.88) — 0.0035 N=пациенттер саны, СА=сенімділік аралығы, ЖҚ=жүрек-қантамырлар. *ТПН рШСЖ <15 мл/мин/1.73 м2 тұрақты төмендеуі, созылмалы диализдің немесе трансплантацияның басталуы ретінде айқындалады. ЕСКЕРТУ: Бірінші оқиғаға дейінгі уақыт Кокс пропорционалды қауіптері моделінде талданды. Оқиғаның жиілігі 100 пациент-жыл бақылауын оқиға белгіленген пациенттердің саны ретінде көрсетілген. Бүйрек асқынуларының салдарынан өлім жағдайлары тым аз болды, бұл қауіп қатынасын есептеуге мүмкіндік бермеді. 7-график: бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің бірінші туындауына дейінгі уақыт, рСКФ ≥50% тұрақты төмендеуі, ТПН, ЖҚ ауруы немесе бүйрек ауруы нәтижесіндегі өлім (DAPA-CKD зерттеуі) Құбылысы бар пациенттер (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебоДапаглифлозин плацебомен салыстырғандаОР (95% СА): 0.61 (0.51, 0.72)Дапаглифлозин плацебомен салыстырғандаОР (95% СА): 0.61 (0.51, 0.72) Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда ОР (95% СА): 0.61 (0.51, 0.72) Дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда ОР (95% СА): 0.61 (0.51, 0.72) Рандомизация сәтінен бастап айы Қауіп тобындағы пациенттер Дапаглифлозин: — 2152 — 2001 — 1955 — 1898 — 1841 — 1701 — 1288 — 831 — 309 Плацебо: — 2152 — 1993 — 1936 — 1858 — 1791 — 1664 — 1232 — 774 — 270 DAPA-CKD зерттеуіне прогрессия қаупі жоғары үдемелі СБП бар пациенттер популяциясы енгізілді. 10 мг дозада дапаглифлозиннің ЖҚ нәтижелеріне (исследование DECLARE зерттеуі) әсерін анықтау үшін жүргізілген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеудің іздеу талдаулары 10 мг дозадағы дапаглифлозин, сондай-ақ аз үдемелі СБП бар пациенттерде тиімді болады деген қорытынды пайдасына айғақталады.

Дозалау режимі Дозасын пациентті емдеудің ағымдағы кестесінің, тиімділігі мен көтерімділігінің негізінде күніне бір рет 5 мг/1000 мг-ден екі таблеткасына тең, босап шығуы ұзаққа созылатын 10 мг дапаглифлозин мен 2000 мг метформиннен тұратын ұсынылған ең жоғарғы дозасынан асырмай таңдау керек. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннің ұсынылатын бастапқы дозасы күніне бір рет 500 мг құрайды, оны күніне бір рет 2000 мг дейін (5 мг/1000 мг дозалы 2 таблеткасы) арттыруға болады. Ксигдуотм XR препаратының ең жоғарғы дозасы күніне бір рет 5 мг/1000 мг екі таблеткасына тең, босап шығуы ұзаққа созылатын 10 мг дапаглифлозин мен 2000 мг метформинді құрайды. 10 мг дапаглифлозин қажет, және бұрын метформинмен емделмеген пациенттерде Ксигдуотм XR препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы күніне бер рет, босап шығуы ұзаққа созылатын 10 мг дапаглифлозин мен 500 мг метформинді құрайды, асқазан-ішек жолы тарапынан метформинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды азайту үшін дозасы біртіндеп арттырылады. Бұрын метформин қабылдаған пациенттерде Ксигдуотм XR дозасында метформиннің қабылданатын дозасына ұқсас немесе неғұрлым терапиялық сәйкес келуі тиіс. Дереу әсер ететін метформиннен босап шығуы ұзаққа созылатын метформинге ауысқаннан кейін гликемия бейініне мұқият баға берілуі және, қажет болғанда дозасын түзету қарастырылуы мүмкін. 5 мг дапаглифлозин қажет, және бұрын метформинді қабылдамаған пациенттерде Ксигдуотм XR препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы күніне бер рет, босап шығуы ұзаққа созылатын 5 мг дапаглифлозин мен 500 мг метформинді құрайды, асқазан-ішек жолы тарапынан метформинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды азайту үшін дозасы біртіндеп арттырылады. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен бірге 5 мг дапаглифлозин қажет пациенттер, Ксигдуотм XR препаратын босап шығуы ұзаққа созылатын 5 мг дапаглифлозин және 1000 мг метформин дозасында қабылдауына болады. 5 мг дапаглифлозин қажет, ал метформин дозасы 1000 мг асатын пациенттер препараттарды жеке-дара қабылдауы тиіс. Бұрын дапаглифлозин алмаған пациенттерде гликемиялық бақылауды жақсарту үшін дапаглифлозиннің ұсынылатын бастапқы дозасы күніне бір рет 5 мг құрайды. Жүрек жеткіліксіздігімен және созылмалы бүйрек ауруымен байланысты емдеуге жатқызу қаупін төмендету үшін дапаглифлозиннің ұсынылатын дозасы күніне бір рет 10 мг құрайды. Бұрын қантты төмендететін басқа дәрілерді қабылдаған және Ксигдуотм XR препаратына көшкен пациенттерде Ксигдуотм XR препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Гликемия бақылауында өзгерістер туындауы мүмкіндігіне байланысты, 2 типті диабетті емдеудегі кез келген өзгерістер аса сақтықпен және сәйкесінше мониторингтеумен бірге жүргізілуі тиіс. Жекелеген жағдайларда препараттың белсенді емес ингредиенттері нәжіспен бірге жұмсақ, суға қаныққан масса түрінде шығарылуы мүмкін. Метформиннің түрлі дозаларының қабылдануын қамтамасыз ету үшін, Ксигдуотм XR препараты келесі дозаларында қолжетімді: - 5 мг дапаглифлозин + 1000 мг метформин гидрохлориді - 10 мг дапаглифлозин + 500 мг метформин гидрохлориді - 10 мг дапаглифлозин + 1000 мг метформин гидрохлориді Қолдану тәсілі Ксигдуотм XR күніне бір рет, таңертең ас ішу кезінде қабылданады. Таблеткалар тұтастай жұтылуы тиіс және сындырылмауы немесе шайналмауы тиіс. Пациенттердің ерекше топтарында қолдану Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер:шумақтық сүзілу жылдамдығы (ШСЖ) 45 мл/мин/1,73 м2 асатын немесе оған тең пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. 