КСЕЛТИН таблетки 5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - тофацитиниб цитраты 8.08 мг (5.00 мг тофацитинибке баламалы), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (Avicel PH-200), лактоза моногидраты (Supertab 30GR), лактоза моногидраты (Tablettose 80), натрий кроскармеллозасы (AcDiSol Type SD 711), магний стеараты қабығы: Опадрай ақ 03B28796 (Opadry 03B28796 White) құрамында: HPMC 2910/гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, ақтан ақ дерлік түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «T V» өрнегі бар және екінші жағы тегіс таблеткалар.

Ревматоидтық артрит КСЕЛТИН препараты ревматизмге қарсы бір немесе бірнеше базистік препараттарға (РҚБП) жауабы жеткіліксіз немесе олар жақпаған кезде ересек пациенттерде метотрексатпен біріктірілімде (МТТ) ауырлық дәрежесі орташа және ауыр белсенді ревматоидтық артритті (РА) емдеуге қолданылады. КСЕЛТИН МТТ жақпаушылығында немесе МТТ-мен емдеу мақсатқа сай емес болған жағдайда монотерапия түрінде қолдануға болады. Псориаздық артрит КСЕЛТИН препараты метотрексатпен (МТТ) біріктірілімде ревматизмге қарсы базистік препараттарға (РҚБП) жауабы жеткіліксіз немесе олар жақпағанда ересек пациенттердегі белсенді псориаздық артритті (ПсА) емдеуге қолданылады. Шорбуынданатын спондилит КСЕЛТИН препараты белсенді шорбуынданатын спондилиті (ШС) бар, стандартты емге жеткіліксіз жауап байқалатын ересек пациенттерді емдеуге қолданылады. Ойық жаралы колит Тофацитиниб орташа және ауыр дәрежедегі белсенді ойық жаралы колиті (ОЖК) бар, стандартты терапияға немесе биологиялық препаратқа жауабы жеткіліксіз, жауап жоғалуы немесе жақпаушылық немесе дәстүрлі ем немесе биологиялық агент бар ересек пациенттерді емдеуге арналған. Ювенильді идиопатиялық артрит (ЮИА) КСЕЛТИН препараты 2 жастағы және одан асқан, РҚБП алдыңғы еміне жеткіліксіз жауабы байқалған пациенттерде белсенді полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артритті (серопозитивті [RF+] немесе серонегативті [RF-] полиартрит және кең таралған олигоартрит) және ювенильді псориазды артритті (ПсА) емдеу үшін көрсетілген. Тофацитинибті метотрексатпен (МТТ) біріктірілімде немесе метотрексатқа жақпаушылық жағдайында немесе метотрексатпен емдеуді жалғастыру орынсыз болған жағдайда монотерапия түрінде тағайындауға болады.

Әсер ету механизмі Тофацитиниб JAK тұқымдасының күшті іріктемелі тежегіші болып табылады. Ферментативтік талдауларда тофацитиниб JAK1, JAK2, JAK3 және аз дәрежеде TyK2 тежейді. Сонымен қатар, тофацитинибтің адам геномындағы басқа киназаларға қатысты жоғары селективтілігі бар. Тофацитиниб JAK2 киназалар жұбы арқылы сигналдарды беретін рецепторларға функциялық іріктелгіштік қасиетке ие бола отырып, адам жасушаларында JAK3 және/немесе JAK1-мен байланысты цитокиндердің гетеродимерлік рецепторларынан сигналдардың берілуін іріктеп тежейді. Тофацитинибтің JAK1 және JAK3 киназаларды тежеуі интерлейкиндердің (ИЛ-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) және I типті және II типті интерферондардың сигнал беруін әлсіретеді, бұл иммундық және қабыну жауаптарының модульденуіне әкеледі. Фармакодинамикалық әсерлері РА шалдыққан пациенттерде тофацитинибпен емдеу 6 айға дейінгі кезең ішінде CD16/56+ (НК-жасушалар) айналымдағы табиғи киллерлер санының дозаға тәуелді төмендеуімен қатар жүрді, бұл ретте есептелген ең жоғарғы төмендеу ем басталғаннан кейін шамамен 8-10 аптадан кейін тіркелді. Бұл өзгерістер әдетте емдеуді тоқтатқаннан кейін 2–6 апта ішінде жоғалып кетті. Тофацитинибті қолдану B-жасушалар санының дозаға тәуелді артуымен қатар жүрді. Айналымдағы Тлимфоциттер және Т-лимфоциттер субпопуляциялары санының (CD3+, CD4+ және CD8+) өзгеруі елеусіз және тұрақсыз болды. Ұзақ мерзімді емдеуден кейін (тофацитинибпен емдеудің медианалық ұзақтығы шамамен 5 жыл) CD4+ және CD8+ жасушалар санының медианалық төмендеуі бастапқы деңгеймен салыстырғанда сәйкесінше 28 % және 27 % құрады. Препаратты қысқа мерзімді қолданғаннан кейін байқалған төмендеуден айырмашылығы CD16/56+ табиғи киллерлер саны бастапқы деңгейімен салыстырғанда 73 %-ға медианалық артуды көрсетті. Тофацитинибпен ұзақ мерзімді емдеуден кейін CD19+ В-лимфоциттер санының одан әрі көбеюі байқалмады. Емді уақытша тоқтатқаннан кейін көрсетілген субпопуляциялардағы лимфоциттер санының бұл өзгерістері бастапқы деңгейіне оралды. Күрделі немесе оппортунистік инфекциялар немесе белдемелі герпес пен осы қосалқы топтардың лимфоциттері санының азаюы арасындағы байланыс туралы мәліметтер жоқ (4.2 бөлімін қараңыз). Қан сарысуындағы IgG, IgM және IgA жалпы деңгейлерінің РА-мен ауыратын пациенттерде тофацитинибті 6 ай бойы қолдану кезіндегі өзгерістері аз болды, дозаға тәуелді болмады және плацебо қабылдаған кезде байқалған өзгерістерге ұқсас болды, бұл гуморальді иммундық жауаптың жүйелік бәсеңдеуінің жоқтығын көрсетеді. Тофацитинибпен емдегеннен кейін РА шалдыққан пациенттерде қан сарысуында Среактивті ақуыз (СРА) деңгейінің тез төмендегені байқалды, ол препаратты қабылдау кезеңінде сақталды. Тофацитинибпен емдеу барысында байқалған СРА деңгейінің өзгеруі препарат тоқтатылғаннан кейін 2 апта ішінде толық жойылмаған, бұл оның жартылай шығарылу кезеңіне қатысты препараттың анағұрлым ұзақ фармакодинамикалық әсерін көрсетеді. Вакцинация зерттеулері Тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитинибпен немесе плацебомен ем бастаған РА шалдыққан пациенттерде бақыланатын клиникалық зерттеулерде тұмауға қарсы вакцинаға иммундық жауабы бар пациенттердің саны екі топта да салыстырмалы болды: тофацитиниб (57 %) және плацебо (62 %). Пневмококктық полисахаридті вакцинаны қолданған кезде вакцинаға иммундық жауабы бар пациенттердің саны мынадай болды: тофацитиниб және МТТ қабылдаған пациенттердің 32 %; монотерапия түрінде тофацитиниб қабылдаған пациенттердің 62 %; монотерапия түрінде МТТ қабылдаған пациенттердің 62%; плацебо қабылдаған пациенттердің 77 %. Бұл бақылаудың клиникалық маңыздылығы белгісіз, алайда ұқсас нәтижелер тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитинибпен ұзақ мерзімді ем алған пациенттерде тұмауға қарсы вакциналарды және пневмококктық полисахаридті вакцинаны қолдану кезінде вакцинацияны жеке зерттеуде алынды. Тофацитинибпен тәулігіне екі рет 5 мг дозада немесе плацебо емдеудің 12 апталық кезеңі басталғанға дейін 2-3 апта бұрын герпес вирусының тірі әлсіреген вакцинасымен вакцинациялау жүргізілген МТТ фондық емін алған РА шалдыққан пациенттерде бақыланатын зерттеу жүргізілді. 6 аптадан кейін тофацитиниб қабылдаған пациенттерде де, плацебо қабылдаған пациенттерде де желшешек вирусына қарсы вакцинаға гуморальді және жасушалық иммундық жауаптардың белгілері анықталды. Бұл жауаптар 50 жастан асқан дені сау еріктілерде байқалғанға ұқсас болды. Анамнезінде желшешек вирусын жұқтыру белгілері және желшешек вирусына антиденелері жоқ пациентте вакцинациядан 16 күн өткен соң желшешектің жайылған түрі бастапқы деңгейде дамыды. Тофацитинибті қолдану тоқтатылды және пациент стандартты дозада вирусқа қарсы препаратпен емделгеннен кейін сауықты. Кейіннен пациентте вакцинаға тұрақты, кешіеуілдеген болса да, гуморальді және жасушалық иммундық жауаптар дамыды (4.4 бөлімін қараңыз). Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Ревматоидтық артрит Үлбірлі қабықпен қапталған тофацитиниб таблеткаларының тиімділігі мен қауіпсіздігі Американдық ревматологтар алқасының (American College of Rheumatology — ACR) критерийлеріне сәйкес диагностикаланған белсенді РА шалдыққан 18 жастан асқан пациенттерге жүргізілген 6 рандомизацияланған салыстырмалы жасырын бақыланатын көп орталықты зерттеуде бағаланды. 5-кестеде зерттеу дизайны мен популяция сипаттамалары туралы ақпарат берілген. 5-кесте.РА шалдыққан пациенттерде тәулігіне екі рет 5 мг және 10 мг дозаларда тофацитиниб қолданылған 3 фазадағы клиникалық зерттеулер Зерттеулер — I зерттеу (ORAL Solo) — II­ зерттеу (ORAL Sync) — III­ зерттеу (ORAL Standard) — IV зерттеу (ORAL Scan) — V зерттеу (ORAL Step) — VI зерттеу (ORAL Start) — VII зерттеу (ORAL Strategy) Популяция — РҚБП-ЖЖ — РҚБП-ЖЖ — МТТ-ЖЖ — МТТ-ЖЖ — ІНФт-ЖЖ — Бұрын МТТ қабылдамағана — МТТ-ЖЖ Бақылау — Плацебо — Плацебо — Плацебо — Плацебо — Плацебо — МТТ — МТТ АДА Базистік ем — Жоқб — сРҚБП — МТТ — МТТ — МТТ — Жоқб — 3 параллель топ: тофацитинибпен монотерапия тофацитиниб + МТТ АДА + МТТ Негізгі сипаттамалары­ — Монотерапия — Әртүрлі сРҚБП — Белсенді бақылау (АДА) — Рентгенография — ІНФт-ЖЖ — Монотерапия, белсенді салыстыру препараты (МТТ), Рентген графия — МТТ-мен біріктірілімдегі АДА-мен салыстырғанда МТТ-мен немесе МТТ-сыз біріктірілімдегі тофацитиниб Ем қабылдаған пациенттер саны — 610 — 792 — 717 — 797 — 399 — 956 — 1 146 Зерттеудің жалпы ұзақтығы — 6 ай — 1 жыл — 1 жыл — 2 жыл — 6 ай — 2 жыл — 1 жыл Тиімділігін бағалаудың құрама бастапқы ақырғы нүктелерів — 3-ай ACR20 HAQ-DI DAS28-4 (ЭШЖ) < 2,6 — 6-ай ACR20 DAS28-4 (ЭШЖ) < 2,6 3-ай HAQ-DI — 6-ай ACR20 DAS28-4 (ЭШЖ) < 2,6 3-ай HAQ-DI — 6-ай ACR20 mTSS DAS28-4 (ЭШЖ) < 2,6 3-ай HAQ-DI — 3-ай ACR20 HAQ-DI DAS28-4 (ЭШЖ) < 2,6 — 6-ай mTSS ACR70 — 6-ай ACR50 Плацебодан тәулігіне екі рет 5 немесе 10 мг дозада тофацитинибке міндетті өту уақыты — 3-ай — 6-ай (плацебо қабылдаған, буындарды пальпациялау кезінде ісінген және ауырсыну саны < 20% жақсарған пациенттер 3-ші айда тофацитинибпен емге ауыстырылды) — 3-ай — ҚЕ — ҚЕ a. апта сайын ≤ 3 үш доза (бұрын МТТ қабылдамаған пациенттер). б. Безгекке қарсы дәрілерді қолдануға рұқсат етілді. в. Келесі құрама бастапқы ақырғы нүктелер қолданылды: бастапқы деңгейінен mTSS шкаласы бойынша баллдың орташа өзгеруі; ACR20 немесе ACR70 жауаптары бар пациенттердің пайызы, бастапқы деңгейінен HAQ-DI сауалнамасы бойынша баллдың орташа өзгеруі; DAS28-4 (ЭШЖ) шкаласы бойынша баллы < 2,6 (ремиссия) құрайтын пациенттердің үлесі mTSS — Шарп модификацияланған шкаласы бойынша балл (modified Total Sharp Score); ACR20(70) — Американдық ревматологтар алқасының критерийлері бойынша жақсарулар ≥ 20 % (≥ 70 %); DAS28 —28 буынды бағалау арқылы анықталған ауру белсенділігінің көрсеткіші (Disease Activity Score); ЭШЖ— эритроциттердің шөгу жылдамдығы, HAQ-DI —мүгедектік индексін айқындай отырып, денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама (Health Assessment Questionnaire Disability Index); РҚБП—ревматизмге қарсы базистік препарат; ЖЖ — жеткіліксіз жауап; сРҚБП — синтетикалық ревматизмге қарсы базистік препарат; ІНФт— ісік некрозы факторының тежегіші; ҚЕ — қатысты емес; АДА — адалимумаб; МТТ — метотрексат. Клиникалық жауап ACR критерийлері бойынша жауап ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start және ORAL Strategy зерттеулерінде ACR20, ACR50 және ACR70 жауаптарына қол жеткізген тофацитиниб қабылдаған пациенттердің пайыздық үлесі 5-кестеде келтірілген. Тәулігіне екі рет 5 мг немесе 10 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттердегі барлық зерттеулерде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (немесе ORAL Start зерттеуінде МТТ қабылдаған пациенттермен салыстырғанда) 3-ші айда және 6-шы айда ACR20, ACR50 және ACR70 жауаптар жиілігінің статистикалық маңызды мәндері байқалды. ORAL Strategy зерттеуі барысында тәулігіне екі рет МТТ біріктірілімдегі тофацитиниб тобындағы жауап МТТ біріктірілімдегі 40 мг адалимумаб тобындағы жауапқа сан жағынан ұқсас болды және екеуі де тәулігіне екі рет 5 мг тофацитиниб тобындағы жауапқа қарағанда сан жағынан жоғарырақ болды. Пациенттерді емдеуден болған әсер ревматоидтық фактор, жасы, жынысы, нәсілі немесе аурудың ағымы бойынша статусына қарамастан ұқсас болды. Жауап пайда болғанға дейінгі уақыт қысқа болды (ORAL Solo, ORAL Sync және ORAL Step зерттеулерінде жауап 2-аптада пайда болды) және емдеу кезінде жауаптың айқындылық дәрежесі жоғарылауын жалғастырды. Тәулігіне екі рет 5 немесе 10 мг дозада КСЕЛТИН препаратын қабылдаған пациенттер арасында ACR критерийлері бойынша жалпы жауап сияқты, ACR критерийлері бойынша жауаптардың әрбір компоненті емдеу басталған сәттен бастап үздіксіз жақсарды, мынаны қоса: барлық зерттеулерде МТТ-мен немесе басқа да РҚБП-мен біріктірілімде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда пальпация кезіндегі ауырсынатын және ісінген буындардың саны, дәрігер мен пациенттің жағдайды жалпы бағалау, мүгедектік индексінің көрсеткіштері, ауырсыну айқындылығын бағалау және СРА деңгейі. 6-кесте. ACR критерийлері бойынша жауап берілген пациенттердің үлесі (%) ORAL Solo: РҚБП-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер Ақырғы нүкте — Уақыт — Плацебо N = 122 — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитинибпен монотерапия N = 241 — Тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитинибпен монотерапия N = 243 ACR20 — 3-ай — 26 — 60*** — 65*** 6-ай — ҚЕ — 69 — 71 ACR50 — 3-ай — 12 — 31*** — 37*** 6-ай — ҚЕ — 42 — 47 ACR70 — 3-ай — 6 — 15* — 20*** 6-ай — ҚЕ — 22 — 29 ORAL Sync: РҚБП-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер Ақырғы нүкте — Уақыт — Плацебо + РҚБП N = 158 — 5 мг дозадағы тофацитиниб тәулігіне екі рет РҚБП-мен біріктірілімде N = 312 — 10 мг дозадағы тофацитиниб тәулігіне екі рет РҚБП-мен біріктірілімде N = 315 ACR20 — 3-ай — 27 — 56*** — 63*** 6-ай — 31 — 53*** — 57*** 12-ай — ҚЕ — 51 — 56 ACR50 — 3-ай — 9 — 27*** — 33*** 6-ай — 13 — 34*** — 36*** 12-ай — ҚЕ — 33 — 42 ACR70 — 3-ай — 2 — 8** — 14*** 6-ай — 3 — 13*** — 16*** 12-ай — ҚЕ — 19 — 25 ORAL Standard: МТТ-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер Ақырғы нүкте — Уақыт — Плацебо — Тофацитиниб тәулігіне екі рет + МТТ — Адалимумаб 40 мг 1 р./2 апта + МТТ ACR20 — N = 105 — 5 мг N = 198 — 10 мг N = 197 — N = 199 3-ай — 26 — 59*** — 57*** — 56*** 6-ай — 28 — 51*** — 51*** — 46** 12-ай — ҚЕ — 48 — 49 — 48 ACR50 — 3-ай — 7 — 33*** — 27*** — 24*** 6-ай — 12 — 36*** — 34*** — 27** 12-ай — ҚЕ — 36 — 36 — 33 ACR70 — 3-ай — 2 — 12** — 15*** — 9* 6-ай — 2 — 19*** — 21*** — 9* 12-ай — ҚЕ — 22 — 23 — 17 ORAL Scan: MTT-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер Ақырғы нүкте — Уақыт — Плацебо + МТТ N = 156 — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб + МТТ N = 316 — Тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб + МТТ N = 309 ACR20 — 3-ай — 27 — 55*** — 66*** 6-ай — 25 — 50*** — 62*** 12-ай — ҚЕ — 47 — 55 24-ай — ҚЕ — 40 — 50 ACR50 — 3-ай — 8 — 28*** — 36*** 6-ай — 8 — 32*** — 44*** 12-ай — ҚЕ — 32 — 39 24-ай — ҚЕ — 28 — 40 ACR70 — 3-ай — 3 — 10** — 17*** 6-ай — 1 — 14*** — 22*** 12-ай — ҚЕ — 18 — 27 24-ай — ҚЕ — 17 — 26 ORAL Step: ІНФ тежегішіне жауабы жеткіліксіз пациенттер Ақырғы нүкте — Уақыт — Плацебо + МТТ N = 132 — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб + МТТ N = 133 — Тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб + МТТ N = 134 ACR20 — 3-ай — 24 — 41* — 48*** 6-ай — ҚЕ — 51 — 54 ACR50 — 3-ай — 8 — 26*** — 28*** 6-ай — ҚЕ — 37 — 30 ACR70 — 3-ай — 2 — 14*** — 10* 6-ай — ҚЕ — 16 — 16 ORAL Start: Бұрын МТТ қабылдамағандар Ақырғы нүкте — Уақыт — МТТ N = 184 — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитинибпен монотерапия N = 370 — Тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб монотерапия N = 394 ACR20 — 3-ай — 52 — 69*** — 77*** 6-ай — 51 — 71*** — 75*** 12-ай — 51 — 67** — 71*** 24-ай — 42 — 63*** — 64*** ACR50 — 3-ай — 20 — 40*** — 49*** 6-ай — 27 — 46*** — 56*** 12-ай — 33 — 49** — 55*** 24-ай — 28 — 48*** — 49*** ACR70 — 3-ай — 5 — 20*** — 26*** 6-ай — 12 — 25*** — 37*** 12-ай — 15 — 28** — 38*** 24-ай — 15 — 34*** — 37*** ORAL Strategy: MTT-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер Ақырғы нүкте — Уақыт — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб N = 384 — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб + МТТ N = 376 — Адалимумаб + МТТ N = 386 ACR20 — 3-ай — 62,50 — 70,48ǂ — 69,17 6-ай — 62,84 — 73,14ǂ — 70,98 12-ай — 61,72 — 70,21ǂ — 67,62 ACR50 — 3-ай — 31,51 — 40,96ǂ — 37,31 6-ай — 38,28 — 46,01ǂ — 43,78 12-ай — 39,31 — 47,61ǂ — 45,85 ACR70 — 3-ай — 13,54 — 19,41ǂ — 14,51 6-ай — 18,23 — 25,00ǂ — 20,73 12-ай — 21,09 — 28,99ǂ — 25,91 *p < 0,05 ** p < 0,001 *** p < 0,0001 плацебомен салыстырғанда (ORAL Start зерттеуі үшін МТТ-мен салыстырғанда) ǂp < 0,05 — тофацитиниб 5 мг + МТТ ORAL Strategy зерттеуі үшін 5 мг тофацитинибпен салыстырғанда (бірнеше салыстыру әдісі бойынша түзетусіз номиналды p-мәндер) 1 рет/ 2 апта — екі аптада бір рет; N—талдауға енгізілген пациенттер саны; ACR20/50/70 — Америкалық ревматологтар алқасының критерийлері бойынша ≥ 20, 50, 70% жақсару; ҚЕ— қатысты емес; МТТ — метотрексат. DAS28-4 шкаласы бойынша жауап (ЭШЖ) 3-фазадағы зерттеуде пациенттердегі ауру белсенділігінің орташа көрсеткіші (DAS28-4[ЭШЖ]) бастапқы деңгейде 6,1–6,7 баллды құрады. 