Ксалкори® капсулы 250 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат – 200 мг немесе 250 мг кризотиниб, қосымша заттар – коллоидты кремнийдің қостотығы, микрокристалды целлюлоза (PH 102), сусыз кальций гидрофосфаты, натрий крахмалы гликоляты (А типі), магний стеараты. капсуланың корпусы: желатин, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172) (250 мг дозасы үшін). капсуланың қақпақшасы: желатин, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172). жазуға арналған сияның құрамы: шеллак, пропиленгликоль, концентрацияланған аммиак ерітіндісі, калий гидроксиді, темірдің қара тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Өлшемі №1, мөлдір емес ақ түсті корпусы мен мөлдір емес қызғылт түсті қақпақшасы, қара сиямен жазылған: корпусында - «CRZ 200» және қақпақшасында - «Pfizer» логотиптері бар қатты желатинді капсулалар (200 мг дозасы үшін). Өлшемі №0, мөлдір емес қызғылт түсті корпусы мен мөлдір емес қызғылт түсті қақпақшасы, қара сиямен жазылған: корпусында - «CRZ 250» және қақпақшасында - «Pfizer» логотиптері бар қатты желатинді капсулалар (250 мг дозасы үшін). Капсулалардың ішіндегісі – ақтан ашық-сары түске дейінгі ұнтақ.

Ксалкори® препараты монотерапия түрінде қолдануға арналған: • анапластикалық лимфома киназасы (ALK)-оң өкпенің таралған ұсақ жасушалы емес қатерлі обыры (ӨҰЖЕО) бар ересек пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде • анапластикалық лимфома киназасы (ALK)-оң өкпенің таралған ұсақ жасушалы емес қатерлі обырына (ӨҰЖЕО) қатысты бұрын ем қабылдаған ересектер пациенттерді емдеу үшін • ROS1-оң өкпенің таралған ұсақ жасушалы емес обыры бар ересек пациенттерді (ӨҰЖЕО) емдеу үшін

ATХ коды L01ED01. Әсер ету механизмі Кризотиниб тирозинкиназа (RTK), соның ішінде анапластикалық лимфома киназасы мен оның онкогендік нұсқалары рецепторларының (яғни ALK мен оның жекелеген мутацияларының бірігу өнімдерінің) іріктелген төмен молекулалы тежегіші болып табылады. Кризотиниб гепатоциттердің өсу факторы тирозинкиназасы рецепторларын (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) және «Recepteur d’Origine Nantais», «нанттық» деп аталатын рецепторды (RON) тежейді. Кризотиниб концентрациясына байланысты және биохимиялық тестілердегі ALK, ROS1 және с-Met киназасының белсенділігін бәсеңдетуге, сонымен қатар фосфорлануды тежеуге және жасуша талдауларындағы киназаға тәуелді фенотиптерді модуляциялауға қабілетті. Кризотиниб күшті және іріктелген тежегіштік белсенділікке ие және ALK бірігу өнімдерін экспрессиялайтын (соның ішінде [EML4]-ALK және [NPM]-ALK), немесе ALK немесе МЕТ гендері локустарының амплификациясын көріністейтін ісік жасушалары желілерінің апоптозын индукциялайды. Кризотиниб ALK гибридті ақуыздарын экспрессиялайтын ісік ксенотрансплантаттары бар тышқандардағы айқын циторедуктивтік ісікке қарсы белсенділікті қоса алғанда, ісікке қарсы тиімділікті көрсетті. Кризотинибтің ісікке қарсы әсері дозасына тәуелді және in vivo ісіктердегі ALK (соның ішінде EML4-ALK және NPM-ALK) бірігу өнімдерінің фосфорлануының фармакодинамикалық тежелу дәрежесімен өзара байланысты. Сонымен қатар, кризотиниб ісікке қарсы күшті белсенділігін көрсетті және адам организмінде анықталған ROS1 бірігу өнімдерін экспрессиялайтын NIH-3T3 жасушалары желісін пайдаланған кезде ісік жасушалары желілерінің апоптозын индукциялайды. Кризотинибтің ісікке қарсы әсері дозасына тәуелді және in vivo ісіктердегі ROS1 фосфорлануының фармакодинамикалық тежелуінің айқындығымен өзара байланысты. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Клиникалық зерттеулер Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар, бұрын ем қабылдамаған пациенттер: 3 фазадағы рандомизацияланған 1014 зерттеуі Кризотинибтің ALK-оң метастаздық ӨҰЖЕО бар, бұрын таралған ауруға қатысты жүйелі ем қабылдамаған пациенттерді емдеудегі тиімділігі мен қауіпсіздігі халықаралық рандомизацияланған ашық 1014 зерттеуінде көрсетілді. Толық талдауға арналған популяция таралған ALK‑оң ӨҰЖЕО бар, диагнозы рандомизациялауға дейін флуоресценттік in situ гибридизациялау (Fluorescence In Situ Hybridization — FISH) жолымен қойылған 343 пациентті қамтыды: 172 пациент кризотиниб тобына рандомизацияланды, және 171 пациент химиотерапия (пеметрексед + карбоплатин немесе цисплатин; 6 емдеу цикліне дейін) тобына рандомизацияланды. Зерттеліп отырған жалпы популяцияда демографиялық сипаттамалары мен аурудың сипаттамалары мынадай болды: 62 %-ы — әйелдер, медианалық жас шамасы 53 жас, Шығыстың біріктірілген онкология тобының (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) шкаласы бойынша жалпы жағдайдың бағалануы бастапқы деңгейде 0 немесе 1 (95 %), 51 %-ы еуропалық нәсілділер және 46 %-ының шығу тегі азиялық болды, 4 %-ы зерттеу жүргізілген кезде шылым шеккен, 32 %-ы бұрын шылым шеккен және 64 %-ы ешқашан шылым шекпеген. Зерттеліп отырған жалпы популяциядағы аурудың сипаттамалары: 98 % пациентте — метастаздық ауру, 92 % пациентте ісіктің гистологиялық типі аденокарцинома ретінде жіктелген, ал 27 % пациентте миында метастаздары болған. Егер тығыз ісіктердің аурудың үдеуін емдеуге жауабын бағалау (Response Evaluation Criteria in Solid Tumour — RECIST) критерийлері бойынша ем пациентке әлі де клиникалық пайдасын тигізіп жатса, пациенттер зерттеушінің қалауынша кризотинибпен ем қабылдауды жалғастыруына болады. Кризотинибті қабылдаған 89 пациенттің алпыс бесі (73 %) және химиотерапия қабылдаған 132 (8,3 %) пациенттің 11-і объективтік тұрғыдан аурудың үдеуі диагнозы қойылғаннан кейін ем қабылдауды кемінде 3 апта бойы жалғастырды. Химиотерапия тобына рандомизацияланған пациенттер, RECIST критерийлері бойынша аурудың үдеуі анықталып, тәуелсіз рентгенологиялық сараптама (ТРС) расталған жағдайда, кризотинибті қабылдауға көшуіне мүмкіндік болды. Химиотерапия тобындағы жүз қырық төрт (84 %) пациент кейіннен кризотинибпен ем қабылдады. Кризотиниб аурудың үдеусіз тірі қалуды (ҮТҚ) айтарлықтай ұзартты, бұл зерттеудің ТРС бағалауына сәйкес химиотерапиямен салыстырғандағы бастапқы мақсаты болды. Кризотинибтің ҮТҚ қатысты жағымды әсері пациенттердің жас шамасы, жынысы, нәсілі, шылым шегуі, диагноз қойылған сәттен бергі уақыт, жалпы жағдайының ECOG шкаласы бойынша бағалануы және мида метастаздардың болуы сияқты бастапқы сипаттамаларының негізінде бөлінген барлық қосалқы топтарында байқалды. Кризотинибті қабылдаған пациенттерде жалпы тірі қалудың (ЖТ) саны жағынан жақсарғаны байқалды, әйтсе де, бұл жақсару статистикалық тұрғыдан маңызды болмаған. 3 фазадағы рандомизацияланған 1014 зерттеуінен алынған, тиімділігі жөніндегі деректер, 4-кестеде топтастырылған, ал ҮТҚ мен ЖТ үшін Каплан — Мейер қисықтары сәйкесінше 1 және 2 суреттерде көрсетілген. 4-кесте.Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар, бұрын ем қабылдамаған пациенттердегі 3 фазадағы рандомизацияланған 1014 зерттеуі (толық талдауға арналған популяция) барысында алынған, тиімділігі жөніндегі нәтижелер* Жауап параметрі — Кризотиниб N = 172 — Химиотерапия N = 171 Үдеусіз тірі қалу (ТРС бағалауы бойынша) Оқиғалар саны, n (%) — 100 (58 %) — 137 (80 %) ҮТҚ медианасы, айлар (95% СА) — 10,9 (8,3 - 13,9) — 7,0 а (6,8-8,2) ҚА (95% СА)б — 0,45 (0,35 - 0,60) p-мәнів — < 0,0001 Жалпы тірі қалуг Өлім жағдайларының саны, n (%) — 71 (41 %) — 81 (47 %) ЖТ медианасы, айлар (95% СА) — ҚЖ (45,8 - ҚЖ) — 47,5 (32,2 - ҚЖ) ҚА (95% СА)б — 0,76 (0,55 - 1,05) p-мәнів — 0,0489 12 айдан кейін тірі қалу ықтималдылығыг, % (95% СА) — 83,5 (77,0 - 88,3) — 78,4 (71,3 - 83,9) 18 айдан кейін тірі қалу ықтималдылығыг, % (95% СА) — 71,5 (64,0 - 77,7) — 66,6 (58,8 - 73,2) 48 айдан кейін тірі қалу ықтималдылығыг, % (95% СА) — 56,6 (48,3 - 64,1) — 49,1 (40,5 - 57,1) Объективті жауап жиілігі (ТРС бағалауы бойынша) Объективті жауап жиілігі, % (95% СА) — 74 % (67 - 81) — 45% д (37-53) p-мәні е — < 0,0001 Жауап ұзақтығы Айларж (95% СА) — 11,3 (8,1- 13,8) — 5,3 (4,1-5,8) Қысқартылған сөздер: СА — сенімді аралық, ҚА — қауіптердің арақатынасы, ағылш. Hazard Ration (HR), ТРС — тәуелсіз рентгенологиялық сараптама, N/n — пациенттердің саны, ҚЖ — қол жеткізілмеген, ҮТҚ — үдеусіз тірі қалу, ОЖЖ – объективті жауап жиілігі, ЖТ — жалпы тірі қалу. *ҮТҚ, объективті жауап жиілігі мен жауап ұзақтығы 2013 ж. 30 қарашадағы деректерді жинақтау аяқталған күнге негізделген; ЖТ пациенттің 2016 ж. 30 қарашадағы соңғы келген күніне және кейіннен қадағалануының 46 айға жуық медианалық уақытына негізделген. а.