КЛОПИ-75 таблетки 75 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 97.875 мг клопидогрел бисульфаты (75 мг клопидогрелге баламалы), қосымша заттар - лактоза моногидраты (Фаматоз DCL 11), гидроксипропилцеллюлоза (LHPC-LН 21), сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы (аэросил 200), гидрогенделген майсана майы (Кутина HR), диметикон 100сSt, үлбірлі қабықтың құрамы: Instacoat Universal Pink A05G30176 (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) қызыл тотығы (Е 172)). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «L ІІ» өрнегі бар қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Клопи-75 көрсетілген: • Миокард инфарктісінен (бірнеше күннен кемінде 35 күнге дейін), ишемиялық инсульттен (7 күннен кемінде 6 айға дейін) зардап шегетін ересек пациенттер немесе шеткері артериялар ауруы диагностикаланған пациенттер. • Жедел коронарлық жеткіліксіздік синдромынан зардап шегетін ересек пациенттер: - ST сегментінің көтерілуінсіз жедел коронарлық синдром (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі), оның ішінде тері арқылы коронарлық араласу (ТКА) барысында стент орнатылатын пациенттерге, ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктірілімде - тері арқылы коронарлық араласудан өткен пациенттерде (стент қойған пациенттерді қоса алғанда) немесе тромболитикалық/фибринолитикалық ем жүргізуге жарамды дәрілік емдеудегі пациенттерде АСҚ біріктіре отырып, ST сегменті көтерілетін жедел миокард инфарктісі. • Орташа және жоғары қауіпті транзитарлы ишемиялық шабуылы (TИШ) немесе жеңіл ишемиялық инсульті (ИИ) бар пациенттерде. Клопи -75 АСҚ-мен бірге көрсетілген: • TИШ немесе ИИ оқиғасынан кейін 24 сағат ішінде орташа және жоғары қауіпті TИШ (ABCD көрсеткіші 2 1 ≥ 4) немесе шамалы ИИ (NIHSS 2 ≤ 3) бар ересек пациенттер. • Жүрекше фибрилляциясы бар, қан тамырлары оқиғаларының кем дегенде бір қауіп факторы бар , К дәрумені антагонистерімен (АВК) емдеуге жарамсыз және қан кету қаупі төмен ересек пациенттерге, инсультты қоса алғанда, атеротромб және тромбоэмболиялық оқиғаларды болдырмау үшін.

Әсер ету механизмі Клопидогрел бұл тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылатын метаболиттердің бірі, дәрі ізашары болып табылады. Клопидогрел тромбоциттер агрегациясын тежейтін белсенді метаболит түзілуі үшін СҮР2С19 энзимдері арқылы метаболизмге ұшырауы керек. Клопидогрелдің белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (АДФ) Р2Y12 оның тромбоциттік рецепторымен байланысуын және кейін АДФ салдарынан GPIIb/IIIa гликопротеин кешенінің активациялануын тромбоциттер агрегациясына кедергі жасай отырып, селективті тежейді. Байланысудың қайтымсыздығынан әсерге ұшыраған тромбоциттер өз трішілігінің қалған барлық мерзімінде (шамамен 7-10 күн) зақымданады, ал тромбоциттердің қалыпты функциясын қалпына келтіру тромбоциттік циклге сәйкес жылдамдықпен жүзеге асырылады. АДФ-тан өзгеше агонистер туындатқан тромбоциттер агрегациясы босатылған АДФ әсерінен жүзеге асырылатын тромбоциттер белсенділігінің күшейтілуін бөгеу арқылы да тежеледі. Белсенді метаболит CYP450 энзимдерінің көмегімен түзілетіндіктен, олардың кейбіреулері полиморфты немесе басқа дәрілік қосылыстармен тежелетіндіктен, барлық науқастарда тромбоциттердің тежелу дәрежесі жеткілікті болмайды. Фармакодинамикалық әсерлері Бірінші күннен бастап тәулігіне 75 мг-дан қайталанған дозалар АДФ туындатқан тромбоциттер агрегациясының едәуір тежелуін туындатады. Тежегіш әсер үдемелі күшейді және 3-7 күннен кейін тепе-тең жағдайға жетті. Тепе-теңдік жағдайы сатысында тәулігіне 75 мг дозада байқалған тежеудің орташа деңгейі 40% - дан 60% - ға дейін болды. Тромбоциттер агрегациясы және қан кету уақыты, әдетте, емдеуді тоқтатқаннан кейін 5 күннен кейін бастапқы деңгейге біртіндеп келді. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі 100 000-нан астам пациенттің қатысуымен жеті салыстырмалы жасырын зерттеуде зерттелді: CAPRIE зерттеуі - клопидогрелді АСК-мен салыстыру және CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT және ACTIVE-А зерттеулері, онда клопидогрелді плацебомен салыстырды, екі дәрілік зат та АСК-мен және басқа стандартты терапиямен біріктірілімде қабылданды. Таяудағы миокард инфарктісі (МИ), таяудағы инсульт немесе диагностикаланған шеткері артериялар ауруы CAPRIE зерттеуінде атеротромбоз, таяудағы миокард инфарктісі (< 35 күн), таяудағы ишемиялық инсульт (7 күн мен 6 ай аралығында) немесе диагностикаланған шеткері артериялар ауруымен (ШАА) 19 185 пациент қамтылды. Пациенттер клопидогрелді 75 мг/тәулік немесе АСҚ 325 мг/тәулік алу үшін рандомизацияланды және 1-3 жыл бойы байқалды. Миокард инфарктісі бар пациенттердің қосалқы тобында көптеген пациенттер жедел миокард инфарктісінен кейін алғашқы бірнеше күн бойы АСҚ қабылдады. Клопидогрел АСҚ-мен салыстырғанда жаңа ишемиялық оқиғалардың (біріккен соңғы нүкте – миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт және тамыр ауруынан өлім) жиілігін сенімді төмендетті. Барлық рандомизацияланған пациенттер талдауында 939 оқиға клопидогрел тобында байқалды және 1020 оқиға АСҚ тобында байқалды (қауіптің салыстырмалы төмендеуі (ҚСТ) 8.7%, [95% СА: 0.2 16.4 дейін]; p=0.045), бұл 2 жыл ем алған әр 1,000 пациент үшін жаңа ишемиялық оқиғаның туындауына жол берілмеген 10 [СА: 0 20 дейін] қосымша пациентке сай келеді. Екіншілік соңғы нүкте ретінде жалпы өлімге ұшырауды талдау клопидогрел (5.8%) мен АСҚ (6.0%) арасында елеулі айырмашылық көрсетпеді. Тиісті аурулар (миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт және шеткері артериялар ауруы) бойынша қосалқы топтарды талдау шеткері артериялар ауруы себебімен қосылған пациенттердегі (әсіресе, миокард инфарктісін алғандарда) (ҚСТ=23,7%; СА: 8,9-36,2) ең көп (p=0,003 тұсында статистикалық мәніне жеткен) әсерді, инсульт алған пациенттердегі азырақ (ҚСТ=7,3%; СА: -5,7-18,7 [p=0,258]) әсерді (АСҚ әсерінен елеулі ерекшеленбеген) көрсетті. Таяуда алған миокард инфарктісі себебімен ғана зерттеуге қосылған пациенттерде клопидогрел тиімділігі көптеген көрсеткіштер бойынша азырақ болды, бірақ осы орайда ол АСҚ әсерінен статистикалық мәнді ерекшеленбеді (ҚСТ=4%; СА: -22,5 11,7 дейін [p=0,639]). Бұдан бөлек, жасына қарай пациенттердің қосалқы топтарын талдау клопидогрелдің 75 жастан асқан пациенттердегі жағымды әсерінің, 75 жасқа дейінгі пациенттерге қарағанда, төмен болғанын айғақтайды. CAPRIE зерттеуінің дәлелдеу базасы жекелеген қосалқы топтардағы тиімділігін бағалау үшін жеткіліксіз болғандықтан түрлі аурулармен науқастар үшін ҚСТ айырмашылықтары шын мәнінде бар ма немесе айырма кездейсоқ болды ма, түсініксіз күйде қалады. Жедел коронарлық синдром CURE зерттеуінде соңғы 24 сағатта кеуденің ауыру ұстамасы немесе ишемия симптомдары байқалған ST сегментінің көтерілуінсіз жедел коронарлық синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі) бар 12 562 пациент қамтылды. Пациенттерде жаңа ишемияны немесе жүрек ферменттерінің немесе I немесе T тропонин белсенділігінің, қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда, кемінде екі есе жоғарылауын айғақтайтын ЭКГ өзгерістері болды. Пациенттер клопидогрелді (75 мг/тәулік дозаны қолданумен жалғасатын 300 мг жүктемелік доза, n=6259) немесе плацебоны (n=6303), екеуін АСҚ-мен (тәулігіне 1 рет 75-325 мг) және басқа стандартты еммен біріктірілімде алу үшін рандомизацияланды. Емдеу ұзақтығы 1 жылға дейін болды. CURE зерттеуі барысында сонымен қатар 823 (6,6%) пациент GPIIb/IIIa гликопротеин рецепторларының антагонисімен ем қабылдады. Пациенттердің 90%-дан астамы гепарин алды. Осындай қатарлас ем клопидогрелмен және плацебомен емдегенде қан кету туындауының салыстырмалы жиілігіне статистикалық сенімді ықпал етпеді. Бастапқы соңғы нүктеге [жүрек-қантамыр (ЖҚ) өлімі, миокард инфарктісі (МИ) немесе инсульт] жеткен пациенттер саны клопидогрел тобында 582 (9,3%) және плацебо тобында 719 (11,4%) құрады. Қауіптің салыстырмалы төмендеуі клопидогрел тобы үшін (17% - консервативтік ем кезінде, 29% - стентті орнатумен немесе онсыз тері арқылы транслюминальді коронарлық ангиопластика жасалғанда және 10% - қолқа-коронарлық шунттау жүргізілгенде) 20% құрады (95% СА 10-28%; p=0,00009). Жаңа жүрек-қантамыр оқиғалары (бастапқы соңғы нүкте) дамуының алдын алу 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 және 9-12 ай зерттеу кезеңдерінде, тиісінше, 22% (СА: 8,6-33,4), 32% (СА: 12,8-6,4), 4% (СА: -26,9-26,7), 6% (СА: -33,5-34,3) және 14% (СА: -31,6-44,2) құраған ҚСТ-мен жүзеге асты. Яғни, 3 айдан аса емделуден соң жағымды әсері клопидогрел+АСҚ тобында байқалды, одан әрі өспеді, ал қан кетудің туындау қаупі сол күйінде қалды (4.4 бөлімін қараңыз). CURE зерттеуі барысында клопидогрел қолдану тромболитикалық емдеудің (ҚСТ=43,3%; СА: 24,3-57,5%) және GP IIb/IIIa гликопротеин рецепторлары тежегіштерінің (ҚСТ=18,2%; СА: 6,5-28,3%) қажеттілігін азайтты. Біріктірілген бастапқы соңғы нүктеге (ЖҚ болатын өлім, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия) жеткен пациенттер саны клопидогрел тобында 582 (9,3%) және плацебо тобында 719 (11,4%) құрады. ҚСТ клопидогрел тобында 20% (95% СА 10-28%, p=0,00009) (консервативтік емдеу кезінде - 17%, стент орнатумен немесе орнатусыз тері арқылы транслюминальді коронарлық ангиопластиканы жүргізу кезінде - 29% және аортокоронарлық шунттауды жүргізу кезінде - 10%) құрады. Жаңа жүрек-қантамыр оқиғалары (бастапқы соңғы нүкте) дамуының алдын алу 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 және 9-12 ай зерттеу кезеңдерінде, тиісінше, 22% (СА: 8,6-33,4), 32% (СА: 12,8-6,4), 4% (СА: -26,9-26,7), 6% (СА: -33,5-34,3) және 14% (СА: -31,6-44,2) ҚСТ-мен жүзеге асты. Яғни, 3 айдан аса емделуден соң жағымды әсері клопидогрел+АСҚ тобында байқалды, одан әрі өспеді, ал қан кетудің туындау қаупі сол күйінде қалды. CURE зерттеуі барысында клопидогрел қолдану тромболитикалық емдеудің (ҚСТ=43,3%; СА: 24,3-57,5%) және GP IIb/IIIa гликопротеин рецепторлары тежегіштерінің (ҚСТ=18,2%; СА: 6,5-28,3%) қажеттілігін азайтты. Біріктірілген бастапқы соңғы нүктеге (ЖҚ болатын өлім, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия) жеткен пациенттер саны клопидогрел тобында 1035 (16,5%) және плацебо тобында 1187 (18,8%) құрады. ҚСТ клопидогрел тобында 14% (95% СА 6-21%, p=0,0005) құрады. Бұл әсер негізінен миокард инфарктісі жиілігінің статистикалық маңызды төмендеуімен байланысты болды [287 (4,6%) клопидогрел тобында және 363 (5,8%) плацебо тобында]. Тұрақсыз стенокардияға байланысты қайта емдеуге жатқызу жиілігінің өзгеруі байқалмады. Бұл әсер негізінен миокард инфарктісі жиілігінің статистикалық маңызды төмендеуімен байланысты болды [287 (4,6%) клопидогрел тобында және 363 (5,8%) плацебо тобында]. Тұрақсыз стенокардияға байланысты қайта емдеуге жатқызу жиілігінің өзгеруі байқалмады. Түрлі сипаттамалары (мысалы, тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі, төменнен жоғарыға дейінгі қауіп деңгейі, қант диабеті, реваскуляризация қажеттілігі, жасы, жынысы және т.б.) бар пациенттер топтарында алынған нәтижелер бастапқы талдау нәтижелерімен сәйкес келді. Атап айтқанда, стент (Stent-CURE) орнатылған (CURE бүкіл қауымының 17%-ы) 2172 пациентке жасалған қосымша талдау, плацебомен салыстырғанда, клопидогрелмен емдеу кезінде сенімді ҚСТ (26,2%) байқалуын көрсетті, бұл бастапқы соңғы нүктенің (ЖҚ өлімі, миокард инфарктісі, инсульт) дамуының алдын алуда клопидогрел пайдасына шешіліп, сондай-ақ екінші біріккен бастапқы соңғы нүкте (ЖҚ өлімі, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлік ишемия) бойынша нақты ҚСТ (23,9%) болатынын айғақтайды. Оның үстіне, пациенттердің осы қосалқы тобында клопидогрелдің қауіпсіздік бейінінің ешқандай ерекше ескертулерін туындатпайды. Осылайша, пациенттер тобын қосымша талдау нәтижелері бүкіл зерттеу нәтижелеріне сәйкес келеді. Клопидогрелдің жағымды әсері басқа жүрек-қантамыр дәрілерімен (гепарин/төмен молекулалы гепарин, GP IIb/IIIa гликопротеин рецепторларының тежегіштері, липид төмендететін препараттар, β-адренорецепторлардың блокаторлары және АӨФ тежегіштері сияқты) шұғыл және ұзақ ем алуға қарамастан көріністелді. Клопидогрел тиімділігі АСҚ дозасына (тәулігіне 1 рет 75-325 мг) байланысты болмады. ST сегментінің көтерілумен жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде 2 рандомизацияланған плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын CLARITY және COMMIT зерттеуінде клопидогрел қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланды. CLARITY зерттеуіне ST сегментінің көтерілуімен соңғы 12 сағат ішінде миокард инфарктісін алған және тромболитикалық ем жоспарланған 3491 пациент қосылды. Пациенттер клопидогрел (300 мг жүктеме доза, әріқарай – 75 мг/тәулік, n=1752) немесе плацебо (n=1739), екеуін АСҚ-мен (75-162 мг/тәулік қолданумен жалғасатын 150-325 мг жүктеме дозасы), фибринолитикалық препаратпен және қажет болған жағдайда – гепаринмен біріктірілімде қабылдады. Пациенттерді әріқарай қадағалау 30 күн жалғасты. Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте клиникадан шығару алдында ангиограммада анықталған инфарктіге тәуелді артерия окклюзиясы, өлім немесе коронарлық ангиография жасау алдында миокард инфарктісінің қайталануы болды. Ангиография жасалмаған пациенттер үшін бастапқы соңғы нүкте өлім немесе миокард инфарктісінің 8 тәулікке дейін немесе клиникадан шығару сәтіне дейін қайталануы болды. Осы зерттеуге қатысқан пациенттер арасында әйелдер 19,7% және 65 жастағы және одан асқан пациенттер 29,2% болды. Жалпы пациенттердің 99,7%-ы фибринолитикалық препараттар (фибрин-спецификалық 68,7%, фибрин-спецификалық емес 31,1%), 89,5%-ы гепарин, 78,7%-ы β-адренорецепторлар блокаторларын, 54,7%-ы АӨФ тежегіштерін және 63%-ы статиндер қабылдады. Бастапқы соңғы нүктеге клопидогрел қабылдаған топтан пациенттердің он бес пайызы (15.0%) және плацебо алған топтан 21,7%-ы жетті. Осылайша, оның абсолютті төмендеуі 6,7% құрап, қауіп төмендеуінің 36% басымдығымен, негізінен, артерия инфарктісімен байланысты окклюзияның даму жағдайлары санының азаюына орай клопидогрел пайдасына (95% СА: 24-47%; p <0,001) шешілді. Осындай артықшылық жасына, жынысына, инфаркт орналасуына және фибринолитиктермен немесе гепаринмен алатын емнің түріне қарай бөлінген пациенттердің барлық алдын ала анықталған қосалқы топтарында байқалды. Екі факторлы COMМIT зерттеуінде 45 852 пациент қамтылды, оларда соңғы 24 сағат ішінде миокард инфарктісіне күмән тудыруы мүмкін симптомдардың туындауы байқалды, бұл ЭКГ көрсеткіштерінің қалып шегінен ауытқуларымен (мысалы, ST сегментінің көтерілуі немесе депрессиясы немесе Гис шоғырының сол жақ тармақ блокадасы) расталады. Пациенттер клопидогрелді (75 мг/тәулік, n=22 961) немесе плацебоны (n=22 891) АСҚ-мен (162 мг/тәулік) біріктірілімде 28 күн бойы немесе ауруханадан шығарылғанша қабылдады. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктелер кез келген себеппен өліммен аяқталу және миокард инфарктісінің алғашқы қайталануы, инсульт немесе өлім болды. Пациенттер тобында 27,8% әйел, ≥ 60 жастағы 58,4% пациент (26% ≥70 жас) және фибринолитикалық препараттар алған 54,5% пациент болды. Клопидогрел кез келген себеппен өлімнің салыстырмалы даму қаупін 7% (p=0,029) және инфаркт, инсульт немесе өлім қайталануының біріккен салыстырмалы қаупін 9% (p=0,002) статистикалық нақты төмендетті, осы орайда салыстырмалы және абсолютті төмендеу, тиісінше, 0,5% және 0,9% құрады. Осындай әсер фибринолитиктер қабылдауға байланыссыз жасы мен жынысы әртүрлі пациенттерде білінді және алғашқы 24 сағат ішінде байқалды. ЖКС кезінде Р2Ү 12 тежегіштерінің деэскалациясы Зерттеуші демеушілік еткен екі рандомизацияланған TOPIC және TROPICAL-ACS зерттеулерінде P2Y12 рецепторларының күшті тежегішімен терапиядан жедел коронарлық синдромның жедел фазасы аяқталғаннан кейін АСК-мен бірге клопидогрелмен емдеуге клиникалық нәтиженің деректерімен ауысу зерттелді. P2Y 12 рецепторларының анағұрлым күшті тежегіштері, тикагрелор және прасугрел олардың базалық зерттеулерінде алған клиникалық пайдасы ишемиялық оқиғалар қайталануының айтарлықтай төмендеуімен (стенттің жедел және жеделге жуық тромбозын (СТ), миокард инфарктісін (МИ) және шұғыл реваскуляризацияны қоса) байланысты. Ишемиялық пайда бірінші жыл ішінде тұрақты болғанына қарамастан, ЖКС кейін ишемиялық рецидивтің анағұрлым күшті төмендеуі емдеу басталғаннан кейінгі алғашқы күндерде байқалды. Керісінше, ретроспективті талдаулар P2Y 12 рецепторларының анағұрлым күшті тежегіштерін қолданған кезде, негізінен демеуші фазасы кезінде, ЖКС кейінгі бірінші айдан соң қан кету қаупінің статистикалық маңызды жоғарылауын көрсетті. TOPIC және TROPICAL-ACS зерттеулері тиімділікті сақтай отырып, қан кетуді азайту әдісін зерттеуге арналған. TOPIC (Жедел коронарлық синдромнан кейін тромбоциттерді тежеу хронометражы) Осы рандомизацияланған ашық клиникалық сынаққа тері арқылы коронарлық араласу (ТКА) талап етілген ЖСК бар пациенттер қатысты. Аспирин және P2Y12 рецепторларының өте қуатты тежегішін қабылдаған және бір айдан соң жағымсыз құбылысы болмаған пациенттер аспирин мен клопидогрелдің бекітілген біріктірілімімен емге (екі есе антитромбоцитарлық ем (ЕАЕ) деэскалациясы) ауыстырылды немесе бұрын тағайындалған препараттарды қабылдауды (өзгермеген ЕАЕ) жалғастырды. Барлығы ST сегментінің көтерілуімен миокард инфарктісін немесе ST-сегментінің көтерілуінсіз миокард инфарктісін алған немесе тұрақсыз стенокардиясы бар 646 пациенттің 645-і талдаудан өтті (ЕАЕ деэскалациясы (n=322); өзгермеген ЕАЕ (n=323)). Бір жыл бойы бақылау мақсатындағы қадағалау ЕАЕ деэскалациясы тобында 316 пациентке (98.1%) және өзгермеген ЕАЕ тобында 318 пациентке (98.5%) жүргізілді. Екі топта да қадағалау медианасы 359 күнге созылды. Зерттелетін когорта сипаттамасы 2 топта ұқсас болды. Бастапқы біріктірілген нәтиже – жүрек-қантамырдан болатын өлім, инсульт, шұғыл реваскуляризация және ЖКС өткеруден кейінгі бір жылдан соң BARC (Академиялық қан кетулер жөніндегі зерттеу консорциумы) шкаласы бойынша ≥2 қан кету ЕАЕ деэскалациясы тобында 43 пациентте (13.4%) және өзгермеген ЕАЕ тобында 85 пациентте (26.3%) тіркелді (p<0.01). Бұл статистикалық мәнді айырмашылық негізінен ишемиялық соңғы нүктелерде тіркелген айырмасыз қан кету жағдайларының санын қысқарту себебінен болады (p=0.36), осы орайда ЕАЕ деэскалациясы тобында BARC шкаласы бойынша ≥2 қан кету өзгермеген ЕАЕ тобындағы 14.9%-бен салыстырғанда сирек (4.0%) болды (p<0.01). BARC шкаласы бойынша барлық типтер сияқты анықталған қан кетулер, ЕАЕ деэскалациясы тобында 30 пациентте (9.3%) және өзгермеген ЕАЕ тобында 76 пациентте (23.5%) орын алды (p<0.01). TROPICAL-ACS (Жедел коронарлық синдромдарда ұзаққа созылатын антитромбоциттік ем кезінде тромбоциттер тежелісіне берілетін жауапты тестілеу) Осы рандомизацияланған ашық сынақта сәтті ТКА жасалған соң биомаркерлерге тест нәтижесі оң болған ЖКС бар 2610 пациент қамтылды. Пациенттер 5 немесе 10 мг/д прасугрел (0-14 күн) немесе 5 немесе 10 мг/д прасугрел (0-7 күн), ал сосын АСҚ-мен (<100 мг/тәулік) біріктірілімде 75 мг/д клопидогрел (8-14 күндер) алатын топқа рандомизацияланды (n=1309). 