3-ші айда тәулігіне екі рет 5 мг және 10 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (0,7–1,1) бастапқы деңгейге қатысты (орташа жақсару) DAS28–4 (ЭШЖ) көрсеткішінің сәйкесінше 1,8–2,0 және 1,9-2,2 баллға айтарлықтай төмендеуі байқалды. ORAL Step, ORAL Sync және ORAL Standard зерттеулеріндегі DAS28 (DAS28-4(ЭШЖ) < 2,6) көрсеткіші бойынша клиникалық ремиссияға жеткен пациенттердің үлесі 7-кестеде көрсетілген. 7-кесте.3-ші және 6-шы айларда DAS28-4(ЭШЖ) < 2,6 балл ретінде айқындалатын ремиссияға қол жеткізген пациенттердің саны (%) Уақыт нүктесі — N — % ORAL Step: ІНФ тежегішіне жауабы жеткіліксіз пациенттер Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб + МТТ — 3-ай — 133 — 6 Тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб + МТТ — 3-ай — 134 — 8* Плацебо + МТТ — 3-ай — 132 — 2 ORAL Sync: РҚБП-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб — 6-ай — 312 — 8* Тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб — 6-ай — 315 — 11*** Плацебо — 6-ай — 158 — 3 ORAL Standard: МТТ-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб + МТТ — 6-ай — 198 — 6* Тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб + МТТ — 6-ай — 197 — 11*** Адалимумаб 40 мг т/а 1 р./2 апта + МТТ — 6-ай — 199 — 6* Плацебо + МТТ — 6-ай — 105 — 1 * p < 0,05; *** p < 0,0001 плацебомен салыстырғанда; т/а — тері астына; 1 р./2 апта — екі аптада бір рет; N —талдауға енгізілген пациенттер саны; DAS28 — 28 буынды бағалау арқылы анықталатын ауру белсенділігінің көрсеткіші; ЭШЖ— эритроциттердің шөгу жылдамдығы. Жауапты рентгенологиялық растау ORAL Scan және ORAL Start зерттеулерінде буындардың құрылымдық зақымдануларының үдеуін ұстап тұру рентгенологиялық деректер бойынша бағаланды және mTSS шкаласы мен оның компоненттері бойынша бастапқы балл деңгейіне қатысты орташа өзгеріс, эрозияны бағалау және 6 және 12-айларда буын саңылауының тарылуын бағалау ретінде көрсетілді. ORAL Scan зерттеуінде МТТ фондық еммен тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб қолдану 6 және 12-айларда бағалау кезінде МТТ біріктірілімінде плацебомен салыстырғанда құрылымдық зақымданулардың үдеуін едәуір айқын тежеуге әкелді. Тәулігіне екі рет 5 мг дозалау режимінде тофацитиниб МТТ-мен біріктірілімде құрылымдық зақымданулардың орташа үдеуіне ұқсас әсер етті (статистикалық маңызды емес). Эрозия мен буын саңылауы тарылуын баллдық бағалауды талдау нәтижелері жалпы нәтижелерге сәйкес келді. МТТ біріктірілімінде плацебо тобында пациенттердің 78% - ында тәулігіне екі рет (МТТ біріктірілімінде) 5 немесе 10 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттердің 89 %-ымен және 87 %-ымен салыстырғанда (екі нәтиже де плацебо және МТТ біріктірілімімен салыстырғанда маңызды болды) 6-айда бағалау кезінде рентгендік зерттеу деректері бойынша (mTSS шкаласы бойынша баллдың 0,5 немесе одан кем өзгеруі) аурудың үдеуі байқалмады. ORAL Start зерттеуінде тофацитинибпен монотерапия 8-кестеде көрсетілгендей, 6-шы айда және 12-ші айда бағалау кезінде МТТ-мен салыстырғанда құрылымдық зақымданулардың өршуін едәуір айқын тежеуге әкелді. Бұл әсер 24-айға дейін де сақталды. Эрозия мен буын саңылауы тарылуын баллдық бағалауды талдау нәтижелері жалпы нәтижелерге сәйкес келді. МТТ тобында пациенттердің 70% - ында сәйкесінше тәулігіне екі рет 5 немесе 10 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттердің 83%-ымен және 90% - ымен салыстырғанда 6-шы айда бағалау кезінде рентгендік зерттеу нәтижелері бойынша аурудың үдеуі байқалмады. Екі нәтиже де МТТ-мен салыстырғанда маңызды болды. 8-кесте.6-шы және 12-ші айдағы рентгенологиялық өзгерістер ORAL Scan: MTT-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер Плацебо + МТТ N = 139 Орташа мәні (СО)а — Тофацитиниб, 5 мг тәулігіне екі рет + МТТ N = 277 Орташа мәні (СО)а — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет + МТТ Плацебомен салыстырғанда орташа айырмашылықб (СА) — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет + МТТ N = 290 Орташа мәні (СО)а — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет + МТТ Плацебомен салыстырғанда орташа айырмашылықб (СА) mTSSв Бастапқы деңгей 6-ай 12-ай — 33 (42) 0,5 (2,0) 1,0 (3,9) — 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3,0) — — –0,3 (–0,7; 0,0) -0,6 (-1,3; 0,0) — 37 (54) 0,1 (2,0) 0,1 (2,9) — — -0,4 (-0,8; 0,0) –0,9 (–1,5; –0,2) ORAL Start: Бұрын МТТ қабылдамағандар МТТ N = 168 Орташа мәні (СО)а — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет N = 344 Орташа мәні (СО)а — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет МТТ-мен салыстырғанда орташа айырмашылықг (СА) — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет N = 368 Орташа мәні (СО)а — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет МТТ-мен салыстырғанда орташа айырмашылықг (СА) mTSSв Бастапқы деңгей 6-ай 12-ай — 16 (29) 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) — 20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) — — –0,7 (–1,0; –0,3) –0,9 (–1,4; –0,4) — 19 (39) 0,0 (1,2) 0,0 (1,5) — — –0,8 (–1,2, –0,4) –1,3 (–1,8; –0,8) a СА— стандартты ауытқу. б Ең кіші квадраттар әдісімен есептелген, тофацитиниб пен плацебо үшін орташа мәндер арасындағы айырмашылық (95% СА — 95% сенімді аралық). в 6-шы және 12-ші айдағы деректер бастапқы деңгейге қатысты орташа өзгерісті білдіреді. г Ең кіші квадраттар әдісі бойынша есептелген, тофацитиниб пен МТТ үшін орташа мәндер арасындағы айырмашылық (95% СА — 95% сенімді аралық). Функциялық статус тарапынан жауап және денсаулық жағдайына байланысты нәтижелер Тофацитиниб монотерапия түрінде немесе МТТ-мен біріктірілімде HAQ-DI сауалнамасы арқылы өлшенетін функциялық жағдайды жақсартқаны көрсетілген. Тәулігіне екі рет 5 немесе 10 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде 3-ші айдағы (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard және ORAL Step зерттеулері) және 6-шы айдағы (ORAL Sync және ORAL Standard зерттеулері) плацебомен салыстырғанда бастапқы деңгейге қатысты функциялық жағдайдың айтарлықтай жақсарғаны көрсетілді. Тәулігіне екі рет 5 немесе 10 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде ORAL Solo және ORAL Sync зерттеулерінде 2-аптадан бастап плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда функциялық статустың айтарлықтай айқын жақсаруы байқалды. ORAL Standard, ORAL Step және ORAL Sync зерттеулеріндегі HAQ-DI индексінің бастапқы деңгейінен өзгеруі 9-кестеде келтірілген. 9-кесте.ХҚҚ бойынша есептелген бастапқы деңгейге қатысты HAQ-DI индексінің 3-ші айда орташа өзгеруі Плацебо + МТТ — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет + МТТ — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет + МТТ — Адалимумаб 40 мг 1 р./2 апта + МТТ ORAL Standard: МТТ-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер N = 96 — N = 185 — N = 183 — N = 188 –0,24 — –0,54*** — –0,61*** — –0,50*** ORAL Step: ІНФ тежегішіне жауабы жеткіліксіз пациенттер N = 118 — N = 117 — N = 125 — ҚЕ –0,18 — –0,43*** — –0,46*** — ҚЕ Плацебо + РҚБП — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет + РҚБП — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет + РҚБП ORAL Sync: РҚБП-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер N = 147 — N = 292 — N = 292 — ҚЕ –0,21 — –0,46*** — –0,56*** — ҚЕ ***p < 0,0001, плацебомен салыстырғанда тофацитиниб + МТТ; ЕККӘ — ең кіші квадраттар әдісі; N —пациенттер саны; 1 р./2 апта — екі аптада бір рет; ҚЕ— қатысты емес; HAQ-DI — мүгедектік индексін айқындай отырып, денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама Пациенттердің денсаулығына байланысты өмір сүру сапасын бағалау Жалпы денсаулықты бағалаудың қысқаша сауалнамасы (SF-36) арқылы жүргізілді. Тәулігіне екі рет 5 мг немесе 10 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде сауалнаманың барлық 8 бөлімі бойынша плацебомен салыстырғанда бастапқы деңгейге қатысты, сондай-ақ ORAL Solo, ORAL Scan және ORAL Step зерттеулерінде 3-ші айда физикалық компоненттің жиынтық балы және психикалық компоненттің жиынтық балы бойынша айтарлықтай айқын жақсару байқалды. ORAL Scan зерттеуінде тофацитиниб қабылдаған пациенттерде SF-36 сауалнамасы бойынша орташа жақсару 12 айға дейін сақталды. Барлық зерттеулерде 3-ші айда «Созылмалы аурулар емін функциялық бағалау: қатты қажу» (FACITF) шкаласы бойынша қатты қажу көрсеткішінің жақсаруы бағаланды. Тәулігіне екі рет 5 немесе 10 мг дозада тофацитиниб қабылдайтын пациенттерде барлық 5 зерттеуде плацебо қабылдағанға қарағанда бастапқы деңгейімен салыстырғанда қатты қажуға қатысты неғұрлым қолайлы нәтижелер байқалды. ORAL Standard және ORAL Scan зерттеулерінде тофацитиниб қабылдаған пациенттерде FACIT-F сауалнамасы бойынша орташа жақсару 12 айға дейін сақталды. Ұйқының жақсаруын бағалау барлық зерттеулерде 3-ші айда «Ұйқының медициналық нәтижелерін зерттеу» (MOS-Sleep) сауалнамасының «Ұйқының I және II бұзылу индексі» қысқаша шкаласының көмегімен жүргізілді. Тәулігіне екі рет 5 немесе 10 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде ORAL Sync, ORAL Standard және ORAL Scan зерттеулерінде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда бастапқы деңгейге қатысты айтарлықтай айқын жақсару байқалды. ORAL Standard және ORAL Scan зерттеулерінде тофацитиниб қабылдаған пациенттерде екі шкала бойынша орташа жақсару 12 айға дейін сақталды. Клиникалық жауаптардың ұзақтығы Емдеу әсерінің ұзақтығы екі жылға дейінгі зерттеулердегі ACR20, ACR50, ACR70 жауаптарының жиілігі негізінде бағаланды. HAQ-DI сауалнамасы және DAS28-4 индексі(ЭШЖ) бойынша баллдың орташа мәндерінің өзгерістері зерттеу аяқталғанға дейін тофацитинибпен емдеудің екі тобында да сақталды. Сондай-ақ жүрек-қантамыр ауруларының кемінде бір қосымша қауіп факторы болған 50 жастағы және одан үлкен, РА бар пациенттерде қауіпсіздігін рандомизацияланған тіркеуден кейінгі зерттеуінде алынған деректер негізінде, сондай-ақ ұзақтығы 8 жылға созылған кейінгі бақылаудың аяқталған ашық ұзақ мерзімді зерттеуінде 5 жылға дейінгі кезең ішінде тофацитинибпен емдеу тиімділігінің сақталуына дәлелдемелер ұсынылады. Қауіпсіздік бойынша ұзақ мерзімді бақыланатын зерттеулердің деректері ORAL Surveillance (A3921133) зерттеуі кем дегенде жүрекқантамыр ауруларының бір факторы бар, 50 жастағы және одан асқан, ревматоидтық артритке шалдыққан пациенттердің қауіпсіздігін бақылау бойынша белсенді бақылаумен, ауқымды (N = 4362) рандомизацияланған тіркеуден кейінгі зерттеуді білдіреді (ЖТА қауіп факторлары: қазіргі уақытта шылым шегушілер; диагностикалық артериялық гипертензия; қант диабеті; отбасылық анемнездегі жүректің уақытынан бұрын ишемиялық ауруы; анамнезінде реваскуляризация, аортокоронарлық шунттау, миокард инфарктісі, жүректің тоқтап қалуы, тұрақсыз стенокардия, жедел коронарлық синдром емшарасының болуын қоса алғанда, анамнезінде жүректің ишемиялық ауруы; сондай-ақ РА байланысты буыннан тыс аурулардың, мысалы түйіндердің, Шегрен синдромы, созылмалы аурулар анемиясы, өкпе көріністері). Қазіргі уақытта немесе бұрын шылым шеккен, тофацитиниб қабылдаған пациенттердің көпшілігінде (90% - дан астамында) шылым шегу тәжірибесі сәйкесінше 35,0 және 39,0 жылдық медианамен 10 жылдан астам болды. Пациенттер зерттеу басталар алдында метотрексаттың тұрақты дозасын қабылдауы тиіс еді; зерттеу кезінде дозаны түзетуге рұқсат етілді. Тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибті, тәулігіне екі рет 5 мг тофацитинибті немесе 1 : 1 : 1 қатынасында ІНФ тежегішін (не аптасына бір рет 50 мг этанерцептті, не екі аптада бір рет 40 мг адалимумабты) ашық қолдану тобына пациенттерді рандомизациялау жүргізілді. Құрмалас бастапқы ақырғы нүктелерге қатерлі жаңа түзілімдердің расталған жағдайлары (ТМЕО-дан басқа) және КЖЖҚҚ-мен расталған жағдайлар кіреді; туындаудың жиынтық жиілігі және ақырғы нүктелердің статистикалық бағасы емдеу кодтарының бүркемеленуіне жататын деректер болып табылады. Бұл зерттеуде жоспар оқиғалардың басталуына байланысты, сонымен қатар 3 жыл ішінде кем дегенде 1500 пациентті бақылау қажет. Зерттеуде тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитинибпен емдеу тоқтатылды, ал пациенттер ВТЭ оқиғаларының дозаға тәуелді көрінуіне байланысты тәулігіне екі рет 5 мг дозаны қолдануға ауыстырылды. Тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибпен емдеу тобындағы пациенттер үшін дозаны ауыстырып қосуға дейін және кейін жиналған деректер олардың бастапқы рандомизацияланған емдеу тобында талданды. Зерттеу тофацитиниб пен ІНФ тежегішінің біріктірілген дозаларын бастапқы салыстыру үшін тиімділігі кем емес критерийге сәйкес келмеді, ТМЕО қоспағанда, ЖӨ үшін СА-ның 95% жоғарғы шегі белгіленген КЖЖҚҚ және анықталған қатерлі жаңа түзілімдер үшін 1,8 тиімділігі кем емес алдын ала көрсетілген критерийден асып түсті. Төменде расталған КЖЖҚҚ, ТМЕО қоспағанда, расталған қатерлі жаңа түзілімдер және кейбір басқа таңдалған құбылыстардың нәтижелері берілген. КЖЖҚҚ (миокард инфарктісін қоса) және веналық тромбоэмболия (ВТЭ) Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде, ІНФ тежегіштерімен салыстырғанда миокардтың өліммен аяқталмайтын инфарктісі санының артқаны байқалды. ІНФ тежегіштерін қабылдаған пациенттермен салыстырғанда тофацитиниб қабылдаған пациенттерде ВТЭ құбылысының дозаға тәуелді даму жиілігі жоғары болғаны бақыланды.( 4.4 және 4.8 бөлімдерін қараңыз). 