Клопидогрель Вива Фарм таблетки 75 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - клопидогрел гидросульфаты 97.875 мг (75.000 мг клопидогрелге шаққанда), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, маннитол, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, коллоидты кремнийдің қостотығы, гидрогенделген майсана майы, үлбірлі қабықтың құрамы, ақ (дайын қоспасы): поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль/ макрогол, тальк. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді екі жақ беті дөңес, ақ немесе ақ дерлік түсті қабықпен қапталған таблеткалар.

Ересектердегі атеротромбоздық асқынулардың салдарлы профилактикасында • миокард инфарктісімен (бірнеше күннен бастап 35 күннен аз уақытқа дейін), ишемиялық инсультпен (7 күннен бастап 6 айдан аз уақытқа дейін) ауыратын пациенттер немесе шеткері артериялардың диагностикаланған аурулары бар пациенттер • жедел коронарлық синдроммен ауыратын пациенттер • ST сегментінің көтерілуінсіз жедел коронарлық синдром (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі), оның ішінде тері арқылы коронарлық араласу барысында стенттеуге ұшыраған пациенттерге, ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктірілімде • ST сегментінің көтерілуімен жедел миокард инфарктісінде тромбоздық ем жүргізуге жарамды дәрі-дәрмектік ем алушы пациенттерге АСҚ-мен біріктіріп Жыпылықтайтын аритмия кезінде атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғалардың профилактикасында • жыпылықтайтын аритмиясы бар ересек пациенттер, қантамыр оқиғаларының кем дегенде бір қауіп факторы бар, К дәрумені антагонистеріне (КДА) жақпаушылығын және ми инсультін қоса алғанда, атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғалардың алдын алу үшін қан кету қаупі төмен пациенттер, АСҚ-мен біріктірілімде Орташа қауіптен жоғары қауіпке дейін транзиторлы ишемиялық шабуылы (ТИШ) немесе шағын ишемиялық инсульті (ИИ) бар пациенттерге ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп клопидогрел көрсетілген • 24 сағат ішінде ТИШ немесе ИИ орташа қауіптен жоғары (ABCD2 шкаласы ≥4) ТИШ немесе шағын ИИ (NIHSS ≤3) бар пациенттерге

Әсер ету механизмі Клопидогрел метаболиттерінің бірі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылатын ізашар дәріге жатады. Клопидогрел тромбоциттер агрегациясын бәсеңдететін белсенді метаболит түзілуі үшін CYP2C19 ферменттері арқылы метаболизмге ұшырауы тиіс. Клопидогрел белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (AДФ) оның Р2Ү12 тромбоцитарлық рецепторымен байланысуын және кейіннен АДФ арқылы GPIIb/IIIa гликопротеинді кешеннің белсенділенуін іріктемелі тежеп, сол арқылы тромбоциттер агрегациясына кедергі жасайды. Байланыстыру қайтымсыз болғандықтан, клопидогрелмен өзара әрекеттескен тромбоциттер өмірінің барлық кезеңінде (7-10 күнді құрайды) өзгеріссіз қалады, ал тромбоциттердің қалыпты жұмыс істеуі тромбоциттердің жаңару жылдамдығына сәйкес жылдамдықпен қалпына келеді. Сондай-ақ, тромбоциттердің АДФ-тен басқа агонистерден туындаған агрегациясы басылады, себебі препарат босатылған АДФ тромбоциттерінің белсенділенуін тежейді. Белсенді метаболит кейбіреулері полиморфты болып табылатын немесе басқа дәрілік заттармен басылатын СУР2С19 ферменттерінің әсерінен түзілетіндіктен, барлық пациенттерде тромбоциттер агрегациясының жеткілікті бәсеңдеуі бола бермейді. Фармакодинамикалық әсерлері Препаратты 75 мг қайталама тәуліктік дозаларда қолданудың бірінші күнінен бастап тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясының елеулі баяулауы көрсетіледі. Бұл әсер біртіндеп күшейтіліп, қолданудың 3-ші және 7-ші күндері арасында тұрақтандырылады. Тұрақты жағдайда тәуліктік 75 мг дозаның әсерінен агрегацияның бәсеңдеуінің орташа деңгейі 40-60% құрайды. Тромбоциттердің агрегациясы және қан кету ұзақтығы емдеуді тоқтатқаннан кейін орта есеппен 5 күннен кейін бастапқы деңгейге оралады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі 100 000-нан астам пациенттің қатысуымен жеті салыстырмалы жасырын зерттеулерде зерттелді: CAPRIE зерттеуі - клопидогрелді АСҚ-мен салыстыру және CURE, CLARITY, COMMIT, CHANGE, POINT және ACTIVE-A зерттеулері клопидогрел мен плацебоны АСК-мен және басқа стандартты еммен салыстырды. Жақындағы миокард инфарктісі (МИ), жақындағы инсульт немесе шеткері артериялардың диагноз қойылған атеросклерозы CAPRIE зерттеуіне атеротромбозбен ауыратын 19 185 пациент кірді, оның көрінісі жақында миокард инфарктісі (<35 күн бұрын), жақында ишемиялық инсульт (7 күннен 6 айға дейін) немесе шеткері артерия диагнозы қойылған. Пациенттер тәулігіне 75 мг клопидогрел немесе тәулігіне 325 мг АСҚ алу үшін рандомизацияланды, содан кейін олар 1-3 жыл бойы бақылауда болды. Миокард инфарктісінің қосалқы тобында пациенттердің көпшілігі оның дамуынан кейінгі алғашқы бірнеше күнде АСҚ алды. Клопидогрел АСҚ-мен салыстырғанда жаңа ишемиялық оқиғалардың даму жиілігін едәуір төмендетті (миокард инфарктісінен, ишемиялық инсульттен және қантамырдан болатын өлімнен тұратын біріктірілген соңғы нүкте). Зерттеу басында тағайындалған емге сәйкес талдау жүргізу кезінде клопидогрел тобындағы 939 оқиға және АСҚ тобындағы 1020 оқиға (қауіптің салыстырмалы төмендеуі (ҚСТ) — 8,7% [95% СА: 0,2 — 16,4]; p=0,045) байқалды. Яғни, 2 жыл емделген әрбір 1000 пациентке қосымша 10 [СА: 0-20] дейін жаңа ишемиялық оқиғаның дамуына жол берілмеді. Жалпы өлім-жітімді қайталама соңғы нүкте ретінде талдау клопидогрелмен жүргізілетін ем (5,8%) мен АСҚ (6%) арасында айтарлықтай айырмашылықтарды анықтаған жоқ. Тиісті аурулар (миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт және шеткері артерия ауруы) бойынша қосалқы топтардың талдауы ең үлкен әсер (p=0,003 кезінде статистикалық сенімділікке жеткен) шеткері артериялар ауруына шалдыққан пациенттерде (әсіресе миокард инфарктімен ауыратындарда) байқалғанын көрсетті (ҚСТ=23,7%; СА: 8,9–36,2), аз әсер (АСҚ әсерінен сенімді айырмашылығы жоқ) инсульті бар пациенттерде болды (ҚСТ=7,3%; СА: –5,7–18,7 [p=0,258]). Зерттеуге енгізілген, жақында миокард инфарктісін бастан өткерген пациенттерде клопидогрелдің әсері көптеген көрсеткіштер бойынша аз болды, бірақ бұл ретте ол АСҚ әсерінен статистикалық сенімді ерекшеленбеді (ҚСТ=-4%; СА: - 22,5-11,7 [p=0,639]). Сонымен қатар, әртүрлі жастағы пациенттердің қосалқы топтарын талдау 75 жастан асқан пациенттерде клопидогрелдің пайдалы әсері 75 жасқа дейінгі пациенттерге