Китруда концентрат 25 мг/мл

4 мл ерітіндісі бар бір құтыда белсенді зат – 100 мг пембролизумаб*. Бір мл ерітінді құрамында 25 мг пембролизумаб бар. * Пембролизумаб - бұл рекомбинантты ДНҚ технологиясы арқылы қытайлық атжалманның овариалдық жасушаларында өндірілетін 1 (PD-1) (IgG4/каппа изотоп, Fc-фрагменттегі бірізділіктің өзгеруін тұрақтандыратын) бағдарламаланатын жасушаның қырылу рецепторына гуманизацияланған моноклональді антиденелер. Қосымша заттар: L-гистидин, L-гистидин моногидрохлорид моногидраты, полисорбат-80 , сахароза, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден ашық сары түске дейінгі, іс жүзінде көзге көрінетін бөлшектерден бос мөлдір немесе бозаңданатын ерітінді

Китруда препараты мына жағдайларда қолданылады: Меланома • операция жасауға болмайтын немесе метастаздық меланомасы бар ересектер мен 12 жастан асқан жасөспірімдерді емдеу үшін монотерапия ретінде; • толық резекцияны бастан өткерген IIB, IIC немесе III сатыдағы меланомасы бар ересектер мен 12 жастан асқан жасөспірімдерді адъювантты емдеу үшін монотерапия ретінде. Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) - ісікті толығымен алып тастағаннан және платина негізіндегі химиотерапиядан кейін қайталану қаупі жоғары ҰЖЕӨО бар ересек пациенттерді адъювантты емдеуге арналған монотерапия ретінде; • ересек пациенттерде эпидермальді өсу факторы гендерінде (EGFR) мутация немесе анапластикалық лимфома киназасы (ALK) болмаған кезде экспрессиясы PDL1 ≥ 50% ісік жасушаларымен метастаздық ҰЖЕӨО бірінші желісін емдеу үшін монотерапия ретінде; • эпидермальді өсу факторы гендерінде (EGFR) мутация немесе анапластикалық лимфома киназасы (ALK) болмаған кезде метастаздық жалпақ жасушалы емес ҰЖЕӨО кезінде пеметрекседпен және платина препараты химиотерапиясымен біріктірілген емнің 1желісінде емдеу үшін; • метастаздық жалпақ жасушалы ҰЖЕӨО кезінде карбоплатинмен және паклитакселмен немесе альбумин тұрақтандырушы нанодисперсті паклитакселмен біріктірілген емнің 1желісін емдеу үшін; • бұрын кем дегенде бір химиотерапия курсын алған, экспрессиясы PDL1 ≥ 1% ісік жасушаларымен ересек пациенттерде жергілікті таралған немесе метастаздық ҰЖЕӨО емдеу үшін монотерапия ретінде. EGFR немесе ALK гендерінде мутациялар болған кезде пациенттер Китруда препаратымен емдеуді тағайындалмас бұрын тиісті спецификалық ем алуы тиіс. Классикалық Ходжкин лимфомасы (кХЛ) • дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясы (ГДЖАТ) нәтижесі сәтсіз аяқталған немесе ГДЖАТ жүргізу мүмкін болмаған кезде ең кем дегенде алдыңғы екі емнен кейін, қайталанатын немесе рефрактерлі классикалық Ходжкин лимфомасы (кХЛ) бар ересектер мен 3 жастан асқан балаларды емдеу үшін монотерапия ретінде Уротелиальді карцинома • бұрын платина препараттарын қамтитын химиотерапия қабылдаған ересек пациенттерде жергілікті-таралған немесе метастаздық уротелиальді карциноманы емдеу үшін монотерапия ретінде; • ісікте PD-L1 экспрессиясы бар біріктірілген позитивтілік көрсеткіші CPS ≥ 10 цисплатинді қамтитын химиотерапия жүргізу мүмкін болмаған жағдайда жергілікті таралған немесе метастаздық уротелиальді карциномасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде. Бас пен мойынның жалпақ жасушалы обыры (БМЖЖО) • экспрессиясы CPS ≥ 1 PD-L1 ересек пациенттерде метастаздық немесе операция жасауға болмайтын қайталанатын БМЖЖО емдеудің 1-ші желісін емдеу үшін монотерапия ретінде немесе платина препаратымен және 5-фторурацилмен (5-FU) химиотерапиямен біріктірілімде; • платина препараттарын қамтитын химиотерапия аясында немесе одан кейін өршіген, экспрессиясы PDL1 ≥ 50% ісік жасушаларымен ересек пациенттерде қайталанатын немесе метастаздық БМЖЖО емдеу үшін монотерапия ретінде. Бүйрек-жасушалық обыр (БЖО) • акситинибпен біріктірілімде ересек пациенттерде кең таралған БЖО кезінде 1ші емдеу желісінде емдеу үшін; • ленватинибпен біріктірілімде ересек пациенттерде кең таралған БЖО кезінде1ші емдеу желісінде емдеу үшін; • нефрэктомиядан кейін немесе нефрэктомиядан және метастаздық зақымдануларды резекциялаудан кейін қайталану қаупі жоғары ересектерде БЖО адъювантты емдеу үшін монотерапия ретінде. Микросателлиттік тұрақсыздық (MSI-H) деңгейі жоғары немесе ДНҚ репарация жүйесінде (dMMR) бұзылыстары бар обыр Колоректальді обыр – келесі жағдайларда MSI-H немесе dMMR колоректальді обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде: • метастаздық колоректальді обырдың 1-ші желісінде; • фторпиримидин негізіндегі алдыңғы біріктірілген емнен кейін резекция жасалмайтын немесе метастаздық колоректальді обыр кезінде. Колоректальді емес обыр – MSI-H немесе dMMR бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде: • кез келген режимде құрамында платина бар препараттармен алдыңғы емдеу аясында немесе одан кейін аурудың өршуімен және егер бұл пациенттер радикалды операцияға немесе сәулеленуге кандидат болмаса кең таралған немесе қайталанатын эндометрий карциномасында; • кемінде алдыңғы бір терапия аясында немесе одан кейін аурудың өршуімен жүретін асқазанның, жіңішке ішектің немесе өт шығару жолдарының операция жасауға болмайтын немесе метастаздық обырында. Өңеш карциномасы • ересек пациенттерде өңештің жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық обыры немесе экспрессиясы PD-L1 CPS ≥ 10 кезінде платина препаратымен және фторпиримидинмен химиотерапиямен біріктірілімде емнің 1-ші желісінде емдеу үшін. Үштік негативті сүт безі обыры (ҮНСБО) – қайталану қаупі жоғары сүт безінің жергілікті таралған немесе ҮНСБО бар ересек пациенттерде хирургиялық араласудан кейін неоадъювантты химиотерапиямен біріктірілімде, содан кейін адъювантты еммен монорежимде емдеу үшін; – бұрын метастаздық ауруға қарсы химиотерапия алмаған, ісікте (CPS ≥ 10) экспрессиясы PD-L1 бар ересек пациенттерде сүт безінің жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық ҮНСБО кезінде химиотерапиямен біріктірілімде емдеу үшін. Эндометриялық карцинома - кең таралған немесе қайталанатын эндометрий карциномасында алдыңғы құрамында платина бар емнен кейін ауруы өршіген, хирургиялық ем немесе сәулелік терапия көрсетілмеген ересек пациенттерге ленватинибпен біріктірілімде емдеу үшін. Жатыр мойны обыры - ересек пациенттерде CPS ≥ 1 PD-L1 экспрессиясы бар жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обырын емдеу үшін бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапиямен біріктірілімде Асқазан немесе өңеш-асқазан өткелінің аденокарциномасы (GEJ) -трастузумабпен, фторпиримидинмен және ересек пациенттерде CPS ≥ 1 бар PD-L1 экспрессиясының қатысуымен жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық HER2-оң асқазан аденокарциномасының немесе өңеш-асқазан өткелінің бірінші желісін емдеуге арналған құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде; - ересек пациенттерде CPS ≥ 1 бар PD-L1 экспрессиясының қатысуымен жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық HER 2-теріс асқазан аденокарциномасының немесе өңеш-асқазан өткелінің бірінші желісін емдеу үшін фторпиримидинмен және құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде. Өт жолдарының карциномасы (ӨЖК) - ересектердегі өт жолдарының жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық обырының бірінші қатарын емдеу үшін гемцитабинмен және цисплатинмен біріктірілімде