30-дан 45 мл/мин/1.73 м 2 шегінде ШСЖ бар пациенттерге Ксигдуотм XR препаратымен емді бастау ұсынылмайды. Егер рШСЖ тұрақты төмендесе, емді жалғастыру үшін пайда мен қауіп арақатынасына бағалау жүргізу қажет. - рШСЖ < 45 мл/мин/1.73 м2 пациенттерде гликемиялық бақылауды жақсарту үшін дапаглифлозиннің тиімділігі төмендеуі мүмкін. - Метформин рШСЖ < 45 мл/мин / 1.73 м 2 болатын пациенттерде бастапқы ем ретінде ұсынылмаған. Ксигдуотм XR ШСЖ 30 мл/мин/1.73 м2 төмен және бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысымен пациенттерге немесе диализде жүрген пациенттерге препарат құрамында метформин болғандықтан қолдануға болмайды. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер: метформинді қабылдап жүрген пациенттерде бауыр жеткіліксіздігі кейбір лактоацидоз жағдайларымен байланысты болғандықтан, бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолдану ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер: метформиннің бүйрекпен шығарылуына байланысты егде пациенттерде Ксигдуотм XR қолдану кезінде бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғары. Препаратты сақтықпен, пациенттің жас шамасының ұлғаюына қарай пайдалану керек. Дапаглифлозиннің артық дозалануы жағдайында қабылдау қажет шаралар: дені сау еріктілерге жүргізілген бақыланатын клиникалық зерттеулерде 500 мг дейінгі бір реттік дозаларында (ұсынылған ең жоғарғы дозасынан 50 есе көп) ішке қабылданған дапаглифлозин қауіпсіздігі мен жақсы көтерімділігін танытты. Метформин: метформиннің елеулі артық дозалануы немесе метформинді қабылдаудың қатарлас қауіптері лактоацидозға алып келуі мүмкін. Лактоацидоз шұғыл медициналық жағдайлар санатына жатады, ондай жағдайларда емдеу стационарда жүргізілуі тиіс. Гипогликемия құбылыстары метформиннің артық дозалануы кезінде хабарланған, бірақ себеп-салдарлық байланысы анықталмаған. Емі – симптоматикалық, пациенттің клиникалық жағдайларына сәйкес. Лактат пен метформин гидрохлоридінің шығарылуының ең тиімді әдісі гемодиализ болып табылады. Дапаглифлозиннің гемодиализ арқылы шығарылуы зерттелген жоқ.

- препараттың белсенді затына немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық - лактоацидозды, комамен немесе онсыз жүретін диабеттік кетоацидозды қоса, жедел немесе созылмалы метаболизмдік ацидоз - диабеттік прекома - ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (ШСЖ 30 мл/мин/1,73 м2 төмен), бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы, диализдегі пациенттер - бүйрек функциясының бұзылуына әкелетін жедел жағдайлар (сусыздану, ауыр инфекция, шок) - тіндер гипоксиясын туғызатын жедел немесе созылмалы аурулар (жүрек жеткіліксіздігі, өкпе жеткіліксіздігі, жуырда бастан өткерген миокард инфарктісі, шок) - бауыр жеткіліксіздігі - жедел алкогольдік уыттану, маскүнемдік - сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы ауруы, Лапп лактазасы тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы - жүктілік және лактация кезеңі - 18 жасқа дейінгі балалар Құрамында йод бар контрастылы заттарды тамыр ішіне қолдануды қоса, радиологиялық тексеруден өтіп жүрген пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды уақытша тоқтата тұру керек, өйткені ондай заттарды пайдалану бүйрек функциясының күрт өзгеруіне алып келуі мүмкін.

Өте жиі (≥ 1/10): - гипогликемия (сульфонилмочевина туындыларымен немесе инсулинмен бірге қолданғанда) - ас қорыту жолының бұзылыстары (жүрек айнуы, құсу, диарея, іштің ауыруы, тәбеттің болмауы (емдеуді бастаған кезде туындауы мүмкін) Жиі (≥1/100 < 1/10 дейін) - жыныс мүшелерінің инфекциялары (баланит, соның ішінде, кандидоздық; қынап инфекциясы, гениталий инфекциясы, соның ішінде кандидоздық, вульвовагинальді кандидоз, вульвовагинит, вульвит, баланопостит, ерлердегі гениталий инфекциясы, несеп-жыныс жолының инфекциясы, жыныс мүшесінің абсцесі, вульва абсцесі және бактериялық вагинит) - несеп шығару жолдарының инфекциялары (цистит, несеп-жыныс жолының, соның ішінде, ішек таяқшасынан туындаған инфекциясы, пиелонефрит, тригонит, уретрит, бүйрек