14 күннен соң тромбоциттік функцияға (ТТФ) тест өткізілді. Тек прасугрел алған пациенттер прасугрел қабылдауды 11.5 ай бойы жалғастырды. Алмастыру (деэскалация) тобының пациенттерінде тромбоциттердің жоғары реактивтілігіне (ТЖР) тест өткізілді. Егер ТЖР ≥46 бірлік болса, пациенттерді 11.5 ай бойы 5 немесе 10 мг/д прасугрелге қайта ауыстырды; егер ТЖР <46 бірлік болса, пациенттер 75 мг/д клопидогрелді 11.5 ай бойы алуды жалғастырды. Демек, басқарылатын деэскалация тобында пациенттер не прасугрел (40%), не клопидогрел (60%) алған. Барлық пациенттер аспирин алуды жалғастырды және бір жыл бойы бақылауда болды. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге (ЖҚ өлімі, МИ, инсульт жиілігі және 12 айдан соң BARC шкаласы бойынша ≥2 қан кету класы) кем түспейтін тиімділікпен жету мүмкін болды. Басқарылатын деэскалация тобындағы тоқсан бес пациентте (7%) және бақылау тобындағы 118 пациентте (9%) жағымсыз құбылыс орын алды (тиімділігі кем емес p = 0.0004). Басқарылатын деэскалация ишемиялық оқиғалардың біріктірілген даму қаупінің артуына әкелмеді (деэскалация тобында 2,5% және бақылау тобында 3,2%; тиімділігі кем емес р = 0.0115), сондай-ақ қан кетудің 2 типті қан кетудің немесе анағұрлым ауыр қан кету жиілігі BARC шкаласы бойынша ≥2 (деэскалация тобында (5%) және бақылау тобында 6% (p=0.23)). Барлық қан кетулердің жиынтық жиілігі (BARC шкаласы бойынша 1-ден 5 дейінгі класс) басқарылатын деэскалация тобында 9% (114 оқиға) және бақылау тобында 11% (137 оқиға) құрады (p=0.14). Жедел кіші ЖИ немесе қаупі орташадан жоғарыға дейінгі ТИШ кезінде қосарлы антитромбоциттік терапия (ҚАТ) Жедел кіші ИИ немесе қаупі орташадан жоғарыға дейінгі ТИШ кейін инсульттің алдын-алу үшін емдеу ретінде клопидогрел мен АСК біріктірілімімен ҚАТ зерттеушілер демеушілік еткен (ISS) - CHANCE және POINT екі рандомизацияланған зерттеуде бағаланды - клиникалық қауіпсіздік пен тиімділік туралы мәліметтермен. CHANCE (Клопидогрел мүгедектікке ұшыратпайтын цереброваскулярлық жедел оқиғаларымен жоғары қауіпті пациенттерде) Бұл рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуге жедел ТИШ (ABCD ≥4 шкаласы) немесе жедел кіші инсульт (NIHSS ≤3) алған қытайлық 5170 пациент кірді. Екі топтың пациенттері бірінші күні ашық түрде АСҚ алды (емдеуші дәрігердің қалауы бойынша 75-тен 300 мг дейінгі дозада). Клопидогрел-АСҚ тобына рандомизацияланған пациенттер 1 күні 300 мг клопидогрелдің жүктеме дозасын, содан кейін 2-ден 90 күнге дейін күніне 75 мг клопидогрел дозасын және 2-ден 21 күнге дейін күніне 75 мг дозада АСҚ дозасын алды. АСҚ тобына рандомизацияланған пациенттер 1-ден 90 күнге дейін клопидогрел плацебо және 2-ден 90 күнге дейін күніне 75 мг дозада АСҚ алды. Тиімділіктің алғашқы нәтижесі жедел кіші ИИ немесе жоғары қауіпті ТИШ кейінгі алғашқы 90 күнде инсульттің кез-келген жаңа жағдайы (ишемиялық және геморрагиялық) болды. Олар АСҚ тобындағы 303 пациентпен (11,7%) салыстырғанда клопидогрел-АСҚ тобындағы 212 пациентте (8,2%) пайда болды (салыстырмалы қауіп [СҚ], 0,68; 95% сенімді аралық [СА], 0,57-0,81; P < 0,001). ИИ АСҚ тобындағы 295 (11,4%) салыстырғанда клопидогрел-АСК тобындағы 204 пациентте (7,9%) пайда болды (СҚ 0,67; 95% СА 0,56-0,81; P <0,001). Геморрагиялық инсульт зерттелетін екі топтың әрқайсысында 8 пациентте болды (әр топта 0,3% - дан). Орташа немесе ауыр қан кету клопидогрел-АСК тобындағы жеті (0,3%) және АСК тобындағы сегіз пациентте (0,3%) (P = 0,73) болды. Кез келген қан кету жиілігі АСҚ тобындағы 1,6%-бен салыстырғанда клопидогрел-АСҚ тобында 2,3% құрады (СҚ 1,41; 95% са 0,95-тен 2,10-ға дейін; P = 0,09). POINT (Жаңа ТИШ және кіші ишемиялық инсульт кезінде тромбоциттерді тежеу) Бұл рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуге жедел ТИШ (ABCD2 ≥4 шкаласы бойынша) немесе кіші инсульт (NIHSS ≤3) бар әр түрлі елдердің 4881 пациенті кірді. Екі топтағы барлық пациенттер 1-ден 90-ға дейін ашық түрде АСҚ алды (емдеуші дәрігердің қалауы бойынша 50-325 мг). Клопидогрел тобына рандомизацияланған пациенттер 1 күні 600 мг клопидогрелдің, содан кейін 2-ден 90-ға дейін күніне 75 мг клопидогрелдің жүктеме дозасын алды. Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер 1-90 күн аралығында клопидогрел плацебосын алды. Тиімділіктің бастапқы нәтижесі 90-шы күні үлкен ишемиялық оқиғалардың жиынтығы болды (ИИ, МИ немесе ишемиялық тамыр оқиғасынан өлім). Олар тек АСҚ алған 160 пациентпен (6,5%) салыстырғанда клопидогрел плюс АСҚ алған 121 пациентте (5,0%) болды (қауіп коэффициенті КР 0,75; 95% СА 0,59-дан 0,95 дейін; P = 0,02). ИИ қайталанған оқиғасы тек АСҚ алған 155 пациентпен (6,3%) салыстырғанда клопидогрел плюс АСҚ алған 112 пациентте (4,6%) орын алды (КР 0,72; 95% СА 0,56–0,92; P = 0,01). Жаппай қан кету бойынша қауіпсіздіктің бастапқы нәтижесі клопидогрел плюс АСҚ алған 2432 пациенттің 23-інде (0,9%) және тек АҚҚ алған 2449 пациенттің 10-ында (0,4%) болды (КР 2,32; 95% СА 1,10-нан 4,87-ге дейін; P = 0,02). Клопидогрел плюс АСҚ алған 40 пациентте (1,6%) және тек АСҚ алған 13 пациентте (0,5%) аздаған қан кету пайда болды (КР 3,12; 95% СА 1,67–5,83; P = 0,001). CHANCE және POINT зерттеулеріндегі уақыт динамикасын талдау 21 күннен кейінгі ҚАТ жалғасы оң нәтиже бермеді. Жүргізілген емге байланысты үлкен ишемиялық оқиғалар мен жаппай қан кетудің уақыт бойынша таралуы қысқа мерзімді күндер курсының әсерін талдау үшін жасалды. 