ҮТҚ медианасы (95% СА: 6,6–8,3) пеметрексед/цисплатин үшін 6,9 айды (ҚА = 0,49; кризотинибті пеметрекседпен/цисплатинмен салыстырғанда р-мәні < 0,0001) және (95% СА: 5,9–8,3) пеметрексед/карбоплатин үшін 7,0 айды (ҚА = 0,45; кризотинибті пеметрекседпен/карбоплатинмен салыстырғанда р-мәні < 0,0001) құрады. б. Кокс бойынша қауіптердің пропорциялы регрессиясының стратификацияланған талдауының негізінде. в. Стратификацияланған логарифмдік рангілік критерийдің (1 жақты) негізінде. г. ЖТ қорытынды талдауының негізінде жаңартылған. ЖТ талдауының нәтижелері басқа емге көшудің ықтимал бұрмалаушы әсерлерін ескере отырып түзетілмеген (химиотерапия тобындағы 144 [84%] пациент кейіннен кризотинибпен ем қабылдаған). д.ОЖЖ үшін пеметрексед/цисплатин 47 % (95% СА: 37–58) (кризотинибпен салыстырғандағы р-мәні < 0,0001) және пеметрексед/карбоплатин үшін 44 % (95% СА: 32–55) (кризотинибпен салыстырғандағы р-мәні < 0,0001) құрады. е. Кохран — Мантель — Гензельдің стратификацияланған критерийінің (2 жақты) негізінде. ж.Каплан — Мейер әдісі бойынша бағалау. 1-сурет.Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар, бұрын ем қабылдамаған пациенттердегі 3 фазадағы рандомизацияланған 1014 зерттеуіндегі емдеу топтары (толық талдауға арналған популяция) бойынша аурудың үдеусіз тірі қалу үшін Каплан—Мейер қисықтары (ТРС бағалауы бойынша) Қысқартылған сөздер: СА — сенімді аралық; N— пациенттердің саны, р –рмәні. 2-сурет. Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО, бұрын ем қабылдамаған пациенттердегі 3 фазадағы рандомизацияланған 1014 зерттеуіндегі емдеу топтары (толық талдауға арналған популяция) бойынша ЖТ үшін Каплан — Мейер қисықтары Қауіптер арақатынасы = 0,7695% СА: 0,55–1,05p = 0,0489Қауіптер арақатынасы = 0,7695% СА: 0,55–1,05p = 0,0489Уақыт (айлар)Уақыт (айлар)Қауіпке ұшырағандар саны:КСАЛКОРИХимиотерапияҚауіпке ұшырағандар саны:КСАЛКОРИХимиотерапияТірі қалу ықтималдығы (%)Тірі қалу ықтималдығы (%)КСАЛКОРИ (N = 172)Медианаға қол жеткізілмегенХимиотерапия (N = 171)Медианасы 47,5 айКСАЛКОРИ (N = 172)Медианаға қол жеткізілмегенХимиотерапия (N = 171)Медианасы 47,5 ай Қысқартылған сөздер: СА — сенімді аралық; N— пациенттердің саны, р –рмәні. Бастапқы деңгейде расталған мидағы метастаздарға қатысты бұрын ем қабылдаған пациенттерде, интракраниальді ісік ошақтарының үдеуіне дейінгі (ИК-ІОҮДУ) уақыт медианасы кризотиниб тобында 15,7 айды (N = 39) және химиотерапия тобында 12,5 айды (N = 40) құрады (ҚА = 0,45 [95% СА: 0,19–1,07]; 1 жақты р-мәні = 0,0315). Мида бастапқы деңгейдегі метастаздары жоқ пациенттерде ИК-ІОҮДУ медианасына кризотиниб тобында да (N = 132), химиотерапия тобында да (N = 131) қол жеткізілмеген (ҚА = 0,69 [95% СА: 0,33–1,45]; 1 жақты рмәні = 0,1617). Симптомдар және жалпы өмір сапасы (ӨС) туралы пациенттерден алынған ақпарат өкпеде қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерге арналған EORTC QLQ-C30 сауалнамасының және оның модулінің көмегімен жинақталды (EORTC QLQ-LC13). Кризотиниб тобында жалпы саны 166 пациент және химиотерапия тобында 163 пациент EORTC QLQ-C30 және LC13 сауалнамасын бастапқы деңгейде және бастапқы деңгейдегі қабылдауға барғаннан кейін кемінде 1 рет толтырды. Кризотиниб тобында химиотерапия тобымен салыстырғанда жалпы ӨС едәуір жақсарғаны байқалды (бастапқы деңгейдегі нәтижелерге қатысты өзгерістердің қорытынды айырмашылығы 13,8 құрады; рмәні < 0,0001). Нашарлағанға дейінгі уақыт (НДУ) бастапқыда нәтижелердің EORTC QLQ-LC13 сауалнамасына сәйкес, кеуденің ауыруы, жөтел немесе ентігу сияқты симптомдар бойынша бастапқы деңгейге қатысты 10 балға немесе одан да жоғарылауының алғашқы жағдайы ретінде берілді. Кризотиниб химиотерапия тобымен салыстырғанда НДУ айтарлықтай ұзарта отырып, симптоматиканы жақсартты (медианасы 0,5 аймен салыстырғанда 2,1 ай; ҚА = 0,59; 95% СА: 0,45–0,77; логрангілік 2 жақты рмәні Хохберг түзетуімен = 0,0005). Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар, бұрын ем қабылдаған пациенттер: 3 фазадағы рандомизацияланған 1007 зерттеуі Кризотинибтің ALKоң метастаздық ӨҰЖЕО бар, бұрын таралған ауруға қатысты жүйелі ем қабылдаған пациенттерді емдеудегі тиімділігі мен қауіпсіздігі халықаралық рандомизацияланған ашық 1007 зерттеуінде көрсетілді. Толық талдауға арналған популяция, диагнозы рандомизациялауға дейін FISH арқылы қойылған таралған ALKоң ӨҰЖЕО бар 347 пациентті қамтыды. Кризотиниб тобына жүз жетпіс үш (173) пациент рандомизацияланды, ал химиотерапия (пеметрексед немесе доцетаксел) тобына 174 пациент рандомизацияланды. Зерттеліп отырған жалпы популяциядағы демографиялық сипаттамалар мен аурудың сипаттамалары мынадай болды: 56 %-ы — әйелдер, медианалық жас шамасы 50 жас, жалпы жағдайдың ECOG шкаласы бойынша бағалануы бастапқы деңгейде 0 (39 %) немесе 1 (52 %), 52 %-ы еуропалық нәсілділер және 45 %-ының шығу тегі азиялық болды, 4 %-ы зерттеу кезінде шылым шегіп жүрген, 33 %-ы бұрын шылым шеккен және 63 %-ы ешқашан шылым шекпеген, 93 % пациентте метастаздар болған, ал 93 % пациентте ісіктің гистологиялық типі аденокарцинома ретінде анықталған. Зерттеушінің қалауы бойынша, егер бұл ем пациентке клиникалық тұрғыдан пайдасын тигізеді деп есептелсе, пациенттердің тағайындалған емді аурудың RECIST критерийлері бойынша анықталған үдеуінен кейін де жалғастыруына мүмкіндігі болды. Кризотинибті қабылдаған 84 пациенттің елу сегізі (69 %) және химиотерапия қабылдаған 119 пациенттің (14 %) 17-сі ем қабылдауды объективтік тұрғыдан аурудың үдеуі диагнозы қойылғаннан кейін кемінде 3 апта бойы жалғастырды. Химиотерапия тобына рандомизацияланған пациенттерде, аурудың үдеуі RECIST критерийлері бойынша анықталып, ТРС арқылы расталған жағдайда, кризотинибті қабылдауға көшуіне мүмкіндік болды. Кризотиниб ҮТҚ айтарлықтай ұзартты, бұл зерттеудің ТРС бағалауына сәйкес химиотерапиямен салыстырғандағы бастапқы мақсаты болды. Кризотинибтің ҮТҚ қатысты жағымды әсері бастапқы пациенттердің жас шамасы, жынысы, нәсілі, шылымқорлық статусы, диагноз қойылған сәттен бергі уақыт, жалпы жағдайының ECOG шкаласы бойынға бағалануы, мида метастаздардың болуы және осының алдындағы EGFR рецепторы тирозинкиназасы тежегіштерімен ем сияқты сипаттамаларының негізінде бөлінген барлық қосалқы топтарында байқалды. 1007 зерттеуінен алынған, тиімділігі жөніндегі деректер 5-кестеде топтастырылған, ал ҮТҚ мен ЖТ үшін Каплан — Мейер қисықтары сәйкесінше 3 және 4 суреттерде көрсетілген. 5-кесте. Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО, бұрын ем қабылдаған пациенттердегі (толық талдауға арналған популяция) 3 фазадағы рандомизацияланған 1007 зерттеуі барысында алынған, тиімділігі жөніндегі нәтижелер* Жауап параметрі — Кризотиниб N = 173 — Химиотерапия N = 174 Үдеусіз тірі қалу (ТРС бағалауы бойынша) Құбылыстар саны n (%) — 100 (58 %) — 127 (73 %) Құбылыстың типі, n (%) Үдемелі ауру — 84 (49 %) — 119 (68 %) Объективті үдеусіз өлім жағдайлары — 16 (9 %) — 8 (5 %) ҮТҚ медианасы, айлар (95% СА) — 7,7 (6,0 - 8,8) — 3,0а (2,6 - 4,3) ҚА (95% СА)б — 0,49 (0,3 - 0,64) p-мәнів — < 0,0001 Жалпы тірі қалуг Өлім жағдайларының саны, n (%) — 116 (67 %) — 126 (72 %) ЖТ медианасы, айлар (95% СА) — 21,7 (18,9 - 30,5) — 21,9 (16,8 - 26,0) ҚА (95% СА)б — 0,85 (0,66 - 1,10) p-мәнів — 0,1145 6 айдан соң тірі қалу ықтималдылығыд, % (95% СА) — 86,6 (80,5 - 90,9) — 83,8 (77,4 - 88,5) 1 жылдан соң тірі қалу ықтималдылығыд, % (95% СА) — 70,4 (62,9 - 76,7) — 66,7 (59,1- 73,2) Объективті жауап жиілігі (ТРС бағалауы бойынша) Объективті жауап жиілігі, % (95% СА) — 65 % (58 - 72) — 20 %е (14 - 26) p-мәніж — < 0,0001 Жауап ұзақтығы Медианасыд, айлар (95% СА) — 7,4 (6,1- 9,7) — 5,6 (3,4 - 8,3) Қысқартылған сөздер: СА — сенімді аралық, ҚА — қауіптердің арақатынасы, ағылш. Hazard Ratio (HR), ТРС — тәуелсіз рентгенологиялық сараптама , N/n — пациенттердің саны, ҮТҚ — үдеусіз тірі қалу, ОЖЖ – объективті жауап жиілігі, ЖТ — жалпы тірі қалу. *ҮТҚ, объективті жауап жиілігі мен жауап ұзақтығы 2012 ж. 30 наурыздағы деректерді жинақтау аяқталған күнге негізделген; ЖТ 2015 ж. 31 тамыздағы деректерді жинақтау аяқталған күнге негізделген. ҮТҚ медианалық уақыты пеметрексед үшін 4,2 айды (95% СА: 2,8–5,7) (ҚА = 0,59; кризотинибті пеметрекседпен салыстырғандағы р-мәні = 0,0004) және доцетаксел үшін 2,6 айды (95% СА: 1,6–4,0) (ҚА = 0,30; кризотинибті доцетакселмен салыстырғандағы рмәні < 0,0001) құрады. Кокс бойынша қауіптердің пропорционал регрессиясының стратификацияланған талдауының негізінде. Стратификацияланған логарифмдік рангілік критерийдің (1-жақты) негізінде. ЖТ қорытынды талдауының негізінде жаңартылған. ЖТ талдауының нәтижелері басқа емге көшудің ықтимал бұрмалаушы әсерлерін ескере отырып түзетілмеген (154 (89 %) пациент кейіннен кризотинибпен ем қабылдаған). Каплан — Мейер әдісі бойынша бағалау. ОЖЖ пеметрексед үшін (кризотинибпен салыстырғандағы р-мәні < 0,0001) 29 % (95% СА: 21–39) және доцетаксел үшін (кризотинибпен салыстырғандағы р-мәні < 0,0001) 7 % (95% СА: 2–16) құрады. Кохран — Мантель — Гензельдің стратификацияланған критерийінің (2-жақты) негізінде. 3-сурет.Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар, бұрын ем қабылдаған пациенттердегі 3 фазадағы рандомизацияланған 1007 зерттеуіндегі емдеу топтары (толық талдауға арналған популяция) бойынша аурудың үдеусіз тірі қалуға арналған Каплан — Мейер қисықтары (ТРС бағалауы бойынша) КСАЛКОРИ (N = 173)Медианасы 7,7 айХимиотерапия (N = 174)Медианасы 3,0 айКСАЛКОРИ (N = 173)Медианасы 7,7 айХимиотерапия (N = 174)Медианасы 3,0 айУақыт (айлар)Уақыт (айлар)Үдеусіз тірі қалу ықтималдылығы (%) Үдеусіз тірі қалу ықтималдылығы (%) Қауіпке ұшырағандар саны:КСАЛКОРИХимиотерапияҚауіпке ұшырағандар саны:КСАЛКОРИХимиотерапияҚауіптер арақатынасы = 0,4995% СА: 0,37–0,64p < 0,0001Қауіптер арақатынасы = 0,4995% СА: 0,37–0,64p < 0,0001 Қысқартылған сөздер: СА — сенімді аралық; N— пациенттердің саны, р –рмәні. 4-сурет.Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар, бұрын ем қабылдаған пациенттердегі 3 фазадағы рандомизацияланған 1007 зерттеуінің емдеу топтары (толық талдауға арналған популяция) бойынша жалпы тірі қалу үшін Каплан — Мейер қисықтары КСАЛКОРИ (N = 173)Медианасы 21,7 айХимиотерапия (N = 174)Медианасы 21,9 айКСАЛКОРИ (N = 173)Медианасы 21,7 айХимиотерапия (N = 174)Медианасы 21,9 айҚауіптер арақатынасы = 0,8595% СА: 0,66–1,10p < 0,1145Қауіптер арақатынасы = 0,8595% СА: 0,66–1,10p < 0,1145Уақыт (айлар)Уақыт (айлар)Тірі қалу ықтималдығы (%) Тірі қалу ықтималдығы (%) Қауіпке ұшырағандар саны:КСАЛКОРИХимиотерапияҚауіпке ұшырағандар саны:КСАЛКОРИХимиотерапия Қысқартылған сөздер: СА — сенімді аралық; N— пациенттердің саны, р –рмәні. 3 фазадағы рандомизацияланған 1007 зерттеуіне кризотинибті қабылдаған 52 пациент және химиотерапия қабылдаған 57 пациент кірістірілді, олар бұрын мидағы симптомсыз метастаздарға қатысты ем қабылдаған немесе қабылдамаған. Бассүйекішілік ауруды бақылау жиілігі (БАБЖ) 12 аптада кризотиниб тобы мен химиотерапия тобында сәйкесінше 65 % және 46 % құрады. Симптомдары мен жалпы ӨС пациенттерден алынған туралы ақпарат, өкпеде қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерге арналған EORTC QLQ-C30 сауалнамасының және оның модулінің көмегімен (EORTC QLQ-LC13) бастапқы деңгейде (1 циклдің 1-күні) және әрбір емдеу циклінің 1-күні жинақталды. Жалпы саны кризотиниб тобындағы 162 пациент және химиотерапия тобындағы 151 пациент EORTC QLQ-C30 және LC13 сауалнамаларын бастапқы деңгейде және бастапқы деңгейдегі қабылдауға барғаннан кейін кемінде 1 рет толтырды. Кризотиниб химиотерапиямен салыстырғанда, кеуденің ауыруы, ентігу немесе жөтел туралы хабарлаған пациенттерде нашарлауына дейінгі уақытты елеулі ұзарта отырып, симптоматикасын жақсартты (медианасы 1,4 аймен салыстырғанда 4,5 ай) (ҚА 0,50; 95% СА: 0,37–0,66; логрангілік р-мәні Хохберг түзетуімен < 0,0001). Кризотиниб химиотерапиямен салыстырғанда, алопецияға (2-ден 15-ке дейінгі циклдер; рмәні < 0,05), жөтелге (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,0001), ентігуге (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,0001), қан аралас қақырыққа (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,05), қолдың немес иықтың ауыруына (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,0001), кеуде қуысының ауыруына (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,0001) және дененің басқа бөліктерінің ауыруына (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,05) қатысты бастапқы деңгейіне қарағанда айтарлықтай айқынырақ жақсаруды көрсетті. Кризотиниб химиотерапиямен салыстырғанда, шеткері нейропатияның (6-дан 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,05), дисфагияның (5-тен 11-ге дейінгің циклдер; рмәні < 0,05) және стоматиттің (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,05) бастапқы деңгейіне қарағанда нашарлаудың едәуір аз болуына алып келді. Тұтас алғанда кризотиниб өмір сапасының жалпы жақсаруы үшін пайдалы болды, сонымен қатар, химиотерапия тобымен салыстырғанда, кризотиниб тобында бастапқы деңгейіне қарағанда айтарлықтай айқынырақ жақсару байқалды (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; рмәні < 0,05). Таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар пациенттердің қатысуымен, бір топпен жүргізілген зерттеулер Кризотинибтің таралған ALK-оң ӨҰЖЕО емдеуде монотерапия түрінде қолданылуы бір топпен жүргізілген халықаралық 2 зерттеуде (1001 және 1005 зерттеулері) зерттелді. Аталған зерттеуге кірістірілген пациенттердің ішінен төменде сипатталған пациенттер бұрын жергілікті таралған немесе метастаздық ауруға қатысы жүйелі ем қабылдаған. Екі зерттеуде де тиімділігін бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесі RECIST сәйкес объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) болды. 1001 зерттеуіне ҮТҚ және ОЖЖ талдауы үшін деректерді жинақтау аяқталған сәтте таралған ALKоң ӨҰЖЕО жалпы саны 149 пациент кірістірілді, оның ішінде 125 пациент бұрын таралған ALKоң ӨҰЖЕО қатысты ем қабылдаған. Демографиялық сипаттамалары мен аурудың сипаттамалары мынадай болды: 50 %-ы — әйелдер, медианалық жас шамасы 51 жас, жалпы жағдайдың ECOG шкаласы бойынша бағалануы бастапқы деңгейде 0 (32 %) немесе 1 (55 %), 61 %-ы еуропалық нәсілділер және 30 %-ының шығу тегі азиялық болды, 1 %-ынан азы зерттеу жүргізу кезінде шылым шегіп жүрген, 27 %-ы бұрын шылым шеккен және 72 %-ы ешқашан шылым шекпеген, 94 % пациентте метастаздар болған, ал 98 %-ында ісіктің гистологиялық типі аденокарцинома ретінде анықталған. Емдеу ұзақтығының мединасы 42 аптаны құрады. 1005 зерттеуінде ҮТҚ және ОЖЖ талдауы үшін деректер жинақтау аяқталған сәтте таралған ALK-оң ӨҰЖЕО бар жалпы саны 934 пациент кризотинибпен емделді. Демографиялық сипаттамалары мен аурудың сипаттамалары мынадай болды: 57 %-ы — әйелдер, медианалық жас шамасы 53 жас, жалпы жағдайдың ECOG шкаласы бойынша бағалануы бастапқы деңгейде 0/1 (82 %) немесе 2/3 (18 %), 52 % еуропалық нәсілділер және 44 %-ының шығу тегі азиялық болды, 4 %-ы зерттеу жүргізу кезінде шылым шегіп жүрген, 30 %-ы бұрын шылым шеккен және 66 %-ы ешқашан шылым шекпеген, 92 % пациентте метастаздар болды, ал 94 %-ында ісіктің гистологиялық типі аденокарцинома ретінде анықталды. Ондай пациенттерді емдеу ұзақтығының медианасы 23 аптаны құрады. Зерттеушінің шешімі бойынша, пациенттердің RECIST критерийлері бойынша аурудың үдеуі анықталғаннан кейін де емделуді жалғастыруына мүмкіндіктері болды. 