инфекциясы және простатит) - дәм сезудің бұзылуы (ауыздың темір татуы) - несеп шығарудың күшеюі (полиурия, поллакиурия) - арқаның ауыруы Өте сирек (<1/10000): - лактоацидоз - препаратты ұзақ уақыт қолданғанда B12дәрумені тапшылығы (мегалобласттық анемия) - бауыр функциясының бұзылыстары - гепатит - есекжем - эритема - қышыну - шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) Жиілігі белгісіз - бөртпе (жайылған, қышынумен жүретін, макулалық, макуло-папулалық, пустулалық, везикулалық, эритематозды бөртпе) - гипотензия - кетоацидоз - бүйректің жедел зақымдануы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға жүгіну керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Арнайы ескертулер Ксигдуотм XR препараты 1 типті диабеті бар пациенттерде және диабеттік кетоацидозды емдеу үшін пайдалануға арналмаған. Лактоацидоз – өте сирек, бірақ дереу емделмеген жағдайда өлімге әкелетін деңгейі жоғары (50% жағдайда) күрделі метаболизмдік асқыну, ол метформин гидрохлоридінің жинақталуы салдарынан туындауы мүмкін. Лактоацидоз жағдайлары ең алдымен, метформинді қабылдаған, бүйрек функциясының бұзылуымен немесе бүйрек функциясы нашарлауының жедел белгілерімен қант диабетінен зардап шегіп жүрген пациенттерде анықталған. Бүйрек функциясы бұзылуы мүмкін жағдайларда, мысалы, сусыздану кезінде (диареяның ауыр түрі немесе құсу), немесе гипотензиялық дәрілермен, диуретиктермен емдеудің басында, сондай-ақ, қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) емдеудің басында ерекше сақтық таныту керек. Атап келтірілген жедел жағдайларда метформинді қабылдауды уақытша тоқтата тұру керек. Лактоацидоздың даму жиілігін бақылануы нашар диабет, кетоз, ұзақ уақыт бойы ашығу, алкогольді шамадан тыс пайдалану, бауыр жеткіліксіздігі және айқын гипоксиямен байланысты кез келген жағдай, мысалы, декомпенсацияланған жүрек жеткіліксіздігі, жедел миокард инфарктісі сияқты басқа қатарлас қауіп факторларын қосымша бағалау жолымен төмендетуге болады және қажет. Атап айтқанда, егде жастағы пациенттерді емдеу бүйрек функциясын мұқият мониторингтеумен қатар жүруі тиіс. Метформинмен емдеу егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендемегенін көрсетуі тиіс креатинин клиренсін өлшегенге дейін басталмауы тиіс, өйткені бұл пациенттер лактоацидоз дамуына сезімтал болып келеді. Бұдан өзге, метформинді қабылдауды кез келген тамырішілік радиоконтрастылы зерттеудің алдында және кез келген хирургиялық емшара кезінде уақытша тоқтата тұру керек. Сонымен қатар, метформинді қабылдау тамырішілік радиоконтрастылық зерттеу алдында және кез келген хирургиялық процедурада уақытша тоқтатылуы керек. Диагностикасы: Лактоацидоздың басталуы көбінесе елеусіз жүреді және тек спецификалық емес, ацидоздың ентігумен, іштің ауыруымен және гипотермиямен сипатталатын симптомдармен қатар жүреді, ары қарай кома дамуы мүмкін. Диагностикалық зертханалық көрсеткіштері мыналар болып табылады: қандағы рН деңгейінің төмендігі, плазмадағы лактат концентрациясының 5 ммоль/л жоғары болуы, аниондар аралығының және лактат/пируват арақатынасының алшақтығы. Лактоацидозға күдіктенген жағдайда, препаратты қабылдауды дереу тоқтату және пациентті емдеуге жатқызу керек. Дәрігер немесе пациенттің күтімін жасайтын адамдар пациентке лактоацидоздың симптомдары туралы ескертуі тиіс. Лактоацидоздың пайда болуын диабеті бар, метаболикалық ацидозбен және кетоацидоз (кетонурия және кетонемия) белгісі жоқ кез келген пациентте мұқият бақылау қажет. Бүйрек функциясының бұзылуы Метформин гидрохлориді Метформин көбінесе бүйрек арқылы шығарылатындығы белгілі, сондықтан, метформиннің жинақталуы мен лактоацидоз дамуының қаупі бүйрек функциясы бұзылуы дәрежесінің жоғарылауына қарай арта түседі. Осылайша, сарысудағы креатинин деңгейі жоғарғы шегінен артық пациенттер Ксигдуотм XR препаратын қолданбауы тиіс. Егде жастағы адамдарда, бүйрек функциясының төмендеуіне байланысты, талапқа сай ең төменгі гликемиялық әсер беретін дозасын белгілеу үшін, Ксигдуотм XR препаратын мұқият титрлеу керек. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясы жүйелі түрде бақылануы тиіс, және әдетте, Ксигдуотм XR препаратын метформиннің ең жоғарғы дозасына дейін титрлемеу керек. Ксигдуотм XR препаратымен емдеуді бастар алдында, кемінде жыл сайын, бүйрек функциясына баға берілуі және тексерілуі тиіс. Бүйрек дисфункциясының дамуы күтілетін пациенттерде, бүйрек функциясын жиірек бағалап отыру және егер бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері анықталса, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тез арада тоқтатқан жөн. Поликистозды бүйрек ауруы бар пациенттерде немесе бүйрек ауруына қатысты иммуносупрессивті ем қажет етілетін немесе жақында жүргізген пациенттерде созылмалы бүйрек ауруын емдеу үшін Ксигдуотм XR препаратын қолдану ұсынылмайды. Ксигдуотм XR препаратымен ем пациенттердің осы топтарында тиімді болмауы мүмкін. Бауыр функциясының бұзылуы Лактоацидоз жағдайлары бауыр функциясының бұзылуымен байланысты болғандықтан, бауыр жеткіліксіздігі туралы клиникалық немесе зертханалық куәлігі бар пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолданудан аулақ болу керек. Алкоголь Алкоголь метформиннің лактат метаболизміне әсерін күшейтеді, бұл әсіресе, ашығу, тойып ас ішпеу немесе бауыр жеткіліксіздігі жағдайында, лактоацидоздың даму қаупін арттырады. Ксигдуотм XR препаратын қолданғанда, алкоголь мен құрамында этил спирті бар дәрілік препараттардың пайдаланылуын болдырмау керек. Кетоацидоз Зерттеулерде, диабеттік кетоацидозды (ДКА) қоса, кетоацидоздың пайда болу жағдайлары, Ксигдуотм XR және дапаглифлозинді қоса, 2-ші типті натрий-глюкоза котранспортер (SGLT2) басқа тежегіштері бар қабылдайтын 1-ші және 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде хабарланды. Ксигдуотм XR препараты 1-ші типті қант диабеті бар пациенттерді емдеуге арналмаған. Ксигдуотм XR препаратын қабылдап жүрген, жүрек айнуын, құсуды, іш ауыруын, дімкәстану мен ентігуді қоса, ауыр метаболикалық ацидозбен байланысты белгілер мен симптомдары бар пациенттерде, егер тіпті қандағы глюкоза деңгейі 14 ммоль/л (250 мг/дл.) төмен болса да, кетоацидоздың бар-жоқтығы тексерілуі тиіс. Егер кетоацидозға күдік болса, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тоқтату немесе уақытша тоқтата тұру мәселесін қарастыру керек, және пациентке дереу тексеру жүргізілуі тиіс. Кетоацидозға бейімділік факторларына ұйқы безінің ауруларынан (мысалы, 1 типті диабет, анамнезде панкреатиттің болуы немесе ұйқы безімен байланысты хирургиялық араласымдар), инсулин дозасын төмендетуден, калориялар тұтынылуының төмендеуінен немесе инфекцияларға байланысты инсулин қажеттілігінің артуынан, аурулардың өршуінен, хирургиялық араласымнан немесе алкогольді шамадан тыс пайдаланудан, туындаған бета-жасушалар қорының аздығы кіреді. Ксигдуотм XR препаратын көрсетілген кетоацидозға бейімділік факторлары бар пациенттерде сақтықпен пайдалану керек. Препаратты жасушааралық сұйықтық көлемінің азаю қаупі жоғары пациенттерде қолдану Дапаглифлозин жасушааралық сұйықтық көлемінің азаюына әкелуі мүмкін, бұл кейде симптоматикалық гипотензиямен немесе креатинин деңгейінің жедел өтпелі өзгерістерімен көрінуі мүмкін. Постмаркетингтік мәліметтерде жедел бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарланды, олардың кейбіреулері 2 типті қант диабеті бар пациенттерде SGLT2 тежегіштерін, соның ішінде дапаглифлозинді қабылдауды талап етті. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер (рШСЖ 60 мл/мин/1.73м2 төмен), егде пациенттер немесе ілмекті диуретиктер қабылдайтын пациенттерде жасушааралық сұйықтық немесе артериялық гипотензия көлемінің төмендеу қаупі жоғары болуы мүмкін. Осы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолдануды бастар алдында жасушааралық сұйықтық көлемінің статусын және бүйрек функциясын бағалау қажет. Ем басталғаннан кейін гипотония белгілері мен симптомдарына және бүйрек функциясының бұзылуына мониторинг жүргізу қажет. Несеп шығару жолдарының инфекциясы, уросепсис және пиелонефрит Ксигдуотм XR және басқа SGLT2 тежегіштерін алатын пациенттерде ауруханаға жатқызуды талап ететін уросепсис пен пиелонефритті қоса, несеп шығару жолдарының ауыр инфекцияларының пайда болуы туралы тіркеуден кейінгі хабарламалар бар. SGLT2 тежегіштерімен емдеу несеп-жыныс жолы инфекцияларының даму қаупін арттырады. Несеп-жыныс жолдары инфекцияларының белгілері мен симптомдары пайда болған кезде пациентті дереу тексеріп, дапаглифлозинмен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Инсулинмен және инсулин секрециясының стимуляторларымен бірге тағайындау кезіндегі гипогликемия Инсулин мен инсулин секрециясының стимуляторлары гипогликемияны тудыратыны белгілі. Дапаглифлозин инсулинмен немесе инсулин секрециясының стимуляторларымен бірге гипогликемияның даму қаупін арттыруы мүмкін. Осыған байланысты, гипогликемия қаупін азайту үшін осы препараттарды Ксигдуотм XR біріктірілімінде пайдалану кезінде инсулиннің неғұрлым төмен дозасы немесе инсулин секрециясы стимуляторы талап етілуі мүмкін. Қасаға некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) Жедел хирургиялық араласуды талап ететін шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) туралы, сирек, бірақ күрделі және өмірге қауіп төндіретін некроздық инфекция туралы хабарламалар дапаглифлозинді қоса