Клопидогрель-Тева таблетки 75 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - клопидогрел бисульфаты 97, 87 мг, (75,00 мг клопидогрелге баламалы) қосымша заттар: сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза, кросповидон (А типі), глицерол дибегенаты, тальк Opadry II 85G34669 Қызғылт қабығының құрамы: поливинил спирті, тальк, титанның қостотығы Е 171, макрогол 3350, лецитин (Е322), темірдің (III) қызыл тотығы Е172 Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек, екі беті дөңес, қызғылт түсті қабықпен қапталған, диаметрі 9 мм және бір жағында «I» нақыштамасы бар таблеткалар

Ересек пациенттерге Атеротромбоздық асқынулардың екінші қайтара профилактикасы: - миокард инфарктісінен (бірнеше күннен кем дегенде 35 күнге дейін), ишемиялық инсульттен (7 күннен кем дегенде 6 айға дейін) зардап шегіп жүрген пациенттерде немесе шеткері артериялардың ауруы бар екені анықталған пациенттерде - жедел коронарлық синдромнан зардап шегетін пациенттер - ST сегментінің көтерілуінсіз жедел коронарлық синдромда (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі), соның ішінде коронарлық тамырларға тері арқылы араласым барысында коронарлық стент орнатылатын пациенттерде ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктіріп; - ST сегменті көтерілген жедел миокард инфарктісінде дәрі-дәрмекпен емделіп жүрген және тромболитикалық ем жүргізуге болатын пациенттерде АСҚ-мен біріктіріп; Жыпылықтағыш аритмия кезіндегі атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғалардың профилактикасы - қантамыр оқиғаларының ең болмағанда бір факторы болатын жыпылықтағыш аритмиясы бар пациенттерде, К дәруменінің антагонистері (КДА) жақпайтын және қан кету қаупі төмен науқастарда, ми инсультін қоса есептегенде, атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғаларды болдырмау үшін АСҚ-мен біріктіріп. Орташа қауіптен жоғары қауіпке дейін транзиторлы ишемиялық атакасы (ТИА) немесе кіші ишемиялық инсульті (ИИ) бар пациенттерге клопидогрел ацетилсалицил қышқылымен біріктірілімде көрсетілген - орташа қауіптен жоғары (ABCD2 ≥4 шкаласы) қауіпке дейінгі ТИА бар пациенттерге немесе 24 сағат ішінде ТИА немесе ИИ шағын ИИ (NIHSS ≤3) бар пациенттерге

Әсер ету механизмі Клопидогрел метаболиттерінің бірі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылатын ізашар дәріге жатады. Клопидогрел тромбоциттер агрегациясын бәсеңдететін белсенді метаболит түзілуі үшін CYP2C19 энзимдері арқылы метаболизмге ұшырауы тиіс. Клопидогрел белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (AДФ) оның Р2Ү12 тромбоцитарлық рецепторымен байланысуын және кейіннен АДФ арқылы GPIIb/IIIa гликопротеинді кешеннің белсенділенуін іріктемелі тежеп, сол арқылы тромбоциттер агрегациясына кедергі жасайды. Қайтымсыз байланысуы салдарынан, әсерге ұшыраған тромбоциттер өз өмірінің бүкіл қалған мерзімінде зақымданады (шамамен, 7-10 күн), ал тромбоциттердің қалыпты функциясы тромбоцитарлық циклға сәйкес жылдамдықпен қалпына келеді. АДФ-тан өзгешеленетін агонистер туындататын тромбоциттер агрегациясы босап шыққан АДФ әсерімен жүзеге асатын тромбоциттердің белсенділенуінің күшеюін бөгеу арқылы да бәсеңдейді. Белсенді метаболит кейбіреулері полиморфты болып келетін немесе басқа дәрілік қосылыстармен бәсеңдейтін CYP450 энзимдер көмегімен түзілетіндіктен, науқастардың бәрінде бірдей тромбоциттердің бәсеңдеу дәрежесі жеткілікті болмайды. Тәулігіне 75 мг қайталама дозалары бірінші күннен-ақ АДФ туындататын тромбоциттер агрегациясының едәуір бәсеңдеуіне алып келді. Тежеуші әсері үдемелі күшейді және тепе тең жағдайға 3-7 күннен кейін жетті. Тепе-тең жағдай сатысында тәулігіне 75 мг дозада байқалған тежеудің орташа деңгейі 40%-дан 60% дейін құрады. Тромбоциттер агрегациясы және қан кету уақыты, әдетте, емдеуді тоқтатқаннан кейін 5 күннен соң біртіндеп бастапқы деңгейге оралды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі жалпы саны 88 000-нан астам пациентті қамтитын бес салыстырмалы жасырын зерттеуде зерттелді: CAPRIE зерттеуі – клопидогрелді АСҚ-мен салыстыру және клопидогрелді плацебомен салыстырған CURE, CLARITY, COMMIT және ACTIVE-А зерттеулері; екі дәрілік зат та АСҚ-мен және басқа да стандартты терапиямен біріктіріліп қабылданды. Жақындағы миокард инфарктісі (МИ), жақындағы инсульт немесе шеткергі артериялардың диагноз қойылған атеросклерозы CAPRIE зерттеуіне атеротромбозы бар, жақында миокард инфарктісі (< 35 күн), жақында ишемиялық инсульт (7 күннен 6 айға дейін) немесе шеткергі артериялардың атеросклерозы (ШАА) диагнозы қойылған 19 185 пациент кірді. Пациенттер тәулігіне 75 мг клопидогрел немесе тәулігіне 325 мг АСҚ алу үшін рандомизацияланды және 1-3 жыл бойы байқалды. Миокард инфарктісі бар пациенттердің қосалқы тобында пациенттердің көпшілігі жедел миокард инфарктісінен кейінгі алғашқы бірнеше күнде АСҚ алды. Клопидогрел АСҚ – мен салыстырғанда жаңа ишемиялық оқиғалардың (біріктірілген соңғы нүкте – миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт және қантамыр ауруынан болатын өлім) жиілігін едәуір төмендетті. Барлық рандомизацияланған пациенттерді талдауда клопидогрел тобында 939 оқиға және АСҚ тобында 1020 оқиға (тәуекелдің салыстырмалы төмендеуі (ТСТ) 8,7 %, [95% СА: 0,2-ден 16,4-ке дейін]; p=0,045) байқалды, бұл 2 жыл ем қабылдаған әрбір 1000 пациент үшін жаңа ишемиялық оқиғаның туындауына жол бермейтін 10 [СА: 0-ден 20-ға дейін] қосымша пациентке сәйкес келеді. Жалпы