10-кесте. Аурушаңдық және КЖЖҚҚ, миокард инфаркті және веналық тромбоэмболия қауіптерінің қатынасы Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рета — Барлығы тофацитинибб — ІНФ тежегіштері (ІНФi) КЖЖҚҚc IR (95% CI) - 100 PY — 0.91 (0.67, 1.21) — 1.05 (0.78, 1.38) — 0.98 (0.79, 1.19) — 0.73 (0.52, 1.01) ЗҚ (95% CI) vs ІНФi — 1.24 (0.81, 1.91) — 1.43 (0.94, 2.18) — 1.33 (0.91, 1.94) Өліммен аяқталатын MIc IR (95% СА) per 100 PY — 0.00 (0.00, 0.07) — 0.06 (0.01, 0.18) — 0.03 (0.01, 0.09) — 0.06 (0.01, 0.17) ЗҚ (95% СА) vs ІНФi — 0.00 (0.00, Inf) — 1.03 (0.21, 5.11) — 0.50 (0.10, 2.49) Өліммен аяқталмайтын MIв IR (95% СА) - 100 PY — 0.37 (0.22, 0.57) — 0.33 (0.19, 0.53) — 0.35 (0.24, 0.48) — 0.16 (0.07, 0.31) ЗҚ (95% СА) vs ІНФi — 2.32 (1.02, 5.30) — 2.08 (0.89, 4.86) — 2.20 (1.02, 4.75) ВТЭг ПБЖ (95%-дық СА) - 100 ПЖ — 0,33 (0,19; 0,53) — 0,70 (0,49; 0,99) — 0,51 (0,38; 0,67) — 0,20 (0,10; 0,37) ҚҚ (95%-дық СА) ІНФт салыстырғанда — 1,66 (0,76; 3,63) — 3,52 (1,74; 7,12) — 2,56 (1,30; 5,05) ӨАТЭг ПБЖ (95%-дық СА) - 100 ПЖ — 0,17 (0,08; 0,33) — 0,50 (0,32; 0,74) — 0,33 (0,23; 0,46) — 0,06 (0,01; 0,17) ҚҚ (95%-дық СА) ІНФi салыстырғанда — 2,93 (0,79; 10,83) — 8,26 (2,49; 27,43) — 5,53 (1,70; 18,02) ТВТг ПБЖ (95%-дық СА) - 100 ПЖ — 0,21 (0,11; 0,38) — 0,31 (0,17; 0,51) — 0,26 (0,17; 0,38) — 0,14 (0,06; 0,29) ҚҚ (95%-дық СА) ІНФт салыстырғанда — 1,54 (0,60; 3,97) — 2,21 (0,90; 5,43) — 1,87 (0,81; 4,30) а Тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибпен емдеу тобы зерттеудің модификациясы нәтижесінде тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибтен тәулігіне екі рет 5 мг тофацитинибке ауыстырылған пациенттердің деректерін қамтиды. б Тофацитиниб тәулігіне екі рет 5 мг және тофацитиниб тәулігіне екі рет 10 мг біріктірілімде. в Емдеу кезінде немесе емі тоқтатылғаннан кейін 60 күн ішінде болған оқиғалар негізінде. г Емдеу кезінде немесе емі тоқтатылғаннан кейін 28 күн ішінде пайда болған құбылыстар негізінде. Қысқартулар: КЖЖҚҚ —күрделі жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстар, MI (МИ) — миокард инфарктісі, ВТЭ — веналық тромбоэмболия; ӨАТЭ — өкпе артериясының тромбоэмболиясы; ТВТ — терең веналар тромбозы; ІНФ— ісік некрозының факторы, IR — пайда болу жиілігі (ПБЖ) , ЗҚ — зиян қатынасы, СА — сенімді аралық, PY — пациент-жыл, Inf — шексіздік. МИ (өлімге әкелетін және өлімге әкелмейтін) дамуы үшін келесі болжамды факторлар кері іріктеумен Кокс көпфакторлы моделін қолдана отырып анықталды: жасы ≥ 65 жас, ер адам, қазіргі уақытта шылым шегетін немесе бұрын шылым шеккен, анамнезіндегі диабет және жүректің ишемиялық ауруы (миокард инфарктісін, жүректің ишемиялық ауруын, тұрақты стенокардияны немесе коронарлық артерияға жасалған операцияны қамтиды) (4.4 және 4.8 бөлімдерін қараңыз). Қатерлі жаңа түзілімдер Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде ІНФ тежегішімен салыстырғанда, ТМЕО, әсіресе өкпе обыры, лимфоманы, ТМЕО даму жиілігі артуын қоспағанда, қатерлі жаңа түзілімдердің ұлғаюы байқалды. 11-кесте. Аурушаңдық пен қатерлі жаңа түзілімдердің қаупінің қатынасыа Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі ретб — Барлығы тофацитинибв — ІНФ тежегіштері (ІНФі) ТМЕО қоспағанда, қатерлі жаңа түзілімдер IR (95% СА) - 100 PY — 1.13 (0.87, 1.45) — 1.13 (0.86, 1.45) — 1.13 (0.94, 1.35) — 0.77 (0.55, 1.04) ЗҚ (95% СА) - ІНФi — 1.47 (1.00, 2.18) — 1.48 (1.00, 2.19) — 1.48 (1.04, 2.09) Өкпе обыры IR (95% СА) - 100 PY — 0.23 (0.12, 0.40) — 0.32 (0.18, 0.51) — 0.28 (0.19, 0.39) — 0.13 (0.05, 0.26) ЗҚ (95% СА) vs ІНФi — 1.84 (0.74, 4.62) — 2.50 (1.04, 6.02) — 2.17 (0.95, 4.93) Лимфома IR (95% СА) - 100 PY — 0.07 (0.02, 0.18) — 0.11 (0.04, 0.24) — 0.09 (0.04, 0.17) — 0.02 (0.00, 0.10) ЗҚ (95% СА) vs ІНФi — 3.99 (0.45, 35.70) — 6.24 (0.75, 51.86) — 5.09 (0.65, 39.78) ТМЕО ПБЖ (95%-дық СА) - 100 ПЖ — 0,61 (0,41; 0,86) — 0,69 (0,47; 0,96) — 0,64 (0,50; 0,82) — 0,32 (0,18; 0,52) ҚҚ (95%-дық СА)ІНФт салыстырғанда — 1,90 (1,04; 3,47) — 2,16 (1,19; 3,92) — 2,02 (1,17; 3,50) а ТМЕО, өкпе обыры және лимфоманы қоспағанда, емдеу кезінде немесе зерттеу аяқталғанға дейінгі емдеуді тоқтатқаннан кейін болған құбылыстарға негізделген қатерлі ісіктер үшін. ТМЕО үшін емдеу кезінде немесе емдеу тоқтатылғаннан кейін 28 күн ішінде туындайтын құбылыстар негізінде. б Тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибпен емдеу тобы зерттеудің модификациясы нәтижесінде тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибтен тәулігіне екі рет 5 мг тофацитинибке ауыстырылған пациенттердің деректерін қамтиды. в Тофацитиниб тәулігіне екі рет 5 мг және тофацитиниб тәулігіне екі рет 10 мг біріктірілімде. Қысқартулар: ТМЕО — терінің меланомалы емес обыры, ІНФ — ісік некрозының факторы, IR — аурушаңдық деңгейі, ЗҚ — зиян қатынасы, СА — сенімді аралық, PY — пациент-жыл. Қатерлі жаңа түзілімдердің дамуының келесі болжамды факторлары, ТМЕО қоспағанда, кері іріктеумен Кокс көпфакторлы моделін қолдану арқылы анықталды: жасы ≥ 65 жаста және қазіргі уақытта немесе бұрын шылым шегуі (4.4 және 4.8 бөлімдерін қараңыз). Өлім жағдайы ІНФ тежегіштерін қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тофацитиниб қабылдаған пациенттер арасында өлім жағдайы көбейгені байқалды. Өлім жағдайы негізінен жүрек-қантамыр құбылыстарына, инфекцияларға және қатерлі жаңа түзілімдерге байланысты болды. 12 кесте.Өлімнің туындау жиілігі және қауіптің қатынасыа Тофацитиниб 5 мг дозадатәулігіне екі рет — Тофацитиниб 10 мгдозадатәулігіне екі ретб — Тофацитинибтың барлық дозаларыв — ІНФ тежегіштері (ІНФт) Өлім жағдайы (кез келген себепті) ТЖ (95%-дық СА)100 ПЖ — 0,50 (0,33; 0,74) — 0,80 (0,57; 1,09) — 0,65 (0,50; 0,82) — 0,34 (0,20; 0,54) ҚҚ (95%-дық СА)ІНФт салыстырғанда — 1,49 (0,81; 2,74) — 2,37 (1,34; 4,18) — 1,91 (1,12; 3,27) Өліммен аяқталатын инфекциялар ТЖ (95%-дық СА)100 ПЖ — 0,08 (0,02; 0,20) — 0,18 (0,08; 0,35) — 0,13 (0,07; 0,22) — 0,06 (0,01; 0,17) ҚҚ (95%-дық СА)ІНФт салыстырғанда — 1,30 (0,29; 5,79) — 3,10 (0,84; 11,45) — 2,17 (0,62; 7,62) Өліммен аяқталатын жүрек-қан тамырлары құбылыстары ТЖ (95%-дық СА)100 ПЖ — 0,25 (0,13; 0,43) — 0,41 (0,25; 0,63) — 0,33 (0,23; 0,46) — 0,20 (0,10; 0,36) ҚҚ (95%-дық СА)ІНФт салыстырғанда — 1,26 (0,55; 2,88) — 2,05 (0,96; 4,39) — 1,65 (0,81; 3,34) Өліммен аяқталатын қатерлі жаңа түзілімдер ТЖ (95%-дық СА)100 ПЖ — 0,10 (0,03; 0,23) — 0,00 (0,00; 0,08) — 0,05 (0,02; 0,12) — 0,02 (0,00; 0,11) ҚҚ (95%-дық СА)ІНФт салыстырғанда — 4,88 (0,57; 41,74) — 0 (0,00; шексіз.) — 2,53 (0,30; 21,64) а Емдеу кезінде немесе емдеу тоқтатылғаннан кейін 28 күн ішінде туындайтын құбылыстар негізінде. б Тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибпен емдеу тобы зерттеудің модификациясы нәтижесінде тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибтен тәулігіне екі рет 5 мг тофацитинибке ауыстырылған пациенттердің деректерін қамтиды. в Тофацитиниб тәулігіне екі рет 5 мг және тофацитиниб тәулігіне екі рет 10 мг біріктірілімде. Қысқартулар: ІНФ — ісік некрозының факторы; ТЖ — туындау жиілігі; ҚҚ — қауіп қатынасы; СА — сенімді аралық; ПЖ — пациент-жыл, шексіз. — шексіздік. Псориаздық артрит Тофацитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі (үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түрінде) белсенді ПсА (буындар пальпациясы кезінде≥ 3 ісіну және ≥ 3 ауырсыну) шалдыққан ересек пациенттерде 3 фазадағы рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебобақыланатын 2 зерттеу барысында бағаланды. Скринингтік тексеруге келу кезінде пациенттерде белсенді түйіндақты псориаз болғаны талап етілді. Екі зерттеуде де бастапқы ақырғы нүктелер ACR20 жауап жиілігі және 3-ші айдағы бастапқы деңгейге қатысты HAQDI сауалнамасы бойынша бағалаудың өзгеруі болды. ПсАI (OPAL BROADEN) зерттеуінде 422 пациентке бағалау жүргізілді, мұнда оларда сРҚБП (пациенттердің 92,7%-ы үшін бұл МТТ болды) жауабы бұрын жеткіліксіз болған (тиімділігінің болмауына немесе көтере алмаушылығына байланысты); бұл зерттеуде пациенттердің 32,7% - да таргеттік синтетикалық РҚБП (тсРҚБП) біріктірілімде > 1 сРҚБП немесе 1 сРҚБП жауабы бұрын жеткіліксіз болғаны байқалды. OPAL BROADEN зерттеуінде ІНФ тежегішімен алдыңғы емге жол берілмеді. Барлық пациенттер бір мезгілде 1 сРҚБП қабылдағаны қажет болды; пациенттердің 83,9 %- ы бір мезгілде МТТ, 9,5 % — сульфасалазин, ал 5,7% -ы - лефлуномид қабылдады. ПсА ауруы ұзақтығының медианасы 3,8 жылды құрады. Бастапқы деңгейде пациенттердің 79,9%-ында және 56,2% - ында сәйкесінше энтезит және дактилит байқалды. Тофацитиниб тобына рандомизацияланған пациенттер препаратты 12 ай бойы тәулігіне екі рет 5 мг немесе тәулігіне екі рет 10 мг дозада қабылдады. Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер 3-ші айда емдеу кодтарын бүркемелеп, тәулігіне екі рет 5 мг дозада немесе тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб қабылдауға ауыстырылды және 12 айға дейін ем алды. Адалимумаб тобына (белсенді бақылау тобына) рандомизацияланған пациенттер препаратты 2 аптада бір рет 12 ай бойы тері астына 40 мг дозада алды. ПсАII (OPAL BEYOND) зерттеуінде тиімділігінің немесе көтере алмаушылықтың болмауына байланысты ІНФ тежегішін қолдануды тоқтатқан 394 пациентке бағалау жүргізілді; 36,0% - да бұрын > 1 биологиялық РҚБП-ға жеткіліксіз жауап болған. Барлық пациенттер бір мезгілде 1 сРҚБП қабылдағаны қажет болды; пациенттердің 71,6 % - ы бір мезгілде МТТ, 15,7 % — сульфасалазин, ал 8,6%-ы — лефлуномид қабылдады. ПсА ауруы ұзақтығының медианасы 7,5 жылды құрады. Бастапқы деңгейде пациенттердің 80,7%-ында және 49,2% - ында сәйкесінше энтезит және дактилит байқалды. Тофацитиниб тобына рандомизацияланған пациенттер препаратты 6 ай бойы тәулігіне екі рет 5 мг немесе тәулігіне екі рет 10 мг дозада қабылдады. Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер 3-ші айда емдеу кодтарын бүркемелеп, тәулігіне екі рет 5 мг дозада немесе тәулігіне екі рет 10 мг дозада тофацитиниб қабылдауға ауыстырылды және 12 айға дейін ем алды. Белгілері мен симптомдары Тофацитинибпен емдеу плацебомен салыстырғанда ACR20 жауап критерийлеріне сәйкес бағалау бойынша ПсА 3-ші айда кейбір белгілері мен симптомдарының айтарлықтай жақсаруына әкелді. Маңызды ақырғы нүктелер бойынша тиімділігін бағалау нәтижелері 13-кестеде келтірілген. 13-кесте.OPAL BROADEN және OPAL BEYOND зерттеулеріндегі клиникалық жауапқа және бастапқы деңгейге қатысты орташа өзгеруге қол жеткізген ПсА шалдыққан пациенттердің үлесі ( % ) Стандартты синтетикалық РҚБП-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер (ІНФт бұрын алмаған)а — ІНФт -ге жауабы жеткіліксіз пациенттерб OPAL BROADEN — OPAL BEYONDв Емдеу тобы — Плацебо — Тофацитиниб 5 мг дозада тәулігіне екі рет — Адалимумаб 40 мг т/а 1 р./2 апта — Плацебо — Тофацитиниб 5 мг дозада тәулігіне екі рет N — 105 — 107 — 106 — 131 — 131 ACR20 3-ай 6-ай 12-ай — 33 % ҚЕ ҚЕ — 50% г,* 59 % 68 % — 52 %* 64 % 60 % — 24 % ҚЕ — — 50% г,*** 60 % — ACR50 3-ай 6-ай 12-ай — 10 % ҚЕ ҚЕ — 28% д,** 38 % 45 % — 33 %*** 42 % 41 % — 15 % ҚЕ — — 30% д,* 38 % — ACR70 3-ай 6-ай 12-ай — 5 % ҚЕ ҚЕ — 17% д,* 18 % 23 % — 19 %* 30 % 29 % — 10 % ҚЕ — — 17 % 21 % — ∆LEIе 3-ай 6-ай 12-ай — –0,4 ҚЕ ҚЕ — –0,8 –1,3 –1,7 — –1,1* –1,3 –1,6 — –0,5 ҚЕ — — –1,3* –1,5 — ∆DSSе 3-ай 6-ай 12-ай — –2,0 ҚЕ ҚЕ — –3,5 –5,2 –7,4 — –4,0 –5,4 –6,1 — –1,9 ҚЕ — — –5,2* –6,0 — PASI75ж 3-ай 6-ай 12-ай — 15 % ҚЕ ҚЕ — 43% г,*** 46 % 56 % — 39 %** 55 % 56 % — 14 % ҚЕ — — 21 % 34 % — * Номиналды мәні p ≤ 0,05; **Номиналды мәні p < 0,001; *** Плацебомен салыстырғанда 3-ші айда белсенді ем үшін номиналды мәні p < 0,0001. Қысқартулар: ДБА — дене беткейінің ауданы; ∆LEI — энтезопатияның Лид индексіне сәйкес бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS — дактилиттің ауырлық шкаласы бойынша бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (Dactylitis Severity Score); ACR20/50/70 — Американдық ревматологтар алқасының критерийлері бойынша жақсару ≥ 20, 50, 70 %; сРҚБП — синтетикалық ревматизмге қарсы базистік препарат; N — рандомизацияланған және ем қабылдаған пациенттердің саны; ҚЕ — қатысты емес, себебі плацебо емі туралы деректер 5 мг дозада тәулігіне екі рет немесе тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибті қолдануға ауысуына байланысты 3 айдан кейін қол жеткізілмегендіктен; т/а 1 р./2 апта. — 2 аптада бір рет тері астына; ІНФт — ісік некрозы факторының тежегіші; PASI — псориаздың таралу индексі және ауырлық дәрежесі (Psoriasis area and Severity Index); PASI75 — PASI ≥ 75% көрсеткішінің жақсаруы. аКөтере алмаушылыққа және/немесе тиімділігінің болмауына байланысты кем дегенде 1 сРҚБП-ға жеткіліксіз жауап. бКөтере алмаушылыққа және/немесе тиімділігінің болмауына байланысты кем дегенде 1 ІНФт-ке жеткіліксіз жауап. в OPAL BEYOND зерттеуінің ұзақтығы 6 айды құрады. г р ≤ 0,05 кезінде алдын ала белгіленген қадамдық тестілеу процедурасына сәйкес бүкіл әлемде статистикалық мәнге қол жеткізілді. д р ≤ 0,05 кезіндегі ACR (ACR50 және ACR70) көрсеткіштері тобында алдын ала белгіленген қадамдық тестілеу процедурасына сәйкес статистикалық мәнге қол жеткізілді. е Бастапқы деңгейде > 0 балы бар пациенттер үшін. ж Бастапқы деңгейде ДБА ≥ 3 % және PASI > 0 пациенттер үшін. 3-ші айда ACR20 жауап көрсеткіштері бұрын ІНФ тежегіштерін қабылдамаған пациенттерді қоса, тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттер арасында, сондай-ақ ІНФ тежегішіне жеткіліксіз жауап берген пациенттер арасында плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда айтарлықтай жоғары болды. Жасына, жынысына, нәсіліне, аурудың бастапқы деңгейдегі белсенділігіне және ПсА-ның қосалқы типіне талдау жүргізгенде тофацитинибке жауапта айырмашылықтар анықталмаған. Мутацияланатын артрит немесе осьтік қаңқасы зақымданған пациенттер саны негізді бағалауды жүргізу үшін тым аз болды. ACR20 жауабының статистикалық маңызды көрсеткіштері екі зерттеуде плацебо қолданумен салыстырғанда 2-аптада (бастапқы жағдайды бағалағаннан кейін алғашқы бағалау кезінде) тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада қолдану кезінде байқалды. OPAL BROADEN зерттеуінде аурудың ең төменгі белсенділік көрсеткіші (ЕТБК) бойынша жауапқа 3-ші айда сәйкесінше тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб, адалимумаб және плацебо (тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитинибпен емдеу және плацебо арасындағы айырмашылық — 19,5 % [95 % СА: 9,9; 29,1]) қабылдаған пациенттердің 26,2%, 25,5% және 6,7% қол жеткізілді. OPEL BEYOND зерттеуінде ЕТБК көрсеткіші бойынша жауапқа тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб және плацебо қабылдаған пациенттердің 22,9% - ында және 14,5% - ында қол жеткізілді; алайда, тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб үшін номиналды статистикалық мәнге қол жеткізілген жоқ (3-ші айда тофацитиниб пен плацебо емдеу арасындағы айырмашылық — 8,4 % [95% СА: -1,0; 17,8]). Жауапты рентгенологиялық растау OPAL BROADEN зерттеуінде буындардың құрылымдық зақымдануының үдеуі Ван дер Хейде (mTSS) модификациясындағы Шарп шкаласын пайдалана отырып, рентгенологиялық деректер бойынша бағаланды. Рентгенологиялық зерттеу нәтижелері бойынша ауруы өршіген пациенттердің үлесін (бастапқы деңгейге қатысты mTSS бағасының 0,5 балдан артық артуы) 12-ші айда бағаланды. 12 айдан кейін тиісінше тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб және 40 мг дозада 2 аптада бір рет тері астына адалимумаб алған пациенттердің 96%-ы мен 98%-ында рентгенологиялық үдеу байқалмады (бастапқы деңгейге қатысты mTSS бағасының 0,5 балдан аспайтын артуы). Функциялық статусы және денсаулыққа байланысты өмір сапасы Буындардың функциялық статусының жақсаруы HAQ-DI сауалнамасы арқылы бағаланды. 3-ші айда тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда бастапқы деңгейге қатысты функциялық статустың анағұрлым айқын жақсаруы (p ≤ 0,05) байқалды (14-кестені қараңыз). 14-кесте.