алғанда, SGLT2 тежегіштерін алатын қант диабеті бар пациенттерде постмаркетингтік бақылау кезінде анықталды. Некроздық фасцииттің даму жағдайлары әйелдерде де, ерлерде де тіркелді. Ауыр салдарға емдеуге жатқызу, көптеген операциялар мен өлім жағдайлары жатады. Жыныстық мүшелердің немесе шаттың аймағында ауырсынуға немесе қабынуға, эритемаға немесе ісінуге қатарлас шағымдары бар Ксигдуотм XR алатын, сондай-ақ қызба немесе дімкәстігі бар пациенттер некроздық фасцииттің болуына тез арада тексерілуі тиіс. Некроздық фасциит болуына күдік туған жағдайда, жедел түрде әсер ететін кең спектрлі антибиотиктермен емдеуді және қажет болған жағдайда хирургиялық емдеуді тағайындаған жөн. Осы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тоқтату керек, сондай-ақ қан глюкозасының деңгейін мұқият қадағалау және гликемияны бақылау үшін тиісті баламалы емді қамтамасыз ету керек. В12 дәруменінің деңгейлері Пациенттерде қандай да бір клиникалық көріністерсіз сарысудағы В12 дәрумені деңгейінің субнормальді деңгейге дейін төмендеуі байқалды. Мұндай төмендеу метформинді қолданған кезде B12 дәруменінің сіңірілуі бұзылуымен байланысты, соңғысының ішкі факторлар кешенінен B12 абсорбциясына араласуына байланысты және анемиямен байланысты болуы мүмкін, бірақ бұл құбылыс метформинді қабылдауды тоқтатқанда немесе B12 дәруменін қосымша тағайындағанда тез қайтымды. Кейбір пациенттер (В12 дәруменінің мөлшері жеткіліксіз немесе кальцийді жеткіліксіз тұтынатын немесе сіңірілуінің бұзылуы бар пациенттер) В 12 дәруменінің субнормальді деңгейіне дейін төмендеуіне бейім. Жыл сайынғы негізде гематологиялық көрсеткіштерді өлшеу және одан әрі қарай кез келген пайда болған ауытқуларды жоя отырып, Ксигдуотм XR препаратын қабылдайтын пациенттерде 2-3 жыл аралықпен B12 дәруменінің деңгейін өлшеу ұсынылады. Жыныс мүшелерінің зеңдік инфекциялары Дапаглифлозин жыныс мүшелерінің зеңдік инфекцияларының даму қаупін арттырады, әсіресе, бұл анамнезінде гениталийдің зеңдік инфекциялары бар пациенттерде байқалады. Пациенттердің бұл тобын мұқият бақылау және қажет болған жағдайда, симптоматикалық ем ұсынылады. Хирургиялық араласым Препараттың құрамында метформин болғандықтан, кез келген хирургиялық араласым жоспарланғанда (тағам өнімдері мен сұйықтықты пайдаланудың шектелуімен байланысты емес болымсыз емшараларды қоспағанда) оны пайдалану уақытша тоқтатылуы тиіс. Препаратты қолдануды, бүйрек функциясын қайта бағалаудың бүйрек функциясында өзгерістердің жоқтығын көрсететін нәтижелерін алғаннан кейін ғана қайта бастауға болады. Бұрын бақыланатын 2 типті диабеті бар пациенттердің клиникалық статусындағы өзгерістер 2 типті диабеті бар, бұрын препаратты қабылдаған, зертханалық нормадан ауытқулар немесе клиникалық симптомдары анықталған пациенттерде кетоацидоздың немесе лактоацидоздың бар-жоқтығы дереу бағалануы тиіс. Бағалауға сарысудағы электролиттер мен кетондар деңгейі, қандағы глюкоза деңгейі және қандағы рН деңгейі, лактаттар, пируваттар деңгейлері және метформин деңгейлері кіруі тиіс. Кез келген түрдегі ацидоз болған жағдайда, препаратты қабылдауды дереу тоқтату және түзету шараларын қолдану керек. Бүйрек функциясына немесе метформиннің фармакокинетикасына ықпал ететін қатарлас дәрілердің тағайындалуы Бүйрек функциясына ықпал етуі мүмкін, метформиннің елеулі гемодинамикалық өзгерістеріне алып келуі немесе фармакокинетикасына араласуы мүмкін, катионбелсенді дәрілік препараттар сияқты («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз), бүйректің өзекшелік сөлінісінің көмегімен шығарылатын қатарлас дәрілер, ерекше сақтықпен пайдаланылуы тиіс. Рентгенологиялық зерттеулер кезінде йод негізді контрастылы заттарды тамыр ішіне енгізу метформиннің жинақталуымен және лактоацидоздың туындау қаупімен жүретін бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына алып келуі мүмкін. Сондықтан Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды йоды бар рентгенконтрастылы заттарды енгізгенге дейін немесе енгізу кезінде тоқтату керек және рентгенологиялық зерттеуден және бүйрек функциясын қайта бағалаудан кейін 48 сағаттан ерте жаңартпау керек, бұл өзгерістердің жоқтығын көрсетеді. Гипоксия жағдайлары Метформин гидрохлориді Зерттеулер, түрлі себептерден дамитын жүрек-қантамыр коллапсы, жүректің жедел іркілісті жеткіліксіздігі, жедел миокард инфарктісі және гипоксемиямен сипатталатын басқа жағдайлар лактоацидозбен байланысты болды, және преренальді азотемияға алып келуі мүмкін. Пациенттерде аталған жағдайлар пайда болған жағдкайда, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тез арада тоқтату керек. Егде жастағы пациенттер Метформиннің бүйрек арқылы шығарылатындығына байланысты, егде