қарағанда төмен болғанын көрсетеді. CAPRIE зерттеуінің дәлелді негізі жеке қосалқы топтар үшін тиімділікті бағалауға жеткіліксіз болғандықтан, әртүрлі аурулары бар пациенттер үшін ТСТ-да айырмашылықтар бар ма немесе айырмашылық кездейсоқ па бұл белгісіз. Жедел коронарлық синдром CURE зерттеуіне S–T сегментін көтерместен жедел коронарлық синдромы бар 12 562 пациент (тұрақты емес стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі) кірді, онда соңғы 24 сағат ішінде кеуденің ауыруы немесе ишемия симптомдары байқалды. Пациенттерде жаңа ишемияны немесе жүрек ферменттерінің немесе тропонин I немесе T белсенділігінің жоғарылауын көрсететін ЭКГ өзгерістері қалыптың ең жоғары шегімен салыстырғанда кемінде екі есе болды. Пациенттер клопидогрел (кейіннен 75 мг тәуліктік дозасын қолданумен 300 мг жүктеме дозасы, n=6259) немесе плацебо (n=6303), екеуі де АСҚ-мен (тәулігіне 1 рет 75-325 мг) біріктірілімде және басқа стандартты терапиямен алу үшін рандомизацияланды. Емдеу ұзақтығы 1 жылға дейін болды. CURE 823 (6,6%) зерттеуінде пациент GPIIb/IIIa гликопротеин рецепторларының антагонисімен қатар жүретін ем алды. Пациенттердің 90% - дан астамы гепарин алды. Мұндай қатарлас ем клопидогрелмен және плацебомен емдеу кезінде қан кетулердің туындауының салыстырмалы жиілігіне статистикалық тұрғыдан сенімді әсер еткен жоқ. Бастапқы соңғы нүктеге жеткен пациенттер саны [жүрек-қантамырдан болған өлім (ЖҚӨ), миокард инфарктісі немесе инсульт] клопидогрел тобында 582 (9,3%) және плацебо тобында 719 (11,4%) құрады. ОЖЖ клопидогрел тобы үшін 20% (95% СА 10-28%; p=0,00009) (консервативтік емдеу кезінде — 17%, стент орнатумен немесе орнатусыз тері арқылы транслюминальді коронарлық ангиопластиканы жүргізу кезінде — 29% және аортокоронарлық шунттауды жүргізу кезінде — 10%) құрады. Жаңа жүрек-қантамыр оқиғаларының (бастапқы соңғы нүкте) дамуының алдын алу ҚСТ -мен орын алды, ол 22 % (СА: 8,6-33,4), 32 % (СА: 12,8-46,4), 4 % (СА: -26,9-26,7), 6 % (СА: -33,5-34,3) және 14% (СА: - 31,6-44,2) тиісінше 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 және 9-12 айлық зерттеу кезеңдерінде. Яғни, 3 айдан астам емдеуден кейін клопидогрел+АСҚ тобында жағымды әсер байқалды, енді жоғарыламады және қан кету қаупі сақталды (4.4 бөлімді қараңыз). CURE зерттеу барысында клопидогрелді қолдану тромболитикалық емге (ҚСТ=43,3%; СА: 24,3–57,5%) және GP IIb/IIIa гликопротеинді рецепторлар тежегіштерінде (ҚСТ=18,2%; СА: 6,5–28,3%) қажеттілікті азайтты. Біріктірілген бірінші соңғы нүктеге жеткен пациенттер саны (ЖҚӨ, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия) клопидогрел тобында 1035 (16,5%) және плацебо тобында 1187 (18,8%) болды. ҚСТ клопидогрел тобында 14% (95% СА 6-21%, p=0,0005) құрады. Осындай әсеріне негізінен миокард инфарктісі жиілігінің [287 (4,6%) клопидогрел тобында және 363 (5,8%) плацебо тобында] статистикалық мәнді төмендеуі себеп болды. Тұрақсыз стенокардия себебінен қайталанатын ауруханаға жату жиілігінің өзгеруі байқалмады. Сипаттамалары әртүрлі пациенттердің топтарында алынған нәтижелер (мысалы, тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесі жоқ миокард инфарктісі, төменнен жоғарыға дейінгі қауіп деңгейі, қант диабеті, реваскуляризация қажеттілігі, жасы, жынысы және т.б.) бастапқы талдау нәтижелерімен сәйкес болды. Атап айтқанда, стент (Stent-CURE) орнатылған 2172 пациентке (барлық CURE пациенттер тобының 17%) қосымша талдау плацебомен салыстырғанда клопидогрелмен емдеу кезінде сенімді ҚСТ (26,2%) байқалатынын көрсетті, бұл бастапқы соңғы нүктенің (ЖҚӨ, миокард инфарктісі, инсульт) дамуын ескертуде клопидогрелдің пайдасына, сондай-ақ екінші біріктірілген бастапқы соңғы нүкте (ЖҚӨ, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия) үшін шынайы ҚСТ (23,9%) айғақтайды. Сонымен қатар, пациенттердің осы қосалқы тобындағы клопидогрелдің қауіпсіздік бейіні ерекше ескертулер туындатпайды. Осылайша, пациенттер топтарын қосымша талдау нәтижелері барлық зерттеудің нәтижелеріне сәйкес келеді. Клопидогрелдің қолайлы әсері басқа жүрек-қантамыр препараттармен (гепарин/төмен молекулалы гепарин, GP IIb/IIIa гликопротеин рецепторларының тежегіштері, липидтерді төмендететін препараттар, β-адренорецепторлар блокаторлары және АӨФ тежегіштері) шұғыл және ұзақ мерзімді ем алуына қарамастан көрсетілді. Клопидогрелдің тиімділігі АСҚ дозасына байланысты болмады (тәулігіне 1 рет 75-325 мг). CLARITY және COMMIT рандомизацияланған плацебо-бақыланатын 2 салыстырмалы жасырын зерттеуде S-T сегментінің көтерілуімен жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланды. CLARITY зерттеуіне соңғы 12 сағат ішінде S–T сегментінің көтерілуімен миокард инфарктісі болған және тромболитикалық терапия жоспарланған 3491 пациент кірді. Пациенттер фибринолитикалық препаратпен және қажет болған жағдайда, гепаринмен клопидогрел (300 мг жүктеме дозасы, одан әрі – 75 мг/тәулік, n=1752) немесе плацебо (n=1739), екеуі де АСҚ-мен біріктірілімде (150–325 мг жүктеме дозасы, одан әрі 75–162 мг/тәулік қолданумен) қабылдады. Пациенттерді әрі қарай қадағалау 30 күн жалғасты. Бірінші соңғы нүкте клиникадан шығарылу алдында ангиограммада анықталған инфарктке байланысты артерия окклюзиясы, өлім немесе коронарлық ангиография жасау алдында миокард инфарктісінің қайталануы болды. Ангиография жасалмаған пациенттер үшін бірінші соңғы нүкте өлім немесе 8 тәулікке дейін немесе клиникадан шығарылу сәтіне дейін миокард инфарктісінің қайталануы болды. Осы зерттеуге қатысқан пациенттер арасында пациенттердің 19,7%-ы әйел және 29,2%-ы 65 жастағылар және одан үлкендер болды. Жалпы, пациенттердің 99,7%-ында фибринолитикалық препараттар (фибрин спецификалық— 68,7%, фибрин спецификалық— 31,1%), 89,5% — гепарин, 78,7%-β — адренорецепторлар блокаторлары, 54,7% — АӨФ тежегіштері және 63% - статиндер алынды. Бастапқы соңғы нүктеге клопидогрел алған топтағы пациенттердің 15% - ы және плацебо алған топта 21,7% - ы жетті. Осылайша, оның абсолюттік төмендеуі клопидогрелдің пайдасына 36% басымдықпен 6,7% - ды құрады (95% СА: 24-47 %; p<0,001), негізінен артерия инфарктімен байланысты окклюзияның даму жағдайлары санының азаюына байланысты. Осындай артықшылығы жасына, жынысына, инфаркт орналасуы және фибринолитиктермен немесе гепаринмен қабылдаған ем түріне қарай бөлінген пациенттердің барлық алдын ала белгіленген қосалқы топтарында байқалды. Екі факторлы COMМIT зерттеуінде соңғы 24 сағат