106 пациенттің жетпіс жетісі (73 %) кризотинибпен ем қабылдауды объективтік тұрғыдан аурудың үдеуі диагнозы қойылғаннан кейін кемінде 3 апта бойы жалғастырды. 1001 және 1005 зерттеулерінен алынған, тиімділігі жөніндегі деректер 6-кестеде келтірілген. 6-кесте. 1001 және 1005 зерттеулерінен алынған, таралған ALK-оң ӨҰЖЕО емдеудің тиімділігін бағалау нәтижелері Тиімділік параметрі — 1001 зерттеуі — 1005 зерттеуі N = 125 а — N = 765 а Объективті жауап жиілігіб [% (95% СА)] — 60 (51 - 69) — 48 (44 - 51) Ісік жауабына дейінгі уақыт [медианасы (ауқымы)], апталар — 7,9 (2,1 - 39,6) — 6,1 (3 - 49) Жауап ұзақтығыв [медианасы (95% СА)], апталар — 48,1 (35,7 - 64,1) — 47,3 (36 - 54) Үдеусіз тірі қалув [медианасы (95%)], айлар — 9,2 (7,3 - 12,7) — 7,8 (6,9 - 9,5)г N = 154д — N = 905д Өлім жағдайларының саны, n (%) — 83 (54 %) — 504 (56 %) Жалпы тірі қалув [медианасы (95% СА)], айлар — 28,9 (21,1 - 40,1) — 21,5 (19,3 - 23,6) Қысқартылған сөздер: СА — сенімді аралық, N/n — пациенттердің саны, ҮТҚ – үдеусіз тірі қалу. а. Деректерді жинақтау аяқталған күні —2011 ж. 1 маусым (1001 зерттеуі) және 2012 ж. 15 ақпан (1005 зерттеуі). б. 1001 зерттеуінде үш пациентте және 1005 зерттеуінде 42 пациентте жауабын бағалауға мүмкіндік болмады. в. Каплан — Мейер әдісі бойынша бағалау. г. 1005 зерттеуінде ҮТҚ жөніндегі деректер қауіпсіздігін талдауға арналған популяциядағы 807 пациентті қамтыды, оларда диагноз FISH әдісімен қойылған (деректер жинақтау аяқталған күн — 2012 ж. 15 ақпан). д. Деректерді жинақтау аяқталған күні — 2013 ж. 30 қараша. Таралған ROS1-оң ӨҰЖЕО Таралған ROS1-оң ӨҰЖЕО емдеу үшін кризотинибті монотерапия түрінде қолдану халықаралық көпорталықтық, бір топпен жүргізілген 1001 зерттеуінде зерттелді. Зерттеуге деректер жинақтау аяқталған сәтте таралған ROS1оң ӨҰЖЕО бар жалпы саны 53 пациент кірістірілді, олардың қатарында таралған ROS1оң ӨҰЖЕО бар, бұрын ем қабылдаған 46 пациент және бұрын жүйелі ем қабылдамаған пациенттердің шектеулі саны болды (N = 7). Тиімділігін бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесі RECIST критерийлеріне сәйкес ОЖЖ болды. Екінші ақырғы нүктелер ісік жауабына дейінгі уақыт (ІЖДУ), ЖҰ, ҮТҚ және ЖТҚ қамтыды. Пациенттер кризотинибті тәулігіне екі рет 250 мг дозада ішу арқылы қабылдады. Демографиялық сипаттамалары мынадай болды: 57 % — әйелдер, медианалық жас шамасы 55 жас, ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың бағалануы бастапқы деңгейде 0 немесе 1 (98 %) немесе 2 (2 %), 57 %-ы еуропалық нәсілділер және 40 %-ының шығу тегі азиялық болды, 25 %-ы бұрын шылым шеккен және 75 %-ы ешқашан шылым шекпеген. Аурудың сипаттамалары мынадай болды: 94 % пациентте — метастаздық ауру, 96 % пациентте ісіктің гистологиялық типі аденокарцинома ретінде жіктелді, және 13 %-ы бұрын метастаздық ауруға қатысты жүйелі ем қабылдамаған. 1001 зерттеуіне тек таралған ROS1оң ӨҰЖЕО бар пациенттер қатыстырылды. Пациенттердің көпшілігінде ROS1оң ӨҰЖЕО диагнозы FISH әдісімен қойылған. Емдеу ұзақтығының медианасы 22,4 айды құрады (95% СА: 15,0 - 35,9). 6 толық жауап және 32 ішінара жауап тіркелді, бұл 72 % ОЖЖ-ға сәйкес келді (95% СА: 58% -83%). ЖҰ медианасы 24,7 айды құрады (95% СА: 15,2 - 45,3). Емдеудің алғашқы 8 аптасы ішінде емге ісіктің объективті жауабы болған 50 % пациент көрсеткішіне қол жеткізілді. ҮТҚ медианасы деректерді жинақтау аяқталған сәтте 19,3 айды құрады (95% СА: 15,2 - 39,1). Деректерді жинақтау аяқталған сәтте жалпы тірі қалу медианасы 51,4 айды құрады (95% СА: 29,3, ҚЖ). Таралған 1001 зерттеуіндегі ROS1-оң ӨҰЖЕО бар пациенттерден алынған, тиімділігі жөніндегі деректер 7-кестеде келтірілген. 7-кесте.1001 зерттеуінде алынған, таралған ROS1-оң ӨҰЖЕО емдеудің тиімділігін бағалау нәтижелері Тиімділік параметрі — 1001 зерттеуі N = 53а Объективті жауап жиілігі (% (95% СА)) — 72 (58 - 83) Ісік жауабына дейінгі уақыт [медианасы (ауқымы)], апталар — 8 (4 - 104) Жауап ұзақтығыб (медиана (95% СА)), айлар — 24,7 (15,2 - 45,3) Үдеусіз тірі қалуб (медиана (95% СА)), айлар — 19,3 (15,2 - 39,1) ЖТҚб [медиана (95% СА)], айлар — 51,4 (29,3 - ҚЖ) Қысқартылған сөздер: СА — сенімді аралық, N — пациенттер саны, ҚЖ — қол жеткізілмеген, ЖТҚ – жалпы тіршілік қабілеті. ЖТҚ шамамен 63 ай кейінгі бақылаудың уақыт медианасына негізделген. а. Деректерді жинақтау аяқталған күні — 2018 ж. 30 маусым. б. Каплан — Мейер әдісі бойынша бағалау. Аденокарцинома жоқтығының гистологиялық тұрғыдан расталуы Бұрын ем қабылдамаған жиырма бір пациент, және бұрын аденокарциномалық емес гистологиялық типті таралған ALKоң ӨҰЖЕО қатысты ем қабылдаған 12 пациент, рандомизацияланған 3 фазадағы сәйкесінше 1014 және 1007 зерттеулеріне қатыстырылды. Бұл зерттеулердегі қосалқы топтардың саны нақты тұжырымдар жасау үшін тым аз болды. 1007 зерттеуінде кризотиниб тобына ЖЖК бар бірде-бір пациенттің рандомизацияланбағандығын және салыстыру препараты ретінде пеметрексед пайдаланылғандығына байланысты 1014 зерттеуіне ЖЖК бар бірде-бір пациенттің кірістірілмегенін айта кету керек. Деректер бұрын аденокарциномалық емес типті ӨҰЖЕО қатысты ем қабылдаған, 1005 зерттеуіндегі 45 пациенттегі (соның ішінде ЖЖК бар 22 пациент) бағаланған жауаптардың негізінде алынды. Ішінара жауаптар аденокарциномалық емес типті ӨҰЖЕО бар 45 пациенттің 20-сында 44 % деңгейіндегі ОЖЖ жағдайында және ӨҰЖЕО ЖЖК бар 22 пациенттің 9-ында 41 % деңгейіндегі ОЖЖ жағдайында байқалған; екі көрсеткіш те 1005 зерттеуінде пациенттердің барлығында байқалған ОЖЖ (54 %) қарағанда төмен. Кризотинибпен қайталап емдеу Кризотинибті алдыңғы емдеу желілерінде қабылдаған пациенттерде кризотинибті қайталап қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі жөнінде деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттер 3 фазадағы рандомизацияланған 1014 зерттеуінде кризотинибті қабылдаған ALKоң ӨҰЖЕО бар 171 пациенттің ішінен, 22-сі (13 %) 65 жас шамасында және одан үлкен болды, ал ALKоң ӨҰЖЕО бар, кризотинибті осы емдеу тобына химиотерапия тобынан ауысу нәтижесінде қабылдаған 109 пациенттің ішінен 26-сы (24 %) 65 жас шамасында және одан үлкен болды. Кризотинибті 3 фазадағы рандомизацияланған 1007 зерттеуінде қабылдаған 172 ALKоң пациенттің ішінен, 27-сі (16 %) 65 жас шамасында және одан үлкен болды. Бір топпен жүргізілген 1001 және 1005 зерттеулеріндегі ALKоң ӨҰЖЕО бар 154 және 1063 пациенттің ішінен сәйкесінше 22-сі (14 %) және 173-і (16 %) 65 жас шамасында және одан үлкен болды. ALKоң ӨҰЖЕО бар пациенттердегі жағымсыз реакциялардың жиілігі 1014 зерттеуіндегі 65 жас шамасындағы, кризотинибті қабылдаған пациенттерде жиірек хабарланған ісіну мен іш қатуды қоспағанда, жалпы алғанда < 65 жас шамасындағы пациенттер мен 65 жас шамасындағы пациенттерде салыстырымды болды (айырмашылығы ≥ 15 % құрады). 3 фазадағы рандомизацияланған 1007 және 1014 зерттеуінде кризотиниб тобында және бір топпен жүргізілген 1005 зерттеуінде > 85 жас шамасындағы немесе одан үлкен пациенттер болмаған. Бір топпен жүргізілген 1001 зерттеуіндегі 154 пациенттің ішінен ALKоң ӨҰЖЕО бар бір пациент > 85 жас шамасында болды (4.2 және 5.2 бөлімдерін қараңыз). Бір топпен жүргізілген 1001 зерттеуіндегі ROS1оң ӨҰЖЕО бар 53 пациенттің ішінен 15 (28 %) пациент 65 жас шамасында немесе одан үлкен болды. 1001 зерттеуінде > 85 жас шамасындағы ROS1оң пациенттер болған жоқ. Балалар Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік (The European Medicines Agency (EMA)) ӨҰЖЕО бар балалар жасындағы пациенттердің барлық субпопуляцияларында кризотинибті зерттеу нәтижелерін ұсынуды талап етпейді (балаларда қолдану туралы мәліметтерді 4.2 бөлімінен қараңыз).