ПсА OPAL BROADEN және OPAL BEYOND зерттеулеріндегі бастапқы деңгейге қатысты HAQ-DI бойынша бағалаудың өзгеруі Бастапқы деңгейдегі мәнге қатысты ең кіші квадраттар әдісі бойынша есептелген HAQ-DI бойынша бағалаудың орташа өзгеруі Стандартты синтетикалық РҚБП-ға жауабы жеткіліксіз пациенттер (ІНФт бұрын алмаған)а — ІНФт-ға жауабы жеткіліксіз пациенттерб OPAL BROADEN — OPAL BEYOND Емдеу тобы — Плацебо — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб — Адалимумаб 40 мг т/а 1 р./2 апта — Плацебо — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб N — 104 — 107 — 106 — 131 — 129 3-ай — –0,18 — –0,35в,* — –0,38* — –0,14 — –0,39в,*** 6-ай — ҚЕ — –0,45 — –0,43 — ҚЕ — –0,44 12-ай — ҚЕ — –0,54 — –0,45 — ҚЕ — ҚЕ * Номиналды мәні p ≤ 0,05; ***3-ші айда плацебомен салыстырғанда белсенді ем үшін p < 0,0001 номиналды мәні. Қысқартулар: РҚБП— ревматизмге қарсы базистік препарат; HAQDI — мүгедектік индексін анықтай отырып, денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама; N — статистикалық талдауға енгізілген пациенттердің жалпы саны; т/а 1 р./2 апта. — 2 аптада бір рет тері астына; ІНФт - ісік некрозы факторының тежегіші. а Көтере алмаушылыққа және/немесе тиімділігінің болмауына байланысты кем дегенде бір синтетикалық РҚБП (сРҚБП) жеткіліксіз жауап. б Көтере алмаушылыққа және/немесе тиімділігінің болмауына байланысты кем дегенде бір ІНФ тежегішіне (ІНФт) жеткіліксіз жауап. вр ≤ 0,05 кезінде алдын ала белгіленген қадамдық тестілеу процедурасына сәйкес бүкіл әлемде статистикалық мәнге қол жеткізілді. HAQ-DI бойынша бағалауға сәйкес жауаптың жиілігі (жауап бастапқы деңгейге қатысты бағаның ≥ 0,35 балға азаюы ретінде анықталады) 3-ші айда OPAL BROADEN және OPAL BEYOND зерттеулерінде тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде 53 % және сәйкесінше 50 %, плацебо қабылдаған пациенттерде сәйкесінше 31 % және 28 %, және 2 аптада бір рет 40 мг дозада адалимумаб (тек OPAL BROADEN зерттеуі) қабылдаған пациенттерде 53 % құрады. Денсаулықпен байланысты пациенттердің өмір сүру сапасын SF-36v2 сауалнамасының көмегімен бағалады, ал қатты қажу FACIT-F шкаласы бойынша бағалады. Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитинибті қабылдаған пациенттерде SF-36v2 физикалық статусы бөлімінің көрсеткіштері бойынша плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда SF-36v2 физикалық компонентінің жиынтық балы және OPAL BROADEN және OPAL BEYOND зерттеулерінде 3-ші айда FACIT-F шкаласы бойынша балдар (p ≤ 0,05 номиналды мәні) бойынша бастапқы деңгейге қатысты анағұрлым айқын жақсару байқалды. SF-36v2 және FACIT-F көрсеткіштері бойынша бастапқы деңгейге қатысты жақсарулар 6-айға (OPAL BROADEN және OPAL BEYOND) және 12-айға (OPAL BROADEN) дейін сақталған. Тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада қабылдаған пациенттерде 2-аптада (бастапқы жағдайды бағалағаннан кейін алғашқы бағалау кезінде) және OPAL BROADEN және OPAL BEYOND зерттеулерінде (номиналды мәні p ≤ 0,05) 3-айға дейін плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда бастапқы деңгейге қатысты артриттік ауырсынуды (0-ден 100-ге дейінгі визуалды аналогтық шкала бойынша өлшенетін) бағалаудың анағұрлым айқын жақсаруы байқалды. Шорбуынданатын спондилит Тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау жөніндегі тофацитинибті клиникалық әзірлеу бағдарламасы бір плацебо-бақыланатын растаушы зерттеуді (AS-I зерттеуі) қамтыды. AS-I зерттеуі кемінде 2 ҚҚСП емдеуге жеткіліксіз жауап (жеткіліксіз клиникалық жауап немесе көтере алмаушылық) байқалған 269 ересек пациенттің қатысуымен ұзақтығы 48 аптаны құрайтын рандомизацияланған жасырын салыстырмалы плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеу болды. Пациенттерді тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб немесе плацебо алу үшін жасырын режимде емдеудің 16 аптасы ішінде рандомизациялады, содан кейін барлығын қосымша 32 апта бойы тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб алу тобына ауыстырды. Пациенттерде қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП), кортикостероидтармен немесе РҚБП-мен емдеуге қарамастан, шорбуынданатын спондилит (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) кезінде аурудың Бат белсенділік индексі бойынша анықтамаға сәйкес аурудың белсенді сатысы және арқаның ауыруын 4-ке тең немесе одан жоғары бағалауы (BASDAI бойынша 2-сұрақ) байқалды. Пациенттердің шамамен 7 % және 21 % метотрексатты немесе сульфасалазинді бастапқы деңгейден 16-аптаға дейін тиісінше қатарлас ем ретінде қабылдады. Пациенттерге бастапқы деңгейден 48-аптаға дейін пероральді кортикостероидтардың (8,6 % қабылдады) және/немесе ҚҚСП (81,8 % қабылдады) тұрақты төмен дозасын қабылдауға рұқсат етті. Пациенттердің жиырма екі пайызында ІНФ-ның 1 немесе 2 блокаторына жеткіліксіз жауап байқалды. Бастапқы ақырғы нүкте 16-аптада ASAS20 жауабына жеткен пациенттердің үлесін бағалау болды. Клиникалық жауап Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттер 16-аптада плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда ASAS20 және ASAS40 жауаптарының едәуір жақсаруына қол жеткізді (15-кесте). Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде жауап 16-аптадан бастап 48-аптаға дейін сақталды. 15-кесте.16-аптадағы ASAS20 және ASAS40 жауабы, AS-I зерттеуі Плацебо (N = 136) — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет (N = 133) — Плацебодан айырмашылығы (95% СА) ASAS20 жауабы*, % — 29 — 56 — 27 (16, 38)** ASAS40 жауабы*, % — 13 — 41 — 28 (18, 38)** * бірінші түрдегі қатені бақылаумен. ** p < 0,0001. Тофацитинибтің тиімділігі бРҚБП ем алмаған пациенттерде және ІНФ-ге (ЖЖ) жеткіліксіз жауабы бар пациенттерде/бРҚБП (е ЖЖ) қабылдаған пациенттерде көрсетілді (16-кесте). 16-кесте.16-аптада емдеу анамнезі бойынша бөлінген ASAS20 және ASAS40 (%) жауабы, AS-I зерттеуі Алдыңғы емдеу анамнезі — Тиімділігінің ақырғы нүктесі ASAS20 — ASAS40 Плацебо N — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет N — Плацебодан айырмашылығы (95% СА) — Плацебо N — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет N — Плацебодан айырмашылығы (95% СА) бРҚБП алмағандар — 105 — 102 — 28 (15, 41) — 105 — 102 — 31 (19, 43) ІНФт-ЖЖ немесе бРҚБП алғандар (ЖЖ емес) — 31 — 31 — 23 (1, 44) — 31 — 31 — 19 (2, 37) ASAS20 — бастапқы деңгейден ≥ 20% - ға жақсару және 0-ден 10-ға дейінгі шкала бойынша кемінде 3 аймақта ≥ 1 бірлікке жоғарылау, сондай-ақ қалған аймақта ≥ 20% және ≥ 1 бірлікке нашарлаудың болмауы; ASAS40 — бастапқы деңгейден кемінде ≥ 40% және 0-ден 10-ға дейінгі шкала бойынша кемінде 3 аймақта ≥ 2 бірлікке ≥ 2 бірлікке жақсару, сондай-ақ қалған аймақта нашарлаудың толық болмауы; бРҚБП — биологиялық ревматизмге қарсы базистік препарат; СА — сенімді аралық; е ЖЖ — жеткіліксіз емес жауап; ІНФт ЖЖ — ісік некрозы факторының тежегіші, жеткіліксіз жауап. 17-кестеде көрсетілгендей, 16-аптада плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда, тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған топта ASAS жауабы компоненттерінің және ауру белсенділігінің басқа параметрлерінің жақсаруы анағұрлым елеулі болды. Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттерде жақсару 16-аптадан бастап 48-аптаға дейін сақталды. 17-кесте.16-аптадағы ASAS компоненттері және аурудың басқа параметрлері, AS-I зерттеуі Плацебо (N = 136) — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб (N = 133) Бастапқы деңгей (орташа) — 16-апта (бастапқы деңгейден өзгеру, ЕКК) — Бастапқы деңгей (орташа) — 16-апта (бастапқы деңгейден өзгеру, ЕКК) — Плацебодан айырмашылығы (95% СА) ASAS компоненттері Пациенттің ауру белсенділігін жалпы бағалау (0–10)а,* — 7,0 — −0,9 — 6,9 — −2,5 — −1,6 (−2,07, −1,05)** Арқаның ауыруын жалпы бағалау (0–10)а,* — 6,9 — −1,0 — 6,9 — −2,6 — −1,6 (−2,10, −1,14)** BASFI (0–10)б,* — 5,9 — −0,8 — 5,8 — −2,0 — −1,2 (−1,66, −0,80)** Қабыну (0–10) в,* — 6,8 — −1,0 — 6,6 — −2,7 — −1,7 (−2,18, −1,25)** BASDAI бойынша бағалау г — 6,5 — −1,1 — 6,4 — −2,6 — −1,4 (−1,88, −1,00)** BASMIд,* — 4,4 — −0,1 — 4,5 — −0,6 — −0,5 (−0,67, −0,37)** hsCRPе,* (мг/дл) — 1,8 — −0,1 — 1,6 — −1,1 — −1,0 (−1,20, −0,72)** ASDAScrpж,* — 3,9 — −0,4 — 3,8 — −1,4 — −1,0 (−1,16, −0,79)** * бірінші түрдегі қатені бақылаумен. ** p < 0,0001. а Сандық бағалау шкаласы бойынша өлшенеді, онда 0 — белсенді емес немесе ауырсыну жоқ, 10 — өте белсенді немесе ең қатты ауыру. б Шорбуынданатын спондилит кезіндегі функциялық бұзылулардың Бат индексі сандық бағалау шкаласы бойынша өлшенді, мұнда 0 – жеңіл, ал 10 – мүмкін емес. в Қабыну BASDAI шеңберінде пациенттер хабарлаған сіреспеліліктің екі тәуелсіз бағалауының орташа мәні болып табылады. г Шорбуынданатын спондилит кезіндегі аурудың белсенділігін Бат индексі бойынша жалпы бағалау. д Шорбуынданатын спондилиттің Бат метрологиялық индексі. e Жоғары сезімтал C-реактивті ақуыз. ж С-реактивті ақуызды қолдана отырып, шорбуынданатын спондилиттің белсенділік индексі. МНК — ең кіші квадраттар әдісі Денсаулық жағдайына байланысты басқа нәтижелер 16-аптада (p < 0,001) тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттер плацебо алған пациенттермен салыстырғанда шорбуынданатын спондилит кезінде өмір сүру сапасын бағалауға (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (−4,0 қарсы −2,0) және созылмалы ауруды емдеу кезінде функциялық жағдайды бағалауға арналған сауалнама бойынша жалпы бағалауға сәйкес — шаршау (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) (6,5 қарсы 3,1) бастапқы деңгейден едәуір елеулі жақсаруға қол жеткізді. 16-аптада тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған пациенттер плацебо алған пациенттермен салыстырғанда физикалық денсаулық индексі (Physical Component Summary, PCS) саласында Денсаулық жағдайы туралы сауалнаманың қысқаша формасына (SF-36V2) сәйкес бастапқы деңгейден анағұрлым елеулі тұрақты жақсаруға қол жеткізді. Ойық жаралы колит Орташадан ауыр дәрежеге дейінгі белсенді ОЖК (Майо шкаласы бойынша бағалануы ≥ 2 бағасында 6-дан 12 баллға дейін және шкаланың эндоскопиялық бөлігі бойынша ректальді қан кету көрсеткіші бойынша ≥1) бар ересек пациенттерді емдеуге арналған тофацитинибтің (үлбірлі қабықпен қапталған таблетка түрінде) тиімділігі мен қауіпсіздігі 3 көп орталықты салыстырмалы жасырын рандомизацияланған плацебо-бақыланатын зерттеулер барысында бағаланды: индукциялық емнің 2 бірдей зерттеуі (OCTAVE Induction 1 және OCTAVE Induction 2), кейіннен демеуші емнің 1 зерттеуімен (OCTAVE Sustain). Зерттеуге қосылған пациенттер кортикостероидтарды, иммуномодуляторларды және/немесе ІНФ тежегішін қолдануды қоса, кем дегенде 1 стандартты емдеу әдісіне жауап бермеді. Кортикостероидтардың дозасын демеуші емге қосылған сәттен бастап 15 апта ішінде емдеуді міндетті түрде тоқтатқанға дейін біртіндеп төмендете отырып, пероральді аминосалицилаттар мен кортикостероидтардың тұрақты дозаларын (преднизон немесе 25 мг-ден аспайтын тәуліктік дозадағы баламасы) бір мезгілде қабылдауға рұқсат етілді. Тофацитиниб ОЖК емдеу үшін монотерапия түрінде (яғни, биологиялық препараттар мен иммуносупрессанттарды бір мезгілде қолданбай) қолданылды. 18-кестеде тиісті зерттеулердің дизаины және пациенттер популяциясының сипаттамалары туралы қосымша ақпаратты берілген. 18-кесте.ОЖК бар пациенттерде тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг және 10 мг дозаларда қолданумен 3-фазадағы клиникалық зерттеу OCTAVE Induction 1 — OCTAVE Induction 2 — OCTAVE Sustain Емдеу тобы (рандомизациялау коэффициенті) — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет Плацебо (4 : 1) — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет Плацебо (4 : 1) — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет Плацебо (1 : 1 : 1) Қамтылған пациенттер саны — 598 — 541 — 593 Зерттеу ұзақтығы — 8 апта — 8 апта — 52 апта Тиімділігін бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесі — Ремиссия — Ремиссия — Ремиссия Тиімділігін бағалаудың шешуші екінші ақырғы нүктесі — Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруы — Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруы — Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруы Бастапқы деңгейде ремиссиясы бар пациенттердегі кортикостероидтар қолданылмаған тұрақты ремиссия ІНФт алдыңғы тиімсіз болған емі — 51,3 % — 52,1 % — 44,7 % Кортикостероидтармен алдыңғы емнің тиімсіз болуы — 74,9 % — 71,3 % — 75,0 % Иммуносупрессанттармен алдыңғы емнің тиімсіз болуы — 74,1 % — 69,5 % — 69,6 % Кортикостероидтарды бастапқы деңгейде қолдану — 45,5 % — 46,8 % — 50,3 % Қысқартулар: ІНФт — ісік некрозы факторының тежегіштері; ОЖК — ойық жаралы колит. Бұдан басқа, тофацитинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі ашық ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеу (OCTAVE Open) барысында бағаланды. Индукциялық емнің зерттеулерінің 1-еуін (OCTAVE Induction 1 немесе OCTAVE Induction 2) аяқтаған, бірақ клиникалық жауапқа жете алмаған пациенттер, немесе демеуші емнің зерттеуін (OCTAVE Sustain) аяқтаған немесе емдеудің тиімсіздігі салдарынан одан мерзімінен бұрын шығып кеткен пациенттер OCTAVE Open зерттеуіне қатысу үшін жарамды болды. OCTAVE Induction 1 немесе OCTAVE Induction 2 зерттеуіне қатысқан, OCTAVE Open зерттеуінің аясында 8 аптадан кейін клиникалық жауапқа қол жеткізе алмаған пациенттер OCTAVE Open зерттеуінен шығарылды. Сондай-ақ OCTAVE Open зерттеуіне қосылу кезінде кортикостероидтардың дозасын бірте-бірте азайту талап етілді. Индукция тиімділігі бойынша деректер (OCTAVE Induction 1 және OCTAVE Induction 2) OCTAVE Induction 1 және OCTAVE Induction 2 зерттеулерінде бастапқы соңғы нүкте 8-ші аптада ремиссия сатысындағы пациенттердің үлесі болды, ал негізгі екінші соңғы нүкте 8-ші аптада эндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрі жақсарған пациенттердің үлесі болды. Ремиссия клиникалық ремиссия (Майо шкаласы бойынша жиынтық баға ≤ 2, мұнда ешбір жеке көрсеткіш >1 бола алмайды) және ректальді қан кету көрсеткіші 0 ретінде анықталды. Эндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрі жақсаруы шкаланың эндоскопиялық бөлігінің 0 немесе 1 көрсеткіші ретінде анықталды. Екі зерттеудің барысында да тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада қабылдаған пациенттердің едәуір үлкен үлесі, 19-кестеде көрсетілгендей, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда 8-ші аптада ремиссияға, эндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрі жақсаруына және клиникалық жауапқа қол жеткізді. Зерттеу орталықтарында эндоскопия көрсетілімдеріне негізделген тиімділікті бағалау нәтижелері орталық эндоскопия көрсетілімдеріне негізделген нәтижелерге сәйкес болды. 19 кесте.8 аптада тиімділікті бағалаудың ақырғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі (OCTAVE Induction 1 зерттеуі және OCTAVE Induction 2 зерттеуі) OCTAVE Induction 1 зерттеуі Эндоскопия нәтижелерін орталықтандырылған талдау — Эндоскопия нәтижелерін жергілікті талдау Ақырғы нүкте — Плацебо — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет — Плацебо — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет N = 122 — N = 476 — N = 122 — N = 476 Ремиссияа — 8,2 % — 18,5 %‡ — 11,5 % — 24,8 %‡ Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруыб — 15,6 % — 31,3 %† — 23,0 % — 42,4 %* Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің қалыпқа келуів — 1,6 % — 6,7 %‡ — 2,5 % — 10,9 %‡ Клиникалық жауапг — 32,8 % — 59,9 %* — 34,4 % — 60,7 %* OCTAVE Induction 2 зерттеуі Эндоскопия нәтижелерін орталықтандырылған талдау — Эндоскопия нәтижелерін жергілікті талдау Ақырғы нүкте — Плацебо — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет — Плацебо — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет N = 112 — N = 429 — N = 112 — N = 429 Ремиссияа — 3,6 % — 16,6 %† — 5,4 % — 20,7 %† Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруыб — 11,6 % — 28,4 %† — 15,2 % — 36,4 %* Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің қалыпқа келуів — 1,8 % — 7,0 %‡ — 0,0 % — 9,1 %‡ Клиникалық жауапг — 28,6 % — 55,0 %* — 29,5 % — 58,0 %* * p < 0,0001. † p < 0,001. ‡ p < 0,05. N — талданатын популяциядағы пациенттер саны. aБастапқы ақырғы нүкте: ремиссияны клиникалық ремиссия (Майо шкаласы бойынша бағалау ≤ 2, бұл арада ешқандай жеке-дара көрсеткіш > 1 болуы мүмкін емес) және ректальді қан кетулердің көрсеткіші ретінде 0 анықтаған. бШешуші екінші ақырғы нүкте: эндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрінің жақсаруы Майо шкаласының эндоскопиялық бөлігінің 0 (норма немесе белсенді емес ауру) немесе 1 (эритема, тамырлар суретінің әлсіреуі) көрсеткіші ретінде анықталды. вЭндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрінің қалыпқа келуі Майо шкаласының эндоскопиялық бөлігінің 0 көрсеткіші ретінде анықталды. гКлиникалық жауап Майо шкаласы бойынша бастапқы деңгейге қатысты ≥ 3 баллға және ≥ 30 % - ға төмендеу ретінде анықталды, бұл ректальді қан кету көрсеткішінің ≥ 1 баллға төмендеуімен немесе 0 немесе 1 ректальді қан кетудің абсолютті көрсеткішімен бірге жүрді. Бұрын ІНФ тежегішімен, сондай-ақ онсыз тиімсіз емделген пациенттердің екі қосалқы тобында да тәулігіне екі рет 10 мг тофацитинибті қабылдаған пациенттердің басым бөлігінде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда 8-ші аптада ремиссия және эндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрі жақсаруы байқалды. Бұл емдеу айырмашылығы екі қосалқы топ арасында бірдей болды (20-кесте). 