өлімді қайталама соңғы нүкте ретінде талдау клопидогрел (5,8 %) мен АСҚ (6,0%) арасындағы елеулі айырмашылықты көрсеткен жоқ. Тиісті аурулар (миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт және перифериялық артерия ауруы) бойынша қосалқы топтардың талдауы ең үлкен әсер (p=0,003 кезінде статистикалық маңыздылыққа жеткен) шеткергі артерия ауруы бойынша енгізілген пациенттерде (әсіресе миокард инфарктісін бастан өткізгендерде) байқалғанын көрсетті (ТСТ=23,7 %; СА: 8,9-36,2), аз әсер (АСҚ әсерінен айтарлықтай ерекшеленбейтін) инсульті бар пациенттерде болды (ТСТ=7,3 %; СА: -5,7-18,7 [p=0,258]). Зерттеуге жақында ғана болған миокард инфарктісіне қатысты енгізілген пациенттерде клопидогрелдің тиімділігі көптеген көрсеткіштер бойынша аз болды, бірақ бұл ретте ол АСҚ әсерінен статистикалық тұрғыдан айтарлықтай ерекшеленбеді (ТСТ= -4 %; СА: -22,5-тен 11,7-ге дейін [p=0,639]). Сонымен қатар, әртүрлі жастағы пациенттердің қосалқы топтарын талдау 75 жастан асқан пациенттерде клопидогрелдің қолайлы әсері ≤ 75 жастағы пациенттерге қарағанда төмен болғанын көрсетеді. CAPRIE зерттеуінің дәлелді негізі жеке қосалқы топтар үшін тиімділікті бағалауға жеткіліксіз болғандықтан, әртүрлі аурулары бар науқастар үшін ТСТ-да айырмашылықтар бар ма немесе айырмашылық кездейсоқ па бұл белгісіз. Жедел коронарлық синдром CURE зерттеуінде ST сегментінің көтерілуінсіз жедел коронарлық синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесі жоқ миокард инфарктісі) бар 12 562 пациентте соңғы 24 сағат ішінде кеуденің ауыруы ұстамасы немесе ишемия симптомдары байқалды. Пациенттерде ЭКГ-да өзгерістер болды, бұл жаңа ишемияны немесе жүрек ферменттерінің немесе тропонин I немесе T белсенділігінің жоғарылауын қалыптың жоғарғы шегінен кемінде екі есе жоғары екендігін дәлелдеді. Пациенттер клопидогрел (кейіннен 75 мг тәуліктік дозасын қолданумен 300 мг жүктеме дозасы, n=6259) немесе плацебо (n=6303), екеуі де АСҚ-мен (тәулігіне 1 рет 75-325 мг) біріктірілімде және басқа стандартты терапиямен алу үшін рандомизацияланды. Емдеу ұзақтығы 1 жылға дейін болды. CURE зерттеуінде 823 (6,6%) пациент GPIIb/IIIa гликопротеин рецепторларының антагонистерімен қатарлас ем алды. Пациенттердің 90% - дан астамы гепарин алды. Мұндай қатарлас ем клопидогрелмен және плацебомен емдеу кезінде қан кетулердің туындауының салыстырмалы жиілігіне статистикалық тұрғыдан сенімді әсер еткен жоқ. Бірінші соңғы нүктеге жеткен пациенттер саны [жүрек-қантамырлық (ЖҚ) өлім, миокард инфарктісі (МИ) немесе инсульт] клопидогрел тобында 582 (9,3%) және плацебо тобында 719 (11,4%) болды. Тәуекелдің салыстырмалы төмендеуі клопидогрел тобы үшін 20 % (95% СА 10-28 %; p=0,00009) (консервативті емдеу кезінде – 17%, стент орнатумен немесе орнатусыз тері арқылы транслюминальді коронарлық ангиопластиканы жүргізу кезінде – 29% және аортокоронарлық шунттауды жүргізу кезінде – 10%) құрады. Жаңа жүрек-қантамыр оқиғаларының (бастапқы соңғы нүкте) дамуының алдын алу ТСТ -мен орын алды, ол 22 % (СА: 8,6-33,4), 32 % (СА: 12,8-46,4), 4 % (СА: -26,9-26,7), 6 % (СА: -33,5-34,3) және 14% (СА: - 31,6-44,2) тиісінше 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 және 9-12 айлық зерттеу кезеңдерінде. Яғни, 3 айдан астам емдеуден кейін клопидогрел + АСҚ тобында байқалған жағымды әсер бұдан былай жоғарыламады, қан кетудің туындау қаупі сақталды. CURE зерттеуінің деректері бойынша клопидогрелді қолдану тромболитикалық терапияға (ТСТ=43,3 %; СА: 24,3-57,5 %) және GP IIb/IIIa гликопротеин рецепторларының тежегіштеріне (ТСТ=18,2 %; СА: 6,5-28,3%) қажеттілікті азайтты. Біріктірілген бірінші соңғы нүктеге жеткен пациенттер саны (ЖҚ өлімі, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия) клопидогрел тобында 1035 (16,5%) және плацебо тобында 1187 (18,8%) болды. Клопидогрел тобындағы тәуекелдің салыстырмалы төмендеуі (ТСТ) 14 % (95% СА 6-21 %, p=0,0005) құрады. Осындай әсеріне негізінен миокард инфарктісі жиілігінің [287 (4,6%) клопидогрел тобында және 363 (5,8%) плацебо тобында] статистикалық мәнді төмендеуі себеп болды. Тұрақсыз стенокардия себебінен қайталанатын ауруханаға жату жиілігінің өзгеруі байқалмады. Сипаттамалары әртүрлі пациенттердің топтарында алынған нәтижелер (мысалы, тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесі жоқ миокард инфарктісі, төменнен жоғарыға дейінгі қауіп деңгейі, қант диабеті, реваскуляризация қажеттілігі, жасы, жынысы және т.б.) бастапқы талдау нәтижелерімен сәйкес болды. Атап айтқанда, стент (Stent-CURE) орнатылған 2172 пациентті (бүкіл CURE популяциясының 17%-ы) қосымша талдау клопидогрелмен емдеу кезінде, плацебомен салыстырғанда, сенімді ТСТ (26,2%) байқалатынын көрсетті, бұл бірінші соңғы нүктенің (ЖҚ өлімі, миокард инфарктісі, инсульт) дамуының алдын алуда клопидогрелдің пайдасын айғақтайды, сондай-ақ екіншілік біріктірілген бірінші соңғы нүктеде (ЖҚ өлімі, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия) сенімді ТСТ (23,9%) болды. Оның үстіне, пациенттердің осы қосалқы тобында клопидогрелдің қауіпсіздік бейіні ешқандай айрықша ескертулер туындатпайды. Осылайша, пациенттер топтарын қосымша талдау нәтижелері барлық зерттеудің нәтижелеріне сәйкес келеді. Клопидогрелдің қолайлы әсері басқа жүрек-қантамыр дәрілерімен (гепарин/төмен молекулалы гепарин, GP IIb/IIIa гликопротеин рецепторларының тежегіштері, липидтерді төмендететін препараттар, β-адренорецепторлар блокаторлары және АӨФ тежегіштері) шұғыл