ішінде миокард инфарктісінен күмәндануға мүмкіндік беретін симптомдардың туындауы байқалған 45 852 пациент қамтылды, бұл ЭКГ көрсеткіштерінің қалып шегінен ауытқуларымен (мысалы, ST сегментінің көтерілуі немесе депрессиясы немесе Гис шоғырының солжақ тармақшасының блокадасы) расталды. Пациенттер 28 күн ішінде немесе ауруханадан шығарылғанға дейін клопидогрел (тәулігіне 75 мг, n=22 961) немесе плацебо (N=22 891) АСҚ-мен (тәулігіне 162 мг) біріктірілімде алды. Біріктірілген бірінші соңғы нүктелер кез келген себеппен өліммен аяқталу және миокард инфарктісінің алғашқы қайталануы, инсульт немесе өлім болды. Пациенттер тобында 27,8% әйел, пациенттердің 58,4%-ы ≥60 жаста болды (26% ≥70 жас) және пациенттердің 54,5%-ы фибринолитикалық препараттар қабылдады. Клопидогрел кез келген себептен өлімнің салыстырмалы даму қаупін 7% (p=0,029) және инфаркт, инсульт қайталануының немесе өлімнің салыстырмалы бірігу қаупін 9% (p=0,002) сенімді төмендетті, осы орайда салыстырмалы және абсолютті төмендеу, тиісінше, 0,5 және 0,9%-ды құрады. Осындай әсері фибринолитиктер қайбылдауға қарамастан жасы мен жынысы әртүрлі пациенттерде білінді және алғашқы 24 сағат ішінде байқалды. ЖКС кезінде P2Y12 тежегіштерінің деэскалациясы Зерттеуші қаржыландырған екі рандомизацияланған TOPIC және TROPICAL-ACS зерттеулерінде P2Y12 рецепторларының күшті тежегішімен емнен жедел коронарлық синдромның жедел кезеңі аяқталғаннан кейін АСҚ-мен бірге клопидогрелмен емдеуге клиникалық нәтиженің деректерімен көшу зерттелді. P2Y12 рецепторларының неғұрлым күшті тежегіштері, тикагрелор және прасугрелмен олардың базалық зерттеулерінде алған клиникалық пайдасы ишемиялық оқиғалар қайталануының айтарлықтай төмендеуімен (стенттің (СТ) жедел және жітілеу тромбозын, миокард инфарктісін (МИ) және шұғыл реваскуляризацияны қоса) байланысты. Ишемиялық пайда бірінші жыл ішінде тұрақты болғанына қарамастан, емдеу басталғаннан кейінгі алғашқы күндерде ЖКС-дан кейін ишемиялық рецидивтің қатты төмендеуі байқалды. Керісінше, ретроспективті талдаулар P2Y12 рецепторларының неғұрлым күшті тежегіштерін қолданған кезде, негізінен демеуші фаза кезінде, ЖКС-дан кейінгі бірінші айдан соң қан кету қаупінің статистикалық маңызды жоғарылауын көрсетті. TOPIC және TROPICAL-ACS зерттеулері тиімділікті сақтай отырып, қан кетуді азайту тәсілін зерттеуге арналған. TOPIC (Жедел коронарлық синдромнан кейін тромбоциттерді тежеу хронометражы) Осы рандомизацияланған ашық клиникалық сынаққа тері арқылы коронарлық араласуды (ТКА) талап ететін ЖКС бар пациенттер қатысты. Аспирин мен P2Y12 рецепторларының неғұрлым күшті тежегішін қабылдаған және жағымсыз құбылыссыз пациенттер бір айдан кейін аспирин мен клопидогрелдің бекітілген біріктірілімімен емге ауыстырылды (қос антитромбоцитарлық емнің (ҚАЕ) деэскалациясы) немесе бұрын тағайындалған препараттарды қабылдауды жалғастырды (өзгермеген ҚАЕ). ST сегментінің көтерілуімен немесе ST сегментінің жоғарылауынсыз немесе тұрақсыз стенокардиясыз миокард инфарктісі бар 646-дан 645 пациент талданды (ҚАЕ деэскалациясы (n=322); өзгермеген ҚАЕ (n=323)). Бір жыл ішінде бақылаулы қадағалау ҚАЕ деэскалациясы тобында 316 пациентке (98.1%) және өзгермеген ҚАЕ тобында 318 пациентке (98.5%) жүргізілді. Екі топтағы бақылаудың медианасы 359 күнді құрады. Зерттелген когорттың сипаттамасы 2 топта ұқсас болды. Бастапқы біріктірілген нәтиже – жүрек-қантамырдан болатын өлім, инсульт, шұғыл реваскуляризация және қан кету ≥ 2 BARC шкаласы бойынша (Қан кету бойынша академиялық зерттеу консорциумы) ЖКС-мен ауырғаннан кейін бір жыл өткен соң, ҚАЕ деэскалациясы тобында 43 пациентте (13.4%) және өзгермеген ҚАЕ тобында 85 пациентте (26.3%) (p<0,01) тіркелді. Бұл статистикалық маңызды айырмашылық негізінен ишемиялық соңғы нүктелерде (p=0,36) тіркелген айырмасыз қан кету жағдайлары санының қысқаруына байланысты, бұл ретте ҚАЕ деэскалациясы тобында BARC шкаласы бойынша ≥ 2 қан кету өзгермеген ҚАЕ тобындағы (p<0,01) 14,9% - бен салыстырғанда сирек (4.0%) орын алды. BARC шкаласы бойынша барлық типтер ретінде анықталған қан кетулер ҚАЕ деэскалациясы тобында 30 пациентте (9.3%) және өзгермеген ҚАЕ тобында 76 пациентте (23.5%) (p<0,01) орын алды. TROPICAL-ACS (Жедел коронарлық синдромдар кезіндегі тромбоциттерге қарсы ем кезінде тромбоциттерді тежеуге реактивтілікті тестілеу) Осы рандомизацияланған ашық сынаққа сәтті ТАА-дан кейін биомаркерге тесттің оң нәтижесімен ЖКС бар 2610 пациент енгізілді. Пациенттер күніне 5 немесе 10 мг прасугрелді (0-14 күн) (n=1309) немесе күніне 5 немесе 10 мг прасугрелді (0-7 күн), содан кейін күніне 75 мг клопидогрелді (8-14 күн) (N=1309) АСҚ-мен (тәулігіне <100 мг) біріктіріп алу үшін топқа рандомизацияланды. 14 күннен кейін тромбоциттік функцияға (TTФ) тест жүргізілді. Тек прасугрел алған пациенттер прасугрел алуды 11.5 ай бойы жалғастырды. Ауыстыру (деэскалация) тобындағы пациенттерде тромбоциттердің жоғары реактивтілігіне (ТЖР) тест өткізілді. Егер ТЖР ≥46 бірлік болса, пациенттер 11.5 ай ішінде қайтадан прасугрел күніне 5 немесе 10 мг-ға ауыстырылды; егер ТЖР <46 бірлік болса, пациенттер 11.5 ай ішінде күніне 75 мг клопидогрел алуды жалғастырды. Демек, басқарылатын деэскалация тобында пациенттер прасугрел (40%) немесе клопидогрел (60%) алды. Барлық пациенттер аспирин алуды жалғастырды және бір жыл бойы бақылауда болды. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге (12 айдан кейін BARC шкаласы бойынша ЖҚ өлім жиілігі, инсульт және қан кету класы ≥ 2) кем емес тиімділікпен қол жеткізілді. Басқарылатын деэскалация тобында тоқсан бес пациентте (7%) және бақылау тобындағы 118 пациентте (9%) (p тиімділігі кем емес = 0.0004) жағымсыз құбылыс орын алды. Басқарылатын деэскалация ишемиялық оқиғалардың аралас даму қаупінің (деэскалация тобында 2,5% және бақылау тобында 3,2%; p тиімділігі кем емес = 0,0115), сондай-ақ BARC шкаласы бойынша 2-типті қан кету жиілігі немесе одан да ауыр қан кету жиілігінің ((5%) деэскалация тобында және бақылау тобында 6% (p=0.23)) жоғарылауына алып келмеді. Барлық қан кетулердің жинақталған жиілігі (BARC шкаласы бойынша 1-ден 5-ке дейінгі класс) басқарылатын деэскалация тобында 9 % (114 оқиға) және бақылау тобында 11 % (137 оқиға) (p=0.14) құрады. Орташа қауіптен жоғары қауіпке дейінгі жедел шағын ИИ немесе ТИШ кезінде қосарлы антитромбоциттік ем (ҚАЕ) Орташа қауіптен жоғары қауіпке дейінгі жедел шағын ИИ немесе ТИШ кезінде инсульттің