1-кесте - CHANCE және POINT зерттеулерінде жүргізілетін емге байланысты үлкен ишемиялық оқиғалар мен жаппай қан кетудің уақыт бойынша таралуы Оқиғалар саны CHANCE және POINT зерттеулеріндегі нәтижелер — Емдеу топтары — Барлығы — 1ші апта — 2ші апта — 3ші апта Елеулі ишемиялық оқиғалар — АСК (n=5,035) — 458 — 330 — 36 — 21 КЛП+АСҚ (n=5,016) — 328 — 217 — 30 — 14 Айырмашылық — 130 — 113 — 6 — 7 Үлкен қан кету — АСК (n=5,035) — 18 — 4 — 2 — 1 КЛП+АСҚ (n=5,016) — 30 — 10 — 4 — 2 Айырмашылық — -12 — -6 — -2 — -1 Жүрекшелер фибрилляциясы ACTIVE бағдарламасы шеңберінде жекелеген зерттеулер болған ACTIVE-W және ACTIVE-А зерттеулерінде тамыр оқиғалары туындауының, кем дегенде, бір қауіп факторы болған жүрекшелер фибрилляциясы (ЖФ) бар пациенттер қамтылды. Зерттеуге қосылу критерийлерін негізге ала отырып, дәрігерлер пациенттерді егер олар К дәруменінің антагонистерімен (КДА) (мысалы, варфарин) ем алуға үміткер болса, ACTIVE-W зерттеуіне енгізді. ACTIVE-А зерттеуінде қарсы көрсетілімдеріне байланысты КДА емін ала алмаған немесе бұл емді алуға ниеті жоқ пациенттер қамтылды. ACTIVE-W зерттеуі КДА антикоагулянтты емінің клопидогрелмен және АСҚ-мен емдеуден тиімдірек болғанын көрсетті. ACTIVE-А (n=7554) зерттеуі көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу болды, онда клопидогрел 75 мг/тәулік+АСҚ (n=3772) мен плацебо+АСҚ (n=3782) салыстырылды. АСҚ ұсынылатын дозасы тәулігіне 75-100 мг құрады. Пациенттер 5 жылға дейін емделді. ACTIVE бағдарламасында рандомизацияланған пациенттерде құжат жүзінде расталған ЖФ, яғни ЖФ тұрақты түрі, немесе соңғы 6 ай ішінде кемінде 2 пароксизмалық ЖФ көрінісі және мынадай қауіп факторларының кем дегенде бірі болды: 75 жастағы немесе 55-74 жас аралығы немесе дәрі-дәрмекпен емдеуді талап ететін қант диабеті немесе құжатпен расталған миокард инфарктісін алу немесе құжатпен расталған коронарлық жүрек ауруы; жүйелі гипертензия себебінен емдеу; бұрын өткерген инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ) немесе ОЖЖ құрылымдарының зақымдануынсыз жүйелі эмболия, сол жақ қарынша лықсыту фракциясының <45% көрсеткішімен сол жақ қарынша дисфункциясы немесе құжатпен расталған шеткері тамырлар ауруы. CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл 2 (0-6 шегінде) құрады. Пациенттерді зерттеуден шығарудың негізгі критерийлеріне соңғы 6 ай ішінде құжатпен расталған пептидтік ойық жара, анамнездегі миішілік қан кету, елеулі тромбоцитопения (тромбоциттер саны < 50 х 109/л); клопидогрелді немесе пероральді антикоагулянттарды (ПАК) қолдану қажеттілігі немесе осы 2 заттың қандай да бірінің жақпаушылығы жатады. ACTIVE-А зерттеуінде қамтылған пациенттердің жетпіс үш пайызы (73%) халықаралық қалыптасқан қатынасқа (ХҚҚ) мониторинг өткізу мүмкіндігінің болмауына, құлап қалуға немесе бас жарақатына бейімділікке немесе қан кетудің туындау қаупінің спецификалық факторының болуына орай, дәрігердің қорытындыларына байланысты КДА ала алмады; пациенттердің 26%-ы бойынша дәрігер шешімі пациенттің КДА алу ниетінің болмауына негізделді. Пациенттердің арасында 41,8% әйел болды. Орташа жас 71 жасты құрады, пациенттердің 41,6%-ы 75 жаста және одан асқан шамада болды. Жалпы, науқастардың 23%-ы аритмияға қарсы дәрілер, 52,1%-ы β-адренорецептор блокаторларын, 54,6%-ы АӨФ тежегіштерін және 25,4%-ы статиндер қабылдады. Бастапқы соңғы нүктеге (инсульттің, миокард инфарктісінің, ОЖЖ құрылымының зақымдануынсыз жүйелі эмболияның немесе тамырдан болатын өлімнің алғашқы туындауына дейінгі уақыт) жеткен пациенттер саны көбінесе инсульт жағдайлары санының едәуір азаюы арқасында клопидогрел+АСҚ алатын пациенттер тобында 832 (22,1%) және плацебо+АСҚ тобында 924 (24 4%) құрады (қауіптің салыстырмалы төмендеуі 11,1%, 95% СА 2,4-19,1%; р=0,013). Инсульт клопидогрел+АСҚ алған 296 (7,8%) пациентте және плацебо+АСҚ алған 408 (10,8%) пациентте туындады (ҚСТ 28,4%; 95% СА 16,8-38,3%, р=0,00001). Балалар Тромбоз туындау қаупі бар 24 айға дейінгі 86 жаңа туған нәресте немесе сәбилер арасында дозаларды арттырумен жүргізілген зерттеу (PICOLO) барысында клопидогрел 0,01, 0,1 және 0,2 мг/кг тізбекті дозаларында жаңа туған нәрестелер мен сәбилерге және 0,15 мг/кг дозада жаңа туған нәрестелерге ғана қолданылды. 0,2 мг/кг дозада тромбоциттер агрегациясының орташа тежелу көрсеткіші 49,3%-ға тең (5 мкМ тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясы), бұл клопидогрелді 75 мг/тәулік дозада алған ересектердегі осындаймен салыстырмалы болды. Қатар топтарда рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеу (CLARINET) барысында жүйелі-өкпелік артериялық шунт орнату бойынша паллиативті операция жасалған цианоз типті туа біткен жүрек ақауы бар 906 бала (жаңа туған нәрестелер мен сәбилер) операцияның екінші сатысын жасау сәтіне қарай қатарлас базалық емді бір мезгілде жүргізумен 2 мг/кг клопидогрел (N=467) немесе плацебо (n=439) алуға рандомизацияланды. Шунт орнатылатын паллиативті операция жасау мен зерттелетін препаратты алғашқы енгізу арасындағы орташа уақыт 20 күнге созылды. Пациенттердің 88% шамасы бір мезгілде АСҚ (1-23 мг/кг/тәулік) қабылдады. Өлім, шунт тромбозы немесе тромбоздан болатын оқиғаның туындауынан кейін өмірінің 120-шы күніне дейін жүрекке хирургиялық араласу жасау жағдайларынан тұратын бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету бойынша топтар арасында нақты айырмашылықтар байқалмады және клопидогрел тобында 89 [19,1%] және плацебо тобында 90 [20,5%] құрады (4.2 бөлімін қараңыз). Клопидогрел тобында да, плацебо тобында да ең көп жиі жағымсыз реакция қан кетудің дамуы болды, алайда топтар арасында оның туындау жиілігінің нақты айырмашылықтары анықталмады. Жағымсыз құбылыстарды әріқарай ұзақ мерзімді қадағалау кезеңі уақытында шунт 1 жас шамасына жеткен сәтінде қалып қойған 26 пациент клопидогрелді 18 айлық жасқа жеткенше қабылдады. Осы қадағалау кезеңі бойына препараттың қауіпсіздік бейіні өзгермеді. CLARINET және PICOLO зерттеулерінің барысында клопидогрелдің қалпына келтірілген ерітіндісі қолданылды. Ересектерде салыстырмалы биожетімділігін зерттеу барысында клопидогрелдің қалпына келтірілген ерітіндісі осыған ұқсас дәрежені және препараттың тіркелген таблеткалық түрімен салыстырғанда негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің аздап жоғарырақ сіңірілу жылдамдығын көрсетті.