және ұзақ мерзімді ем алуына қарамастан көрсетілді. Клопидогрелдің тиімділігі АСҚ дозасына байланысты болмады (тәулігіне 1 рет 75-325 мг). CLARITY және COMMIT рандомизацияланған плацебо-бақыланатын 2 салыстырмалы жасырын зерттеуде ST сегментінің көтерілуімен жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланды. CLARITY зерттеуінде соңғы 12 сағат ішінде ST сегментінің көтерілуімен жедел миокард инфарктісін алған және тромболитикалық ем жоспарланған 3491 пациент қамтылды. Пациенттер фибринолиздік препаратпен және қажет болған жағдайда, гепаринмен клопидогрел (300 мг жүктеме дозасы, одан әрі – 75 мг/тәулік, n=1752) немесе плацебо (n=1739), екеуі де АСҚ-мен біріктірілімде (150–325 мг жүктеме дозасы, одан әрі 75–162 мг/тәулік қолданумен) қабылдады. Пациенттерді әрі қарай қадағалау 30 күн жалғасты. Бірінші біріктірілген соңғы нүкте клиникадан шығарылу алдында ангиограммада анықталған инфарктке байланысты артерия окклюзиясы, өлім немесе коронарлық ангиография жасау алдында миокард инфарктісінің қайталануы болды. Ангиография жасалмаған пациенттер үшін бірінші соңғы нүкте өлім немесе 8 тәулікке дейін немесе клиникадан шығарылу сәтіне дейін миокард инфарктісінің қайталануы болды. Осы зерттеуге қатысқан пациенттер арасында пациенттердің 19,7%-ы әйел және 29,2%-ы 65 жастағылар және одан үлкендер болды. Жалпы, пациенттердің 99,7%-ы фибринолиздік препараттар (фибрин спецификалық - 68,7%, фибрин спецификалық емес - 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% β-адренорецепторларының блокаторларын, 54,7% АӨФ тежегіштерін және 63% статиндер қабылдады. Бастапқы соңғы нүктеге клопидогрел алған топтағы пациенттердің 15,0% - ы және плацебо алған топта 21,7% - ы жетті. Осылайша, оның абсолюттік төмендеуі клопидогрелдің пайдасына 36% басымдықпен 6,7% - ды құрады (95% Са: 24-47 %; p<0,001), негізінен артерия инфарктімен байланысты окклюзияның даму жағдайлары санының азаюына байланысты. Осындай артықшылығы жасына, жынысына, инфаркт орналасуы және фибринолитиктермен немесе гепаринмен қабылдаған ем түріне қарай бөлінген пациенттердің барлық алдын ала белгіленген қосалқы топтарында байқалды. Екі факторлы COMМIT зерттеуінде соңғы 24 сағат ішінде миокард инфарктісінен күмәндануға мүмкіндік беретін симптомдардың туындауы байқалған 45 852 пациент қамтылды, бұл ЭКГ көрсеткіштерінің қалып шегінен ауытқуларымен (мысалы, ST сегментінің көтерілуі немесе депрессиясы немесе Гис шоғырының солжақ тармақшасының блокадасы) расталды. Пациенттер 28 күн ішінде немесе ауруханадан шығарылғанға дейін клопидогрел (тәулігіне 75 мг, n=22 961) немесе плацебо (N=22 891) АСҚ-мен (тәулігіне 162 мг) біріктірілімде алды. Біріктірілген бірінші соңғы нүктелер кез келген себеппен өліммен аяқталу және миокард инфарктісінің алғашқы қайталануы, инсульт немесе өлім болды. Пациенттер тобында 27,8% әйел, пациенттердің 58,4%-ы ≥60 жаста болды (26% ≥70 жас) және пациенттердің 54,5%-ы фибринолиздік препараттар қабылдады. Клопидогрел кез келген себептен өлімнің салыстырмалы даму қаупін 7% (p=0,029) және инфаркт, инсульт қайталануының немесе өлімнің салыстырмалы бірігу қаупін 9% (p=0,002) сенімді төмендетті, осы орайда салыстырмалы және абсолютті төмендеу, тиісінше, 0,5 және 0,9%-ды құрады. Осындай әсері фибринолитиктер қайбылдауға қарамастан жасы мен жынысы әртүрлі пациенттерде білінді және алғашқы 24 сағат ішінде байқалды. ЖКС кезінде P2Y12 тежегіштерінің деэскалациясы TOPIC және TROPICAL-ACS екі рандомизацияланған зерттеулерінде P2Y12 рецепторларының күшті тежегішімен терапиядан клиникалық нәтиженің деректерімен – жедел коронарлық синдромның жедел фазасы аяқталғаннан кейін АСҚ-мен үйлесімде клопидогрелмен емдеуге ауысуды зерттеді. P2Y12 рецепторларының неғұрлым күшті тежегіштері, тикагрелор және прасугрелмен олардың базалық зерттеулерінде алған клиникалық пайдасы ишемиялық оқиғалар қайталануының айтарлықтай төмендеуімен (стенттің (СТ) жедел және жітілеу тромбозын, миокард инфарктісін (МИ) және шұғыл реваскуляризацияны қоса) байланысты. Ишемиялық пайда бірінші жыл ішінде тұрақты болғанына қарамастан, емдеу басталғаннан кейінгі алғашқы күндерде ЖКС-дан кейін ишемиялық рецидивтің қатты төмендеуі байқалды. Керісінше, ретроспективті талдаулар P2Y12 рецепторларының неғұрлым күшті тежегіштерін қолданған кезде, негізінен демеуші фаза кезінде, ЖКС-дан кейінгі бірінші айдан соң қан кету қаупінің статистикалық маңызды жоғарылауын көрсетті. TOPIC және TROPICAL-ACS зерттеулері тиімділікті сақтай отырып, қан кетуді азайту тәсілін зерттеуге арналған. TOPIC (Жедел коронарлық синдромнан кейін тромбоциттердің тежелу хронометражы) Осы рандомизацияланған ашық клиникалық сынаққа тері арқылы коронарлық араласуды (ТКА) талап ететін ЖКС бар пациенттер қатысты. Аспирин мен P2Y12 рецепторларының неғұрлым күшті тежегішін қабылдаған және жағымсыз құбылыссыз пациенттер бір айдан кейін аспирин мен клопидогрелдің бекітілген біріктірілімімен емге ауыстырылды (қос антитромбоцитарлық емнің (ҚАЕ) деэскалациясы) немесе бұрын тағайындалған препараттарды қабылдауды жалғастырды (өзгермеген ҚАЕ). ST сегментінің көтерілуімен миокард инфарктісі немесе ST сегменті көтерілмеген миокард инфарктісі немесе тұрақсыз стенокардиясы бар 646 пациенттің 645-інің (ҚАЕ деэскалациясы (n=322); өзгермеген ҚАЕ (n=323)) деректері талданды. Бір жыл ішінде бақылаулы қадағалау ҚАЕ деэскалациясы тобында 316 пациентке (98,1%) және өзгермеген ҚАЕ тобында 318 пациентке (98,5 %) жүргізілді. Екі топтағы бақылаудың медианасы 359 күнді құрады. Зерттелген когорттың сипаттамасы 2 топта ұқсас болды. Бастапқы біріктірілген нәтиже – жүрек-қантамыр өлімі, инсульт, шұғыл реваскуляризация және қан кету ≥ 2 BARC шкаласы бойынша (Қан кету бойынша академиялық зерттеу консорциумы) ЖКС-мен ауырғаннан кейін бір жыл өткен соң, ҚАЕ деэскалациясы тобында 43 пациентте (13,4 %) және өзгермеген ҚАЕ тобында 85 пациентте (26,3%) (p<0,01) тіркелді. Бұл статистикалық маңызды айырмашылық негізінен ишемиялық соңғы нүктелерде (p=0,36) тіркелген айырмасыз қан кету жағдайлары санының қысқаруына байланысты, бұл ретте ҚАЕ деэскалациясы тобында BARC шкаласы бойынша ≥ 2 қан кету өзгермеген ҚАЕ тобындағы (p<0,01) 14,9% - бен салыстырғанда сирек (4,0%) орын алды. BARC шкаласы бойынша барлық типтер ретінде анықталған қан кетулер ҚАЕ деэскалациясы тобында 30 пациентте (9,3 %) және өзгермеген ҚАЕ тобында 76 пациентте (23,5%) (p<0,01) орын алды. TROPICAL-ACS (Жедел коронарлық синдромдар кезіндегі тромбоциттерге қарсы терапия кезінде тромбоциттерді тежеуге реактивтілікті тестілеу) Рандомизацияланған ашық сынаққа сәтті ТАА-дан кейін биомаркерге тесттің оң нәтижесімен ЖКС бар 2610 пациент енгізілді. Пациенттер тәулігіне 5 немесе 10 мг прасугрелді (0-14 күн) (n=1309) немесе тәулігіне 5 немесе 10 мг прасугрелді (0-7 күн), содан кейін тәулігіне 75 мг/мг клопидогрелді (8-14 күн) (n=1309) АСҚ-мен (< 100 мг/тәул) біріктіріп алу үшін топқа рандомизацияланды. 14 күннен кейін тромбоциттік функцияға (TTФ) тест жүргізілді. Тек прасугрел алған пациенттер прасугрел алуды 11,5 ай бойы жалғастырды. Ауыстыру (деэскалация) тобындағы пациенттерде тромбоциттердің жоғары реактивтілігіне (ТЖР) тест өткізілді. ТЖР ≥ 46 бірлік кезінде пациенттер 11,5 ай бойы тәулігіне 5 немесе 10 мг прасугрел алуға қайтадан ауыстырылды; ТЖР < 46 бірлік кезінде пациенттер 11,5 ай бойы тәулігіне 75 мг клопидогрел алуды жалғастырды. Демек, басқарылатын деэскалация тобында пациенттер прасугрел (40%) немесе клопидогрел (60%) алды. Барлық пациенттер аспирин алуды жалғастырды және бір жыл бойы бақылауда болды. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге (12 айдан кейін BARS шкаласы бойынша ЖҚ өлім жиілігі, инсульт және қан кету класы ≥ 2) кем емес тиімділікпен қол жеткізілді. Басқарылатын деэскалация тобында тоқсан бес пациентте (7 %) және бақылау тобындағы 118 пациентте (9 %) (p тиімділігі кем емес = 0,0004) жағымсыз құбылыс орын алды. Басқарылатын деэскалация ишемиялық оқиғалардың аралас даму тәуекелінің (деэскалация тобында 2,5% және бақылау тобында 3,2%; p тиімділігі кем емес = 0,0115), сондай-ақ BARC шкаласы бойынша 2-типті қан кету жиілігі немесе одан да ауыр қан кету жиілігінің ((5 %) деэскалация тобында және бақылау тобында 6% (p=0.23)) жоғарылауына алып келмеді. Барлық қан кетулердің кумулятивтік жиілігі (BARC шкаласы бойынша 1-ден 5-ке дейінгі класс) басқарылатын деэскалация тобында 9 % (114 оқиға) және бақылау тобында 11 % (137 оқиға) (p=0,14) құрады. Жүрекшелер фибрилляциясы ACTIVE бағдарламасы аясында жеке зерттеулер болған ACTIVE-W және ACTIVE-А зерттеулеріне қантамыр оқиғаларының пайда болу қаупінің кемінде бір факторы болған жүрекшелер фибрилляциясы (ЖФ) бар пациенттер кірді. Зерттеуге қосу критерийлеріне сүйене отырып, дәрігерлер пациенттерді ACTIVE-W зерттеуіне тартты, егер олар К дәрумені антагонистерімен (КДА) терапия алуға үміткер болса (мысалы, варфарин). ACTIVE-А зерттеуіне қарсы көрсетілімдерге немесе осы емді қабылдағысы келмеуіне байланысты КДА-терапиясын ала алмаған пациенттер енгізілді. ACTIVE-W зерттеуі КДА антикоагулянтты терапиясы клопидогрелмен және АСҚ-мен емдеуге қарағанда анағұрлым тиімді екенін көрсетті. ACTIVE-А (n=7554) зерттеуі көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу болды, онда тәулігіне 75 мг клопидогрел + АСҚ (n=3772) плацебо + АСҚ-мен (n=3782) салыстырды. АСҚ ұсынылатын дозасы тәулігіне 75-100 мг құрады. Пациенттер 5 жылға дейін емделді. ACTIVE бағдарламасына рандомизацияланған пациенттерде құжатпен расталған ЖФ, яғни ЖФ тұрақты формасы немесе соңғы 6 ай ішінде пароксизмальды ЖФ кем дегенде 2 эпизоды және кем дегенде осындай қауіп факторларының бірі болды: 75 жастан асқан немесе 55-74 жас аралығындағы немесе дәрі-дәрмекпен емдеуді қажет ететін қант диабеті, немесе құжатпен расталған бұрын болған миокард инфарктісі немесе құжатпен расталған жүректің коронарлық ауруы; жүйелі гипертензияға байланысты емдеу; бұрын болған инсульт, транзиторлы ишемиялық шабуыл (ТИШ) немесе ОЖЖ құрылымдарын зақымдамаған жүйелі эмболия, сожақ қарыншаның < 45% шығару фракциясының көрсеткішімен солжақ қарыншаның дисфункциясы немесе шеткергі тамырлардың құжатпен расталған ауруы. CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл 2 болды (0-6 шегінде). Пациенттерді зерттеуден шығарудың негізгі критерийлеріне соңғы 6 ай ішінде құжатпен расталған пептидтік ойықжара, анамнезінде миішілік қан кету, елеулі тромбоцитопения (тромбоциттер саны < 50 х 109/л); клопидогрелді немесе пероральді антикоагулянттарды (ПАК) қолдану қажеттілігі немесе осы 2 заттың қандай да біреуіне төзімсіздік жатады. ACTIVE-А зерттеуіне енгізілген пациенттердің 73%-ы халықаралық қалыпқа келтірілген қатынасқа (ХҚҚ) мониторинг жүргізудің мүмкін еместігіне, құлауға немесе бастың жарақаттануына бейімділігіне немесе қан кетудің пайда болу қатерінің спецификалы факторының болуына байланысты дәрігердің қорытындысына