Ксалкори® препаратымен емдеу ісікке қарсы дәрілік препараттарды қолдануда тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен басталуға және жүзеге асырылуға тиіс. ALK және ROS1 транслокациясының бар екенін тестілеу Ксалкори® препаратымен емдеу үшін пациенттерді іріктеу үшін ALK немесе ROS1 гендерінің транслокациясын анықтаудың дәл және валидацияланған әдісі қажет, ол талдаудың жалған-теріс немесе жалған-оң нәтижелерін жоққа шығаруға мүмкіндік береді. ӨҰЖЕО ALK немесе ROS1-оң статусы Ксалкори® препаратымен емдеуді бастағанға дейін анықталуы керек. Аталған зерттеу осындай зерттеулер жүргізуде тәжірибесі бар зертханаларда орындалуға тиіс («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Дозалау режимі Ксалкори® препаратын дозалаудың ұсынылатын режимі - ұзақ уақыт бойы тәулігіне екі рет 250 мг (тәуліктік дозасы 500 мг). Егер препарат дозасын қабылдауды өткізіп алса, пациент препаратты ол жөнінде еске түсірген бойда, бірақ келесі дозаны қабылдаудан 6 сағат бұрын кешіктірмей қабылдауға тиіс - бұл жағдайда өткізіп алған дозасын қабылдауға болмайды. Жіберіп алған дозасының орнын толтыру үшін 2 дозасын бірден қабылдауға болмайды. Препараттың дозасын түзету Жекелей жағымдылығы мен қауіпсіздігіне байланысты, препаратты уақытша тоқтата тұру және/немесе кризотинибтің дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Тәулігіне 2 рет 250 мг дозадағы кризотинибпен ем қабылдап жүрген пациенттер үшін дозасын азайту қажет болған жағдайда, кризотинибтің дозасы төменде көрсетілгендей азайтылуға тиіс • Дозасының алғашқы төмендетілуі: тәулігіне 2 рет 200 мг Ксалкори® • Дозасының екінші төмендетілуі: тәулігіне 1 рет 250 мг Ксалкори® • Тәулігіне 1 рет 250 мг Ксалкори® жақпаған жағдайда, препаратты толықтай тоқтату Гематологиялық және гематологиялық емес уыттылығы үшін дозасын төмендету жөніндегі нұсқаулар 1 және 2-кестелерде келтірілген. Тәулігіне 2 рет 250 мг-ден төмен дозасында ем қабылдап жүрген пациенттер үшін нұсқаулар сәйкесінше 1 және 2-кестелерде келтірілген. 1-кесте. Ксалкори® препаратының дозасын өзгерту – гематологиялық уыттылық а, б CTCAE в бойынша ауырлық дәрежесі — Ксалкори® препаратын дозалау режимі 3-дәреже — ≤ 2-дәрежеге дейін қалпына келгенше қабылдауды тоқтата тұру, артынан сол сызба бойынша қайта бастау 4-дәреже — ≤ 2 дәрежеге дейін қалпына келгенше қабылдауды тоқтата тұру, содан соң келесі төменірек дозасында қайта бастау г, д • лимфопенияны қоспағанда (егер ол клиникалық құбылыстармен, мысалы, оппортунистік инфекциялармен қатар жүрмесе). • нейтропениямен және лейкопениямен пациенттерге арналған. • АҚШ Ұлттық Онкология Институтының (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) анағұрлым жиі кездесетін жағымсыз құбылыстардың ауырлық дәрежесін бағалау критерийі. • қайталану жағдайында препарат қабылдауды ≤ 2-дәрежеге дейін қалпына келгенше тоқтатып, артынан тәулігіне бір рет 250 мг дозада қабылдауды жаңғыртқан жөн. Әрі қарай 4-ауырлық дәрежесінде қайталану жағдайында Ксалкори® препаратын қабылдауды тоқтату керек. • тәулігіне 1 рет 250 мг дозасымен ем қабылдап жүрген пациенттер үшін, немесе дозасы тәулігіне 1 рет 250 мг дейін төмендетілген пациенттер үшін, препаратты баға беру кезеңінде тоқтатқан жөн. 2-кесте. Ксалкори® препаратының дозасын өзгерту - гематологиялық емес уыттылық CTCAE a бойынша ауырлық дәрежесі — Ксалкори® препаратын дозалау режимі ≤ 1 дәрежедегі жалпы билирубин деңгейінде 3 немесе 4 дәрежедегі аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы — ≤ 1-дәрежедегі сауығуға немесе бастапқы деңгейге дейін қалпына келгенше тоқтата тұру, артынан клиникалық тұрғыдан жағымды болса, тәулігіне екі рет 200 мг дейін жоғарылатумен тәулігіне бір рет 250 мг дозада жаңғырту б,в 2, 3 немесе 4 дәрежедегі жалпы билирубин деңгейінің бір мезгілде жоғарылауымен 2, 3 немесе 4-інші дәрежедегі АЛТ немесе АСТ деңгейінің жоғарылауы (холестаз немесе гемолиз болмағанда) — Ксалкори® препаратын толық тоқтату Кез келген дәрежедегі пневмонит/өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА) — Пневмонит/ӨИА-ға күдік туындағанда препаратты қабылдауды уақытша тоқтату және емдеумен байланысты пневмонит/ӨИА расталғанда оны толық тоқтату г 3-дәрежедегі QTc аралығының ұзаруы — ≤ 1-інші дәрежеге дейін қалпына келгенше тоқтата тұру, электролиттер деңгейін анықтау және оны қажеттігіне қарай түзету, содан соң емді келесі төменірек дозасында қайта бастау б,в 4-дәрежедегі QTc аралығының ұзаруы — Ксалкори® препаратын толық тоқтату Ауырлығы 2 немесе 3-інші дәрежедегі брадикардия г, д Симптоматикалық брадикардия, медициналық тұрғыдан ауыр және айтарлықтай болуы мүмкін, медициналық араласым көрсетілген — Ксалкори® препаратын қабылдауды ауырлық дәрежесі ≤ 1-ауырлық дәрежесіне дейін азайғанша немесе жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 немесе одан да көп соғуға дейін қалпына келгенше тоқтата тұру. Гипертензияға қарсы препараттар сияқты, брадикардияның туындауына ықпал етуіне қабілетті қатарлас дәрілік препараттарға баға беру керек. Егер брадикардияның туындауына ықпал еткен қатарлас препарат анықталса, және оны қабылдау тоқтатылса немесе оның дозасы түзетілсе, кризотинибті алдыңғы дозасында тәулігіне бір рет қабылдауды брадикардияның ауырлық дәрежесі ≤ 1-інші ауырлық дәрежесіне дейін азайғаннан немесе жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 немесе одан да көп соғуға дейін қалпына келгеннен кейін жиі қадағалау жүргізе отырып қайта бастау керек. Егер брадикардияның туындауына ықпал еткен қатарлас дәрілік препарат анықталмаса, немесе брадикардияның туындауына ықпал еткен қатарлас дәрілік препараттарды қолдану тоқтатылмаса, немесе олардың дозасы түзетілмесе, кризотинибті қолдануды аз дозадав, брадикардияның ауырлық дәрежесі ≤ 1-ауырлық дәрежесіне дейін азайғаннан кейін немесе жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 немесе одан көп соғуға дейін қалпына келгеннен кейін қайта бастау керек. Ауырлығы 4-дәрежедегі брадикардия г, д, е Өмірге қауіп төндіретін салдарлары, жедел араласымдар көрсетілген — Егер брадикардияның пайда болуына ықпал ететін дәрілік препарат анықталмаса, кризотинибті қабылдау толық тоқтатылуы тиіс. Егер брадикардияның туындауына ықпал еткен қатарлас препарат анықталса, және оны қабылдау тоқтатылса немесе оның дозасы түзетілсе, кризотинибті 250 мг дозада тәулігінев бір рет қабылдауды брадикардияның ауырлық дәрежесі ≤ 1-ауырлық дәрежесіне дейін азайғаннан немесе жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 немесе одан да көп соғуға дейін қалпына келгеннен кейін жиі қадағалау жүргізе отырып қайта бастау керек. Көру бұзылыстарының 4-дәрежесі (көрмей қалу) — Көрудің ауыр бұзылуын бағалау кезінде кризотиниб қолдануды тоқтату керек • АҚШ Ұлттық Онкология Институтының (NCI - National Cancer Institute) анағұрлым жиі кездесетін қолайсыз құбылыстардың ауырлық дәрежесін бағалау критерийлері. • әрі қарай ауырлығы ≥ 3-дәрежедегі қайталау жағдайында Ксалкори® препаратын қабылдауды толық тоқтату керек. • тәулігіне 1 рет 250 мг дозасымен ем қабылдап жүрген пациенттер үшін, немесе дозасы тәулігіне 1 рет 250 мг дейін төмендетілген пациенттер үшін, препаратты баға беру кезеңінде тоқтатқан жөн. • «Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз. • жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 соғудан кем (соғу/мин). • қайталануына байланысты препаратты толық тоқтату. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Ксалкори® препаратының балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер Препараттың бастапқы дозасын түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Кризотиниб бауырда қарқынды метаболизденеді. Кризотиниб бауыр функциясының бұзылуы кезінде сақтықпен қолданылуы тиіс. Ұлттық Онкология Институтының (ҰОИ) жіктемесіне сүйене отырып бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі бұзылуы бар пациенттер үшін (АСТ > ҚЖШ және жалпы билирубин ≤ ҚЖШ немесе АСТ және жалпы билирубин > ҚЖШ, бірақ ҚЖШ қатысты ≤1,5 есе) кризотинибтің бастапқы дозасын түзету қажет емес. Бауыр функциясының орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттер үшін (АСТ және жалпы билирубин ҚЖШ қатысты > 1,5 және ҚЖШ қатысты ≤ 3 есе) ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне екі рет 200 мг құрайды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттер үшін (АСТ және жалпы билирубин ҚЖШ қатысты > 3 есе) ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 250 мг құрайды. Кризотинибтің дозасын Чайлд-Пью жіктемесі бойынша түзету бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде зерттелген жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясының жеңіл (60 ≤ КрКл < 90 мл/мин) және орташа дәрежедегі (30 ≤ КрКл <60 мл/мин) бұзылуы бар пациенттерге препараттың бастапқы дозасын түзету ұсынылмайды. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар (КлКр < 30 мл/мин) пациенттерде кризотинибтің қан плазмасындағы концентрациясы жоғары болуы мүмкін. Гемодиализ немесе перитонеальді диализді қажет етпейтін, бүйректің ауыр бұзылуы бар пациенттерде Ксалкори® препаратының дозасын тәулігіне бір рет ішке 250 мг дейін өзгерту керек. Кем дегенде 4 апталық емдеуден кейін препараттың дозасын жекелей қауіпсіздігі мен жағымдылығына қарай тәулігіне екі рет 200 мг дейін арттыруға болады. Қолдану тәсілі Ішке қабылдауға арналған. Капсулаларды бүтіндей, дұрысы сумен жұтқан жөн, оларды езуге, ерітуге немесе ашуға болмайды. Ксалкори® препаратын тамақ ішуге байланыссыз қабылдау керек. Грейпфруттарды немесе грейпфрут шырынын қабылдауға болмайды, өйткені ол плазмадағы Ксалкори® препаратының концентрациясын арттыруы мүмкін, сонымен бірге шайқурайды қабылдауға болмайды, өйткені ол плазмадағы кризотиниб концентрациясын төмендетеді. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Сіздің бұл жағдайдағы әрекеттеріңіз, келесі дозасын қабылдауға дейін қанша уақыт қалғандығына байланысты. • Егер келесі дозасын қабылдауға дейін 6 сағат немесе одан көп уақыт қалса, жіберіп алған капсуланы есіңізге түскен бойда қабылдаңыз. Содан соң келесі капсуланы әдеттегі уақытында қабылдаңыз. • Егер келесі дозасын қабылдауға дейін 6 сағаттан аз уақыт қалса, жіберіп алған капсуланы қабылдамаңыз. Содан соң келесі капсуланы әдеттегі уақытында қабылдаңыз. Дәрігерге келесі барғанда, қабылдауды жіберіп алғандығыңыз туралы айтыңыз. Жіберіп алған дозасының орнын толтыру үшін екі есе дозасын (екі капсуланы бірден) қабылдамау керек. Егер Ксалкори® препаратын қабылдағаннан кейін құссаңыз, қосымша дозасын пайдаланбаңыз, жай ғана келесі дозасын әдеттегі уақытында қабылдаңыз. Тоқтату синдромы қаупінің болуына көрсетілім • Ксалкори® препаратын дәрігер тағайындаған мерзім бойына күн сайын қабылдау маңызды. Егер Сіз препаратты тағайындалғанындай қабылдай алмасаңыз немесе оның Сізге енді қажет еместігін сезсеңіз, бірден өз дәрігеріңізге жүгініңіз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі кеңестер • Егер Сізде осы препаратты қолдану туралы қосымша сұрақтар туындаса, дәрігермен кеңесіңіз.