Дозалау режимі Ересектер мен егде жастағы пациенттерге Клопи-75 бір реттік тәуліктік 75 мг доза ретінде тағайындалады. ST сегментінің көтерілуінсіз жедел коронарлық синдромында (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесі жоқ миокард инфарктісі) препарат 300 мг немесе 600 мг бір реттік жүктеме дозасымен тағайындалады. Егер тері арқылы коронарлық араласу жоспарланған болса, 75 жасқа толмаған пациенттерде 600 мг жүктеме дозасын қарастыруға болады. Препаратпен емдеуді тәулігіне бір рет 75 мг демеуші дозада (ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) 75-325 мг/тәу дозада) 12 ай бойы жалғастыру керек. Максималды терапиялық әсер 3 айдан кейін байқалады. Қан кету қаупінің жоғарылауына байланысты АСҚ дозасын 100 мг-ден асыру ұсынылмайды. ST сегменті көтерілген жедел миокард инфарктісі кезінде дәрілік емқабылдайтын және тромболитикалық/фибринолитикалық терапияға құқығы бар пациенттерге препарат 300 мг бір реттік жүктеме дозасынан бастап, АСҚ мен біріктірілімінде және тромболитиктермен бірге немесе тромболиктерсіз тәулігіне бір рет 75 мг дозада тағайындалады. 75 жастан асқан пациенттер үшін препарат бір реттік жүктеме дозалауынсыз тағайындалады. Біріктірілген емді симптомдар басталғаннан кейін мүмкіндігінше тез бастау керек және кем дегенде 4 апта бойы жалғасу қажет. Тері арқылы коронарлық араласу (ТКА) болжанған кезде: - Клопи-75 бастапқы ТКА өткен пациенттерде және фибринолитикалық терапияны алғаннан кейін 24 сағаттан астам уақыт өткен соң ТКА өткен пациенттерде 600 мг жүктеме дозасынан басталуы керек. 75 жастан асқан пациенттерге 600 мг дозаны сақтықпен тағайындау керек - фибринолитикалық емнен кейін 24 сағат ішінде ТКА өтетін пациенттерге 300 мг жүктеме дозасын тағайындау керек. Клопи-75-пен емдеуді тәулігіне бір рет 75 мг дозада АСҚ-мен біріктіріп, тәулігіне 75–100 мг дозада жалғастыру керек. Біріктірілген емді симптомдар басталғаннан кейін мүмкіндігінше тезірек бастау және 12 айға дейін жалғастыру керек . Орташа немесе жоғары қауіпті ТИШ (ABCD 2 ≥ 4 шкаласы бойынша бағалау) немесе шамалы ИИ (ТШРЫ ≤ 3) бар пациенттерге клопидогрелдің 300 мг жүктемелі дозасын, содан кейін тәулігіне бір рет 75 мг дозада және АСҚ (тәулігіне бір рет 75-100 мг) тағайындау керек. Клопи-75 және АСҚ препаратымен емдеуді оқиғадан кейін 24 сағат ішінде бастау керек және 21 күн бойы кезекті бір реттік антиагрегантты емдеумен жалғастыру керек. Миокард инфарктісі (бірнеше күннен 35 күнге дейін), ишемиялық инсульт (7 күннен 6 айға дейін) немесе диагноз қойылған перифериялық артерия ауруы үшін күніне бір рет 75 мг дозада қабылдау керек. Клопи-75 жүрекше фибрилляциясы бар пациенттерге тәулігіне бір рет 75 мг дозада АСҚ-мен бірге 75- 100 мг бір реттік тәуліктік доза түрінде тағайындалады. Препаратты жоспарланған уақыттан 12 сағаттан аз уақыт өткізіп алған жағдайда, науқас дозаны дереу қабылдауы керек, содан кейін келесі дозаны әдеттегі жоспарланған уақытта қабылдауы керек. Егер 12 сағаттан астам уақыт өтсе, науқас препараттың дозасын әдеттегі жоспарланған уақытта қабылдауы керек және қос дозаны қабылдамауы керек. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Клопи-75 тиімділік мәселелеріне байланысты балаларға қолдануға болмайды . Егде жастағы пациенттер ST сегментін көтермейтін жедел коронарлық синдромі (тұрақсыз стенокардия немесе Q тіссіз миокард инфарктісі) тері арқылы коронарлық араласуды жоспарлаған 75 жасқа толмаған науқастарда 600 мг жүктеме дозасын қарастыруға болады. ST сегментінің жоғарылауымен жедел миокард инфарктісі бар, тромболитикалық / фибринолитикалық терапия көрсетілген дәрі-дәрмекпен емделген 75 жастан асқан пациенттер үшін Клопи-75 жүктеме дозаланусыз басталуы керек. Бастапқы ТКА өткен 75 жастан асқан пациенттер үшін және фибринолитикалық терапияны алғаннан кейін 24 сағат уақыт өткеннен кейін ТКА өткен 75 жастан асқан пациенттер үшін 600 мг дозаны сақтықпен тағайындау керек. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде Клопи-75 қабылдау тәжірибесі шектеулі. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Геморрагиялық диатезге бейім, бауыр функциясының ауырлығы орташа бұзылған пациенттерде Клопи-75 қолдану тәжірибесі шектеулі. Енгізу жолы және тәсілі Ішке қабылдауға арналған. Ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Егер дозаны жіберіп алса: - дәрі қабылдаудың әдетте жоспарланған уақытынан кейін 12 сағаттан аз өтсе: науқастар дозаны дереу қабылдап, одан кейін келесі дозаны дәрі қабылдаудың әдетте жоспарланған уақытында қабылдау керек - 12 сағаттан көп өтсе: науқастар келесі дозаны дәрі қабылдаудың әдетте жоспарланған уақытында қабылдау керек, бірақ екі есе дозасын қабылдауға болмайды.

- белсенді затқа немесе препараттың қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық - бауыр функциясының ауыр бұзылулары - жедел патологиялық қан кету, оның ішінде асқазанның және 12 елі ішектің ойық жарасы, өңеш жарасы немесе бассүйек ішіне қан құйылу - галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы - жүктілік және лактация кезеңі - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Клиникалық зерттеулер кезінде де, маркетингтен кейінгі кезеңде де емнің алғашқы айы ішінде ең алдымен тіркелген ең жиі реакция қан кету болып табылады. Жиі - гематома және жарақаттық соғылу - мұрыннан қан кету - асқазан-ішектен қан кету, диарея, іштің ауыруы, диспепсия - пункция орнынан қан кету Жиі емес - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия - бассүйек ішіне қан құйылу (әсіресе егде жастағы адамдарда өліммен аяқталған бірнеше жағдайлар хабарланды), бас ауыру, парестезия, бас айналу - көзге қан құйылу (конъюнктивалық, окулярлы, ретинальді) - асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүрек айну, іш қату, метеоризм - бөртпе, қышыну, тері астына қан құйылу (пурпура) - гематурия - қан кету уақытының ұзаруы, нейтрофильдер санының азаюы, тромбоциттер санының азаюы Сирек - нейтропения, соның ішінде ауыр түрі - вертиго (вестибулярлы бас айналу) - ретроперитонеальді қан кету - гинекомастия Өте сирек - тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған А гемофилиясы, гранулоцитопения, анемия - сарысу құю ауруы, анафилактоидтық реакциялар - елестеулер, сананың шатасуы - дәм сезу бұзылулары, агевзия - ауыр қан кету, операциялық жарадан қан кету, васкулит, гипотензия, респираторлық жолдан қан кетулер (қан түкіру, өкпеден қан кету), бронх түйілуі, интерстициальді пневмония, эозинофильді пневмония - өліммен аяқталатын асқазан-ішектен және ретроперитонеальді қан кету, панкреатит, колит (соның ішінде ойық жаралы немесе лимфоцитарлық), стоматит - жедел бауыр жеткіліксіздігі, гепатит, бауыр функциясы талдауларының патологиялық көрсеткіштері - буллёзді дерматит (уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, көп формалы эритема, жедел жайылған экзантематоздық пустулез), ангионевроздық ісіну, дәрілер қабылдаудан болатын жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен қатар жүретін дәрілік бөртпесі (DRESS-синдром), эритематозды немесе эксфолиативті бөртпе, есекжем, экзема және жалпақ теміреткі - қаңқа-бұлшықеттен қан кету (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия - гломерулонефрит, қанда креатинин деңгейінің көтерілуі - қызба Белгісіз - Коунис синдромы (вазоспастикалық аллергиялық стенокардия / аллергиялық миокард инфаркті), клопидогрелге байланысты аса жоғары сезімталдық реакциясы аясында - айқаспалы қайта белсенділену нәтижесінде дамитын тиклопидин және прасугрел сияқты тиенопиридинді препараттарға жоғары сезімталдық Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: : клопидогрелді қабылдағаннан кейін артық дозалану қан кету уақытының ұзаруын және кейіннен қан кетудің асқынуын туындатуы мүмкін Емі: қан кеткен жағдайында тиісті ем қажет болуы мүмкін. Клопидогрелдің белсенді фармакологиялық антидоты табылмады. Егер ұзақ қан кету уақытын жылдам түзету қажет болса, тромбоциттер трансфузиясы клопидогрел әсерлерін тоқтатуы мүмкін