жастағы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолданғанда бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғарырақ. Препаратты сақтықпен, пациенттің жас шамасының ұлғаюына қарай пайдалану керек. Дапаглифлозин Егде жастағы, бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде дапаглифлозиннің дозасын түзету қажет емес. Дапаглифлозиннің қауіпсіздігі мен тиімділігін монотерапия ретінде зерттеуде немесе бүйрек функциясының деңгейін бақылағаннан кейін гликемиялық бақылауды жақсартуға арналған басқа диабетке қарсы дәрілермен бірге < 65 жастағы пациенттерде және ≥ 65 жастағы пациенттерде салыстырмалы болды. Дапаглифлозин алған ≥ 65 жастағы пациенттердің көпшілігінде гипотензия құбылыстары байқалды. < 65 жастағы пациенттерде және ≥ 65 жастағы пациенттерде жалпы популяцияда да, 2 - типті қант диабеті бар пациенттерде де қауіпсіздік пен тиімділік салыстырмалы. Егде жастағы пациенттер бүйрек функциясының бұзылуынан жиі зардап шегеді және препаратты тағайындағанда бүйрек функциясына қатысты ұсыныстар егде жастағы пациенттерге де қолданылады. Метформин гидрохлориді Дені сау егде жастағы пациенттерде метформин зерттеулерінің шектеулі деректері бар. Метформиннің бастапқы және демеуші дозасы егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендеуі мүмкіндігіне байланысты барынша төмен болуы тиіс. Препараттың дозасын кез келген түзету бүйрек функциясының мұқият бағалануына негізделуі тиіс. Балалар мен жасөспірімдерде қолдану 18 жасқа дейінгі педиатриялық популяцияда Ксигдуотм XR препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Ксигдуотм XR препаратын жүкті және бала емізетін әйелдерде қолдануға бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Жүктілік анықталған кезде препаратты қабылдауды тоқтату керек. Ксигдуотм XR лактация кезінде қолданылмауы тиіс. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Дапаглифлозин мен метформиннің дозаларын біріктіріп қолдану дені сау субъектілерде дапаглифлозиннің немесе метформиннің фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді. Ксигдуотм XR препараты үшін дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеу жүргізілген жоқ. Дапаглифлозин Басқа препараттардың дапаглифлозинге әсері Дапаглифлозиннің метаболизміне негізінен глюкоронидтық коньюгация, уридин-дифосфат глюкуронилтрансферазаға тәуелді, 1А1 (UGT1A9) изоформасы түрткі болады. Негізгі метаболиті дапаглифлозин 3-О-глюкуронид SGLT2 тежегіші болып табылмайды. In vitro жағдайларында зерттеулердің мәліметтері, дапаглифлозин мен дапаглифлозин 3-О-глюкуронидті CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 b ферменттері тежемейді және CYP1A2, 2B6 немесе 3A4 ферменттерін индукцияламайды деген тұжырым жасауға мүмкіндік береді. Сондықтан, дапаглифлозин бір мезгілде қабылданған, аталған ферменттермен метаболизденетін дәрілердің метаболизмдік клиренсін өзгертеді деп күтіледі, және аталған ферменттер тежейтін немесе индукциялайтын дәрілер дапаглифлозиннің метаболизмдік клиренсін өзгертеді деп күтілмейді. Дапаглифлозин белсенді Р-гликопротеин (P-gp) тасымалдағышының әлсіз субстраты болып табылады және дапаглифлозин 3-О-глюкуронид анион тасымалдайтын ақуыздар тобының (ОАТ3) белсенді тасымалдағышы үшін субстрат болып табылады. Дапаглифлозин немесе дапаглифлозин 3-О-глюкуронид белсенді P-gp, OCT2, OAT1, немесе OAT3 тасымалдағыштарын елеулі дәрежеде бәсеңдетпейді. Жалпы алғанда, дапаглифлозиннің бір мезгілде қабылданған, P-gp, OCT2, OAT1, немесе OAT3 субстраттары болып табылатын дәрілердің фармакокинетикасына әсер ету ықтимадығы аз. Пиоглитазон: 50 мг дапаглифлозинді және CYP2C8 бен CYP3A4 субстраты болып табылатын 45 мг пиоглитазонның бір реттік дозасын бірге қабылдағанда, дапаглифлозин фармакокинетикасының өзгергені байқалған жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің CYP2C8 басқа субстраттарымен елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді. Ситаглиптин: 20 мг дапаглифлозин және hOAT-3 субстраты болып табылатын 100 мг ситаглиптиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің басқа hOAT-3 субстраттарымен елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді. Глимепирид: 20 мг дапаглифлозин және CYP2C9 субстраты болып табылатын 4 мг глимепиридтің бір реттік дозасын бірге қабылдағанда, дапаглифлозиннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің басқа CYP2C9 субстраттарымен ешқандай елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді. Воглибоз (α-глюкосидаза тежегіші): 10 мг дапаглифлозин және 0.2 мг воглибоздың бір реттік дозасын күніне үш рет бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Гидрохлоротиазид: 50 мг дапаглифлозин мен 25 мг