байланысты КДА ала алмады; пациенттердің 26% - ында дәрігердің шешімі пациенттің КДА-ны алғысы келмеуіне негізделген болатын. Пациенттердің арасында 41,8% әйелдер болды. Орташа жасы 71 жас, пациенттердің 41,6% - ы 75 жастан үлкен болды. Жалпы науқастардың 23 %-ы аритмияға қарсы дәрілерді, 52,1%-ы – β-адренорецепторлардың блокаторларын, 54,6 %-ы – АӨФ тежегіштерін және 25,4%-ы – статиндерді алды. Бастапқы соңғы нүктеге жеткен пациенттер саны (инсульт, миокард инфарктісі, ОЖЖ құрылымдарының зақымдануынсыз жүйелі эмболия немесе тамырлық өлімнің алғаш туындауына дейінгі уақыт) клопидогрел + АСҚ алған пациенттер тобында 832 (22,1 %) және плацебо + АСҚ тобында 924 (24,4%) (тәуекелдің 11,1%-ға салыстырмалы төмендеуі, 95% СА 2,4-19,1%; р=0,013) құрады, көбінесе инсульт жағдайлары санының едәуір азаюының арқасында. Инсульт клопидогрел + АСҚ қабылдаған 296 (7,8 %) пациентте және плацебо + АСҚ (ТСТ 28,4%; 95% СА 16,8-38,3%, р=0,00001) қабылдаған 408 (10,8%) пациентте пайда болды. Балалар Тромбоз (PICOLO) пайда болу қаупі бар 86 нәресте немесе 24 айға дейінгі сәбилер арасында дозаларды жоғарылатумен жүргізілген зерттеу барысында клопидогрелді нәрестелер мен сәбилерге 0,01, 0,1 және 0,2 мг/кг жүйелі дозаларда және тек нәрестелерге 0,15 мг/кг дозада қолданды. 0,2 мг/кг доза кезінде тромбоциттер агрегациясын тежеудің орташа көрсеткіші 49,3%-ға (тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясының 5 мкМ) тең, бұл тәулігіне 75 мг дозада клопидогрел алған ересектердікімен салыстырмалы болды. Параллель топтармен (CLARINET) рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеу барысында цианоздық типтегі туа біткен жүрек ақауы бар, жүйелік-өкпелік артериялық шунтты жасау бойынша паллиативтік операция жүргізілген 906 бала (жаңа туған нәрестелер мен сәбилер) клопидогрел 0,2 мг/кг (n=467) немесе плацебо (n=439) алу үшін, операцияның екінші кезеңін жүргізу сәтіне бір мезгілде қосымша базалық терапия жүргізумен рандомизацияланды. Шунт жасау бойынша паллиативтік операцияны жүргізу мен зерттелетін препаратты алғашқы енгізу арасындағы орташа уақыт 20 күнді құрады. Пациенттердің шамамен 88%-ы бір мезгілде АСҚ (тәулігіне 1-23 мг/кг) алды. Өлім, шунт тромбозы немесе тромбоздан туындаған оқиғадан кейін өмірдің 120-күніне дейін жүрекке хирургиялық араласу жүргізуден тұратын бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету топтары арасында сенімді айырмашылықтар байқалмады және клопидогрел тобында 89 [19,1 %] және плацебо тобында 90 [20,5 %] болды. Клопидогрел тобында да, плацебо тобында да жиі кездесетін жағымсыз реакция қан кетудің дамуы болды, бірақ оның пайда болу жиілігінде топтар арасында сенімді айырмашылықтар анықталған жоқ. Жанама құбылыстарды бақылаудың одан әрі ұзақ мерзімді кезеңінде шунт 1 жасқа толған сәтте дейін қалған 26 пациент 18 айға толғанға дейін клопидогрел алған. Бақылаудың осы кезеңінде препараттың қауіпсіздік бейіні өзгерген жоқ. CLARINET және PICOLO зерттеулері барысында қалпына келтірілген клопидогрел ерітіндісі қолданылды. Ересектердегі салыстырмалы биожетімділікті зерттеу барысында клопидогрелдің қалпына келтірілген ерітіндісі препараттың тіркелген таблетка түрімен салыстырғанда негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің ұқсас дәрежесін және сіңуінің біршама жоғары жылдамдығын көрсетті.

Дозалау режимі Ересектер мен егде пациенттерге Клопидогрель-Тева 75 мг бір реттік дозада тағайындайды. ST сегменті көтеріңкі емес жедел коронарлық синдром кезінде (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі) препарат 300 мг бір реттік жүктеме дозасымен тағайындалады. Демеуші доза - 12 ай бойы тәулігіне 75 мг (ацетилсалицил қышқылымен 75-325 мг/тәулігіне дозада біріктіріп). Ең жоғары емдік әсері 3 айдан кейін байқалады. Қан кету қаупінің артуына байланысты ацетилсалицил қышқылының дозасын 100 мг-дан артық арттыру ұсынылмайды. ST сегментінің көтеріңкі жедел миокард инфарктісі кезінде препарат тәулігіне 75 мг дозада (ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп) тромболитиктік препараттарды қолдану арқылы немесе оларсыз 300 мг бір реттік жүктеме дозасынан бастап тағайындалады. 75 жастан асқан пациенттерге Клопидогрель-Тевамен емдеу бір реттік жүктеме дозасын пайдаланбай жүзеге асырылады. Біріктірілген емді симптомдар пайда болғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек бастау және кем дегенде 4 апта жалғастыру керек. Жыпылықтағыш аритмияда препарат тәулігіне 75-100 мг ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп, 75 мг бір реттік тәуліктік доза түрінде тағайындалады. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерді клопидогрелмен емдеу тәжірибесі шектеулі. Бауыр функциясының бұзылуы Геморрагиялық диатезге бейім, бауыр функциясының ауырлығы орташа дәрежелі бұзылысы бар пациенттерге препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Енгізу жолы және тәсілі Клопидогрель-Тева тамақтануға қарамастан, ішке қабылдау керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар • үнемі қабылдау уақытынан кейін 12 сағаттан аз уақыт өтсе: пациент дозаны дереу қабылдап, одан кейін келесі дозаны әдеттегі уақытында қабылдауы керек; • 12 сағаттан көп: пациент келесі дозаны әдеттегі уақытында, дозаны екі еселемей, қабылдауы керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар • Егер Сізде осы препаратты қолдану бойынша қосымша сұрақтар туындаса, дәрігерге немесе мейірбикеге кеңес алу үшін хабарласыңыз.