алдын-алу үшін емдеу ретінде АСҚ және клопидогрелмен ҚАЕ біріктірілімін (ISS) - CHANCE және POINT зерттеушілер қаржыландырған екі рандомизацияланған зерттеулерде клиникалық қауіпсіздігі және тиімділігі деректерімен бағаланды. CHANCE (Жедел мүгедектікке ұшыратпайтын цереброваскулярлық оқиғалары бар жоғары қауіпті пациенттердегі клопидогрел) Бұл рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты плацебо - бақыланатын клиникалық зерттеуге жедел ТИШ (ABCD2 шкаласы ≥4) немесе жедел шағын инсульт (NIHSS ≤3) бар 5170 қытай ұлтты пациент кірді. Екі топтың пациенттері бірінші күні АСҚ ашық алды (емдеуші дәрігердің қалауы бойынша 75-тен 300 мг дейінгі дозада). Клопидогрел-АСҚ тобына рандомизацияланған пациенттер 1 күнде 300 мг клопидогрелдің жүктеме дозасын, содан кейін 2-ден 90 күнге дейін күніне 75 мг клопидогрелдің дозасын және 2-ден 21 күнге дейін күніне 75 мг дозада АСҚ дозасын алды. АСҚ тобына рандомизацияланған пациенттер 1-ден 90 күнге дейін клопидогрел плацебо және 2-ден 90 күнге дейін күніне 75 мг дозада АСҚ алды. Тиімділіктің алғашқы нәтижесі жедел шағын ИИ немесе жоғары қауіпті ТИШ-дан кейінгі алғашқы 90 күнде инсульттің кез-келген жаңа жағдайы (ишемиялық және геморрагиялық) болды. Олар АСҚ тобындағы 303 пациентпен (11,7%) салыстырғанда клопидогрел-АСҚ тобындағы 212 пациентте (8,2%) пайда болды (салыстырмалы қауіп [СҚ], 0,68; 95% сенімді аралық [СА], 0,57-0,81; P < 0,001). АСҚ тобындағы 295-пен (11,4%) салыстырғанда клопидогрел-АСҚ тобындағы 204 пациентте (7,9%) ИИ пайда болды (ҚҚ 0,67; 95% СА 0,56–0,81; P <0,001). Геморрагиялық инсульт зерттелетін екі топтың әрқайсысындағы 8 пациентте болды (әр топта 0,3% - дан). Орташа немесе ауыр қан кету клопидогрел-АСҚ тобындағы жеті пациентте (0,3%) және АСҚ тобындағы сегіз пациентте (0,3%) (P = 0,73) болды. Кез келген қан кету жиілігі АСҚ тобындағы 1,6%-бен салыстырғанда клопидогрел-АСҚ тобында 2,3% - ды құрады (ҚҚ 1,41; 95% СА 0,95-тен 2,10-ға дейін; P = 0,09). POINT (жаңа ТИШ және шағын ишемиялық инсульт кезінде тромбоциттерді тежеу) Бұл рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты плацебо - бақыланатын клиникалық зерттеуге жедел ТИШ (ABCD2 шкаласы бойынша≥4 ) немесе ауқымы шағын инсульт (NIHSS ≤3) бар әр түрлі елдердің 4881 пациенті кірді. Екі топтағы барлық пациенттер 1-ден 90-ға дейін АСҚ ашық алды (емдеуші дәрігердің қалауы бойынша 50-325 мг). Клопидогрел тобына рандомизацияланған пациенттер 1 күнде 600 мг клопидогрелдің, содан кейін 2-ден 90-ға дейін күніне 75 мг клопидогрелдің жүктеме дозасын алды. Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер 1-ден 90-ға дейін клопидогрел плацебосын алды. Тиімділіктің бастапқы нәтижесі 90-шы күні үлкен ишемиялық оқиғалардың жиынтығы болды (ИИ, МИ немесе ишемиялық тамыр оқиғасынан өлім). Олар тек АСҚ (қауіп коэффициенті КР 0,75; 95% СА 0,59-дан 0,95 дейін; P = 0,02) алған 160 пациентпен (6,5%) салыстырғанда клопидогрел плюс АСҚ алған 121 пациентте (5,0%) болды. ИИ екінші рет шығуы клопидогрел плюс АСҚ алған 112 пациентте (4,6%), тек АСҚ (ҚҚ 0,72; 95% СА 0,56–0,92; P = 0,01) алған 155 пациентпен (6,3%) салыстырғанда орын алды. Жаппай қан кетулер бойынша қауіпсіздіктің бастапқы нәтижесі клопидогрел плюс АСҚ алған 2432 пациенттің 23-інде (0,9%) және тек АСҚ (ҚҚ 2,32; 95% СА 1,10-нан 4,87-ге дейін; P = 0,02) алған 2449 пациенттің 10-ында (0,4%) болды. Клопидогрел плюс АСҚ алған 40 пациентте (1,6%) және тек АСҚ алған 13 пациентте (0,5%) аздаған қан кету пайда болды (ҚҚ 3,12; 95% СА 1,67–5,83; P = 0,001). CHANCE және POINT зерттеулеріндегі уақыт динамикасын талдау ҚАЕ жалғастыру 21 күннен кейін оң нәтиже бермеді. Жүргізілген емге байланысты ауқымды ишемиялық оқиғалар мен жаппай қан кетулердің уақыт бойынша таралуы КАЕ қысқа мерзімді күндер курсының әсерін талдау үшін жасалды. 1-кесте-CHANCE және POINT зерттеулерінде жүргізілетін емге байланысты ауқымды ишемиялық оқиғалар мен жаппай қан кетулердің уақыт бойынша таралуы Оқиғалар саны CHANCE және POINT зерттеулеріндегі нәтижелер — Емдеу топтары — Барлығы — 1 -ші апта — 2 ші апта — 3 ші апта Елеулі ишемиялық оқиғалар — АСҚ (n=5,035) — 458 — 330 — 36 — 21 КЛП+АСҚ (n=5,016) — 328 — 217 — 30 — 14 Айырмашылық — 130 — 113 — 6 — 7 Ауқымды қан кету — АСҚ (n=5,035) — 18 — 4 — 2 — 1 КЛП+АСҚ (n=5,016) — 30 — 10 — 4 — 2 Айырмашылық — -12 — -6 — -2 — -1 Жүрекшелер фибрилляциясы (ЖФ) ACTIVE бағдарламасы аясында жеке зерттеулер болған ACTIVE-W және ACTIVE-А зерттеулеріне қантамыр оқиғаларының пайда болу қаупінің кемінде бір факторы болған ЖФ бар пациенттер кірді. Зерттеуге қосу критерийлеріне сүйене отырып, дәрігерлер пациенттерді ACTIVE-W зерттеуіне тартты, егер олар К дәрумені антагонистерімен (КДА) терапия алуға үміткер болса (мысалы, варфарин). ACTIVE-А зерттеуіне қарсы көрсетілімдерге немесе осы емді қабылдағысы келмеуіне байланысты КДА-терапиясын ала алмаған пациенттер енгізілді. ACTIVE-W зерттеуі КДА антикоагулянтты терапиясы клопидогрелмен және АСҚ-мен емдеуге қарағанда анағұрлым тиімді екенін көрсетті. ACTIVE-a (n=7554) зерттеуі көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу болды, онда клопидогрелді тәулігіне 75 мг+АСҚ (n=3772) плацебо+АСҚ (n=3782) салыстырды. АСҚ ұсынылатын дозасы тәулігіне 75-100 мг құрады. Пациенттер 5 жылға дейінгі кезеңде ем қабылдады. ACTIVE бағдарламасына рандомизацияланған пациенттерде құжатталған ФП, яғни тұрақты ФП нысаны немесе соңғы 6 ай ішінде пароксизмальді ФП-ның кем дегенде 2 эпизоды және кем дегенде осындай қауіп факторларының бірі болған: 75 жастан жоғары немесе 55-74 жас және/немесе қант диабеті, дәрі-дәрмекпен емдеу қажеттілігі, немесе бастан өткерген миокард инфарктісі құжатпен расталған немесе жүректің ишемиялық ауруы құжатпен расталған; жүйелік АГ бойынша емдеу; бұрын болған инсульт, транзиторлы ишемиялық шабуыл (ТИШ) немесе ОЖЖ құрылымдары зақымдамаған жүйелі эмболия, сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы <45% көрсеткішімен сол қарыншаның дисфункциясы немесе құжатпен расталған шеткері қантамырлардың ауруы. CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл 2 болды (0-6 шегінде). Пациенттерді зерттеуден шығарудың негізгі критерийлеріне соңғы 6 ай ішінде құжатпен расталған АІЖ ойық жара, анамнезінде миішілік қан кету, елеулі тромбоцитопения (тромбоциттер саны < 50·109/л); клопидогрелді немесе пероральді антикоагулянттарды (ПАК) қолдану қажеттілігі немесе осы 2 заттың қандай да біреуіне