Арнайы ескертулер Қан кету және гематологиялық бұзылулар Қан кету қаупінен және емдеу кезінде гематологиялық жағымсыз реакциялардан қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдар пайда болған кезде дереу қанның жалпы талдауын жүргізу және/немесе басқа да тиісті талдаулар жүргізу керек. Сондай-ақ басқа да антитромбоциттік дәрілер сияқты клопидогрел жарақатқа, хирургиялық немесе басқа да патологиялық жағдайларға байланысты қан кету қаупіне ұшырауы мүмкін пациенттерге, сондай-ақ АСҚ-мен, гепаринмен, IIb/ІІІа гликопротеин тежегіштерімен немесе ЦОГ-2 тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СКҚСТ) қоса алғанда, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСД) пентоксифиллин сияқты қан кету қаупіне қатысы бар басқа дәрілік препараттармен емделіп жатқан пациенттерге сақтықпен қолданған жөн. Науқастарда, әсіресе емдеудің алғашқы аптасында және/немесе жүрекке жасалған инвазиялық емшаралардан немесе хирургиялық шарадан кейін жасырын қан кетуді қоса алғанда, кез келген қан кету белгілерінің бар-жоғын мұқият бақылау керек. Клопидогрелді пероралдық антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл қан кету қарқындылығын күшейтуі мүмкін. Егер науқасқа элективті хирургиялық операция жасалатын болса және антитромбоциттік әсер уақытша қажет болмаса, клопидогрел қабылдауды операцияға дейін 7 күн бұрын тоқтату керек. Кез келген жоспарланған операция және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдау алдында науқастар дәрігерлер мен стоматологтарға клопидогрел қабылдайтынын ескертуі тиіс. Клопидогрел қан кету уақытын ұзартады және қан кетуге бейім патологиялық зақымданулары бар (әсіресе, асқазан-ішек және көзішілік) науқастарға сақтықпен қолданылуы тиіс. Науқастарды Клопи-75 (біреуі немесе АСҚ-мен біріктіріп) қан кетуді тоқтату үшін қабылдаған кезде әдеттегіден көп уақыт талап етілетінін және егер оларда ерекше (орналасуы немесе ұзақтығы бойынша) қан кету туындаса, емдеуші дәрігерді хабардар ету керек екенін хабарлау керек. Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) Клопи-75 қолданғаннан кейін өте сирек, кейде ұзаққа созылмайтын экспозициядан кейін тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) жағдайлары байқалды. Ол неврологиялық өзгерістер, бүйрек дисфункциясы немесе қызба дамуымен қатар тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП плазмаферезді қоса алғанда, дереу емдеуді талап ететін ықтимал өлім жағдайы болып табылады. Жүре пайда болған гемофилия Клопидогрелді қабылдау жүре пайда болған гемофилияның дамуын туындататындығы хабарланды. Қан кетумен немесе онсыз байқалатын жүре пайда болған гемофилияның даму мүмкіндігін белсендірілген жартылай тромбопластин уақытының (БЖТУ) расталған оқшауланған ұзаруында қарастыру керек. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы расталған науқастарды емдеуді және олардың жағдайын қадағалауды мамандар жүргізуі тиіс; және клопидогрел қабылдауды тоқтату керек. Жедел ишемиялық инсульт Деректердің жоқтығына байланысты Клопи-75 жедел ишемиялық инсульттен кейін алғашқы 7 күнде ұсынылмайды. Р450 2С19 цитохромы (CYP2С19) Фармакогенетикасы: CYP2С19 баяу метаболизаторлары болып табылатын науқастар жағдайында ұсынылған дозаларында клопидогрел белсенді метаболиттері аз түзіледі, әрі ол тромбоциттер функциясына аз әсерін көрсетеді. Науқастардағы CYP2С19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар. Клопидогрел ішінара CYP2С19 арқылы өз белсенді метаболитіне дейін метаболизденетіндіктен, осы фермент белсенділігін бәсеңдететін дәрілік препараттар қолдану, күтілетіндей, клопидогрел белсенді метаболиті деңгейлерінің төмендеуіне әкеледі. Қазіргі таңда осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмаған. Сақтану шарасы ретінде, осы препаратпен бір мезгілде күшті немесе орташа әсер ететін CYP2С19 тежегіштерін пайдалану ұсынылмайды. CYP2C8 субстраты: клопидогрелді CYP2C8 субстратымен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Тиенопиридиндер арасында айқас реакциялар Тиенопиридиндер арасында айқас реактивтіліктің дамуы туралы хабарламаларға байланысты пациенттердің анамнезінде тиенопиридиндерге (мысалы, клопидогрел, тиклопидин, празугрел) жоғары сезімталдықтың бар-жоғын тексеру қажет. Тиенопиридиндер бөртпе, ангионевроздық ісіну немесе тромбоцитопения және нейтропения сияқты гематологиялық айқас реакциялар сияқты жеңіл дәрежеден ауыр дәрежеге дейін аллергиялық реакциялардың дамуына себеп болуы мүмкін. Анамнезінде тиенопиридиндердің біріне аллергиялық реакция және/немесе гематологиялық реакция байқалған пациенттерде басқа тиенопиридиндерге осындай немесе басқа реакцияның даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Тиенопиридиндерге белгілі аллергиялық реакциясы бар пациенттерде жоғары сезімталдық белгілеріне мониторинг жүргізу ұсынылады. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясы бұзылған науқастарды клопидрогелмен емдеу тәжірибесі шектеулі. Демек, мұндай науқастар жағдайында Клопи-75 сақтықпен қолдану керек. Бауыр функциясының бұзылуы Геморрагиялық диатезге бейім, бауыр функциясының ауырлық дәрежесі орташа бұзылысы бар науқастарға препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Осыған байланысты бұл популяцияға Клопи-75 сақтықпен қолданылуы керек. Қосымша заттар Препараттың құрамында асқазан мен диареяның бұзылуын туындатуы мүмкін гидрогенделген майсана майы бар. Клопи-75 құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактозаға төзбеушілік бұзылыстары бар, Лапп лактаза тапшылығы және глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар науқастарға бұл препаратты қабылдауға болмайды. Педиатрияда қолдану Балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде Клопи-75 қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Клопи-75 көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерін басқару қабілетіне әсер етпейді немесе шамалы әсер етеді.