- әсер етуші затқа немесе препарат компоненттеріне жоғары сезімталдық - бауыр функциясының ауыр бұзылуы - жедел қан кету (асқазан ойықжарасы, бассүйек ішіне қан құйылу) - галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы - жүктілік және лактация кезеңі - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Қан кету клиникалық зерттеулерде де, постмаркетингілік кезеңде де тіркелген ең жиі реакция болып табылады, онда негізінен ол туралы емдеудің бірінші айы ішінде хабарланған. Клиникалық зерттеулерде белгіленген немесе спонтанды хабарламаларда мәлімделген жағымсыз реакциялар төменде аталған. Жиі (≥1/100, 1/10) - гематома және жарақаттық соғып алу - мұрыннан қан кету - асқазан-ішектен қан кету, диарея, іштің ауыруы, диспепсия - пункция орнынан қан кету Жиі емес (≥1/1000,<1/100) - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия - бассүйек ішіне қан құйылу (өліммен аяқталатын бірнеше жағдайлар туралы, әсіресе егде жастағы адамдарда хабарланған), бас ауыруы, парестезия, бас айналуы - көзге қан құйылу (конъюнктивалық, окулярлық, ретинальді) - асқазан мен он екі елі ішек ойықжарасы, гастрит, құсу, жүрек айнуы, іш қату, метеоризм - бөртпе, қышыну, тері астына қан құйылу (пурпура) - гематурия - қан кету уақытын ұзарту, нейтрофилдер санының азаюы, тромбоциттер санының азаюы Сирек (≥1/10000, <1/1000) - нейтропения, оның ішінде ауыр нейтропения - вертиго (вестибулярлық бас айналуы) - ретроперитонеалдық қан кету - гинекомастия Өте сирек (<1/10000) - тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған А гемофилиясы, гранулоцитопения, анемия - елестеулер, сананың шатасуы - дәм сезудің бұзылуы, агевзия - ауыр қан кету, операциялық тіліктен қан кету, васкулит, гипотензия - тыныс алу жолдарынан қан кетулер (қан түкіру, өкпеден қан кету), бронхоспазм, интерстициалдық пневмония, эозинофильді пневмония - өліммен аяқталатын асқазан-ішектік және ретроперитонеальдық қан кету, панкреатит, колит (оның ішінде ойық жаралы немесе лимфоциттік), стоматит - бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігі, гепатит, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің нормадан ауытқуы - буллездік дерматит (уыттық эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, көпформалы эритема, жедел жайылған экзантематозды пустулез), дәрілерді қабылдаудан туындаған ангионевроздық ісіну жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен қоса байқалатын дәрілік терілік бөртпелер (DRESS-синдром), эритематозды немесе эксфолиативті бөртпелер, есекжем, экзема және жалпақ теміреткі - қаңқа-бұлшықеттік қан кету (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия - гломерулонефрит, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы - қызба Жиілігі белгісіз - ацетилсалицил қышқылы мен клопидогрельге жоғары сезімталдық реакциясынан туындаған Коунис синдромы (вазоспастикалық аллергиялық стенокардия/аллергиялық миокард инфарктісі). - сарысу ауруы, айқас реактивтілік нәтижесінде пайда болған анафилактоидтық реакциялар, тиклопидин және прасугрел сияқты тиенопиридин препараттарына жоғары сезімталдық - ауыр гипогликемияға алып келетін инсулиннің аутоиммунды синдромы, әсіресе HLA DRA4 подтипті пациенттерде (жиі Жапония тұрғындарынды кездеседі) *. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: кейіннен болатын қан кету асқынуымен қан кету уақытының ұзаруы. Емі: қан кету анықталған кезде тиісті ем тағайындау керек. Клопидогрелдің фармакологиялық белсенділігінің антидоты анықталмаған. Егер қан кету уақытының ұзаққа созылуын тез түзету қажет болса, тромбоциттер трансфузиясы клопидогрел әсерлерін тоқтата алады.

Қан кетулер және гематологиялық бұзылулар Емдеу кезіндегі қан кетулер мен гематологиялық жағымсыз реакциялар қаупіне байланысты, қан кетудің даму мүмкіндігін білдіретін клиникалық симптомдар пайда болғанда қан көрінісіне шұғыл талдаулар және/немесе басқа да тиісті талдаулар жасау қажет. Басқа да тромбозға қарсы дәрілер сияқты, клопидогрелді жарақат, хирургиялық араласым немесе басқа патологиялық жағдайлар кезінде қан кету қаупі жоғары пациенттерге, сондай-ақ ацетилсалицил қышқылы, гепарин, IIb/IIIа гликопротеин тежегіштері немесе ЦОГ-2 тежегіштерін немесе серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштерді (СКҚСТ) немесе пентоксифиллин сияқты қан кету қаупімен байланысты басқа дәрілік заттарды қабылдайтын пациенттерде сақтықпен қолданған жөн. Пациенттерде, әсіресе, емдеудің алғашқы апталарында және/немесе жүрекке жасалған инвазиялық емшаралардан немесе хирургиялық араласымнан соң, жасырын қан кетуді қоса, қан кетудің кез келген белгілерінің бар-жоғын мұқият бақылау қажет. Клопидогрел препаратын ішуге арналған антикоагулянттармен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл қан кету қарқындылығын күшейтуі мүмкін. Егер пациентке хирургиялық араласым көрсетілсе және антитромбоцитарлық әсері қажетсіз болса, клопидогрел препаратын операциядан 7 күн бұрын тоқтатқан жөн. Кез келген жоспарлы хирургиялық араласым алдында немесе кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдау алдында пациенттер өздерінің клопидогрелді қабылдайтынын дәрігер мен стоматологқа ескертуі керек. Клопидогрел қан кету қаупін ұзартады және қан кетудің (әсіресе асқазан-ішектік және көзішілік) дамуына бейім зақымдары бар пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс. Клопидогрелді қабылдағанда (монотерапия түрінде немесе аскорбин қышқылымен біріктірілімде) қан кетуді тоқтату үшін көп уақыт қажет болуы мүмкін екенінен және олар туындаған кез келген қан кету туралы (орналасуы немесе ұзақтығы бойынша) өз емдеуші дәрігеріне мәлімдеу керектігінен науқастарды хабардар ету қажет. Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) Өте сирек, клопидогрелді қолданудан кейін, ал кейде қысқа курстан соң да тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) жағдайлары тіркелген. Ол неврологиялық симптоматикамен, бүйрек дисфункциясымен немесе қызбамен қатар жүретін тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП, плазмаферезді қоса шұғыл емдеуді талап ететін потенциалды өлім жағдайы болып табылады. Жүре пайда болған гемофилия Клопидогрелді қабылдаудан кейін жүре пайда болған гемофилияның дамуы жөніндегі деректер бар. Қан кетумен немесе онсыз белсенділенген ішінара тромбопластин уақытының (БІТУ) оқшау ұзаруы айғақталған жағдайларда жүре пайда болған гемофилияның бар-жоқтығын анықтаған жөн. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы расталған пациенттер мамандардың бақылауымен емделуі тиіс, ал клопидогрел қабылдауды тоқтату керек. Жақын арада болған ишемиялық инсульт • Терапияның басталуы • Жедел кіші ИИ немесе орташа немесе жоғары қауіпті ТИА бар пациенттерге қосарланған антитромбоциттік терапияны (клопидогрел және АСҚ) транзиторлы ишемиялық атака немесе шағын ишемиялық инсульт басталғаннан кейін 24 сағаттан кешіктірмей бастау керек. • Анамнезінде бассүйекішілік (жарақаттық емес) қан құйылулары бар жедел шағын ИИ немесе орташа немесе жоғары қауіпті ТИА бар пациенттер үшін қысқа мерзімді қос антитромбоциттік терапия үшін "пайда-қауіп" арақатынасын бағалау бойынша деректер жоқ. • Елеулі ИИ бар пациенттерде клопидогрел монотерапиясын инсульттан кейінгі алғашқы 7 күннен кейін ғана бастау керек. • Шағын емес ИИ бар пациенттер (NIHSS >4) Деректердің болмауына байланысты қос антитромбоциттік терапияны қолдану ұсынылмайды. • Араласу көрсетілген немесе жоспарланған пациенттерде жақын арада болған орташадан жоғары қауіпке дейінгі шағын ИИ немесе TИA Каротидті эндартерэктомиямен немесе тамырішілік тромбэктомиямен емдеу көрсетілген пациенттерде немесе тромболизис немесе антикоагулянттық терапия жоспарланған пациенттерде қос антитромбоциттік терапияны пайдалануды қолдайтын деректер жоқ. Мұндай жағдайларда қос антитромбоциттік терапия ұсынылмайды. Р450 2С19 (CYP2С19) цитохромы Фармакогенетикасы: CYP2С19 төмен пациенттерде клопидогрел ұсынылған дозаларда қолданғанда клопидогрел белсенді метаболитінің жеткіліксіздігі түзіледі және қан ұю функциясына ықпалы азаяды. Пациентте CYP2С19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар. Клопидогрел CYP2С19 арқылы ішінара өзінің белсенді метаболитіне дейін метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін бәсеңдететін дәрілік препараттарды қолданған кезде клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейлерінің төмендеуін күтуге болады. Осы өзара әрекеттесудің нақты клиникалық маңыздылығы белгісіз. Сақтандыру шарасы ретінде клопидогрелмен бір мезгілде CYP2С19 күшті немесе орташа тежегіштерін қолданбаған жөн. CYP2C19 белсенділігін индукциялайтын дәрілік заттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің жоғарылауына және қан кету қаупінің артуына әкелуі мүмкін деп күтілуде. Сақтандыру шарасы ретінде клопидогрелді CYP2C19 қуатты индукторларымен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP2C8 субстраты Клопидогрелді CYP2C8 субстратымен бір мезгілде қабылдағанда сақтық таныту қажет. Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реакциялар Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реактивтілік туралы хабарламалар болуына байланысты пациенттерде анамнезінде клопидогрел, тиклопидин, празугрел сияқты тиенопиридиндерге аса жоғары сезімталдықтың бар-жоғы тексерілуі қажет. Тиенопиридиндер бөртпе, ангионевроздық ісіну сияқты жеңілден ауыр дәрежеге дейінгі аллергиялық реакцияларды немесе тромбоцитопения және нейтропения сияқты гематологиялық айқаспалы реакцияларды туындатуы мүмкін. Анамнезінде тиенопиридиндердің кез келгеніне аллергиялық реакция және/немесе гематологиялық реакциясы болған пациенттерде өзге тиенопиридинге дәл осындай немесе басқа реакциялардың даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Тиенопиридиндерге белгілі аллергиялық реакциясы бар пациенттерде аса жоғары сезімталдық симптомдарына мониторинг жүргізу ұсынылады. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолданылуы 18 жасқа толмаған балалар мен жасөспірімдерге Клопидогрель-Теваны қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қосымша заттар Препараттың құрамында асқазан мен диареяның бұзылуын туындатуы мүмкін гидрогенделген майсана майы бар. Клопидогрель-Теваның құрамында лактоза бар. Галактозаға төзімділіктің сирек тұқым қуалайтын бұзылыстары бар, Лапп лактаза тапшылығы және глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар науқастарға бұл препаратты қабылдауға болмайды. Бұл дәрілік препараттың құрамында асқазанның бұзылуын мен диареяны туындатуы мүмкін гидрогенделген майсана майы бар. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде клопидогрелді қолдану тәжірибесі шектеулі. Сондықтан клопидогрелді мұндай пациенттерге сақтықпен қолдану керек. Бауыр функциясының бұзылуы Геморрагиялық диатезге бейім, бауыр функциясының ауырлығы орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде қолдану тәжірибесі шектеулі. Осыған байланысты мұндай пациенттерге сақтықпен қолданылуы тиіс. Жүктілік Жүктілік кезінде клопидогрелдің әсері туралы клиникалық деректердің жоқтығына байланысты сақтық шарасы ретінде жүктілік кезінде клопидогрел қолданбаған дұрыс. Клиникаға дейінгі зерттеулер жүктілік ағымына эмбриондық/феталдық дамуға, босануға немесе постнаталдық дамуға тигізетін препараттың тікелей немесе жанама жағымсыз әсерлерін анықтаған жоқ. Лактация кезеңі Клопидогрел адамның емшек сүтіне енетіні енбейтіні белгісіз. Клиникаға дейінгі зерттеулер клопидогрел емшек сүтіне енетінін көрсетті. Сақтық шарасы ретінде Клопидогрель-Тевамен емдеу кезінде емшек емізуді жалғастыруға болмайды. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Клопидогрель-Тева автомобильді және жұмыс механизмдерін басқару қабілетіне әсер етпейді немесе шамалы әсер етеді

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Қолданылуы қан кетудің даму қаупімен байланысты дәрілік заттар. Потенциалды аддитивті әсерге байланысты қан кетудің даму қаупі жоғары. Клопидогрелді қан кету қаупін арттыратын дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдауды сақтықпен жүргізген жөн. Пероральді антикоагулянттар: клопидогрел мен пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені қан кету қарқындығы артуы мүмкін. Тәулігіне 75 мг клопидогрел қабылдау варфаринмен ұзақ уақыт ем қабылдаған пациенттерде, S-варфарин фармакокинетикасына немесе ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынасқа) ықпалын тигізбегеніне қарамастан, клопидогрелді варфаринмен бір мезгілде қолдану екі препараттың да гемостазына байланыссыз әсерінен қан кету қаупін арттырады. IIb/IIIа гликопротеин тежегіштері: клопидогрелді IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерімен қатар ем қабылдайтын пациенттерде сақтықпен қолданған жөн. Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ): АСҚ клопидогрел себеп болатын, АДФ индукцияланған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуін өзгертпейді, алайда клопидогрел коллагенмен индукцияланған тромбоциттер агрегациясына АСҚ әсерін күшейтеді. Алайда, күніне 2 рет 500 мг АСҚ бір мезгілде қабылдау клопидогрел қабылдаудан болатын қан кету уақытының елеулі ұзаруына әкелмейді. Клопидогрел мен АСҚ арасындағы фармакодинамикалық өзара әрекеттесу қан кету қаупінің артуына әкелуі мүмкін, сондықтан бұл біріктірілімді сақтықпен қолданған жөн. Дегенмен, пациенттер бір жылға дейін клопидогрелмен және АСҚ біріктірілген ем қабылдады. Гепарин: дені сау еріктілерде клопидогрелді бір мезгілде қолдану гепарин дозасын өзгерту немесе гепариннің коагуляцияға әсерін өзгерту қажеттігіне әкеп соқпады. Гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрелден туындаған тромбоциттер агрегациясының тежелуіне әсер етпейді. Клопидогрел мен гепарин арасында фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін, бұл қан кетудің жоғары қаупіне әкеледі. Сондықтан осы препараттарды бір мезгілде сақтықпен қолдану керек. Тромболитиктер: клопидогрелді, фибрин спецификалық немесе фибрин спецификалық емес тромболитикалық дәрілердің және гепариндерді бір мезгілде қолдану қауіпсіздігі жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде бағаланды. Клиникалық маңызы бар қан кету жиілігі тромболитикалық дәрілер мен гепаринді АСҚ-мен бірге бір мезгілде қолданған кезде байқалатынына ұқсас болады. Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД): дені сау еріктілерде клопидогрел мен напроксенді бір мезгілде қолдану асқазан-ішек жолдары арқылы жасырын қан жоғалтуды арттырды. Алайда, басқа ҚҚСД-мен өзара әрекеттесуіне клиникалық зерттеулер болмағандықтан, қазіргі уақытта асқазан-ішектен қан кетулер қаупінің жоғарылауы барлық ҚҚСД үшін тән екендігі-еместігі айқын емес. Осылайша ЦОГ-2 тежегіштері қоса, ҚҚСД және клопидогрел сақтықпен қолданылуы тиіс. Серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер (СКҚСТ): серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер тромбоциттердің белсенділенуіне ықпал етеді және қан кету қаупін арттырады, оларды клопидогрелмен бір мезгілде қолдану сақтықпен жүргізілуі тиіс. Қатар жүргізілетін басқа ем CYP2C19 изофермент индукторлары: клопидогрел белсенді метаболитіне дейін ішінара CYP2С19 арқылы метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін тежейтін дәрілік заттарды қолдану кезінде клопидогрелдің белсенді метаболиті концентрацияларының төмендеуін күтуге болады. Рифампицин CYP2C19 изоферментінің күшті индукторы бола отырып, клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда клопидогрелдің белсенді метаболиті концентрациясының ұлғаюына да, тромбоциттердің тежелуіне де әкеледі, бұл қан кетудің пайда болу қаупін арттыруы мүмкін. Сақтық шарасы ретінде CYP2C19 изоферментінің күшті индукторларын және клопидогрелді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP2C19 изофермент тежегіштері: клопидогрел белсенді метаболитке дейін ішінара CYP2C19 изоферменті есебінен метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін тежейтін дәрілік препараттарды қолданғанда клопидогрелдің белсенді метаболиті концентрациясының төмендеуін күту керек. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы анықталмаған. Сақтандыру шарасы ретінде клопидогрелмен бір мезгілде күшті немесе орташа CYP2C19 тежегіштерін қолдануға болмайды. CYP2C19 изоферментінің күшті және орташа тежегіштері омепразол және эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин және эфавиренз болып табылады. Протонды помпа тежегіштері: омепразолдың клопидогрелмен бірге қабылданған, немесе екі препаратты қабылдау арасындағы 12 сағаттық аралықты сақтап қабылданған тәулігіне 1 рет 80 мг дозасы белсенді метаболиттің әсерін 45 %-ға (жүктеме доза) және 40 %-ға (демеуші доза) төмендетеді, бұл ретте тромбоциттер агрегациясының тежелуі сәйкесінше 39 %-ға және 21 %-ға азаяды. Клопидогрелмен осындай өзара әрекетесуі эзомепразолда болады деп күтіледі. Сақтық шарасы ретінде, омепразолды немесе эзомепразолды клопидогрелмен бір мезгілде қолданбаған жөн. Пантопразолмен немесе лансопразолмен бір мезгілде қолданғанда метаболит экспозициясының аз білінетін төмендеуі байқалды. Белсенді метаболиттің плазмадағы концентрациялары күніне 1 рет 80 мг пантопразолмен қатар емдеу кезінде 20 %-ға (жүктеме доза) және 14 %-ға (демеуші доза) төмендеген. Бұл тромбоциттер агрегациясының орташа тежелуінің сәйкесінше 15 %-ға және 11 %-ға төмендеумен байланысты болған. Демек, клопидогрелді пантопразолмен қолдануға болады. Н2-рецепторлардың блокаторлары немесе антацидтер сияқты асқазандағы қышқылдықты төмендететін басқа дәрілік препараттар клопидогрелдің антитромбоциттік белсенділігіне әсер ететіндігі туралы деректер жоқ. Күшейтілген антиретровирусты ем (АРЕ): ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген антиретровирусты ем (АРЕ) қабылдайтын АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттерде клопидогрел белсенді метаболиті плазмалық концентрациясының сенімді төмендеуі және тромбоциттер агрегациясы бәсеңдеуінің төмендеуі көрсетілді. Алынған нәтижелердің клиникалық маңыздылығы түпкілікті расталмаған болса да, алынған спонтанды хабарламаларда күшейтілген АРТ қабылдайтын АИТВ-инфекциясын жұқтырған пациенттер сипатталды, оларда эндоваскулярлы реканализациядан кейін қайталанған окклюзия жағдайлары немесе клопидогрелдің жүктеме дозасын қолдану кезінде тромботикалық құбылыстар байқалған. Ритонавирмен бір мезгілде қолданған кезде клопидогрелдің әсері және тромбоциттерді тежеу көрсеткіштерінің орташа деңгейі төмендеуі мүмкін. Жоғарыда айтылғандарды ескере отырып, клопидогрелді күшейтілген АРТ-пен бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек. Басқа дәрілік препараттар: ықтимал фармакодинамикалық және фармакокинетикалық өзара әрекеттесуді зерттеу мақсатында клопидогрелмен және басқа да бір мезгілде тағайындалған препараттармен бірқатар басқа клиникалық зерттеулер жүргізілді. Клопидогрел атенололмен, нифедипинмен немесе осы екі препаратпен бірге бір мезгілде қолданылған кезде клиникалық маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалмады. Фенобарбитал немесе эстрогенді бір мезгілде қолдану клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне елеулі әсер еткен жоқ. Клопидогрелді бір мезгілде қолданғанда дигоксин мен теофиллиннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Антацидті дәрілер клопидогрелдің сіңу дәрежесіне әсер еткен жоқ. CYP2C19 есебінен метаболизденетін CAPRIE зерттеулерінің деректеріне сәйкес фенитоин мен толбутамидті клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіз қолдануға болады. CYP2C8 изоферментінің субстраттары болып табылатын дәрілік препараттар: клопидогрел дені сау еріктілерде репаглинидтің жүйелік экспозициясын көбейткені көрсетілген. In vitro зерттеулері репаглинидтің жүйелік экспозициясының ұлғаюы клопидогрелдің глюкуронидті метаболитімен CYP2C8 изоферментін тежеудің салдары болып табылатынын көрсетті. Клопидогрелді және CYP2C8 изоферментінің көмегімен метаболизденетін дәрілік заттарды (мысалы, репаглинид, паклитаксел) олардың плазмалық концентрациясының ұлғаю қаупіне байланысты бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Жоғарыда талқыланған препараттардан басқа, клопидогрелдің әдетте атеротромбозы бар пациенттерге тағайындалған басқа препараттармен өзара әрекеттесуін зерттеу жүргізілген жоқ. Алайда, клопидогрелдің клиникалық зерттеулеріне қатысқан, диуретиктерді, бета-блокаторларды, ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштерін (АӨФ), кальций антагонистерін, холестерин деңгейін төмендетуге арналған препараттарды, коронарлық вазодилататорларды, диабетке қарсы препараттарды (инсулинді қоса), эпилепсияға қарсы препараттарды және GPIIb/IIIa блокаторларын қоса, әртүрлі қатарлас дәрілік заттарды алған пациенттерде клиникалық маңызды жағымсыз өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Басқа Р2Ү12 пероральді тежегіштеріндегідей, апиынды агонистерді бір мезгілде қолдану клопидогрелдің сіңірілуін кідіртуі және азайтуы мүмкін, асқазанның баяу босатылуына байланысты болуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы белгісіз. Морфинді немесе басқа апиынды агонистерді бір мезгілде қолдануды талап ететін жедел коронарлық синдромы бар пациенттерде парентеральді антиагрегантты препаратты тағайындау мүмкіндігін қарастыру керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!