жақпаушылығы жатады. ACTIVE-А зерттеуіне енгізілген пациенттердің 73%-ы халықаралық қалыптасқан қатынасқа (ХҚҚ) мониторинг жүргізудің мүмкінсіздігіне, құлауға немесе бас жарақатының бейімділігіне немесе пациенттердің 26% - ында қан кетудің пайда болуының ерекше қауіп факторының болуына байланысты дәрігердің қорытындысына байланысты КДА ала алмады, дәрігердің шешімі пациенттің КДА-ны алғысы келмеуіне негізделді. Пациенттердің арасында 41,8% әйелдер болды. Орташа жасы 71 жас, пациенттердің 41,6% - ы 75 жастан үлкен болды. Жалпы пациенттердің 23%-ы аритмияға қарсы дәрілерді, 52,1%-ы – β-адренорецепторлардың блокаторларын, 54,6%-ы – АӨФ тежегіштерін және 25,4%-ы – статиндерді алды. Бастапқы соңғы нүктеге жеткен пациенттер саны (инсульт, миокард инфарктісі, ОЖЖ құрылымдарының зақымдануынсыз жүйелі эмболия немесе тамырлық өлімнің алғаш туындауына дейінгі уақыт) клопидогрел + АСҚ алған пациенттер тобында 832 (22,1 %) және плацебо + АСҚ тобында 924 (24,4%) (ҚСТ 11,1%-ға, 95% СА 2,4-19,1%; р=0,013) құрады, көбінесе инсульт жағдайлары санының едәуір азаюының арқасында. Инсульт клопидогрел+АСҚ қабылдаған 296 (7,8%) пациентте және плацебо+АСҚ (ҚСТ 28,4%; 95% СА 16,8–38,3%, р=0,00001) қабылдаған 408 (10,8%) пациентте пайда болды. Балалар Тромбоз (PICOLO) пайда болу қаупі бар 86 нәресте немесе 24 айға дейінгі сәбилер арасында дозаларды жоғарылатумен жүргізілген зерттеу барысында клопидогрелді нәрестелер мен сәбилерге 0,01, 0,1 және 0,2 мг/кг жүйелі дозаларда және тек нәрестелерге 0,15 мг/кг дозада қолданды. 0,2 мг/кг доза кезінде тромбоциттер агрегациясын тежеудің орташа көрсеткіші 49,3%-ға (тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясының 5 мкМ) тең, бұл тәулігіне 75 мг дозада клопидогрел алған ересектердікімен салыстырмалы болды. Параллель топтармен (CLARINET) рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеу барысында цианоздық типтегі туа біткен жүрек ақауы бар, жүйелік-өкпелік артериялық шунтты жасау бойынша паллиативтік операция жүргізілген 906 бала (жаңа туған нәрестелер мен сәбилер) клопидогрел 0,2 мг/кг (n=467) немесе плацебо (n=439) алу үшін, операцияның екінші кезеңін жүргізу сәтіне бір мезгілде қосымша базалық терапия жүргізумен рандомизацияланды. Шунт жасау бойынша паллиативтік операцияны жүргізу мен зерттелетін препаратты алғашқы енгізу арасындағы орташа уақыт 20 күнді құрады. Пациенттердің шамамен 88%-ы бір мезгілде АСҚ (тәулігіне 1-23 мг/кг) алды. Өлім, шунт тромбозы немесе тромбоздан туындаған оқиғадан кейін өмірдің 120-күніне дейін жүрекке хирургиялық араласым жүргізуден тұратын бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету топтары арасында сенімді айырмашылықтар байқалмады және клопидогрел тобында 89 [19,1%] және плацебо тобында 90 [20,5%] болды (4.2 бөлімін қараңыз). Клопидогрел тобында да, плацебо тобында да жиі кездесетін жағымсыз реакция қан кетудің дамуы болды, бірақ оның пайда болу жиілігінде топтар арасында сенімді айырмашылықтар анықталған жоқ. Жағымсыз құбылыстарды бақылаудың одан әрі ұзақ мерзімді кезеңінде шунт 1 жасқа толған сәтте дейін қалған 26 пациент 18 айға толғанға дейін клопидогрел алған. Бақылаудың осы кезеңінде препараттың қауіпсіздік бейіні өзгерген жоқ. CLARINET және PICOLO зерттеулері барысында қалпына келтірілген клопидогрел ерітіндісі қолданылды. Ересектердегі салыстырмалы биожетімділікті зерттеу барысында клопидогрелдің қалпына келтірілген ерітіндісі препараттың тіркелген таблетка түрімен салыстырғанда негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің ұқсас дәрежесін және сіңуінің біршама жоғары жылдамдығын көрсетті.

Дозалау режимі Ересек пациенттер мен егде жастағы пациенттер Клопидогрелдің әдеттегі тәуліктік дозасы - 75 мг. Жедел коронарлық жеткіліксіздік синдромы бар пациенттерде ST сегментін көтермей жедел коронарлық жеткіліксіздік синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі): клопидогрелмен емдеу 300 мг бір реттік жүктеме дозасымен басталуы, содан кейін тәулігіне бір рет 75 мг дозамен жалғастырылуы тиіс (ацетилсалицил қышқылымен тәулігіне 75-325 мг дозада). АСҚ жоғары дозалары қан кету қаупінің жоғарылауымен байланысты болғандықтан, АСҚ дозасы 100 мг аспауы ұсынылады. Емдеудің оңтайлы ұзақтығы ресми түрде белгіленбеген. Клиникалық зерттеу деректері препаратты 12 айға дейін қолдануға негіз болады, ең жоғары оң әсер 3 ай емдеуден кейін байқалады. ST сегментінің көтерілуімен жедел миокард инфарктісі: клопидогрелді АСҚ-мен және басқа тромболитикалық дәрілермен біріктірілімде немесе онсыз 300 мг жүктеме дозасынан бастап 75 мг бір реттік тәуліктік дозада қабылдау керек. 75 жастан асқан пациенттерде клопидогрелмен емдеуді жүктемелік дозасыз бастау керек. Біріктірілген емді симптомдар пайда болғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек бастаған және кем дегенде 4 апта бойы жалғастырған жөн. Бұл жағдайда клопидогрелдің АСҚ-мен 4 аптадан артық араласуымен емдеудің оң әсері зерттелмеген. Жыпылықтайтын аритмиясы бар пациенттерге: клопидогрелді бір реттік тәуліктік 75 мг дозада тағайындау керек. АСҚ (тәулігіне 75-100 мг) емдеудің басында клопидогрелмен бірге тағайындау керек. Орташа қауіптен жоғары қауіпке дейінгі (ABCD2 шкаласы≥4) ТИШ немесе шағын ИИ (NIHSS ≤3) бар ересек пациенттерге: клопидогрелдің 300 мг жүктеме дозасын, содан кейін тәулігіне бір рет 75 мг клопидогрелді және АСҚ (тәулігіне бір рет 75-100 мг) тағайындау керек. Клопидогрелмен және АСҚ емдеуді оқиғадан кейін 24 сағат ішінде бастаған және кейіннен антитромбоцитарлық монотерапиямен 21 күн бойы жалғастырған жөн. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Балалардағы қауіпсіздік пен тиімділік дәлелденбеген, сондықтан пациенттердің осы санатында клопидогрел қолданылмайды. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеу тәжірибесі шектеулі. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Геморрагиялық диатез болуы мүмкін ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеу тәжірибесі шектеулі. Енгізу әдісі мен жолы Ішке қабылдауға арналған. Тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Егер дозаны өткізіп алса: • егер препаратты қабылдаудың әдеттегі уақытынан кейін 12 сағаттан аз уақыт өтсе: пациентке өткізіп алған дозаны дереу қабылдау керек, ал келесі дозаны әдеттегі уақытта қабылдау керек; • егер 12 сағаттан астам уақыт өтсе: пациент дозаны екі еселемей, препаратты әдеттегі қабылдау уақытында келесі дозаны қабылдауы керек.

• белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • бауыр функциясының ауыр бұзылуы • пептидтік ойық жарадан қан кету немесе бассүйек ішіне қан құйылу сияқты жедел патологиялық қан кету • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Қан кету клиникалық зерттеулерде де, ол туралы емнің бірінші айы ішінде жиі хабарланған маркетингтен кейінгі кезеңде де тіркелген ең жиі реакция болып табылады. Клиникалық зерттеулерде белгіленген немесе спонтанды хабарламаларда мәлімделген жағымсыз реакциялар төменде келтірілген. Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау келесі критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін), жиі емес (≥1/1000-нан <1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан <1/1000-ға дейін), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) Жиі • қанталау • пункция орнынан қан кету Жиі емес • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия • бассүйекішілік қан құйылу (өліммен аяқталған бірнеше жағдайлар туралы хабарланған), бас ауыруы, парестезия, бас айналуы • көзге қан құйылу (конъюнктивалық, окулярлы, ретинальді) • асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүрек айнуы, іш қату, метеоризм • бөртпе, қышыну, тері астына қан кету (пурпура) • гематурия • қан кету уақытының ұзаруы, нейтрофилдер санының төмендеуі, тромбоциттер санының төмендеуі Сирек • нейтропения, оның ішінде ауыр нейтропения • бас айналу (вертиго) • ретроперитонеальді қан кету • гинекомастия Өте сирек және жиілігі белгісіз* • тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП), апластикалы анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған гемофилия А, гранулоцитопения, анемия • клопидогрелге аса жоғары сезімталдық реакциясына байланысты Коунис синдромы (вазоспазмдық аллергиялық стенокардия / аллергиялық миокард инфарктісі) * • сарысу құю ауруы, анафилактоидты реакциялар, тиенопиридиндерге айқаспалы-реактивті аса жоғары сезімталдық (мысалы, тиклопидин, прасугрел)*, әсіресе HLA DRA4 қосалқы түрімен ауыратын пациенттерде ауыр гипогликемияға әкеп соғуы мүмкін инсулиндік аутоиммундық синдром (жапондықтар арасында жиі кездеседі)* • елестеулер, сананың шатасуы • дәм сезудің бұзылуы, агевзия • ауыр қан кету, операциялық жарадан қан кету, васкулит, гипотензия • тыныс алу жолдарынан қан кету (қан кету, өкпеден қан кету), бронх түйілуі, интерстициальді пневмонит, эозинофильді пневмония • өліммен аяқталған асқазан-ішектен және ретроперитонеальді қан кету, панкреатит, колит (оның ішінде ойық жаралы немесе лимфоцитарлық колит), стоматит • бауырдың жедел жеткіліксіздігі, гепатит, бауырдың функционалдық тестілері көрсеткіштерінің патологиялық нәтижелері • буллезді дерматит (уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, көп формалы эритема, жедел жайылған экзантематозды пустулез), ангионевроздық ісіну, дәрі қабылдаудан туындаған жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен дәрілік бөртпе (DRESS-синдром), эритематозды немесе эксфолиативті бөртпе, есекжем, экзема және жалпақ теміреткі • қаңқа-бұлшықеттен қан кету (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия • гломерулонефрит, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы • дене температурасының жоғарылауы * Жиілігі «белгісіз» клопидогрел туралы ақпарат. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: клопидогрелді қабылдағаннан кейін артық дозалану қан кету уақытының ұзаруына және одан әрі қан кетудің асқынуларына әкелуі мүмкін. Емі: қан кеткен жағдайда тиісті ем қажет болуы мүмкін. Клопидогрелдің фармакологиялық белсенділігінің антидоты табылған жоқ. Егер қан кетудің ұзартылған уақытын тез түзету қажет болса, тромбоциттер трансфузиясы клопидогрел әсерін болдырмауы мүмкін.

Арнайы сақтандырулар Қан кетулер және гематологиялық бұзылулар Қан кетудің және гематологиялық жағымсыз реакциялардың даму қаупіне байланысты, егер препаратты қолдану кезінде қан кету мүмкіндігін куәландыратын симптомдар байқалса, дереу егжей-тегжейлі қан талдауын және/немесе басқа да тиісті сынақтарды жүргізу керек. Басқа тромбозға қарсы препараттар сияқты, клопидогрелді жарақат, хирургиялық араласым немесе басқа патологиялық жағдайлар салдарынан қан кету қаупі жоғары пациенттерде, сондай-ақ пациенттер ЦОГ-2 тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СКҚСТ) қоса алғанда, АСҚ, гепарин, IIb/ІІІа гликопротеин тежегіштерін немесе пентоксифиллин сияқты басқа да дәрілік препараттарды қолданған жағдайда сақтықпен қолдану керек, оларды қолдану геморрагиялық құбылыстар қаупінің жоғарылауымен қатар жүреді. Пациенттерде, әсіресе емдеудің алғашқы апталарында және/немесе жүрекке инвазиялық емшаралар мен хирургиялық араласымдардан кейін қан кету симптомдарының, оның ішінде жасырын қан кетудің байқалуын мұқият қадағалау қажет. Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, себебі бұл қан кету қарқындылығын күшейтуі мүмкін. Жоспарлы хирургиялық араласым жағдайында, антитромбоцитарлық әсер уақытша жағымсыз болып табылса, клопидогрелмен емдеуді операциядан 7 күн бұрын тоқтату керек. Пациенттер кез келген операцияны тағайындар алдында немесе жаңа дәрілік препаратты қолданар алдында дәрігерге (оның ішінде стоматологқа) клопидогрелді қабылдайтыны туралы хабарлауы тиіс. Клопидогрел қан кетудің ұзақтығын ұзартады, сондықтан оны қан кету қаупі жоғары (әсіресе асқазан-ішек және көзішілік) пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Пациенттерге клопидогрелмен емдеу кезінде (жеке немесе АСҚ-мен біріктірілімде) қан кету әдеттегіден кешірек тоқтауы мүмкін екенін және олар дәрігерге әдеттен тыс (орналасуы немесе ұзақтығы бойынша) қан кетудің әрбір жағдайы туралы хабарлауы тиіс екенін ескерту керек. ST сегментін көтермей жедел коронарлық синдромы бар пациенттерге және ≥75 жаста осы популяцияда қан кету қаупінің жоғарылауына байланысты клопидогрелдің 600 мг соққы дозасын пайдалану ұсынылмайды. Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) Клопидогрелді қолданғаннан кейін, кейде оны қысқа мерзімді қолданғаннан кейін де ТТП жағдайлары өте сирек байқалды. ТТП тромбоцитопениямен және неврологиялық көріністермен, бүйрек функциясының бұзылуымен немесе қызбамен микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен көрінеді. ТТП өлімге әкелуі мүмкін ықтимал қауіпті жағдай болып табылады, сондықтан жедел емдеуді, оның ішінде плазмаферезді жүргізуді талап етеді. Жүре пайда болған гемофилия Клопидогрелді қолданғаннан кейін жүре пайда болған гемофилияның даму жағдайлары туралы хабарланды. Қан кетумен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін ішінара белсендірілген тромбопластиндік уақыттың (ІБТУ) оқшауланған ұлғаюы расталған жағдайларда жүре пайда болған гемофилияны диагностикалау туралы мәселе қаралуы тиіс. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы расталған пациенттер дәрігердің бақылауында болуы және ем алуы тиіс, клопидогрелді қолдану тоқтатылуы керек. Жақында болған ишемиялық инсульт • Емнің басталуы • жедел шағын ИИ бар пациенттерде немесе орташа қауіптен жоғары қауіпке дейінгі ТИШ бар пациенттерде қосарлы антитромбоцитарлық емді (клопидогрел және АСҚ) оқиға басталғаннан кейін 24 сағаттан кешіктірмей бастау керек • анамнезінде жедел шағын ИИ бар пациенттерде немесе анамнезінде бассүйекішілік қан құйылумен орташа қауіптен жоғары қауіпке дейін ТИШ бар пациенттерде қысқа мерзімді қосарлы антитромбоцитарлық емнің пайдасы мен қаупінің арақатынасына қатысты деректер жоқ • елеулі ИИ бар пациенттерде клопидогрел монотерапиясын оқиғадан кейін алғашқы 7 күннен кейін ғана бастау керек. • елеулі ИИ-мен ауыратын пациенттер (NIHSS> 4) Деректердің болмауына байланысты қосарлы антиагрегантты емді қолдану ұсынылмайды. • Араласым көрсетілген немесе жоспарланған пациенттерде орташа қауіптен жоғары қауіпке дейінгі жақын арадағы шағын ИИ немесе ТИШ. Каротидті эндартерэктомиямен немесе тамырішілік тромбэктомиямен емдеу көрсетілген пациенттерде немесе тромболитикалық немесе антикоагулянттық ем жоспарланған пациенттерде қосарлы антитромбоциттік емді пайдалануды растайтын деректер жоқ. Мұндай жағдайларда қосарлы антитромбоциттік ем ұсынылмайды. Р450 2С19(CYP2С19) цитохромы Фармакогенетика: CYP2С19 метаболизмдік белсенділігі төмендеген пациенттерде плазмадағы клопидогрелдің белсенді метаболитінің концентрациясы төмен және клопидогрелдің ұсынылған дозаларында қолданғанда антитромбоцитарлық әсері аз байқалады. Пациенттің CYP2C19 генотипін анықтайтын сынақтар бар. Клопидогрел CYP2C19 көмегімен ішінара белсенді метаболитке дейін метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін басатын дәрілік препараттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболиті концентрациясының төмендеуіне әкеледі деп күтілуде. Қазіргі уақытта бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы анықталған жоқ. Сақтық шарасы ретінде күшті немесе орташа CYP2C19 тежегіштерін бір мезгілде қолданудан бас тартқан жөн. CYP2C19 белсенділігін индукциялайтын дәрілік препараттарды пайдалану клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің жоғарылауына әкеледі және қан кету қаупін арттыруы мүмкін деп күтілуде. Сақтық шарасы ретінде күшті CYP2C19 индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP2C8 ферментінің субстраттары Клопидогрел мен CYP2C8 ферментінің субстраты болып табылатын дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде сақ болу керек. Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реакциялар Пациенттерді анамнезінде тиенопиридиндер арасында айқаспалы реактивтілік туралы хабарламалар түскендіктен басқа тиенопиридиндерге (клопидогрел, тиклопидин, прасугрель сияқты) жоғары сезімталдықтың болуын тексеру керек. Тиенопиридиндерді қолдану жеңілден ауыр аллергиялық реакцияларға, мысалы, бөртпе, Квинке ісінуі немесе тромбоцитопения және нейтропения сияқты гематологиялық реакцияларға әкелуі мүмкін. Бұрын бір тиенопиридинге аллергиялық реакциялар және/немесе гематологиялық реакциялар анамнезінде болған пациенттерде басқа тиенопиридинге сол немесе басқа реакцияның даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Тиенопиридиндерге белгілі аллергиясы бар пациенттерде аса жоғары сезімталдық белгілерінің болуын бақылау ұсынылады. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде клопидогрелді қолданудың емдік тәжірибесі шектеулі, сондықтан мұндай пациенттерге препаратты сақтықпен тағайындау керек. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Клопидогрелді бауыр функциясының орташа бұзылулары бар, геморрагиялық диатез туындауы мүмкін пациенттерге сақтықпен тағайындау керек, өйткені мұндай пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Қосымша заттар Клопидогрель Вива Фарм құрамында гидрогенделген майсана майы бар, ол асқазанның бұзылысын және диареяны туындатуы мүмкін. Педиатрияда қолдану Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде клопидрогелді қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Клопидогрел көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе болмашы әсер етеді.

Жүктілік Жүктілік кезінде клопидогрелдің әсері туралы клиникалық деректердің болмауына байланысты сақтық шарасы ретінде клопидогрелді жүктілік кезінде қолданбаған жөн. Бала емізу Клопидогрелдің емшек сүтіне енетіні белгісіз. Сақтық шарасы ретінде клопидогрелмен емдеу кезінде бала емізуді жалғастыруға болмайды.