Әсер етуші затқа (кризотинибке) немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

• Бұл препарат, барлық басқа дәрілік препараттар сияқты, жағымсыз әсерлерді туғызуы мүмкін, әйтсе де пациенттердің барлығында емес. Егер қандай да бір жағымсыз әсерлер пайда болса, дәрігерге қаралыңыз. Бұл сондай-ақ осы қосымша парақта аталған ықтимал жағымсыз әсерлерге де қатысты. Кейбір жағымсыз әсерлер ауыр болуы мүмкін. Төменде көрсетілген кез келген күрделі жағымсыз әсерлер пайда болған кезде («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз) дереу дәрігерге қаралу керек. • Бауыр жеткіліксіздігі Егер Сіз әдеттегіден қаттырақ шаршағаныңызды сезінсеңіз, теріңіз немесе аққабығыңыз сарғайған болса, несеп қарайса немесе күңгірттенсе (шай түстес), жүрегіңіз айныса, құссаңыз немесе тәбетіңіз төмендесе, ішіңіздің оңжағы ауырса, қышыну пайда болса немесе әдеттегіден көгерулер оңайырақ пайда болса, дереу дәрігерге хабарлаңыз. Дәрігер бауыр функциясын тексеру үшін қан талдауын жүргізуі мүмкін, егер нәтижелер қалыптан ауытқып кетсе, Ксалкори® препаратының дозасын төмендету немесе емді тоқтату туралы шешім қабылдауы мүмкін. • Өкпенің интерстициальді ауруы/пневмонит Егер тыныс алуыңыз қиындап кетсе, әсіресе жөтелмен немесе дене температурасының жоғарылауымен байқалса, дәрігеріңізге дереу хабарлаңыз. • Лейкоциттер санының азаюы (нейтрофилдерді қоса алғанда) Егер Сізде дене температурасы жоғарыласа немесе инфекция дамыса, дереу дәрігерге хабарлаңыз. Дәрігеріңіз қан талдауын жүргізуі мүмкін, егер нәтижелер қалыптан ауытқыса, Ксалкори® препаратының дозасын төмендету туралы шешім қабылдауы мүмкін. • Бас айналу, естен тану немесе кеудедегі жайсыздық Электрлік белсенділіктің (электрокардиограммада көрінетін) немесе жүрек ырғағының өзгеру белгілері болуы мүмкін симптомдар пайда болса, дереу дәрігеріңізге хабарлаңыз. Ксалкори® препаратымен емдегенде жүрекпен байланысты проблемалар жоқ екеніне көз жеткізу үшін дәрігеріңіз электрокардиография жүргізуді тағайындауы мүмкін. • Бір немесе екі көздің толық немесе ішінара көрмей қалуы Дереу емдеуші дәрігерге көздің көрмей қалғанын немесе көрудің нашарлағанын, мысалы, бір немесе екі көздің көру қабілетінің нашарлағанын хабарлаңыз. Емдеуші дәрігер Ксалкори® препаратымен емдеуді тоқтатып, Сізді офтальмологке жолдауы мүмкін. Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау мынадай критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Жүйелік-ағзалық класс — Өте жиі — Жиі — Жиі емес Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Нейтропенияа (22 %) Анемияб (15 %) Лейкопенияв (15 %) Зат алмасу және тамақтану бұзылыстары — Тәбеттің төмендеуі (30%) — Гипофосфатемия (6 %) Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Нейропатияг (25 %) Дисгевзия (21 %) Көру ағзасы тарапынан бұзылулар — Көрудің бұзылуыд (63%) Жүрек тарапынан бұзылулар — Бас айналуе (26%) Брадикардияж (13 %) — Жүрек жеткіліксіздігіз (1 %) Электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруы (4 %) Естен тану (3 %) Тыныс алу жүйесі, кеуде және көкірекорта ағзалары тарапынан бұзылулар — Өкпенің интерстициальді ауруыи (3 %) Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Құсу (51%) Диарея (54%) Жүрек айнуы (57%) Іш қату (43%) Іштің ауыруы к (21 %) — Эзофагитл (2 %) Диспепсия (8 %) — Асқазан-ішек жолының тесілуім (<1 %) Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Трансаминазалар деңгейінің жоғарылауын (32 %) — Қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы (7 %) — Бауыр жеткіліксіздігі (<1 %) Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Бөртпе (13%) — Фотосезімталдық (<1 %) Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Бүйрек кистасы о (3 %) Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауып (8 %) — Бүйректің жедел жеткіліксіздігі (<1 %) Бүйрек жеткіліксіздігі (<1 %) Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы бұзылулар — Ісінур (47%) Қатты қажу (30%) Зертханалық және аспаптық деректер — Қандағы тестостерон деңгейінің төмендеуіс (2 %) — Қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы (<1 %)* Даму механизмдері бірдей немесе бірдей жағдайды немесе ауруды білдіретін терминдер бірге топтастырылды және бір жағымсыз реакция аясында тіркелді. Сәйкесінше жағымсыз реакцияға қатысы бар терминдер төменде келтірілгендей, жақшаның ішінде көрсетілген. * Креатинфосфокиназаны талдау кризотинибтің клиникалық зерттеулерінде стандартты зертханалық зерттеу болған жоқ. • Нейтропения (фебрильді нейтропения, нейтропения, нейтрофилдер санының азаюы). • Анемия (анемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуі, гипохромдық анемия). • Лейкопения (лейкопения, лейкоциттер санының азаюы). • Нейропатия (ашыту сезімі, дизестезия, дененің түршігу сезімі, жүріс-тұрыстың бұзылуы, гиперестезия, гипестезия, гипотония, қимыл-қозғалыс функциясының бұзылуы, бұлшықет атрофиясы, бұлшықет әлсіздігі, невралгия, неврит, шеткері нейропатия, нейроуыттылық, парестезия, шеткері моторлық нейропатия, шеткері сенсомоторлық нейропатия, шеткері сенсорлық нейропатия, асық жілік жүйкесінің салдануы, полинейропатия, сенсорлық бұзылулар, терінің ашытып күйдіру сезімі). • Көрудің бұзылуы (диплопия, жарықтың айналасындағы сәуле жиектері, көз қарығуы, фотопсия, нашар көру, көру өткірлігінің төмендеуі, айқын көру, көрудің бұзылуы, көру персеверациясы, шыны тәрізді дененің жүзбелі бұлыңғырлануы). • Бас айналуы (тепе-теңдіктің бұзылуы, бас айналуы, постуральді бас айналуы, естен тану алдындағы жағдай). • Брадикардия (брадикардия, жүректің жиырылу жиілігінің азаюы, синустық брадикардия). • Жүрек жеткіліксіздігі (жүрек жеткіліксіздігі, жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, лықсыту фракциясының төмендеуі, сол жақ қарынша жеткіліксіздігі, өкпенің ісінуі). Бұрын кризотиниб қабылдаған пациенттердің 19%-ында жүректің кез келген ауырлық дәрежесіндегі жеткіліксіздігі байқалғаны, 8 пациентте (0,5%) 3 немесе 4-дәрежесі болғаны, ал 3 пациентте (0,2%) өліммен аяқталған жағдайы көрсетілген. • Өкпенің интерстициальді ауруы (жедел респираторлық дистресс-синдром, альвеолит, өкпенің интерстициальді ауруы, пневмонит). • Іштің ауыруы (іштегі жайсыздық, іштің ауыруы, іштің төменгі бөлігінің ауыруы, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, саусақпен басқан кездегі іштің ауыруы). • Эзофагит (эзофагит, өңештің ойықжарасы). • Асқазан-ішек жолы ағзаларының тесілуі (асқазан-ішек жолы ағзаларының тесілуі, ішектің тесілуі, жуан ішектің тесілуі). • Трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы (аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, гаммаглутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, бауыр функциясының бұзылуы, бауырдың функциялық сынамалары көрсеткіштерінің бұзылуы, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы). • Бүйрек кистасы (бүйрек абсцесі, бүйрек кистасы, бүйрек кистасынан қан кету, бүйрек кистасының инфекциясы). • Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы (қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, креатининнің бүйректік клиренсінің төмендеуі). • Ісіну (беттің ісінуі, жайылған ісіну, жергілікті домбығу, жергілікті ісіну, ісіну, шеткері ісіну, периорбиталық ісіну). • Қандағы тестостерон деңгейінің төмендеуі (қандағы тестостерон деңгейінің төмендігі, гипогонадизм, салдарлы гипогонадизм). Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

• Препараттың артық дозалануын емдеу жалпы демеуші шараларды атқарумен жүзеге асырылады. Ксалкори® препаратына арналған антидот жоқ.