20 кесте.ІНФ тежегішімен емдегі қосалқы топтар бойынша 8 аптада тиімділікті бағалаудың бастапқы және шешуші екінші ақырғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі (OCTAVE Induction 1 зерттеуі және OCTAVE Induction 2 зерттеуі, эндоскопия нәтижелерін орталықтандырылған талдау) OCTAVE Induction 1 зерттеуі Ақырғы нүкте — Плацебо N = 122 — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет N = 476 Ремиссияа ІНФ тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз болған еммен — 1,6 % (1/64) — 11,1 % (27/243) ІНФб тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз ем болмағанда — 15,5 % (9/58) — 26,2 % (61/233) Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруыв ІНФ тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз болған еммен — 6,3 % (4/64) — 22,6 % (55/243) ІНФб тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз ем болмағанда — 25,9 % (15/58) — 40,3 % (94/233) OCTAVE Induction 2 зерттеуі Ақырғы нүкте — Плацебо N = 112 — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет N = 429 Ремиссияа ІНФ тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз болған еммен — 0,0 % (0/60) — 11,7 % (26/222) ІНФб тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз ем болмағанда — 7,7 % (4/52) — 21,7 % (45/207) Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруыв ІНФ тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз болған еммен — 6,7 % (4/60) — 21,6 % (48/222) ІНФб тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз ем болмағанда — 17,3 % (9/52) — 35,7 % (74/207) ІНФ — ісік некрозы факторы; N — талданатын популяциядағы пациенттер саны. аРемиссияны клиникалық ремиссия (Майо шкаласы бойынша бағалау ≤ 2, бұл арада ешқандай жеке-дара көрсеткіш > 1 болуы мүмкін емес) және ректальді қан кетулердің көрсеткіші ретінде 0 анықтаған. бБұрын ІНФ тежегіштерімен ем алмаған пациенттер қосылған. вЭндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрінің жақсаруы Майо шкаласының эндоскопиялық бөлігінің 0 (норма немесе белсенді емес ауру) немесе 1 (эритема, тамырлар суретінің әлсіреуі) көрсеткіші ретінде анықталды. 2-аптаның өзінде, зерттеудегі бірінші жоспарлы келу кезінде, сондай-ақ әрбір келесі келу кезінде тәулігіне екі рет 10 мг тофацитиниб қабылдаған пациенттер мен плацебо қабылдаған пациенттер арасында ректальді қан кету мен нәжіс жиілігі көрсеткіштерінің бастапқы деңгейге қатысты өзгеру шамасындағы, сонымен қатар Майо ішінара шкаласы бойынша бағалаудағы елеулі айырмашылықтар байқалды. Демеуші ем (OCTAVE Sustain) Индукциялық емнің зерттеулерінің біреуінде 8 аптаны аяқтаған және клиникалық жауапқа жеткен пациенттер OCTAVE Sustain зерттеуіне қайтадан рандомизацияланды; OCTAVE Sustain зерттеуіндегі бастапқы деңгейде 593 пациенттің 179-ы (30,2%) ремиссия сатысында болды. OCTAVE Sustain зерттеуіндегі бастапқы соңғы нүкте 52-аптада ремиссия сатысындағы пациенттердің үлесі болды. 2 негізгі екінші соңғы нүктелер анықталды: 52-аптада эндоскопиялық зерттеу кезінде нәтижелері жақсарған пациенттердің үлесі және OCTAVE Sustain зерттеуінде бастапқы деңгейде ремиссия сатысындағы пациенттерде кортикостероидтарды қолданусыз 24-аптада және 52-аптада тұрақты ремиссиядағы пациенттердің үлесі. Тофацитинибпен тәулігіне екі рет 5 мг және тәулігіне екі рет 10 мг емдеу топтарындағы пациенттердің едәуір үлкен үлесі плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда 52-аптада келесі соңғы нүктелерге қол жеткізді: ремиссия, эндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрі жақсаруы, эндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрі қалыпқа келуі, клиникалық жауаптың сақталуы, 21-кестеде көрсетілгендей, бастапқы деңгейде ремиссия сатысындағы пациенттердегі ремиссия және 24 және 52-апталарда бастапқы деңгейде ремиссия сатысындағы пациенттердегі кортикостероидтарды қолданусыз тұрақты ремиссия. 21 кесте.52-аптада тиімділікті бағалаудың ақырғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі (OCTAVE Sustain зерттеуі) Эндоскопия нәтижелерін орталықтандырылған талдау — Эндоскопия нәтижелерін жергілікті талдау Ақырғы нүкте — Плацебо N = 198 — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет N = 198 — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет N = 197 — Плацебо N = 198 — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет N = 198 — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет N = 197 Ремиссияа — 11,1 % — 34,3 %* — 40,6 %* — 13,1 % — 39,4 %* — 47,7 %* Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруыб — 13,1 % — 37,4 %* — 45,7 %* — 15,7 % — 44,9 %* — 53,8 %* Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің қалыпқа келуів — 4,0 % — 14,6 %** — 16,8 %* — 5,6 % — 22,2 %* — 29,4 %* Клиникалық жауаптың сақталуыг — 20,2 % — 51,5 %* — 61,9 %* — 20,7 % — 51,0 %* — 61,4 %* Ремиссия сатысындағы пациенттердегі ремиссия бастапқы деңгейдеа, е — 10,2 % — 46,2 %* — 56,4 %* — 11,9 % — 50,8 %* — 65,5 %* Ремиссия сатысындағы пациенттердегі тұрақты ремиссия 24 және 52 аптада кортикостероидтарды қабылдамағанда бастапқы деңгейдед, е — 5,1 % — 35,4 %* — 47,3 %* — 11,9 % — 47,7 %* — 58,2 %* Кортикостероидтарды бастапқы деңгейде алған пациенттердегі кортикостероидтарды қабылдамағандағы ремиссияа, ж — 10,9 % — 27,7 %† — 27,6 %† — 13,9 % — 32,7 %† — 31,0 %† * р < 0,0001. ** p < 0,001. † p < 0,05 тофацитиниб үшін плацебомен салыстырғанда. N — талданатын популяциядағы пациенттер саны. аРемиссияны клиникалық ремиссия (Майо шкаласы бойынша бағалау ≤ 2, бұл арада ешқандай жеке-дара көрсеткіш > 1 болуы мүмкін емес) және ректальді қан кетулердің көрсеткіші ретінде 0 анықтаған. бЭндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрінің жақсаруы Майо шкаласының эндоскопиялық бөлігінің 0 (норма немесе белсенді емес ауру) немесе 1 (эритема, тамырлар суретінің әлсіреуі) көрсеткіші ретінде анықталды. вЭндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрінің қалыпқа келуі Майо шкаласының эндоскопиялық бөлігінің 0-ге тең көрсеткіші ретінде анықталды. гКлиникалық жауаптың сақталуы индукциялық терапияны зерттеулердегі (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) бастапқы деңгейге қатысты бағалаудың Майо шкаласы бойынша ≥ 3 баллға және ≥ 30% - ға төмендеуі ретінде анықталды, бұл жеке ректальді қан кету көрсеткішінің ≥ 1 баллға төмендеуімен немесе 0 немесе 1-ге тең ректальді қан кету көрсеткішімен бірге жүреді. Пациенттерде OCTAVE Sustain демеуші емінің бастапқы зерттеу деңгейінде клиникалық жауап байқалуы тиіс. дКортикостероидтарды қабылдамағандағы тұрақты ремиссия 24 және 52 аптада барғанға дейін ең кемі 4 апта ішінде кортикостероидтарды қабылдамағандағы ремиссия ретінде анықталды. еN = 59 плацебо үшін, N = 65 тәулігіне екі рет 5 мг дозадағы тофацитиниб үшін, N = 55 тәулігіне екі рет 10 мг дозадағы тофацитиниб үшін. жN = 101 плацебо үшін, N = 101 тәулігіне екі рет 5 мг дозадағы тофацитиниб үшін, N = 87 тәулігіне екі рет 10 мг дозадағы тофацитиниб үшін. Бұрын ІНФ тежегішімен, сондай-ақ онсыз тиімсіз емделген пациенттердің екі қосалқы тобында да тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада қабылдаған, немесе тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада қабылдаған пациенттердің басым бөлігінде OCTAVE Sustain зерттеуінің 52-аптасында плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда келесі соңғы нүктелерге жетуі байқалды: ремиссия, эндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрі жақсаруы немесе бастапқы деңгейде ремиссия сатысындағы пациенттерде 24-аптада, сондай-ақ 52-аптада кортикостероидтарды қабылдаусыз тұрақты ремиссия (22-кесте). Емдеу нәтижелеріндегі плацебомен салыстырғандағы бұл айырмашылықтар бұрын ІНФ тежегішімен тиімсіз емделмеген пациенттердің қосалқы тобында тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада қабылдаған жәе тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада қабылдаған топтар үшін ұқсас болды. Бұрын ІНФ тежегішімен тиімсіз емделген пациенттердің қосалқы тобында емдеу нәтижелерінде байқалған плацебомен салыстырғандағы айырмашылық тәулігіне екі рет 5 мг дозадағы тофацитиниб тобына қарағанда тәулігіне екі рет 10 мг дозадағы тофацитиниб үшін бастапқы және негізгі екінші ақырғы нүктелер бойынша сан жағынан 9,7–16,7 пайыздық тармаққа көбірек болды. 22 кесте. ІНФ тежегішімен емдегі қосалқы топтар бойынша 52-аптада тиімділікті бағалаудың бастапқы және шешуші екінші ақырғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі (OCTAVE Sustain зерттеуі, эндоскопия нәтижелерін орталықтандырылған талдау) Ақырғы нүкте — Плацебо N = 198 — Тофацитиниб 5 мг тәулігіне екі рет N = 198 — Тофацитиниб 10 мг тәулігіне екі рет N = 197 Ремиссияа ІНФ тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз болған еммен — 10/89 (11,2 %) — 20/83 (24,1 %) — 34/93 (36,6 %) ІНФб тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз ем болмағанда — 12/109 (11,0 %) — 48/115 (41,7 %) — 46/104 (44,2 %) Эндоскопия кезіндегі шырыштың түрінің жақсаруыв ІНФ тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз болған еммен — 11/89 (12,4 %) — 25/83 (30,1 %) — 37/93 (39,8 %) ІНФб тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз ем болмағанда — 15/109 (13,8 %) — 49/115 (42,6 %) — 53/104 (51,0 %) Ремиссия сатысындағы пациенттердегі тұрақты ремиссия 24 және 52 аптада кортикостероидтарды қабылдамағанда бастапқы деңгейдег ІНФ тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз болған еммен — 1/21 (4,8 %) — 4/18 (22,2 %) — 7/18 (38,9 %) ІНФб тежегіштерімен алдыңғы тиімсіз ем болмағанда — 2/38 (5,3 %) — 19/47 (40,4 %) — 19/37 (51,4 %) ІНФ — ісік некрозы факторы; N — талданатын популяциядағы пациенттер саны. аРемиссияны клиникалық ремиссия (Майо шкаласы бойынша бағалау ≤ 2, бұл арада ешқандай жеке-дара көрсеткіш > 1 болуы мүмкін емес) және ректальді қан кетулердің көрсеткіші ретінде 0 анықтаған. бБұрын ІНФ тежегіштерімен ем алмаған пациенттер қосылған. вЭндоскопиялық зерттеу кезінде шырышты қабықтың түрінің жақсаруы Майо шкаласының эндоскопиялық бөлігінің 0-ге тең (норма немесе белсенді емес ауру) немесе 1 (эритема, тамырлар суретінің әлсіреуі) көрсеткіші ретінде анықталды. гКортикостероидтарды қабылдамағандағы тұрақты ремиссия 24 және 52-аптада барғанға дейін ең кемі 4 апта ішінде кортикостероидтарды қабылдамағандағы ремиссия ретінде анықталды. Емдеу тиімсіз болған тофацитинибпен емдеудің екі тобындағы пациенттердің үлесі 2-суретте көрсетілгендей, емнің сәтсіздігі бағаланған бірінші уақыт нүктесі 8-ші аптадан бастап әрбір уақыт нүктесінде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда төмен болды. 2-сурет. OCTAVE Sustain демеуші емін зерттеуде емдеудің тиімсіздік фактісі анықталғанға дейінгі уақыт (Каплан – Мейер қисығы) тәулігіне екі рет 5 мг тофацитиниб үшін плацебомен салыстырғанда p <0,0001. тәулігіне екі рет 10 мг тофацитиниб үшін плацебомен салыстырғанда p <0,0001. 2 р./тәу. — тәулігіне екі рет. Емдеудің тиімсіздігі демеуші емді зерттеуде Майо шкаласы бойынша бағалаудың бастапқы деңгейге қатысты ≥ 3 баллға жоғарылауы ретінде анықталды, ол шкаланың эндоскопиялық бөлігінің ≥ 1 баллға артуымен бірге ректальді қан кетудің ≥ 1 балл жоғарылауымен қатар жүрген, соның нәтижесінде зерттеудегі емдеудің ең аз 8 апта ұзақтығынан кейін шкаланың эндоскопиялық бөлігінің абсолюттік көрсеткіші ≥ 2 балл мәніне жетті. Денсаулық жағдайына және өмір сүру сапасына байланысты нәтижелер Индукциялық емнің зерттеулерінде (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада қолданғанда плацебо қолданумен салыстырғанда физикалық компоненттің жиынтық баллы бойынша және психикалық компоненттің жиынтық баллы бойынша, сондай-ақ SF-36 сауалнамасының барлық 8 бөлімі бойынша бастапқы деңгейге қатысты біршама айқынырақ жақсару көрсетілді. Демеуші емнің зерттеуінде (OCTAVE Sustain) тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада немесе тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада қолданғанда плацебо қолданумен салыстырғанда 24 аптада және 52 аптада физикалық компоненттің жиынтық баллы бойынша және психикалық компоненттің жиынтық баллы бойынша, сондай-ақ SF-36 сауалнамасының барлық 8 бөлімі бойынша жақсарудың неғұрлым тұрақты сақталуы көрсетілді. Индукциялық емнің зерттеулерінде (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада қолданғанда плацебо қолданумен салыстырғанда ішектің қабыну аурулары бар пациенттер үшін (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire — IBDQ) (ішек тарапынан симптомдар, жүйелі функция, эмоционалдық функция және әлеуметтік функция) жиынтық бағалау және сауалнаманың барлық 4 бөлімінің баллдары бойынша 8-аптада бастапқы деңгейге қатысты біршама айқынырақ жақсару көрсетілді. Демеуші емнің зерттеуінде (OCTAVE Sustain) тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада немесе тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада қолданғанда плацебо қолданумен салыстырғанда 24 аптада және 52 аптада жиынтық бағалау бойынша және IBDQ сауалнамасының барлық 4 бөлімі бойынша жақсарудың неғұрлым тұрақты сақталуы көрсетілді. Сондай-ақ индукциялық емнің де, демеуші емнің де зерттеулерінде 5 көрсеткіш бойынша өмір сүру сапасын бағалаудың еуропалық сауалнамасы (EuroQoL 5-Dimension — EQ-5D) бойынша бағаның және «Ойық жаралы колитте еңбек ету қабілетінің және күнделікті іс-әрекеттердің бұзылуы» (WPAI-UC) сауалнамасының әртүрлі бөлімдері бойынша бағаның плацебомен салыстырғанда жақсаруы байқалды. Ашық кеңейтілген зерттеу (OCTAVE Open) Индукциялық емді зерттеулердің біреуінде (OCTAVE Induction 1 немесе OCTAVE Induction 2) тофацитинибпен тәулігіне екі рет 10 мг дозада 8 апта емдеуден кейін клиникалық жауапқа жете алмаған пациенттерге ашық зерттеудің жалғасына (OCTAVE Open) қатысуға рұқсат етілді. Тофацитинибпен тәулігіне екі рет 10 мг дозада қосымша 8 апта емдеуден кейін OCTAVE Open зерттеуінде 53 % (154/293) пациентте клиникалық жауапқа қол жеткізілді, ал 14 % (42/293) пациент ремиссияға жетті. OCTAVE Sustain зерттеуінде индукциялық емді зерттеулердің біреуінде (OCTAVE Induction 1 немесе OCTAVE Induction 2) тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада қолданған кезде клиникалық жауапқа жеткен, бірақ тофацитинибтің дозасын тәулігіне екі рет 5 мг дейін азайтқаннан кейін немесе емдеуді тоқтата тұрғаннан кейін емнің тиімсіздігі байқалған пациенттер үшін (яғни, плацебо тобына рандомизациялаудан кейін) OCTAVE Open зерттеуінде тофацитинибтің дозасы тәулігіне екі рет 10 мг дейін арттырылды. OCTAVE Open зерттеуінде тофацитинибті тәулігіне екі рет 10 мг дозада 8 апта қолданудан кейін ремиссияға OCTAVE Sustain зерттеуінде тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада қабылдаған 35 % (20/58) пациентте, және OCTAVE Sustain зерттеуінде емдеуі тоқтап қалған 40 % (40/99) пациентте қол жеткізілді. OCTAVE Open зерттеуінде 12-ші айда ремиссияға осы пациенттердің сәйкесінше 52 %-да (25/48) және 45 %-да (37/83) қол жеткізілді. Бұдан басқа, OCTAVE Open зерттеуінде 12-ші айда OCTAVE Sustain зерттеуінің аяғында тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада немесе тәулігіне екі рет 10 дозада қолданған кезде ремиссияға жеткен 74 % (48/65) пациентте ремиссия сатысы тофацитинибті тәулігіне екі рет 5 мг дозада қолданған кезде сақталды. Балалар Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік ювенильдік идиопатиялық артритте және ювенильдік идиопатиялық артриттің және ойық жаралы колиттің неғұрлым сирек түрлерінде балалар жасындағы пациенттердің бір немесе бірнеше қосалқы тобында тофацитиниб қолдануды зерттеу нәтижелерін ұсыну туралы міндеттемені орындауды кейінге қалдырды (балаларда қолдану туралы мәліметтерді 4.2 бөлімінен қараңыз). Полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артрит және ювенильді ПсА ЮИА-ны емдеуге арналған тофацитинибтің 3-фаза бағдарламасы 3-фазадағы бір аяқталған зерттеуден (ЮИА-I [A3921104] зерттеуі) және бір ұзақмерзімді жалғасатын зерттеуден (ҰМЗ) (A3921145) тұрды. Бұл зерттеулерге ЮИА-ның келесі қосалқы топтары кірді: RF+ немесе RF - полиартрит, жалпы олигоартрит, белсенді артритпен байқалатын жүйелі ЮИА және ағымдағы жүйелік симптомдары жоқ пациенттер (полиартикулярлық ЮИА бойынша берілген ретінде белгіленген) және ювенильді ПсА және энтезит-астасқан артриті (ЭАА) бар пациенттердің екі бөлек қосалқы тобы. Алайда, полиартикулярлық ЮИА тиімділігі бағаланған популяцияға тек RF+ немесе RF - полиартрит немесе жалпы олигоартрит бар қосалқы топтар кіреді. Белсенді артриті бар және қазіргі жүйелік симптомдары жоқ жүйелі ЮИА пациенттерінің қосалқы тобында алынған нәтижелер сенімсіз болды. Ювенильді ПсА шалдыққан пациенттер тиімділігі бойынша жеке қосалқы топқа енгізілген. ЭАА бар пациенттер тиімділігін талдауға кірмеді. ЮИА-I зерттеуіндегі барлық жарамды пациенттер ашық түрде 18 апта ішінде тәулігіне екі рет үлбірлі қабықпен қапталған 5 мг тофацитиниб таблеткаларын немесе тәулігіне екі рет дене салмағына қайта есептегенде пероральді қабылдауға арналған тофацитиниб ерітіндісінің баламасын қабылдады (дайындық фазасы). Ашық фазаның соңында кем дегенде ЮИА кезінде ACR30 жауабына қол жеткізген пациенттер (1:1) не үлбірлі қабықпен қапталған 5 мг тофацитиниб таблеткалары немесе тофацитинибтің пероральді ерітіндісі немесе 26 апталық салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын фазаның барысында плацебо белсенді тобына рандомизацияланды (1: 1). Ашық дайындық кезеңінің соңында ЮИА-да ACR30 жауабына қол жеткізбеген немесе кез келген уақытта ауру өршуінің бір эпизодын бастан өткерген пациенттер зерттеуден шығарылды. Ашық дайындық фазасына, жалпы алғанда, барлығы 225 пациент қосылды. Оның ішінде 173 (76,9 %) пациент тәулігіне екі рет дене салмағына қайта есептегенде (n = 88) үлбірлі қабықпен жабылған тофацитиниб таблеткаларын немесе тофацитинибтің пероральді ерітіндісінің баламасын қабылдауға арналған белсенді топқа немесе плацебо (n = 85) тобына салыстырмалы жасырын фазаға рандомизациялау үшін критерийлерге сәйкес келді. Тофацитиниб тобындағы 58 (65,9 %) пациент және плацебо тобындағы 58 (68,2 %) пациент салыстырмалы жасырын фаза кезінде метотрексатты қабылдады, бұл рұқсат етілді, бірақ хаттамаға сәйкес міндетті емес болды. Полиартикулярлық ЮА (RF+ немесе RF - полиартрит және кең таралған олигоартрит) бар 133 пациент және ювенильді ПсА шалдыққан 15 пациент зерттеудің салыстырмалы жасырын фазасына рандомизацияланды және төменде келтірілген тиімділік талдауына енгізілді. Белгілері мен симптомдары ЮИА-I зерттеуінде полиартикулярлық ЮИА бар, үлбірлі қабықпен қапталған 5 мг тофацитиниб таблеткаларын тәулігіне екі рет немесе дене салмағына қайта есептегенде пероральді қабылдауға арналған тофацитиниб ерітіндісінің баламасын тәулігіне екі рет алған пациенттердің едәуір аз үлесінде плацебо алған пациенттермен салыстырғанда 44-аптада аурудың өршігені байқалды. 44-аптада плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, полиартикулярлық ЮИА-мен ауыратын, үлбірлі қабықпен қапталған 5 мг тофацитиниб таблеткаларын немесе пероральді қабылдауға арналған тофацитиниб ерітіндісін қабылдаған пациенттердің едәуір үлкен үлесі ЮИА ACR30, 50 және 70 жауабына қол жеткізді (23-кесте). Ауру өршуінің пайда болуы және ЮИА кезінде ACR30/50/70 нәтижелері RF+ полиартрит, RF - полиартрит, кең таралған олигоартрит және ЮИА кезінде ювенильді ПсА кіші типтері кезінде плацебомен салыстырғанда тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб үшін қолайлы болды және барлық зерттелетін популяция үшін осыған сәйкес келді. Ауру өршуінің пайда болуы және ЮИА кезінде ACR30/50/70 нәтижелері 1-күні МТТ-мен [n = 101 (76 %)] бір мезгілде тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдаған полиартирулярлық ЮИА шалдыққан пациенттер және тофацитинибпен монотерапия [n = 32 (24 %)] қабылдағандар үшін плацебомен салыстырғанда тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитинибпен емдеу үшін қолайлы болды. Бұдан басқа, аурудың өршу жиілігі және ЮИА кезіндегі ACR30/50/70 нәтижелері бұрын бРҚБП [n = 39 (29%)] қолдану тәжірибесі болған полиартикулярлық ЮИА шалдыққан пациенттер үшін плацебомен салыстырғанда тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб үшін және бұрын бРҚБП [n = 94 (71%)] қабылдамағандар үшін қолайлы болды. Ашық дайындық фазасының 2-аптасында ЮИА-I зерттеуінде полиартикулярлық ЮИА шалдыққан пациенттерде ЮИА кезінде ACR30 жауабы 45,03%-ды құрады. 23-кесте. 44* аптадағы ЮИА-I зерттеуінде полиартикулярлық ЮИА шалдыққан пациенттерде тиімділігінің бастапқы және қайталама ақырғы нүктелері (барлық мәндер p <0,05) Бастапқы ақырғы нүкте (I түрдегі қатені бақылаумен) — Емдеу тобы — Кездесу жиілігі — Плацебомен салыстырғандағы айырмашылық (95% СА) (%) Аурудың өршу жиілігі — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб (N=67) — 28% — -24.7 (-40.8, -8.5) Плацебо (N=66) — 53% Екінші ақырғы нүктелер (I түрдегі қатені бақылаумен) — Емдеу тобы — Жауап жылдамдығы — Плацебомен салыстырғандағы айырмашылық (95% СА) (%) ЮИА кезінде ACR30 — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб — 72% — 24.7 (8.50, 40.8) Плацебо (N=66) — 47% ЮИА кезінде ACR50 — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб (N = 67) — 67% — 20.2 (3.72, 36.7) Плацебо (N=66) — 47% ЮИА кезінде ACR70 — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб (N = 67) — 55% — 17.4 (0.65, 34.0) Плацебо (N=66) — 38% Екінші ақырғы нүкте (I түрдегі қатені бақылаумен) — Емдеу тобы — ХҚҚ есептелген LS орташа мәні (СҚ) — Плацебо қабылдаумен салыстырғандағы айырмашылық (95% СА) Салыстырмалы жасырын фазаның бастапқы деңгейіне қатысты CHAQ тіршілік қабілетінің бұзылу индексінің өзгеруі — Тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб (N=67; n=46) — -0.11 (0.04) — -0.11 (-0.22, -0.01) Плацебо (N=66; n=31) — 0.00 (0.04) ACR —Америкалық ревматология коллежді; CHAQ —балалардың денсаулығын бағалау сауалнамасы (childhood health assessment questionnaire); СА — сенімді аралық; LS — ең кіші квадраттар; n —келу кезінде бақылаулармен пациенттер саны; N —пациенттердің жалпы саны; ЮИА — ювенильді идиопатиялық артрит; СҚ — стандартты қате. * 26 апталық салыстырмалы жасырын фаза рандомизация күніне және одан кейін 18-ден 44 аптаға дейін созылады. I түрдегі қателерді бақылаудың ақырғы нүктелері келесі ретпен талданды: аурудың өршуі, ЮИА ACR50, ЮИА ACR30, ЮИА ACR70, CHAQ бойынша мүгедектік индексі. Салыстырмалы жасырын фазада ACR-жауап компоненттерінің әрқайсысы 24-аптада және 44-аптада бастапқы ашық деңгеймен (1-күн) салыстырғанда, тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитинибтің пероральді ерітіндісін алған немесе ЮИА-I зерттеуінде плацебо алған пациенттермен салыстырғанда тәулігіне екі рет дене салмағына қайта есептегенде, полиартикулярлық ЮИА шалдыққан пациенттерде ауқымды жақсаруды көрсетті. Функциялық статусы және денсаулыққа байланысты өмір сапасы ЮИА-I зерттеуіндегі физикалық функциялардың өзгеруі CHAQ бойынша мүгедектік индексімен өлшенді. Полиартикулярлық ЮИА шалдыққан пациенттерде CHAQ бойынша мүгедектік индексінің салыстырмалы жасырын бастапқы деңгейімен салыстырғанда орташа өзгеріс плацебомен салыстырғанда 44-аптадағы тәулігіне екі рет үлбірлі қабықпен қапталған 5 мг тофацитиниб таблеткалары үшін немесе дене салмағына қайта есептегенде тәулігіне екі рет тофацитинибтің пероральді ерітіндісінің баламасы үшін айтарлықтай төмен болды (23-кесте). CHAQ бойынша мүгедектік индексі нәтижелерінің салыстырмалы жасырын бастапқы деңгейімен салыстырғанда орташа ауытқу RF+ полиартриттің, RF- полиартриттің, ауқымды олигоартриттің және ювенильді ПсА ЮИА қосалқы типтері үшін плацебоға қарағанда тәулігіне екі рет 5 мг дозада тофацитиниб үшін қолайлы болды және бүкіл зерттелген популяция үшін осыған сәйкес болды.

КСЕЛТИН препаратымен емдеуді КСЕЛТИН препараты көрсетілген жағдайларды диагностикалау мен емдеу тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және бақылауы тиіс. Дозалау режимі Ревматоидтық артрит және псориаздық артрит Препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 5 мг құрайды. Ұсынылатын дозадан асырмаған жөн. Дозаны түзету* МТТ-мен біріктірілімде қолданғанда препараттың дозасын түзету талап етілмейді. Шорбуынданатын спондилит Тофацитиниб препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 5 мг құрайды. Ойық жаралы колит Индукциялық ем Ұсынылатын доза индукция үшін 8 апта бойы күніне екі рет пероральді 10 мг құрайды. 8-ші аптада жеткілікті емдік әсерге қол жеткізе алмаған пациенттер үшін күніне екі рет 10 мг индукциялық дозаны тағы 8 аптаға ұзартуға болады (барлығы 16 апта), содан кейін демеуші ем үшін күніне екі рет 5 мг-ден. Тофацитинибпен индукциялық емді 16-шы аптаға дейін емдік әсер белгілері болмаған кез келген пациентте тоқтатылуы тиіс. Демеуші ем Демеуші ем үшін тофацитинибтің ұсынылатын дозасы ішке күніне екі рет 5 мг құрайды. Қолайлы баламалы емдеу болмаған жағдайларды қоспағанда, веналық тромбоэмболия (ВТЭ) үшін белгілі қауіп факторлары бар ОЖК бар пациенттерге демеуші ем үшін күніне екі рет 10 мг тофацитиниб ұсынылмайды. ВТЭ қаупі жоғары емес ОЖК бар пациенттер үшін, егер пациент күніне екі рет 5 мг тофацитинибке жауаптың төмендеуін және ісік сияқты ойық жаралы колитті емдеудің баламалы нұсқаларының тиімсіздігін көрсетсе, 10 мг тофацитинибті күніне екі рет пероральді тағайындауды қарастыруға болады. некроз факторының тежегішімен емдеу (НОФ тежегіші). Тофацитинибтің дозасы күніне екі рет 10 мг, демеуші ем үшін мүмкіндігінше қысқа уақыт ішінде пайдаланылуы керек. Жауапты демеу үшін қажетті ең төменгі тиімді дозаны пайдалану керек. Тофацитинибпен емдеуге жауап берген пациенттерде кортикостероидтардың дозасын емдеу стандартына сәйкес азайтуға және/немесе тоқтатуға болады. ОЖК қайта емдеу Емдеу үзілген жағдайда тофацитинибпен емдеуді қайта бастау мүмкіндігін қарастыруға болады. Жауап жоғалған жағдайда күніне екі рет 10 мг дозада тофацитинибпен индукцияны қайталау қарастырылуы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде емдеудің үзіліс кезеңі 1 жылға дейін созылды. Тиімділігін күніне екі рет 10 мг дозада қолдану арқылы 8 апталық емнен кейін қалпына келтіруге болады. Препаратты қолдануды уақытша тоқтату және оны тоқтату Күрделі инфекция пайда болған жағдайда, КСЕЛТИН препаратымен емдеуді инфекцияны бақылау орныққанға дейін тоқтата тұру қажет. Зертханалық параметрлердің дозаға тәуелді ауытқулары кезінде, оның ішінде лимфопения, нейтропения және анемия препаратты қолдануды уақытша тоқтату қажет болуы мүмкін. Препаратты қолдануды уақытша тоқтату немесе тоқтату туралы, төмендегі 1, 2 және 3 кестелерде көрсетілген нұсқаулар зертханалық көрсеткіштер нәтижелерінің қалыптан ауытқуының ауырлығы негізінде әзірленген. Лимфоциттердің абсолюттік саны (ЛАС) 750 жасуша/мм3 аз болатын пациенттерде препаратпен емді бастау ұсынылмайды. 1-кесте. Лимфоциттердің абсолюттік аз саны Лимфоциттердің төмен абсолютті саны (ЛАС) Зертханалық көрсеткіш (жасушалар/мм3) — Нұсқаулар ЛАС 750-ден көп немесе тең — Доза сақталуы тиіс. ЛАС 500-750 — Бұл көрсеткіштің көрсетілген диапазон шегіндегі мәндерге дейін тұрақты азаюында (стандартты зертханалық тексеру кезінде осы диапазон шегінде 2 рет қатарынан анықталған мәндер) дозаны азайту немесе препарат қабылдауды тоқтату керек. Тәулігіне 2 рет 5 мг дозада тофацитиниб қабылдайтын пациенттерге препаратты қабылдауды тоқтату керек. Егер ЛАС 750-ден көп болса, емдеуді клиникалық көрсетілімдерге сәйкес қайта бастау керек. ЛАС 500-ден аз — Егер зертханалық көрсеткіштің бұл шамасы 7 күннің ішінде қайтадан талдау кезінде расталса, препаратты қолдану тоқтатылуы тиіс. Нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) 1000 жасуша/мм3 аз пациенттерде препаратпен емді бастау ұсынылмайды. 2-кесте. Нейтрофилдердің абсолюттік аз саны Нейтрофилдердің абсолюттік төмен саны (НАС) Зертханалық көрсеткіш (жасушалар/мм3) — Нұсқаулар НАС 1000-нан көп — Доза сақталуы тиіс. НАС 500–1000 — Бұл көрсеткіштің көрсетілген диапазон шегіндегі мәндерге дейін тұрақты азаюында (стандартты зертханалық тексеру кезінде осы диапазон шегінде 2 рет қатарынан анықталған мәндер) дозаны азайту немесе препарат қабылдауды тоқтату керек. Тәулігіне 2 рет 5 мг дозаны тофацитиниб қабылдайтын пациенттерге препаратты қабылдауды тоқтату керек. Егер НАС 1000-нан көп болса, препаратты қолдануды клиникалық көрсетілімдерге сәйкес қайта бастау керек. НАС 500-ден аз — Егер зертханалық көрсеткіштің бұл шамасы 7 күннің ішінде қайтадан талдау кезінде расталса, препаратты қолдану тоқтатылуы тиіс. Гемоглобиннің деңгейі 9 г/дл-ден кем болғанда пациенттерде препаратпен емді бастау ұсынылмайды. 3-кесте. Гемоглобиннің төмен деңгейі Гемоглобиннің төмен деңгейі Зертханалық көрсеткіш (г/дл) — Нұсқаулар 2 г/дл-ден аспайтындай төмендеуі немесе 9,0 г/дл-ден аз емес деңгей — Доза сақталуы тиіс. 2 г/дл-ден астамға төмендеуі немесе 8,0 г/дл-ден аз деңгей (қайта талдаумен расталған) — Гемоглобин деңгейі қалпына келгенге дейін препаратты қолдану тоқтатыла тұруы тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Полиартикулярлық ЮИА және ювенильді ПсА (2-ден 18 жасқа дейінгі балалар жасындағы пациенттер) Тофацитиниб монотерапия ретінде немесе МТТ біріктірілімде қолданылуы мүмкін. 2 жастағы және одан асқан пациенттерге ұсынылатын доза келесі салмақ санаттарына негізделген: 4-кесте: Полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артритке және ювенильді ПсА шалдыққан екі жастағы және одан асқан пациенттерге арналған тофацитиниб дозасы Дене салмағы (кг) — Дозалау режимі 10 - < 20 — 3.2 мг (ішуге арналған 3.2 мл ерітінді) тәулігіне екі рет 20 - < 40 — 4 мг (ішуге арналған 4 мл ерітінді) тәулігіне екі рет ≥ 40 — үлбірлі қабықпен қапталған таблетка, 5 мг тәулігіне екі рет Үлбірлі қабықпен қапталған 5 мг дозадағы КСЕЛТИН таблеткалары дене салмағы кемінде 40 кг балаларға ғана көрсетіледі. Дене салмағы 40 кг-ден кем балаларға КСЕЛТИН препаратын, ішке қабылдауға арналған ерітіндіні қолдану көрсетілген. Егде жастағы пациенттер 65 жастағы және одан асқан пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Препаратты 75 жастағы және одан асқан пациенттерде қолдану туралы деректер шектеулі. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйректің жеңіл (креатинин клиренсі 50–80 мл/мин) немесе орташа (креатинин клиренсі 30–49 мл/мин) дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде препарат дозасын түзету талап етілмейді. Бүйректің ауыр (креатинин клиренсі <30 мл/мин) дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерде (гемодиализдегі пациенттерді қоса) препараттың дозасы тәулігіне бір рет 5 мг-ге дейін төмендетілуі тиіс. Ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер тәулігіне бір рет 5 мг төмендетілген дозаны қабылдауды, бүйректің қалыпты функциясы кезінде көрсетілген доза тәулігіне екі рет 5 мг құраған жағдайда, соның ішінде гемодиализден кейін жалғастыруы тиіс. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауырдың жеңіл дәрежелі жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А класы) бар пациенттерде препарат дозасын түзету талап етілмейді. Бауырдың орташа дәрежелі жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В класы) бар пациенттерде препараттың дозасын тәулігіне бір рет 5 мг дейін төмендету керек, бұл кезде бауырдың қалыпты функциясы кезінде көрсетілген доза тәулігіне екі рет 5 мг құрайды. КСЕЛТИН препаратын ауыр дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд — Пью жіктемесі бойынша С класы) қолданылмауы тиіс. Дәрілік өзара әрекеттесулер (CYP) P450 3A4 цитохромыныңң (мысалы, кетоконазол) күшті тежегіштерін қабылдайтын пациенттерде КСЕЛТИН препаратының дозасы тәулігіне бір рет (ересектер мен балаларда) 5 мг-ге дейін төмендетілуі тиіс. CYP3A4 қалыпты тежелуін және CYP2C19 күшті тежелуін (мысалы, флуконазол) тудыратын бір немесе одан да көпқатарлас дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттерде КСЕЛТИН препаратының дозасы тәулігіне бір рет (ересектер мен балаларда) 5 мг-ғге дейін төмендетілуі тиіс. Тек балалар жасындағы пациенттерде: Қолда бар деректер КСЕЛТИН препаратымен емдеу басталғаннан кейін 18 апта ішінде клиникалық жақсару байқалады деп болжауға мүмкіндік береді. Егер пациентте осы кезең ішінде клиникалық жақсарулар байқалмаса, емдеуді жалғастыру туралы мәселені мұқият қарастыру керек. ШС кезінде қабылдауды тоқтату Қолда бар деректер КСЕЛТИН препаратымен емдеу басталғаннан кейін 16 апта ішінде ШС кезінде клиникалық жақсару байқалады деп болжауға мүмкіндік береді. Осы уақыт кезеңі ішінде клиникалық жақсаруы байқалмаған пациенттерді емдеуді жалғастырудың мақсаттылығын мұқият қарастырған жөн. Енгізу әдісі мен жолы • КСЕЛТИН препараты пероральді қолдануға арналған. КСЕЛТИН препараты тамақ ішуге байланыссыз ішке қабылданады. Жұтынуға қиналатын пациенттер таблеткаларды сындырып, сумен іше алады. • Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі • Таблеткаларды күн сайын бір уақытта (таңертең бір таблетка және кешке бір таблетка) қабылдауға тырысыңыз. • КСЕЛТИН препаратының таблеткаларын сындырып, су ішіп қабылдауға болады. • Егер Сізде бауыр немесе бүйрек кінәраттары болса немесе басқа дәрілік препараттарды қабылдайтын болсаңыз, дәрігер препараттың дозасын азайтуы мүмкін. Егер қан талдауында лейкоциттер немесе эритроциттер санының азаюы байқалса, дәрігер емдеуді уақытша тоқтата алады немесе толығымен тоқтатады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар • Жіберіп алған таблетканы қабылдаудың орнын толтыру үшін екі есе дозасын қабылдамаңыз. Келесі таблетканы әдеттегі уақытта қабылдаңыз және емдеуді бұрынғыдай жалғастырыңыз. Тоқтату симптомдары қаупінің болуына нұсқау Сізге дәрігермен талқылаусыз, КСЕЛТИН препаратын қабылдауды тоқтатпау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне кеңес алу үшін жүгіну жөніндегі нұсқаулар • Егер Сізде осы препаратты қолдану туралы қосымша сұрақтар туындаса, кеңес алу үшін емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • белсенді туберкулез (БТ), сепсис сияқты ауыр инфекциялар немесе оппортунистік инфекциялар • бауырдың ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі • жүктілік және лактация кезеңі • тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза мен галактозаның мальабсорбция синдромы

• Бұл препарат, барлық басқа дәрілік заттар сияқты, жағымсыз реакцияларды туғызуы мүмкін, әйтсе де пациенттердің барлығында емес. • Олардың кейбіреулері ауыр болып, медициналық көмекті талап етуі мүмкін. • Ювенильді псориаздық артрит пен полиартикулярлық ағымы бар ювенильді идиопатиялық артритке шалдыққан пациенттердегі жағымсыз реакциялар ювенильді идиопатиялық артритке шалдыққан балаларда жиі кездесетін кейбір инфекцияларды (тұмау, фарингит, синусит, вирустық инфекция) және асқазан-ішектік немесе жалпы бұзылыстарды (іштің ауыруы, жүрек айну, құсу, қызба, бас ауыруы, жөтел) қоспағанда, ревматоидтық артритке шалдыққан ересек пациенттерде байқалатын жағымсыз әсерлерге сәйкес келді. Ықтимал күрделі жағымсыз реакциялар Сирек жағдайларда инфекциялар өмірге қауіп төндіруі мүмкін. Өкпе обыры, лейкоз және жүрек ұстамасы туралы да хабарланды. Егер төменде көрсетілген күрделі жағымсыз реакциялардың кез келгені пайда болса, ол туралы Сіз дереу дәрігерге хабарлауыңыз керек. Жиі • пневмония • тұмау • белдемелі герпес • несеп шығару жолдарының инфекциясы • синусит • бронхит • назофарингит • фарингит • лимфопения • анемия • бас ауыру • артериялық гипертензия • жөтел • іштің ауыруы • құсу • диарея • жүрек айну • гастрит • диспепсия • бөртпе • акне • артралгия • шеткері ісіну • қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы Жиі емес • туберкулез • дивертикулит • пиелонефрит • тері асты шелмайының қабынуы • қарапайым герпес • вирустық гастроэнтерит • вирустық инфекция • өкпе обыры • терінің меланомалы емес обыры • лейкопения • нейтропения • дислипидемия • гиперлипидемия • сусыздану • ұйқысыздық • парестезия • миокард инфарктісі • веналық тромбоэмболия** • ентігу • мұрынның қосалқы қойнауларының бітелуі • майлы гепатоз • бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы • трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы • гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы • эритема • қышыну • буындардың ісінуі • тендинит • пирексия • аса шаршағыштық • қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы • қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауы • тығыздығы төмен липопротеиндер деңгейінің жоғарылауы • дене салмағының жоғарылауы • байламдардың созылуы • бұлшықеттің созылуы Сирек • сепсис • уросепсис • диссеминацияланған туберкулез • бактериемия • Pneumocystis jirovecii туындатқан пневмония • пневмококктық пневмония • бактериялық пневмония • цитомегаловирустық инфекция • бактериялық артрит • лимфома • бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы • қаңқа-бұлшықет ауыруы Өте сирек • орталық жүйке жүйесінің туберкулезі • криптококктық менингит • некроздық фасциит • энцефалит • стафилококктық бактериемия • Mycobacterium avium кешені туындатқан инфекция • атипиялы микобактериялық инфекция Жиілігі белгісіз • аса жоғары сезімталдық реакциясы* • ангионевроздық ісіну* • есекжем* * Өздігінен келіп түскен хабарламалардан алынған деректер. ** Веналық тромбоэмболия ӨАТЭ, ТВТ және торқабықтың веналық тромбозын қамтиды. • Жалпы алғанда, КСЕЛТИН препаратын жеке қабылдағанда ревматоидтық артрит кезінде метотрексатпен біріктіріп қолданғанға қарағанда жағымсыз әсерлері азырақ байқалды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

• Егер Сіз қажет болғаннан көп таблетка қабылдаған болсаңыз, ол туралы дәрігерге дереу хабарлаңыз. Артық дозаланған жағдайда пациентті жағымсыз реакциялар белгілері мен симптомдарының бар-жоғына бақылау ұсынылады. КСЕЛТИН препаратының артық дозалануын емдеуге спецификалық антидот жоқ. Симптоматикалық және демеуші емді қолдану керек.

Тофацитинибті қолайлы баламалы емдеу әдістері болмаған жағдайда ғана келесі пациенттерде қолдану керек: • 65 жаста және одан асқанда; • анамнезінде атеросклероздық жүрек-қантамыр аурулары немесе жүрек-қантамыр аурулары дамуының басқа қауіп факторлары (мысалы, қазіргі кезде немесе бұрыннан ұзақ уақыт бойы шылым шегетін пациенттер) бар; қатерлі жаңа түзілімдердің (мысалы, қазіргі кезде немесе анамнезіндегі қатерлі ісік) дамуының қауіп факторлары бар 65 жастағы және одан асқан пациенттерде қолдану 65 жастағы және одан асқан пациенттерде КСЕЛТИН препаратын қабылдаған кезде күрделі инфекциялардың, миокард инфарктісінің және қатерлі жаңа түзілімдердің және кез келген себептен болатын өлімнің жоғары қаупін ескере отырып, осы пациенттерге КСЕЛТИН препаратын қолайлы баламалы емдеу әдістері болмаған кезде ғана қолдану керек. Ревматизмге қарсы басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолдану КСЕЛТИН препаратын қолдану зерттелген жоқ, сондықтан ісік некрозы факторының (ІНФ) антагонистері, интерлейкин (ИЛ)-1R антагонистері, ИЛ-6R антагонистері, CD20 моноклондық антиденелер, ИЛ-17 антагонистері, ИЛ-12/ИЛ-23 антагонистері, антиинтегриндер, ко-стимуляцияның іріктемелі модуляторлары және белсенділігі жоғары иммуносупрессанттар, мысалы азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин және такролимус сияқты биологиялық препараттармен біріктіріп пайдаланудан аулақ болу керек, себебі иммуносупрессия күшейген сайын одан әрі инфекцияның даму қаупінің арту мүмкіндігі бар. КСЕЛТИН препаратын МТТ-мен біріктіріп қолданған кезде, КСЕЛТИН препаратын монотерапия түрінде қолданған кездегіге қарағанда жағымсыз құбылыстардың жиілігі жоғарылағаны байқалды. КСЕЛТИН препаратының 4 типтегі фосфодиэстераза тежегіштерімен біріктіріп қолданылуы зерттелмеді. Веналық тромбоэмболия (ВТЭ) КСЕЛТИН препаратын қабылдаған пациенттерде кейбір жағдайларда өліммен аяқталған өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ), сондай-ақ терең веналардың тромбозын (ТВТ) қоса алғанда, ВТЭ күрделі құбылыстары байқалды. Ревматоидтық артритпен ауыратын 50 жастағы немесе одан асқан, жүрек-қантамыр аурулары қаупінің кем дегенде бір қосымша факторы бар пациенттерде ІНФ тежегіштерін қолданумен салыстырғанда КСЕЛТИН препаратын қолданғанда ВТЭ қаупінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды. Қосымша тереңдетілген талдау нәтижелері бойынша ВТЭ қауіп факторлары белгілі пациенттерде кейінгі ВТЭ жағдайлары тофацитинибпен ем қабылдаған пациенттерде жиі байқалды, оларда 12 ай емдеуден кейін D-димер деңгейі < 2 × қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ) болған пациенттерге қарағанда D-димер деңгейі ≥ 2 × ҚЖШ құрады; бұл ІНФ тежегіштерімен емделген пациенттерде айқын болмады. Талдап-түсіндіру ВТЭ құбылыстарының саны аздығынан және D-димерде талдаудың қол жетімділігі аз болуымен шектеулі (талдау тек бастапқы деңгейде, 12 айдан кейін және зерттеу соңында жүргізілді). ВТЭ болмаған пациенттерде D-димердің орташа деңгейі барлық емдеу топтарындағы бастапқы деңгейімен салыстырғанда 12 айдан кейін айтарлықтай төмендеді. Алайда, 12 айдан кейін D-димердің ≥ 2 × ҚЖШ деңгейлері ВТЭ кейінгі құбылыстары болмаған пациенттердің шамамен 30%-ында байқалды, бұл D-димерге талдаудың шектеулі ерекшелігін көрсетеді. ВТЭ, КЖЖҚҚ және қатерлі жаңа түзілімдердің белгілі қауіп факторларымен ОЖК бар пациенттер үшін емдеудің лайықты баламалы емдеу әдістері болмаған жағдайларды қоспағанда, демеуші ем ретінде тәулігіне екі рет 10 мг дозада КСЕЛТИН препаратын қолдану ұсынылмайды. Жүрек-қантамырлық ауруларының немесе қатерлі жаңа түзілімдердің дамуының қауіп факторлары бар пациенттерде (сондай-ақ «Күрделі жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстар (миокард инфарктісін қоса)» және «Қатерлі жаңа түзілімдер және лимфопролиферациялық ауру» қосалқы бөлімдерін қараңыз) КСЕЛТИН тиісті баламалы емдеу әдістері болмаған жағдайда ғана қолданылуы керек. ВТЭ дамуының қауіп факторлары бар пациенттерде, КЖЖҚҚ немесе қатерлі жаңа түзілімдердің дамуының қауіп факторларын қоспағанда, КСЕЛТИН препаратын сақтықпен қолдану керек. ВТЭ қауіп факторлары, КЖЖҚҚ қауіп факторын немесе қатерлі жаңа түзілімдерді қоспағанда, анамнезінде ВТЭ барын, пациенттерде ауқымды хирургиялық операцияны, иммобилизацияны, біріктірілген гормондық контрацептивтерді немесе гормондық орын басу емін қолдануды, қан ұюдың тұқым қуалайтын бұзылысын қамтиды. КСЕЛТИН препаратымен емдеу барысында ВТЭ қаупінің өзгерістерін талдау үшін пациенттердің жағдайын қайта бағалауды кезең-кезеңмен жүргізген жөн. Белгілі ВТЭ қауіп факторлары бар РА шалдыққан пациенттер үшін шамамен 12 ай емдеуден кейін D-димер деңгейін анықтау мүмкіндігін қарастыру керек. Егер D-димерге талдау нәтижесі ≥ 2 × ҚЖШ құраса, КСЕЛТИН препаратымен емдеуді жалғастыру туралы шешім қабылдағанға дейін клиникалық пайдасы қаупінен асып түсетініне көз жеткізу керек. ВТЭ белгілері мен симптомдары бар пациенттерге дереу тексеріс жүргізу және дозасына немесе қолданылуына қарамастан, ВТЭ күдік бар пациенттерде КСЕЛТИН препаратын қолдануды тоқтату қажет. Торқабықтың веналық тромбозы (ТВТ) Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде торқабықтың веналық тромбозы (ТВТ) жағдайлары туралы хабарланды. Пациенттерге ТВТ бар екенін көрсететін симптомдар пайда болған жағдайда дереу медициналық көмекке жүгінуге кеңес беру керек. Күрделі инфекциялар КСЕЛТИН препаратын қабылдаған пациенттерде бактериялық, микобактериялық, инвазиялық зеңдік, вирустық немесе басқа шартты-патогенді микроорганизмдер туындатқан күрделі және кейде өліммен аяқталған инфекциялар туралы хабарланды. Оппортунистік инфекциялардың пайда болу қаупі Азия аймақтарында тұратын пациенттерде жоғары. Глюкокортикостероидтарды қабылдайтын ревматоидтық артритке шалдыққан пациенттер инфекцияларға бейім болуы мүмкін. Оқшауланған инфекцияларды қоса, белсенді инфекциялары бар пациенттерде КСЕЛТИН препаратын қолдануды бастамау керек. КСЕЛТИН препаратын тағайындар алдында оны мына пациенттерде қолданудың қаупі мен пайдасын бағалау керек: •қайталанған инфекциясы бар; •анамнезінде күрделі немесе оппортунистік инфекциясы бар; •микоздар бойынша эндемиялық аймақтарда тұратындар немесе саяхаттайтындар; •инфекцияның дамуына бейім болуы мүмкін қатарлас патологиялық жай-күйлері бар. КСЕЛТИН препаратымен емдеу барысында және оны аяқтағаннан кейін пациенттерде инфекция белгілері мен симптомдарының дамуын мұқият бақылау керек. Егер пациентте ауыр инфекция, оппортунистік инфекция немесе сепсис дамыса, КСЕЛТИН препаратымен емдеуді тоқтату керек. КСЕЛТИН препаратымен емдеу кезінде жаңа инфекция дамитын пациент иммунитеті әлсіреген пациенттерге жарамды жедел және толық диагностикалық тексеруден өту керек; бактерияға қарсы тиісті емді бастау керек, ал пациентті мұқият бақылау қажет. Егде жастағы пациенттер мен қант диабетіне шалдыққан пациенттерде жалпы алғанда инфекциялардың жоғары жиілігі байқалатындықтан, мұндай пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. 