Жүктілік Жүктілік кезінде клопидогрелдің әсері туралы клиникалық деректердің жоқтығына байланысты сақтық шарасы ретінде жүктілік кезінде клопидогрел қолданбаған дұрыс. Клиникаға дейінгі зерттеулер жүктілік ағымына эмбриондық/феталдық дамуға, босануға немесе постнаталдық дамуға тигізетін препараттың тікелей немесе жанама жағымсыз әсерлерін анықтаған жоқ. Бала емізу Клопидогрел адамның емшек сүтіне енетіні енбейтіні белгісіз. Клиникаға дейінгі зерттеулер клопидогрел емшек сүтіне енетінін көрсетті. Сақтық шарасы ретінде Клопи-75-пен емдеу кезінде емшек емізуді жалғастыруға болмайды

Пероральді антикоагулянттар: клопидогрелді пероральдық антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл біріктірілім қан кетуді күшейтуі мүмкін. Тәулігіне 75 мг клопидогрелді қабылдау S-варфариннің фармакокинетикасын немесе варфаринмен ұзақ уақыт ем қабылдап жүрген науқастардың халықаралық қалыптасқан қатынасын (ХҚҚ) өзгертпейтініне қарамастан, клопидогрел мен варфаринді бір мезгілде қолдану екі препараттың гемостазға әсер етуінен қан кету қаупін арттырады. Гликопротеин IIb/ІІІа тежегіштері: клопидогрел гликопротеин IIb/IIIа тежегіштерін бір мезгілде алатын науқастар жағдайында сақтықпен қолданған жөн. Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ): АСҚ клопидогрелдің АДФ индукциялаған тромбоциттер агрегациясының тежелуін өзгертпейді, алайда клопидогрел АСҚ-ның коллагенмен индукцияланған тромбоциттер агрегациясына тигізетін әсерін күшейтеді. Дегенмен, тәулік бойы күніне екі рет 500 мг АСҚ бір мезгілде қабылдау клопидогрелді қабылдауға байланысты қан кету уақытының айтарлықтай ұзаруын туындатпайды. Клопидогрел мен ацетилсалицил қышқылы арасында қан кету қаупінің жоғарылауын туындататын фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі мүмкін. Демек, осы препараттарды бір мезгілде қолдануды сақтықпен жүзеге асыру керек. Дегенмен, клопидогрел мен АСҚ бір жылға дейін бірге тағайындалады. Гепарин: клопидогрел гепариннің дозасын өзгертуді талап етпейді немесе гепариннің қан ұюына тигізетін әсеріне ықпал етпейді. Гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрел туындатқан тромбоциттер агрегациясының тежелуіне әсер етпейді. Клопидогрел мен гепарин арасында қан кету қаупінің жоғарылауын туындататын фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі мүмкін. Демек, осы препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс. Тромболитикалық дәрілер: клопидогрелді фибринспецификалық және фибринспецификалық емес тромболитиктік дәрілермен және гепариндермен бірге қолдану қауіпсіздігі жедел миокард инфарктісі бар науқастарға зерттелді. Клиникалық едәуір қан кетулер жиілігі тромболитиктік дәрілер мен гепаринді АСҚ-мен бірге қолданған кезде байқалатынға ұқсас болып қалады. Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД): клопидогрел мен напроксенді бірге қолдану асқазан-ішек жолынан жасырын қан кетуді арттырады. Алайда, басқа ҚҚСД-мен өзара әрекеттесуі бойынша жеткілікті клиникалық зерттеулердің жоқтығы салдарынан қазіргі уақытта барлық ҚҚСД үшін асқазан-ішектен қан кетудің жоғары қаупі тән екендігі анық емес. Демек, ҚҚСД (оның ішінде ЦОГ-2 тежегіштерін) және клопидогрелді бір мезгілде қолдану сақтықты талап етеді. СКҚСТ (серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштер): СКҚСТ тромбоциттердің белсенділігіне әсер ететіндіктен және қан кету қаупін арттырады, оларды клопидогрелмен бірге тағайындауда сақтықты талап етеді. Бір мезгілде жүргізілетін басқа ем СYР2С19 индукторлары Клопидогрел ішінара CYP2C19 көмегімен өзінің белсенді метаболитіне дейін метаболизденетіндіктен, осы энзим белсенділігін күшейтетін дәрілік заттарды қолдану клопидогрел белсенді метаболитінің дәрілік концентрацияларының жоғарылауына әкеледі деп күтіледі. Рифампицин CYP2C19-ды күшті индукциялайды, бұл клопидогрел белсенді метаболиті деңгейінің артуына да, тромбоциттер тежелісіне де әкеледі, атап айтқанда, ол қан кету қаупін күшейтуі мүмкін. Алдын ала сақтану шарасы ретінде CYP2C19 күшті индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды (4.4 бөлімін қараңыз). CYP2C19 тежегіштері Клопидогрел CYP2C19 арқасында өз белсенді метаболитіне дейін ішінара метаболизденетіндіктен, осы фермент белсенділігін бәсеңдететін дәрілік препараттарды қолдану, күтілетіндей, клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейлерінің төмендеуіне әкеледі. Қазіргі таңда осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмады. Алдын ала сақтану шарасы ретінде CYP2C19 күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. СYР2С19 басатын дәрілік препараттарға омепразол және эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин және эфавиренз жатады. Протонды сорғы тежегіштері (ПСТ) Клопидогрелмен бір мезгілде немесе екі дәрілік препаратты қабылдау арасындағы 12 сағаттық аралықты сақтай отырып, тәулігіне бір рет 80 мг дозадағы омепразол белсенді метаболиттің экспозициясын 45%-ға (жүктеме доза) және 40%-ға (демеуші доза) төмендетті. Төмендеу тромбоциттер агрегациясы бәсеңдеуінің төмендеуімен 39% (жүктеме доза) және 21% (демеуші доза) мөлшерде байланысты болды. Клопидогрелмен бір мезгілде қабылданған эзомепразол да белсенді метаболиттің экспозициясының төмендеуіне әкеледі деп күтілуде. Сақтандыру шарасы ретінде омепразол немесе эзомепразолды клопидогрелмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Метаболит экспозициясының аз білінетін төмендеуі пантопразол немесе лансопразол жағдайында байқалды. Белсенді метаболиттің плазмалық концентрациялары тәулігіне бір рет 80 мг дозадағы пантопразолмен емдеу кезінде 20% (жүктеме доза) және 14% (демеуші доза) төмендеді. Бұл тромбоциттер агрегациясының орташа тежелуінің, тиісінше, 15% және 11% төмендеуімен қатар жүрді. Осы нәтижелер клопидогрелді пантопразолмен бірге қолдануға болатынын көрсетеді. Н2-рецепторларының блокаторлары немесе антацидтер сияқты асқазан қышқылдылығын төмендететін басқа дәрілік заттар клопидогрелдің антитромбоциттік белсенділігін бөгейді деуге дәлелдер жоқ. Күшейтілген антиретровирустық ем (АРЕ): антиретровирустық ем (АРЕ) алған АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттер тамыр оқиғаларының жоғары қаупіне бейім. Ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген АРЕ алған пациенттерде тромбоциттер тежелісінің едәуір төмендеуі көрсетілді. Алынған нәтижелердің клиникалық мәні түпкілікті расталмаса да, өздігінен келіп түскен хабарламаларда реканализациядан кейін қайталанған окклюзия жағдайлары байқалған немесе клопидогрелдің жүктеме дозасын қолданғанда тромбоз оқиғаларын бастан өткерген, ритонавирмен күшейтілген АРЕ емін алатын АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттер сипатталды. Клопидогрелді ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда тромбоциттерді тежеу көрсеткіштерінің орташа деңгейі төмендеуі мүмкін. Сондықтан клопидогрел күшейтілген АРЕ-мен бір мезгілде тағайындалмау керек. Басқа дәрілік препараттар Клопидогрел атенололмен немесе нифедипинмен немесе осы заттардың екеуімен де бірге қолданылғанда клиникалық маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалмады. Бір мезгілде фенобарбитал немесе эстроген қолдану клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне елеулі ықпалын тигізбеді. Дигоксин мен теофиллин фармакокинетикасы клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда өзгермеді. Антацидтік дәрілер клопидогрелдің сіңірілу дәрежесін өзгертпеді. CAPRIE зерттеуінің деректеріне сәйкес, CYP2C9 көмегімен метаболизденетін фенитоин мен толбутамидті клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіз қолдануға болады. Плазмада концентрациясының жоғарылау қаупіне орай, клопидогрел мен алдын ала CYP2C8 метаболизмімен тазартылған дәрілік заттарды (репаглинид, паклитаксел) бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүргізілуі тиіс Клопидогрелдің диуретиктермен клиникалық маңызды жағымсыз өзара әрекеттесуі байқалмады: бета-адреноблокаторлар, ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері (АӨФ тежегіштері), кальций антагонистері, холестерин деңгейін төмендетуге арналған препараттар, коронарлық вазодилататорлар, диабетке қарсы препараттар (оның ішінде инсулин), эпилепсияға қарсы дәрілер, сондай-ақ GPIIb/IIIa-рецепторлар блокаторлары жатады. Пероральді қолдануға арналған басқа P2Y12 тежегіштерімен болған жағдайдағы сияқты, апиын агонистерін бір мезгілде қабылдау, жорамалды түрде, асқазаннан баяу көшірілу себебінен клопидогрелдің сіңірілуін баяулатуы және қысқартуы мүмкін. Клиникалық маңыздылығы анықталған жоқ. Морфин немесе басқа апиын агонистерін бір мезгілде қабылдау қажет болатын жедел коронарлық синдром бар пациенттерді емдеу үшін парентеральді енгізуге арналған антитромбоциттік дәрілерді қолдану керек. Розувастатин: Клопидогрелдің пациенттерде розувастатиннің экспозициясын 2 есе (AUC) және 1,3 есе (C max) арттыратыны анықталды, бұл клопидогрелдің 300 мг дозасын қабылдағаннан кейін байқалды. Сонымен қатар, клопидогрелдің 75 мг дозасын қайта қабылдағаннан кейін AUC 1,4 есеге артты, бірақ C max-қа әсер етпеді.

Сақтау мерзімі 4 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!