ALK және ROS1 экспрессиясының статусын бағалау ALK немесе ROS1 экспрессиясының статусын бағалағанда пациентте жалған теріс немесе жалған оң талдау нәтижелерінен аулақ болуға мүмкіндік беретін жақсы валидацияланған және сенімді әдіс таңдалғаны маңызды. Гепатоуыттылығы Кризотинибпен ем қабылдаған пациенттерде препаратты қабылдаудан туындаған гепатоуыттылық жағдайлары байқалды (кейбір жағдайларда өліммен аяқталған). АЛТ, АСТ және жалпы билирубин деңгейлерін қоса, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерін емдеудің алғашқы 2 айы бойына аптасына бір рет, содан соң – айына бір рет және клиникалық көрсетілімдері бойынша, сондай-ақ көрсеткіштер 2-ші, 3-ші немесе 4-ші дәрежеге дейін артқан кезде жиірек анықтап отыру керек. Трансаминазалар деңгейі жоғарылаған пациенттерді жүргізу туралы мәліметтерді «Дозалау режимі» бөлімінен қараңыз. Өкпенің интерстициальді ауруы/пневмонит Ксалкори® препаратын қабылдап жүрген пациенттерде ауыр, өмірге қауіп төндіретін немесе өліммен аяқталатын өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)/пневмонит дамуы мүмкін. Өкпенің интерстициальді ауруын/пневмонитті білдіретін өкпе симптомдары бар пациенттердің жай-күйін бақылап отыру қажет. Өкпенің интерстициальді ауруы/пневмонитке күдік туындаған жағдайда Ксалкори® препаратымен емдеу тоқтатылуы тиіс. Дәрілік ӨИА/пневмонитті пневмонит, радиациялық пневмонит, аллергиялық пневмонит, интерстициальді пневмонит, өкпе фиброзы, жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС), альвеолит, өкпе инфильтрациясы, пневмония, өкпенің ісінуі, өкпенің созылмалы обструктивті ауруы, плевралық жалқық, аспирациялық пневмония, бронхит, облитерациялайтын бронхиолит және бронхоэктазия секілді келесі ӨИА ұқсас жағдайлары бар пациенттерде дифференциалдық диагностикалауда қойылуы мүмкін диагноз ретінде қарастыру керек. ӨИА/пневмониттің пайда болуының басқа да ықтимал себептерін жоққа шығару керек, егер пациентте емге байланысты ӨИА/пневмонит диагнозы қойылса, Ксалкори® препаратымен емдеу толық тоқтатылуы тиіс («Дозалау режимі» бөлімін қараңыз). QT аралығының ұзаруы Кризотинибті қабылдайтын пациенттердегі («Дозалау режимі» бөлімін қараңыз) QTс аралығының ұзаруы байқалды, ол қарыншалық тахиаритмия қаупінің жоғарылауына (мысалы, «пируэт» типі полиморфты қарыншалық тахикардия (torsades de pointes)) немесе кенеттен өлімге әкелуі мүмкін. Кризотинибпен емдеудің пайдасы мен әлеуетті қаупін емді бастар алдында анамнезінде QTс аралығының ұзаруына бейімділікпен брадикардиясы бар пациенттерде, бір мезгілде аритмияға қарсы препараттарды немесе QT аралығын ұзартуға белгілі қабілетімен басқа дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттерде және жүрек ауруымен, брадикардиямен және (немесе) электролиттік зат алмасуының бұзылуымен пациенттерде ескеру керек. Ксалкори® препаратын осындай пациенттерде сақтықпен қолдану керек, және оны қабылдаған жағдайда үнемі электрокардиография (ЭКГ) жасау, электролиттер деңгейін анықтау және бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Ксалкори® препаратын қолданғанда тікелей препараттың бірінші дозасын қабылдар алдында ЭКГ жасау және электролиттер деңгейін анықтау (мысалы, кальций, магний мен калий) керек, құсу, диарея, сусыздану немесе бүйрек функциясының бұзылуы болған жағдайда әсіресе емнің басында ЭКГ жасау және электролиттер деңгейін анықтауды мезгіл-мезгіл жасау ұсынылады. Қажет болғанда электролиттер деңгейіне түзету жүргізіледі. QTc аралығы бастапқы деңгейімен салыстырғанда 60 мсек немесе одан аса ұзарса, егер бұл кезде QTc < 500 мсек құраса, кризотинибті қабылдауды тоқтату және кардиологқа қаралу ұсынылады. Егер QTc аралығы 500 мсек немесе артықты құраса, дереу кардиологқа қаралу ұсынылады («Дозалау режимі» бөлімін қараңыз). Брадикардия Кез келген себеп шартты брадикардия кризотиниб қабылдаған пациенттердің 13% - ында байқалды. Ксалкори® препаратын қабылдайтын пациенттерде симптоматикалық брадикардия (мысалы, естен тану, бас айналуы және гипотензия) дамуы мүмкін. Кризотинибтің оның сиреуімен жүректің жиырылу жиілігіне толық әсері емді бастағаннан кейін тек бірнеше аптадан кейін дамуы мүмкін. Барлық мүмкін жағдайларда кризотинибті брадикардияны туындатуға қабілетті басқа дәрілермен (мысалы, бета-блокаторлармен, верапамил мен дилтиазем, клонидин мен дигоксин секілді кальций өзекшелерінің дигидропиридинді емес блокаторларымен) біріктірілімде қолданудан аулақ болу керек, өйткені бұл симптоматикалық брадикардияның даму қаупін арттырады. Жүректің жиырылу жиілігі мен артериялық қысымды жүйелі түрде анықтап отыру қажет. Симптомсыз брадикардия жағдайында дозасын өзгерту қажет емес. Симптомдары бар брадикардия пайда болған пациенттерді емдеу «Препараттың дозасын түзету» бөлімінде қарастырылған. Жүрек жеткіліксіздігі Тіркеуден кейінгі қадағалау барысында жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ауыр, өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге соқтыратын жағымсыз реакциялар туралы хабарланды. Бұрыннан кардиологиялық бұзылулары бар немесе оларсыз, кризотинибті қабылдап жүрген пациенттерде, жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдары (ентігу, ісінулер, сұйықтықтың іркілуіне байланысты жылдам салмақ қосу) қадағалануы тиіс. Ондай симптомдар пайда болған жағдайда, препаратты қабылдауды тоқтату, дозасын төмендету немесе емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Нейтропения және лейкопения ALK немесе ROS1-оң ӨҰЖЕО бар пациенттерде ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі нейтропения жағдайлары өте жиі (12 %) байқалды. Ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі лейкопения жағдайлары жиі (3 %) байқалды. Кризотинибті қолданған кезде пациенттердің 0,5 %-дан азында фебрильді нейтропения байқалды. Лейкоциттік формуланы анықтаумен қанның жалпы талдауын клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес жүргізу және 3 немесе 4 дәрежедегі ауырлықтағы бұзылулар байқалса немесе пациентте қызба пайда болса немесе инфекция дамыса жиі қайталау керек («Дозалау режимі» бөлімін қараңыз). Асқазан-ішек жолы ағзаларының тесілуі Кризотинибті қолданғанда асқазан-ішек жолының тесілу жағдайлары тіркелген. Ксалкори® препаратын тіркеуден кейін қолданғанда өліммен аяқталған асқазан-ішек жолының тесілу жағдайлары тіркелді. Кризотинибті асқазан-ішек жолының тесілу қаупі бар пациенттерде (мысалы, анамнезінде дивертикулит немесе асқазан-ішек жолының ісігінің метастазы бар пациенттерде, сондай-ақ кризотинибпен бір мезгілде асқазан-ішек жолының тесілу қаупін жоғарылату қабілеті белгілі препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде) сақтықпен қолдану керек. Дамыған асқазан-ішек жолының тесілуі бар пациенттерде Ксалкори® препаратын қабылдауды тоқтату керек. Пациенттерге асқазан-ішек жолының тесілуінің алғашқы белгілері туралы және олар пайда болғанда дереу медициналық көмекке жүгіну керектігі туралы ескерту керек. Бүйрекке әсері Кризотинибті қабылдаған пациенттерде қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы мен креатинин клиренсінің төмендеуі байқалды. Бүйрек жеткіліксіздігі және бүйректің жедел жеткіліксіздігі кризотиниб қабылдаған пациенттерде тіркелген. Сондай-ақ, өліммен аяқталған жағдайлар, гемодиализ қажет болған жағдайлар және ауырлығы 4-дәрежедегі гиперкалиемия жағдайлары байқалды. Пациенттерде бастапқы деңгейдегі және кризотинибпен емделу кезіндегі бүйрек функциясына бақылау жасау ұсынылады, сонымен қатар, қауіп факторлары немесе анамнезінде бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге ерекше көңіл бөлінуге тиіс. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар, перитонеальді диализ немесе гемодиализді қажет етпейтін пациенттерде Ксалкори® препаратының дозасын түзету керек («Дозалау режимі» бөлімін қараңыз). Көруге әсері ALK немесе ROS1-оң ӨҰЖЕО бар пациенттердегі 4 (0,2 %) пациентте көрмей қалумен байқалатын көру аймағының 4-дәрежедегі ақауы жағдайлары байқалды. Көрмей қалудың ықтимал себептері ретінде көру жүйкесінің атрофиясы мен көру жүйкесінің зақымдалуы аталды. Көрудің ауыр бұзылуы (көру өткірлігінің бір немесе екі көз үшін 6/60-дан аз ең жоғарғы түзетілуімен) алғаш дамып отырған пациенттерге Ксалкори® препаратын қолдануды тоқтату керек («Дозалау режимі» бөлімін қараңыз). Ең жоғарғы түзетілуімен көру өткірлігін өлшеуден, торқабық фотографиясынан, көру аймағын тексеруден, оптикалық когеренттік томографиядан (ОКТ) және алғаш дамып отырған көрудің ауыр бұзылуы жағдайында қажетті басқа тексерулерден тұратын офтальмологиялық тексеру жүргізу қажет. Көрудің ауыр бұзылуы бар пациенттерде Ксалкори® препаратын қолдануды қайта бастаудың қауіптерін сипаттау үшін жеткілікті ақпарат жоқ. Ксалкори® препаратын қолдануды қайта бастау жөнінде шешім қабылдаған кезде пациент үшін ықтимал пайдасын ескеру керек. Егер көру бұзылыстары байқалса және ол бұзылыстардың ауырлық дәрежесі сақталып қалса немесе күшейе түссе, офтальмологиялық тексеру жүргізу керек. Фотосезімталдық Ксалкори® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде фотосезімталдық тіркелген («ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар» бөлімін қараңыз). Пациенттерге Ксалкори® препаратын қолдану кезінде күн сәулесінің ұзақ әсерінен қорғануды және таза ауада болған кезде қорғаныс шараларын қолдануды (мысалы, қорғаныс киімін кию және (немесе) күннен қорғайтын құралдарды пайдалану) ұсынған жөн. Дәріаралық өзара әрекеттесулер Кризотинибті CYP3A4 күшті тежегішерімен және CYP3A4 күшті немесе орташа индукторларымен бірге қолдануға жол бермеу керек. Кризотинибті емдік индексі тар CYP3A4 субстраттарымен бір мезгілде қолдануға жол бермеу керек. Кризотинибті брадикардияны туғызуға қабілетті басқа дәрілік заттармен, QT аралығын ұзартатыны белгілі дәрілік препараттармен, және (немесе) аритмияға қарсы дәрілермен біріктіріп қолданбаған жөн. Препараттың тағам өнімдерімен өзара әрекеттесуі Кризотинибпен емдеу кезінде грейпфруттарды немесе грейпфрут шырынын пайдаланбау керек («Дозалау режимі» және «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесулері» бөлімдерін қараңыз). ӨҰЖЕО аденокарциномалық емес гистологиялық типі Препараттың ALK-оң немесе ROS1-оң ӨҰЖЕО жалпақ жасушалы карциноманы (ЖЖК) қоса, аденокарциномалық емес гистологиялық типі бар пациенттерде қолданылуы жөніндегі ақпарат көлемі шектеулі. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Балалар мен жасөспірімдерді бұл препаратпен емдеу ұсынылмайды. Қолданылу көрсетілімдері балалар мен жасөспірімдерге қатысты емес. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері • Ксалкори® препараты автокөлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне елеусіз әсер етеді. Сіз көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу кезінде сақ болуыңыз керек, өйткені, Ксалкори® препаратын қабылдап жүрген пациенттер көру бұзылысын, бас айналуын немесе шаршауды сезінуі мүмкін. Ксалкори® препаратының құрамында натрий бар Бұл дәрілік препараттың құрамында 200 мг немесе 250 мг капсулаға 1 ммоль-ден аз (23 мг) натрий бар. Осылайша, іс жүзінде оның «құрамында натрий жоқ» деуге болады.