65 жастағы және одан асқан пациенттерді КСЕЛТИН препаратымен емдеуді емнің қолайлы баламалы әдістері болмаған жағдайда ғана қарау керек. Инфекцияның даму қаупі лимфопения дәрежесінің жоғарылауымен артуы мүмкін, пациентте инфекцияның жеке даму қаупін бағалау кезінде лимфоциттердің санына назар аудару керек. Тоқтату және лимфопенияны мониторингілеу критерийлері «Дозалау режимі» бөлімінде талқыланады. Туберкулез КСЕЛТИН препаратын тағайындар алдында оны мына пациенттерде қолданудың қаупі мен пайдасын бағалаған жөн: •анамнезінде туберкулезі бар; •туберкулез бойынша эндемиялық аймақтарда тұратындар немесе саяхаттайтындар. КСЕЛТИН препаратымен емді бастағанға дейін және ем кезінде пациенттің жай-күйіне баға беру және қолданылатын нұсқауларға сәйкес жасырын немесе белсенді инфекцияға тексеру жүргізу керек. Жасырын туберкулезбен ауыратын, осы инфекцияға оң тексеру нәтижесі бар пациенттерге КСЕЛТИН препаратымен емдеу басталғанға дейін микобактерияға қарсы стандартты ем курсынан өту керек. Сондай-ақ туберкулезге тексерудің нәтижесі теріс, бірақ анамнезінде жасырын немесе белсенді туберкулезі бар, талапқа сай емдеу курсы расталмаған пациенттерде, сондай-ақ туберкулезге тексерудің нәтижесі теріс, бірақ туберкулездік инфекцияның даму қаупінің факторлары бар пациенттерде КСЕЛТИН препаратымен қолдануды бастағанға дейін туберкулезге қарсы ем жүргізу мәселесін қарастыру керек. Нақты бір пациентте туберкулезге қарсы емді бастау мақсатқа сай ма, жоқ па деген шешім қабылдауды оңайлату үшін туберкулезді емдеу тәжірибесі бар медицина қызметкеріне жүгіну ұсынылады. Емді бастар алдында пациенттерде, оның ішінде жасырын туберкулезге теріс нәтижесі барларында туберкулездің даму белгілері мен симптомдарының бар-жоғын мұқият бақылау керек. Вирустың реактивациясы КСЕЛТИН препаратын қабылдаған пациенттерде герпес вирусының (мысалы, белдемелі герпес) реактивациясы жағдайларын қоса алғанда, вирустық инфекциялардың реактивация жағдайлары байқалды. Белдемелі герпестің пайда болу жиілігі, шамасы, жоғарылаған: • Шығу тегі азиялық пациенттерде • Лимфоциттердің саны (ЛАС) 1000 жасуша/мм3 аз болатын пациенттерде • Ұзаққа созылған РА шалдыққан, бұрын бір немесе бірнеше биологиялық РҚБП-мен емделген пациенттерде • Тәулігіне екі рет 10 мг қабылдаған пациенттерде КСЕЛТИН препаратының созылмалы вирустық гепатиттің реактивациясына әсері белгісіз. КСЕЛТИН препаратымен емдеуді бастар алдында вирустық гепатитке клиникалық нұсқауларға сәйкес скрининг жүргізілуі тиіс. Күрделі жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстар (миокард инфарктісін қоса) КСЕЛТИН препаратын қабылдаған пациенттерде күрделі жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстар (КЖЖҚҚ) байқалды. Жүрек-қантамыр ауруларының кемінде бір қосымша қауіп факторы болған, 50 жастағы немесе одан асқан, ревматоидтық артритке шалдыққан пациенттерде ісіктер некрозы факторының (ІНФ) тежегіштерімен салыстырғанда тофацитиниб препаратын қолдану кезінде миокард инфарктісі туындауының жоғары жиілігі байқалды. 65 жастағы және одан асқан, қазіргі уақытта шылым шегіп жүрген немесе бұрын ұзақ уақыт бойына шылым шеккен, сондай-ақ анамнезінде атеросклероздық жүрек-қантамырлық аурулары немесе басқа жүрек-қантамырлық қауіп факторлары бар пациенттерге КСЕЛТИН препаратын емдеудің қолайлы баламалы әдістері болмаған кезде ғана қолдану керек. Қатерлі жаңа түзілімдер және лимфопролиферациялық ауру КСЕЛТИН препараты организмді қатерлі жаңа түзілімдерден қорғауға әсер етуі мүмкін. Жүрек-қантамыр ауруларының кемінде бір қосымша қауіп факторы болған, 50 жастағы немесе одан асқан, ревматоидтық артритке шалдыққан пациенттерде ІНФ тежегіштерімен салыстырғанда КСЕЛТИН препаратын қолданған кезде қатерлі жаңа түзілімдердің, атап айтқанда терінің меланомалы емес обыры (ТМЕО), өкпенің обыры және лимфоманың жоғары жиілігі байқалды. Сондай-ақ КСЕЛТИН препаратын қабылдаған пациенттерде ТМЕО, өкпенің обыры мен лимфома байқалды. КСЕЛТИН препаратын қабылдаған пациенттерде басқалармен қатар, сүт безі обырын, меланоманы, қуықасты безі обырын және ұйқы безі обырын қоса алғанда, басқа да қатерлі жаңа түзілімдер байқалды. 65 жастағы және одан асқан, қазір шылым шегіп жүрген және ұзақ уақыттан бері бұрыннан шылым шегетін, сондай-ақ қатерлі жаңа түзілімнің басқа қауіп факторлары бар пациенттерде (мысалы, ағымдағы қатерлі ісік немесе қатерлі жаңа түзілімдер тарихы, терінің сәтті емделген меланомалы емес обырынан басқа), КСЕЛТИН препаратын емдеудің баламалы нұсқасы қолданылмайтын жағдайда ғана қолдану керек. Барлық пациенттерге, әсіресе тері обырының даму қаупі жоғары пациенттерге теріні мезгіл-мезгіл тексеріп отыру ұсынылады. Өкпенің интерстициалдық ауруы Сондай-ақ, анамнезінде өкпенің созылмалы ауруы бар пациенттерде сақтық таныту ұсынылады, себебі олар инфекцияларға анағұрлым бейім болуы мүмкін. Өкпенің интерстициалдық ауру жағдайлары (олардың кейбіреуі өліммен аяқталған) КСЕЛТИН препаратын қабылдаған пациенттерде тіркелді, дегенмен янус-киназа (JAK) тежелуінің бұл құбылыстардың дамуындағы рөлі белгісіз. Шығу тегі азиялық, РА бар пациенттер өкпенің интерстициалдық ауруының даму қаупіне көбірек ұшырайтыны белгілі, сондықтан бұл пациенттерді емдегенде сақтық таныту керек. Асқазан-ішек жолының тесілуі КСЕЛТИН препаратын асқазан-ішек жолының тесілу қаупі жоғары пациенттерде (мысалы, анамнезінде дивертикулиті бар пациенттерде, кортикостероидтармен және (немесе) қабынуға қарсы стероидты емес дәрілік препараттармен қатарлас ем алатын пациенттерде) сақтықпен қолдану керек. Алғаш пайда болған абдоминальді белгілер мен симптомдар байқалған пациенттерді асқазан-ішек жолының тесілуін ерте анықтау үшін дереу тексеру керек. Сынықтар КСЕЛТИН препаратымен ем қабылдаған пациенттерде сынықтар тіркелген. КСЕЛТИН препаратын сыну қаупінің белгілі факторлары бар пациенттерге, мысалы, көрсетіліміне және дозалау режиміне қарамастан, егде пациенттерге, әйелдер мен кортикостероидтар қабылдайтын пациенттерге сақтықпен қолдану керек. Бауыр ферменттері КСЕЛТИН препаратымен емдеу кезінде кейбір пациенттерде бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылағаны байқалды. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейі жоғары пациенттерде, әсіресе МТТ препараты сияқты әлеуетті гепатоуытты дәрілік препараттармен біріктіріп қолдануды бастаған кезде КСЕЛТИН препаратымен емдеуді бастау туралы мәселеге ерекше көңіл бөліп қарау керек. Емдеу басталғаннан кейін, бауырдың дәрілік зақымдануының әлеуетті жағдайларын анықтау үшін бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерін тұрақты негізде бақылауды жүзеге асыру, және бауыр ферменттері деңгейлері жоғарылауының ықтимал себептерін жылдам анықтау ұсынылады. Егер бауырдың дәрілік зақымдануына күдік туса, осы диагноз жоққа шығарылғанға дейін КСЕЛТИН препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек. Аса жоғары сезімталдық КСЕЛТИН препаратын қолданумен байланысты аса жоғары сезімталдық реакцияларының даму жағдайлары жөнінде хабарланды. Ангионевроздық ісіну және есекжем сияқты аллергиялық реакциялар байқалды. Кейбір жағдайлар күрделі ретінде бағаланды. Күрделі аллергиялық немесе анафилаксиялық реакциялар туындаған жағдайда КСЕЛТИН препаратын қолдануды тез арада тоқтату қажет. Зертханалық талдау параметрлері Лимфоциттер КСЕЛТИН препаратын қолданған кезде плацебомен салыстырғанда лимфопенияның пайда болуының анағұрлым жоғары жиілігі байқалды. Лимфоциттер санының 750 жасуша/мм3 аз деңгейге дейін төмендеуі күрделі инфекциялардың туындау жиілігінің жоғарылауымен байланысты болды. Лимфоциттердің дәлелденген саны 750 жасуша/мм3 аз пациенттерде КСЕЛТИН препаратымен емді бастау немесе жалғастыру ұсынылмайды. Лимфоциттердің санын бастапқы деңгейде және содан кейін әр 3 айда бақылау керек. Лимфоциттер саны негізінде дозаны өзгерту жөніндегі нұсқауларды «Дозалау режимі» бөлімінен қараңыз. Нейтрофилдер КСЕЛТИН препаратымен емдеу кезінде плацебоға қарағанда нейтропения туындауының анағұрлым жоғары жиілігі (2000 жасуша/мм3-тен аз) байқалды. Расталған НАС 1000 жасуша/мм3 азды құрайтын ересек пациенттерде және расталған НАС 1200 жасуша/мм3 азды құрайтын балаларда КСЕЛТИН препаратымен емді бастау ұсынылмайды. НАС бастапқы деңгейде, емдеудің 4-8 аптасынан кейін, содан соң әрбір 3 ай сайын бақылануы тиіс. Дозаны НАС байланысты өзгерту жөніндегі нұсқауларды «Дозалау режимі» бөлімінен қараңыз. Гемоглобин КСЕЛТИН препаратымен емдеу кезінде гемоглобин деңгейінің төмендеу жиілігі тым жоғары болды. Гемоглобин деңгейі 9 г/дл-ден кем ересек пациенттерде және гемоглобин деңгейі 10 г/дл-ден кем балаларда КСЕЛТИН препаратымен емді бастау ұсынылмайды. Гемоглобин деңгейін бастапқы деңгейде, емдеудің 4–8 аптасынан кейін, содан кейін әр 3 ай сайын бақылау керек. Гемоглобин деңгейі негізінде дозаны өзгерту жөніндегі нұсқауларды «Дозалау режимі» бөлімінен қараңыз. Липидтер деңгейін мониторингілеу КСЕЛТИН препаратымен емдеу кезінде жалпы холестерин, тығыздығы төмен липопротеин холестерині (ТТЛП) және тығыздығы жоғары липопротеин холестерині (ТЖЛП) сияқты липидтер деңгейінің жоғарылауы байқалды. Бұл көрсеткіштерге ең жоғары әсер әдетте 6 аптадан кейін байқалды. Липидтік көрсеткіштерді бағалауды КСЕЛТИН препаратымен емдеу басталғаннан кейін шамамен 8 аптадан соң жүргізу керек. Пациенттерді емдеуді гиперлипидемияны емдеу жөніндегі клиникалық нұсқауларға сәйкес жүргізу қажет. КСЕЛТИН препаратын қабылдаумен байланысты, жалпы холестериннің және ТТЛП холестерині деңгейлерінің жоғарылауын емдеудің басына дейінгі деңгейлеріне статиндермен ем арқылы төмендетуге болады. Диабеттен емделетін пациенттердегі гипогликемия Диабетті емдеуге арналған препараттар қабылдаған пациенттерде КСЕЛТИН препаратымен емдеуді бастағаннан кейін гипогликемия жағдайлары туралы хабарланды. Гипогликемия дамыған жағдайда диабетке қарсы препараттың дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Вакцинация КСЕЛТИН препаратымен емдеу басталғанға дейін барлық пациенттерге, әсіресе полиартикулярлық ЮИА және ювенильді ПсА шалдыққан пациенттерге профилактикалық вакцинация жүргізу жөніндегі қолданыстағы нұсқауларға сәйкес барлық қажетті екпелерді орындау ұсынылады. КСЕЛТИН препаратын қолданумен бір мезгілде тірі вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды. КСЕЛТИН препаратымен емдеуді бастағанға дейін тірі вакциналарды қолдану туралы шешім қабылдау кезінде нақты пациентте бұрын болған иммуносупрессияны ескеру керек. Белдемелі герпеске қарсы профилактикалық вакцинация жүргізуді вакцинация жөніндегі нұсқауларға сәйкес қарау керек. Ұзаққа созылған РА шалдыққан, бұдан бұрын екі немесе бірнеше биологиялық РҚБП ем қабылдаған пациенттерге ерекше көңіл бөліп қараған жөн. Белдемелі герпеске қарсы тірі вакцинаны қолдану қажет болғанда оны анамнезінде желшешек бар пациенттерге ғана немесе желшешек вирусына (VZV) антиденелері бар пациенттерге енгізу керек. Егер анамнезінде желшешектің болуы туралы мәліметтер күмәнді немесе сенімсіз болып есептелсе, VZV антиденелеріне талдау жасау ұсынылады. Тірі вакциналармен вакцинациялау иммуномодуляциялайтын дәрілік заттарды қолдануға қатысты вакцинация жөніндегі қолданыстағы нұсқауларға сәйкес, КСЕЛТИН препаратымен ем басталғанға дейін кем дегенде 2 апта бұрын, бірақ дұрысы 4 апта бұрын орындалуы тиіс. КСЕЛТИН препаратымен ем алатын пациенттерге тірі вакциналарды енгізу кезінде инфекцияның салдарлы берілуі туралы деректер жоқ. Арнайы сақтандырулар • КСЕЛТИН препаратын қабылдаған, жүрек ұстамасын қоса алғанда, жүрек • кінәраттары дамыған пациенттер туралы хабарламалар болды. Сіздің дәрігеріңіз жүрек кінәраттарының даму қаупін бағалайды және КСЕЛТИН препараты Сізге лайықтылығын анықтайды. Егер Сізде жүрек ұстамасының белгілері мен симптомдары, соның ішінде кеуде қысылғандай сезіну немесе қатты ауыруы (қолға, жақсүйекке, мойынға, арқаға таралуы мүмкін), ентігу, суық тер, естен тану алдындағы жағдай немесе кенеттен бас айналу пайда болса, дереу дәрігерге қаралыңыз. • Егде жастағы пациенттер • 65 жастағы және одан асқан пациенттерде инфекциялардың пайда болу жиілігі анағұрлым жоғары болады, олардың кейбіреулері ауыр болуы мүмкін. Егер инфекцияның белгілері немесе симптомдары пайда болса, дәрігерге мүмкіндігінше тезірек хабарлаңыз. • 65 жастағы және одан асқан пациенттерде инфекциялар, жүрек ұстамасы және обырдың кейбір түрлерінің даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Дәрігеріңіз КСЕЛТИН препараты Сізге сай келмейді деп шешуі мүмкін. • Шығу тегі азиялық пациенттер • Жапондықтар мен корейлерде белдемелі герпестің пайда болу жиілігі анағұрлым жоғары болады. Егер теріде ауырсындыратын сулы бөртпелер пайда болса, дәрігерге хабарлаңыз. • Сондай-ақ, Сізде өкпе тарапынан кейбір кінәраттар қаупі жоғары болуы мүмкін. Тыныс алу қиындықтары туындаған жағдайда дәрігерге хабарлаңыз. • КСЕЛТИН препаратының құрамында лактоза бар • Бұл дәрілік препараттың құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерге бұл дәрілік препаратты қабылдауға болмайды. КСЕЛТИН препаратының құрамында натрий бар • Бұл дәрілік препараттың құрамында бір таблеткаға 1 ммольден аз (23 мг) натрий бар, яғни құрамында натрий жоқ дерлік. Педиатрияда қолдану • КСЕЛТИН препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 2 жасқа толмаған балаларда әлі анықталған жоқ Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері • КСЕЛТИН препараты автокөлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе оған елеусіз дәрежеде әсер етеді.

• Сақтық шарасы ретінде КСЕЛТИН препаратын жүктілік кезінде қолдану ұсынылмайды. • КСЕЛТИН препаратының әйелдің емшек сүтіне өту қабілеті анықталмаған. Емшек еметін бала үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Сақтық шарасы ретінде КСЕЛТИН препаратын бала емізу кезінде қолдану ұсынылмайды. • Бала туу жасындағы әйелдер/әйелдердегі контрацепция • Бала туу жасындағы әйелдерге КСЕЛТИН препаратымен емдеу кезінде және препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 4 апта бойы контрацепцияның тиімді әдістерін қолдану ұсынылады.

КСЕЛТИН препаратының фармакокинетикасына (ФК) басқа дәрілік препараттардың әсері КСЕЛТИН препаратының CYP3A4 метаболизденуіне байланысты оның CYP3A4 белсенділігін тежейтін немесе индукциялайтын препараттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы бар. КСЕЛТИН препаратының әсер ету деңгейі CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, кетоконазолмен) бір мезгілде қолданғанда немесе CYP3A4 қалыпты тежелуін, сондай-ақ CYP2C19 күшті тежелуін (мысалы, флуконазолмен) туындататын бір немесе бірнеше препараттармен бір мезгілде қолданғанда артады. КСЕЛТИН препаратының әсер ету деңгейі оны CYP күшті индукторларымен (мысалы, рифампицинмен) бір мезгілде қолданғанда азаяды. Тек CYP2C19 немесе P-гликопротеин тежегіштері КСЕЛТИН препаратының фармакокинетикасын айтарлықтай өзгертуі екіталай. КСЕЛТИН препаратын кетоконазолмен (CYP3A4 күшті тежегіші), флуконазолмен (CYP3A4 орташа тежегіші және CYP2C19 күшті тежегіші), такролимуспен (CYP3A4 әлсіз тежегіші) және циклоспоринмен (CYP3A4 орташа тежегіші) бір мезгілде қолдану КСЕЛТИН препаратының AUC мәнінің жоғарылауына әкелді, ал оны рифампицинмен (CYP күшті индукторы) бір мезгілде қолдану КСЕЛТИН препаратының AUC мәнінің төмендеуіне әкеп соқты. КСЕЛТИН препаратын CYP күшті индукторларымен (мысалы, рифампицинмен) бір мезгілде қолдану емдеуге клиникалық жауаптың жоғалуына немесе төмендеуіне әкелуі мүмкін. КСЕЛТИН препаратын және CYP3A4 күшті индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. КСЕЛТИН препаратын кетоконазолмен және флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда КСЕЛТИН препаратының Cmax мәнінің жоғарылағаны байқалды, ал такролимуспен, циклоспоринмен және рифампицинмен бірге қолданғанда оның Cmax мәнінің төмендегені байқалды. КСЕЛТИН препаратын МТТ-мен аптасына бір рет 15-25 мг дозада бірге қолдану РА шалдыққан пациенттерде КСЕЛТИН препаратының фармакокинетикасына әсер етпеді. КСЕЛТИН препаратының басқа дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері Құрамында левоноргестрел және этинилэстрадиол бар пероральді контрацептивтермен бірге қолданған кезде КСЕЛТИН препараты әйелдердегі олардың фармакокинетикасын өзгертпеді. РА шалдыққан пациенттерде КСЕЛТИН препаратын МТТ-мен аптасына бір рет 15-25 мг дозада бірге қолдану МТТ AUC және Cmax мәндерінің сәйкесінше 10 %-ға және 13 % - ға төмендеуіне әкелді. МТТ әсерінің төмендеу дәрежесі осы препараттың жеке таңдалған дозасын өзгертуді талап етпейді.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. • Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!