Қан кету қаупін арттыратын дәрілік препараттар: ықтимал аддитивті әсерге байланысты геморрагиялық асқынулардың жоғары қаупі бар, сондықтан мұндай препараттарды клопидогрелмен бір мезгілде қолдану сақтықты талап етеді. Пероральді антикоагулянттар: клопидогрелді пероральді антикоагулянт-тармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл біріктірілім қан кету қарқындылығын арттыруы мүмкін. Тәулігіне 75 мг дозада клопидогрелді қолдану ұзақ уақыт бойы варфаринмен ем алып жүрген пациенттерде S-варфариннің фармакокинетикалық бейінін немесе халықаралық қалыптасқан қатынасын (ХҚҚ) өзгертпесе де, клопидогрелді және варфаринді бір мезгілде қолдану гемостазға тәуелсіз әсерінің болуына байланысты қан кету қаупін арттырады. IIb/ІІІа гликопротеин тежегіштері: клопидогрелді IIb/ІІІа гликопротеин тежегіштерін қабылдайтын пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ): АСҚ клопидогрелдің тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясына тежегіш әсерін өзгертпейді, бірақ клопидогрел АСҚ-ның тромбоциттердің коллаген-индукцияланған агрегациясына әсерін күшейтеді. Алайда, 1 тәулік ішінде тәулігіне 2 рет 500 мг АСҚ бір мезгілде қолдану клопидогрелді қабылдау салдарынан қан кету уақытының едәуір ұлғаюына себеп болған жоқ. Клопидогрел мен АСҚ арасында қан кету қаупінің жоғарылауымен фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкін болғандықтан, осы препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты талап етеді. Алайда, клопидогрел мен АСҚ-ны бір жылға дейін қолдану туралы деректер бар. Гепарин: жүргізілген зерттеулер деректеріне сәйкес клопидогрелді қабылдау кезінде гепарин дозасын түзету талап етілмеді, сондай-ақ гепариннің коагуляцияға әсерін өзгертпеді. Гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрелдің тромбоциттер агрегациясына тежейтін әсерін өзгертпеді. Клопидогрел мен гепарин арасында қан кету қаупінің жоғарылауымен фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкін болғандықтан, осы препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты талап етеді. Тромболитикалық дәрілер: жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде клопидогрелді, фибринге тән немесе фибринге тән тромболитикалық дәрілерді және гепаринді бір мезгілде қолдану қауіпсіздігі зерттелді. Клиникалық мәнді қан кетулердің жиілігі тромболитикалық дәрілер мен гепаринді АСҚ-мен бірге қолданған жағдайда байқалғанға ұқсас болды. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): клопидогрел мен напроксенді бірге қолдану жасырын асқазан-ішектен қан кету санын ұлғайтты. Алайда, препараттың басқа ҚҚСП-мен өзара әрекеттесуін зерттеудің болмауына байланысты барлық ҚҚСП-мен бірге қолданған кезде асқазан-ішектен қан кету қаупі артатыны-артпайтыны әлі анықталған жоқ. Сондықтан ҚҚСП, атап айтқанда ЦОГ-2 тежегіштерін клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда сақтық қажет. СКҚСТ (серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштері): СКҚСТ тромбоциттердің белсенділенуіне әсер ететіндіктен және қан кету қаупін арттыратындықтан, клопидогрелмен СКҚТ бір мезгілде қолдануды сақтықпен жүргізген жөн. Басқа препараттарды бір мезгілде қолдану CYP2C19 изоферментінің индукторлары: клопидогрел ішінара CYP2C19 әсерінен өзінің белсенді метаболитіне айналатындықтан, осы ферменттің белсенділігін индукциялайтын дәрілік препараттарды пайдалану қандағы клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің жоғарылауына әкеледі деп күтуге болады. Рифампицин CYP2C19 күшті индукциялайды, бұл клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің ұлғаюына да, тромбоциттердің тежелуіне де әкеледі, бұл, атап айтқанда, қан кету қаупін арттыруы мүмкін. Сақтық шарасы ретінде CYP2C19 күшті индукторларын бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. CYP2C19 изоферментінің тежегіштері: клопидогрел өзінің белсенді метаболиті қалыптасқанға дейін ішінара CYP2C19 изоферментінің көмегімен метаболизденетіндіктен, осы изоферментті тежейтін дәрілік препараттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболиті түзілуінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы анықталған жоқ. Сақтық шарасы ретінде клопидогрелді және CYP2C9 изоферментінің күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. CYP2C9 изоферментінің күшті және орташа тежегіштері омепразол және эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин және эфавиренц болып табылады. Протонды помпа тежегіштері (ППТ): омепразол тәулігіне 1 рет 80 мг дозада, клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда немесе осы препараттарды қабылдау арасында 12 сағат шегінде қандағы белсенді метаболит концентрациясын 45%-ға (жүктеме доза) және 40%-ға (демеуші доза) төмендетті. Бұл төмендеу тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуін 39%-ға (жүктеме дозасы) және 21%-ға (демеуші доза) төмендетумен қатар жүрді. Клопидогрел мен эзомепразолдың ұқсас өзара әрекеттесуі күтіледі. Жүргізілген зерттеулердің нәтижелері бойынша негізгі кардиоваскулярлық оқиғалардың дамуы тұрғысынан осы фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулердің клиникалық салдары туралы қарама-қайшы деректер алынды. Сақтық шарасы ретінде клопидогрелмен бір мезгілде омепразолды немесе эзомепразолды қолдануға болмайды Қандағы метаболит концентрациясының аз білінетін төмендеуі пантопразолды немесе лансопразолды қолданғанда байқалды. Пантопразолды тәулігіне 1 рет 80 мг дозада бір мезгілде қолданғанда қан плазмасындағы белсенді метаболиттің концентрациясы 20%-ға (жүктемелік доза) және 14%-ға (демеуші доза) төмендеді. Бұл төмендеу тромбоциттер агрегациясын орташа тежеу көрсеткішінің 15 және тиісінше 11% төмендеуімен қатар жүрді. Алынған нәтижелер клопидогрел мен пантопразолды бір мезгілде қолдану мүмкіндігін көрсетеді. Асқазандағы қышқылдың өндірілуін төмендететін басқа препараттар, мысалы, Н2-блокаторлары немесе антацидтер, клопидогрелдің антитромбоциттік белсенділігіне әсер ететіндігі туралы ешқандай дәлел жоқ. Күшейтілген антиретровирустық ем (АРЕ): антиретровирустық ем (АРЕ) алған АИТВ жұқтырған пациенттер тамырлы асқынулардың жоғары қаупіне ұшырайды. Ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген АРЕ алған пациенттерде тромбоциттер тежелуінің елеулі төмендеуі көрсетілді. Алынған нәтижелердің клиникалық маңыздылығы түпкілікті расталмағанымен, алынған спонтанды хабарламаларда ритонавирмен күшейтілген АРЕ алатын, реканализациядан кейін қайта окклюзия жағдайлары байқалған немесе клопидогрелдің жүктемелік дозасын қолдану кезінде тромбоздық оқиғалар орын алған АИТВ жұқтырған пациенттер сипатталды. Клопидогрелді ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда тромбоциттерді тежеу көрсеткіштерінің орташа деңгейі төмендеуі мүмкін. Сондықтан клопидогрелді күшейтілген АРЕ-мен бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек. Басқа дәрілік препараттар: мүмкін болатын фармакодинамикалық және фармакокинетикалық (ФК) өзара әрекеттесуді зерттеу мақсатында клопидогрелмен және бір мезгілде тағайындалатын басқа да препараттармен бірқатар басқа клиникалық зерттеулер жүргізілді. Клопидогрел атенололмен немесе нифедипинмен бірге немесе осы екі затпен бірге қолданылған кезде клиникалық маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалмады. Бір мезгілде фенобарбитал немесе эстроген қолдану клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне елеулі ықпалын тигізбеді. Клопидогрелді бір мезгілде қолданғанда дигоксин мен теофиллиннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Антацидті дәрілер клопидогрелдің сіңу дәрежесін өзгертпеді. CYP2C9 көмегімен метаболизденетін CAPRIE зерттеуінің деректеріне сәйкес, фенитоин мен толбутамидті клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіздікпен қолдануға болады. CYP2C8 изоферменттерінің субстраттары болып табылатын дәрілік заттар: клопидогрел репаглинидтің экспозициясын арттыратыны көрсетілген. In vitro зерттеулері репаглинид экспозициясының бұл артуы CYP2C8 ферментінің клопидогрелдің глюкуронидті метаболитінің тежелуімен байланысты екенін көрсетті. Қан плазмасындағы концентрациялардың арту қаупін ескере отырып, клопидогрелді және CYP2C8 ферментімен (мысалы, репаглинид, паклитаксел) жанамаласатын метаболизмнің көмегімен организмнен басым түрде шығарылатын дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты талап етеді. Жоғарыда келтірілген спецификалық дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу туралы ақпаратты қоспағанда, әдетте атеротромбозбен ауыратын пациенттерге тағайындалатын клопидогрелдің дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілген жоқ. Алайда клопидогрелдің клиникалық зерттеулеріне қатысқан пациенттер бір мезгілде клиникалық маңызды жағымсыз әсер белгілері жоқ диуретиктерді, β-адренорецепторлар блокаторларын, АӨФ тежегіштерін, кальций антагонистерін, ХС деңгейін төмендететін препараттарды, коронарлық вазодилататорларды, диабетке қарсы препараттарды (инсулинді қоса алғанда), эпилепсияға қарсы препараттарды және GP IIb/IIIa антагонистерін қоса алғанда, басқа да препараттарды қолданды. Пероральді қолдануға арналған басқа P2Y12 тежегіштеріндегідей, апиынды агонистерді бір мезгілде қабылдау, болжам бойынша асқазаннан баяу шығарылуы себебінен клопидогрелдің сіңірілуін баяулатуы және азайтуы мүмкін. Клиникалық маңыздылығы анықталған жоқ. Морфинді немесе басқа апиынды агонистерді бір мезгілде қабылдауды талап ететін жедел коронарлық синдромы бар пациенттерді емдеу үшін парентеральді енгізу үшін антитромбоциттік препараттарды қолдану керек.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!