Бұл препаратты қабылдауды бастар алдында, егер Сіз жүкті болсаңыз, жүкті болуыңыз мүмкін болса немесе емшек емізіп жүрсеңіз, дәрігерге немесе фармацевтке хабарлаңыз. Ксалкори® препаратымен емделу кезінде әйелдерге жүктіліктен, ал ерлерге — балалы болудан сақтану ұсынылады, өйткені бұл препарат балаға зиянды болуы мүмкін. Осы препаратты қабылдап жүрген пациенттер, жүкті болуы немесе балалы болуы мүмкін болса, олар емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кемінде 90 күн бойы жүктіліктен сақтанудың талапқа сай тәсілдерін пайдалануы тиіс, өйткені ұрықтануға қарсы пероральді дәрілер Ксалкори® препаратын қабылдау кезінде тиімсіз болуы мүмкін. Ксалкори® препаратымен емделу кезінде бала емізбеңіз. Ксалкори® препараты емшек еміп жүрген балаға зиян тигізуі мүмкін. Егер Сіз жүкті болсаңыз немесе емшек емізіп жүрсеңіз, жүктімін деп ойласаңыз немесе жүктілікті жоспарлап жүрсеңіз, бұл дәрілік препаратты қабылдар алдында өзіңіздің емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз.

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер Қан сарысуындағы кризотиниб концентрациясын арттыруы мүмкін препараттар Кризотинибті CYP3A күшті тежегіштерімен бірге қабылдау оның қан плазмасындағы концентрациясының артуына әкеледі деп болжанады. Ксалкори® препаратының 150 мг бір реттік пероральді дозасын кетоконазолмен (тәулігіне екі рет 200 мг), CYP3A күшті тежегішімен бірге қабылдау, кризотинибтің жүйелі экспозициясының артуына алып келді, бұл ретте кризотинибтің концентрациясының нөлден бастап шексіздікке дейінгі уақытқа тәуелділігі қисығы астындағы ауданы (AUCinf) мен плазмада байқалған ең жоғарғы концентрациясының (Cmax) мәндері кризотинибті жеке-дара қабылдаған кездегіге қарағанда сәйкесінше 3,2 және 1,4 есе жоғары болды. Кризотинибті (тәулігіне бір рет 250 мг) CYP3A4 күшті тежегіші итраконазолды (тәулігіне бір рет 200 мг) бірнеше рет қабылдаумен бірге бірнеше рет қабылдау, кризотинибтің AUCtau және Cmax тепе теңдік шамаларының тек кризотинибті қабылдағандағы осындай көрсеткіштермен салыстырғанда шамамен, сәйкесінше 1,6 және 1,3 есе жоғарылауына алып келген. Сондықтан атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромцин және эритромицин сияқты препараттарды қоса, бірақ осылармен шектелмей, CYP3A күшті тежегіштерінің кризотинибпен бірге қабылдануын болдырмау керек. Пациент үшін ықтимал пайдасы қаупінен басым түспейтін жағдайларда, пациенттер кризотинибпен емдеумен байланысты жағымсыз құбылыстарды анықтау мақсатында қадағалауда болуы тиіс («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). CYP3A орташа тежегіштерімен, дилтиаземмен немесе верапамилмен емдеуден кейін кризотинибтің тепе теңдік күйдегі AUC шамасының 17 %-ға артқаны байқалған. Сондықтан кризотинибті CYP3A орташа тежегіштерімен бірге абайлап қолдану ұсынылады. Грейпфруттар немесе грейпфрут шырыны да Ксалкори® препаратының қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін, сондықтан оларды бір мезгілде қолдануға болмайды («Дозалау режимі» және «Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімдерін қараңыз). Қан плазмасындағы кризотиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін препараттар Ксалкори® препаратының бір реттік 250 мг дозасы мен CYP3A4 күшті индукторын рифампицинді (тәулігіне бір рет 600 мг) бірге қабылдау кризотиниб үшін AUCinf және Cmax шамаларының тек бір ғана кризотинибті қабылдағандағы осы шамалармен салыстырғанда, сәйкесінше 84 % және 79 %-ға төмендеуіне алып келеді. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин және шайқурай секілді CYP3A күшті индукторларын Ксалкори® препаратымен бірге қабылдануын болдырмау керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Басқаларымен қатар, эфавиренз немесе рифабутинді қоса, орташа индукторлардың әсері түпкілікті анықталмаған, сондықтан олардың да кризотинибпен бірге қолданылуына жол бермеу керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Асқазан pH жоғарылататын дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану Ксалкори® препаратының сулы еріткіштердегі ерігіштігі pH мәніне байланысты, бұл кезде pH төменірек (қышқылды) мәні жоғары ерігіштікке әкеледі. 40 мг дозада тәулігіне бір рет эзомепразолмен 5 күн бойы емдегеннен кейін Ксалкори® препаратын 250 мг дозада бір рет қабылдау кризотинибтің жалпы әсерінің (AUCinf) шамамен 10 %-ға төмендеуіне әкеледі және ең жоғары әсеріне (Cmax) ықпал етпейді; жалпы әсерінің өзгеру дәрежесі клиникалық мәнді болып саналмайды. Осылайша, Ксалкори® препаратын асқазанның pH мәнін жоғарылататын препараттармен (протонды помпа тежегіштері, H2-блокаторлары немесе антацидтер секілді) бір мезгілде қолданғанда, бастапқы дозасын түзету қажет етілмейді. Плазмадағы концентрациясы кризотинибтің әсерінен өзгеруі мүмкін препараттар Обыры бар пациенттерде 28 күн тәулігіне екі рет 250 мг дозада Ксалкори® препаратын қабылдағаннан кейін пероральді қабылданған мидазолам AUCinf шамасы мидазоламды жеке қабылдау кезіндегіден 3,7 есе жоғары болды, бұл кризотинибтің CYP3A орташа тежегіші екенін айғақтады. Сондықтан, басқаларынан тыс, альфентанил, цизаприд, циклоспорин, қастауыш алкалоидтарының туындылары, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус пен такролимусты қоса, емдік индексі тар CYP3A субстраттары мен Ксалкори® препаратымен бірге қабылдауға болмайды («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Егер бірге қабылдау қажет болса, клиникалық көрсеткіштерін тиянақты бақылауды қамтамасыз еткен жөн. Кризотиниб CYP2B6 тежегіші болып табылады. Сондықтан Ксалкори® препараты CYP2B6 ферментімен метаболизденетін бірге қабылданатын дәрілік препараттардың (мысалы, бупропион, эфавиренз) плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Кризотиниб прегнан Х-рецепторымен (PXR) және андростандардың конститутивті рецепторымен (CAR) реттелетін ферменттерді, мысалы, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 және UGТ1A1 индукциялауы мүмкін. Алайда индукциялануы кризотиниб CYP3A маркерлі субстраты – мидазоламмен бірге қабылданған кезде байқалмаған. Ксалкори® препаратын көбінесе осы ферменттермен метаболизденетін препараттармен үйлестіргенде сақтықпен қолданылу керек. Ксалкори® препаратымен бірге қабылдағанда пероральді контрацептивтердің тиімділігінің азаюы мүмкін екенін атап өту керек. Кризотиниб UGT1A1 мен UGT2B7 ферменттерінің әлсіз тежегіші болып табылады. Сондықтан кризотиниб олармен бір мезгілде қолданылатын, негізінен UGT1A1 ферментімен (мысалы, ралтегравир және иринотекан) немесе UGT2B7 ферментімен (мысалы, морфин мен налоксон) метаболизденетін дәрілік препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Кризотинибтің ішектік P-gp тежейтін мүмкіндігі бар. Сондықтан кризотинибті P-gp субстраттары болып табылатын препараттармен (мысалы, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) бірге қабылдау олардың емдік әсері мен жағымсыз реакцияларын күшейтуі мүмкін. Кризотинибті осы препараттармен бірге қабылдағанда мұқият клиникалық бақылауды қамтамасыз ету ұсынылады. Кризотиниб OCT1 және OCT2 ақуыздарының тежегіші болып табылады. Сондықтан кризотиниб олармен бір мезгілде қабылданатын OCT1 және OCT2 ақуыздарының субстраттары болып табылатын (мысалы, метформин мен прокаинамид) препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері Кризотинибті қолданғанда QT аралығының ұзарғаны байқалды. Осылайша, кризотинибті QT аралығын ұзартатыны белгілі препараттармен немесе көпформалы қарыншалық пароксизмалы тахикардияны (Torsades de pointes) индукциялайтын дәрілік препараттармен (мысалы, IA класты (хинидин, дизопирамид) немесе III класты (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихоздық препараттар және т.б.) бірге қолдану қажеттілігін мұқият бағалау керек. Осы типті препараттармен бірге қабылдаған жағдайда QT аралығын бақылап отырған жөн («Дозалау режимі» және «Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімдерін қараңыз). Кризотинибті шамадан тыс брадикардия қаупіне байланысты брадикардия туындататын басқа препараттармен (мысалы, верапамил және дилтиазем сияқты кальций өзекшелерінің дигидропиридинді емес блокаторларымен, бета-блокаторлармен, клонидинмен, гуанфацинмен, дигоксинмен, мефлохинмен, антихолинэстеразалық дәрілермен, пилокарпинмен) бір мезгілде сақтықпен қолдану керек («Дозалау режимі» және «Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімдерін қараңыз).

Сақтау мерзімі 4 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!