гидрохлоротиазидтің бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Буметанид: дапаглифлозиннің бірнеше бір реттік (10 мг) және буметанидтің бірнеше бір реттік (1 мг) дозасын бірге қабылдау дапаглифлозин фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Дапаглифлозин мен буметанидті бірге қабылдағанда, дапаглифлозиннің дені сау субъектілерде глюкозаның несеп арқылы шығарылуының артуына фармакодинамикалық әсерінде елеулі өзгерістер байқалған жоқ. Валсартан: 20 мг дапаглифлозин мен 320 мг валсартанның бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозин фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Симвастатин: 20 мг дапаглифлозинның және CYP3A4 субстраты болып табылатын 40 мг симвастатиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің басқа CYP3A4 субстраттарымен ешқандай елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді. Рифампицин: 10 мг дапаглифлозиннің және түрлі белсенді тасымалдағыштар мен дәрілерді метаболиздейтін ферменттердің индукторы, күніне 600 мг тепе-теңдік күйіне дейін дозаланған рифампициннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, ең дапаглифлозиннің қандағы ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданының сәйкесінше 7% және 22%-ға төмендеуіне алып келді. Бір ғана дапаглифлозинді (51 г) қабылдағаннан кейін несеппен бөлініп шығатын глюкозаның 24 сағат ішіндегі орташа мөлшері рифампицинмен (45 г) бірге қабылдануына елеулі әсер еткен жоқ. Рифампицинмен бірге қабылдағанда, дапаглифлозинді қандай-да бір түзету ұсынылмайды. Мефенамин қышқылы: 10 мг дапаглифлозиннің және UGT1A9 тежегіші, әр 6 сағат сайын 250 мг тепе-теңдік күйіне дейін дозаланған мефенамин қышқылының бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің қандағы ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданының сәйкесінше 13% және 51%-ға жоғарылауына алып келді. Дапаглифлозинді қабылдағаннан кейінгі 24 сағат ішінде несеппен бөлініп шығатын глюкозаның орташа мөлшері мефенамин қышқылымен бірге қабылдануына әсер еткен жоқ. Мефенамин қышқылымен бірге қабылдағанда дапаглифлозиннің дозасын түзету қажет емес. Дапаглифлозиннің басқа дәрілік препараттарға әсері Дапаглифлозин диоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, симвастатин, дигоксин немесе варфарин фармакокинетикасын өзгертпеді. Пиоглитазон: 50 мг дапаглифлозиннің және CYP2C8 бен CYP3A4 субстраты 45 мг пиоглитазонның бір реттік дозасын бірге қабылдау, пиоглитазонның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Сәйкесінше, дапаглифлозин CYP2C8 ферменті түрткі болатын метаболизмді елеулі бәсеңдетпейді. Ситаглиптин: 20 мг дапаглифлозиннің және hOAT-3 субстраты 100 мг ситаглиптиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, ситаглиптиннің фармакокинетикасын өзгертпеген. Сондықтан, дапаглифлозин hOAT-3 тасымалы жолының тежегіші болып табылмайды. Глимепирид: 20 мг дапаглифлозиннің және CYP2C9 субстраты 4 мг глимепиридтің бір реттік дозасын бірге қабылдау, глимепиридтің фармакокинетикасын өзгертпеген. Сондықтан, дапаглифлозин CYP2C9 түрткі болатын метаболизмнің тежегіші болып табылмайды. Гидрохлоротиазид: 50 мг дапаглифлозин мен 25 мг гидрохлоротиазидтің бір реттік дозасын бірге қабылдау гидрохлоротиазидтің фармакокинетикасын өзгертпеген. Буметанид: дапаглифлозинді 10 мг мен буметанидті 1 мг дозада бірге қабылдау буметанидтің қандағы ең жоғарғы концентрацияларының және қисық астындағы мәндерін 13%-ға арттырды. Дені сау субъектілерде дапаглифлозинмен бірге қабылдануы буметанидтің тепе-теңдік концентрациясы кезіндегі фармакодинамикалық реакцияларды (натрийдің несепке бөлініп шығуы, несеп көлемі) елеулі өзгерткен жоқ. Валсартан: 20 мг дапаглифлозин мен 320 мг валсартанның бір реттік дозасын бірге қабылдау валсартанның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Симвастатин: 20 мг дапаглифлозиннің және CYP3A4 субстраты 40 мг симвастатиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, симвастатиннің ең жоғарғы концентрацияларын өзгерткен жоқ, бірақ қисық астындағы ауданын 20%-ға ұлғайтты, бұл клиникалық тұрғыдан маңызды көрсеткіш болып табылмайды. Сондықтан, дапаглифлозин CYP3A4 ферменттері түрткі болатын метаболизмді елеулі бәсеңдетпейді. Дигоксин: Р-гликопротеиннің субстраты болып табылатын дигоксиннің жүктемелік доза ретіндегі 20 мг және бір реттік 0.25 мг дозасынан кейін күніне бір рет 10 мг дозада дапаглифлозинді бірге қабылдау дигоксиннің фармакокинетикасына әсер етпеген. Сондықтан, дапаглифлозин P-gp түрткі болатын тасымалдау жолын елеулі тежемейді және индукцияламайды. Варфарин: варфариннің жүктемелік доза ретіндегі 20 мг дозасынан, және 25 мг бір реттік дозасынан кейін 10 мг дозада дапаглифлозинді күніне бір рет бірге қабылдау, CYP2C19 субстраты S-варфариннің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Сондықтан, дапаглифлозин CYP2C19 түрткі болатын метаболизмді елеулі тежемейді немесе индукцияламайды. Дапаглифлозин R-варфариннің фармакокинетикасына да әсер етпейді. Бұдан өзге, дапаглифлозин варфариннің протромбиндік уақыт көмегімен өлшенген антикоагулянттық белсенділігіне әсер етпейді. Метформин гидрохлориді Өзекшелік сөлініс арқылы бүйрекпен шығарылатын катионбелсенді дәрілік препараттар (мысалы, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм немесе ванкомицин) теориялық тұрғыдан, бүйректің ортақ өзекшелік тасымалдау жүйелері үшін бәсекелесе отырып, метформинмен өзара әрекеттесуі ықтимал. Метформин циметидиннің фармакокинетикасына әсер етпейді. Мұндай өзара әрекеттесулердің теория түрінде қалатындығына (циметидиннен басқа) қарамастан, пациентті мұқият тексеру және бүйректің проксимальді өзекшелік секреторлық жүйесі арқылы бөлініп шығатын катиондық дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерде метформиннің және/немесе қосымша тағайындалатын препараттың дозасын түзету ұсынылады. Глибурид: 2-типті қант диабеті бар пациенттерде метформин мен глибуридтің бір реттік дозасын бірге қабылдаған кезде фармакокинетикада және метформиннің фармакодинамикасында қандай да бір өзгерістер анықталған жоқ. Фуросемид: метформин мен фуросемидтің бір реттік дозаларын бірге қабылдау екі қосылыстың фармакокинетикалық параметрлеріне әсер етеді. Фуросемид метформиннің плазмадағы және қандағы ең жоғарғы концентрациясын 22%-ға және қисық астындағы ауданын метформиннің бүйректік клиренсінің елеулі өзгеруінсіз 15 %-ға арттырды. Метформинмен бірге қабылдағанда фуросемидтің ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданы жеке-дара қабылдауға қарағанда, сәйкесінше 31% және 12%-ға аз болды, және жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі фуросемидтің бүйректік клиренсінің қандай-да бір елеулі өзгеруінсіз 32 %-ға төмендеді. Метформин мен фуросемидті ұзақ уақыт бойы бірге қолданғанда, олардың өзара әрекеттесетіндігі туралы ақпарат жоқ. Нифедипин: метформин мен нифедипиннің бір реттік дозаларын бірге қабылдау плазмадағы метформиннің ең жоғары концентрациясын және метформин қисығының астындағы ауданды тиісінше 20% және 9%-ға ұлғайтты, сондай-ақ несеппен бөлінетін препарат мөлшерін ұлғайтты. Бұл жартылай шығарылуының ең ұзақ уақыты мен кезеңіне әсер еткен жоқ. Нифедипин метформиннің сіңірілуін күшейтеді, ал метформин нифедипинге өте аз әсер еткен. Тиазидтер және басқа диуретиктер, кортикостероидтар, фенотиазиндер, қалқанша без өнімдері, эстрогендер, оральді контрацептивтер, фенитоин, никотин қышқылы, симпатомиметиктер, кальций өзекшелерін бөгейтін дәрілер, изониазидтер сияқты дәрілік препараттар гипергликемияны күшейтуі және гликемия бақылауының жоғалуына алып келуі мүмкін. Аталған препараттарды метформинмеен бірге қолданғанда пациентте қандағы глюкоза деңгейі мұқият тексерілуі тиіс. Метформинді қабылдап жүрген пациенттерде аталған препараттарды тоқтатқанда, пациентте гипогликемияның бар-жоқтығы мұқият тексерілуі тиіс. Пропранолол мен ибупрофеннің бір реттік дозаларын енгізген кезде, метформинді осы дәрілермен бірге қолдану олардың фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Метформин плазма ақуыздарымен болар-болмас байланысады және сондықтан да оның сарысу ақуыздарымен күшті байланысатын сульфонилмочевинамен салыстырғанда, салицилат, сульфонамидтер, хлорамфеникол және пробенецид сияқты дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы аз болып табылады. Басқа өзара әрекеттесулері Шылым шегудің, диетаның, өсімдіктен алынған азық-түліктің және алкогольдің дапаглифлозин фармакокинетикасына әсерлері зерттелмеген. Жедел алкогольдік уыттану кезінде метформинді қолдану, әсіресе, ашығу, тойып ас ішпеу немесе бауыр жеткіліксіздігі жағдайында, лактоацидоздың даму қаупін арттырады. Алкоголь мен құрамында этил спирті бар дәрілік препараттардың қолданылуын болдырмау керек. 1.5–ангидроглуцитол (1.5 АГ) қатыстырылуымен талдау SGLT2 тежегіштерін қабылдап жүрген пациенттерде 1.5–АГ өлшеудің гликемия бақылануын бағалауда сенімсіз екендігіне байланысты, гликемия бақылауын 1.5–АГ қатысуымен талдауын мониторингтеу ұсынылмайды. Гликемия бақылауын бағалауға арналған баламалы әдістерді пайдаланыңыз. Литий SGLT2 тежегіштерін литиймен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы литий концентрациясын төмендетуі мүмкін. Ксигдуотм XR препаратымен емді бастамас бұрын және оның дозасын өзгертпес бұрын қан сарысуындағы литий концентрациясына мониторинг жүргізген жөн.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.