ATХ коды L01FF02 Әсер ету механизмі Китруда препараты 1 (PD-1) өлім жасушалардың бағдарламаланатын рецепторларымен байланысатын гуманизацияланған моноклоналды антиденелер болып табылады және олардың PD-L1 және PD-L2 лигандаларымен өзара әрекеттесуін бөгеттейді. PD-1 рецепторы – бұл Т-жасушаларының иммундық жауабын бақылауға қатысатын, теріс Т-жасушаларының белсенділігінің реттегіші. Китруда Т-жасушалардың жауабын, оның ішінде PD-1 рецепторының антигенұсынатын жасушалармен экспрессияланатын оның PD-L1 және PD-L2 лигандаларымен байланысуын бөгеттей отырып, ісікке қарсы жауапты күшейтеді және ісік жасушаларымен немесе ісіктің микроайналасындағы басқа жасушалармен экспрессиялануы мүмкін. Ленватинибтің (мульти-TKI) антиангиогендік әсері пембролизумабтың (анти-PD-1) иммуностимуляциялық әсерімен үйлесімде кез келген иммунотерапия реакциясына бастапқы және жүре пайда болған төзімділікті жеңуге көмектесетін Т-жасушаларының жоғары активтенуі бар ісік микроортасына әкеледі. емдеуді бөлек жақсартуы мүмкін. Клиникаға дейінгі үлгілерде (тышқандарда) PD-1 тежегіштері плюс TKI кез келген агентпен салыстырғанда ісікке қарсы белсенділіктің жоғарылағанын көрсетті. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Пембролизумабтың дозалау режимдері 3 апта сайын 2 мг/кг, 3 апта сайын 10 мг/кг және 2 апта сайын 10 мг/кг меланоманы немесе бұрын емделген ұсақ жасушалы емес өкпе обырының клиникалық зерттеулерінде бағаланды. Пембролизумаб үшін тиімділігі мен қауіпсіздігі бойынша доза/экспозиция өзара байланысын модельдеу және симуляциялау негізінде, монотерапия ретінде 3 апта сайын 200 мг, 3 апта сайын 2 мг/кг дм және 6 апта сайын 400 мг дозалар арасында тиімділігі немесе қауіпсіздігі бойынша клиникалық маңызды айырмашылықтар жоқ. Меланома KEYNOTE-006: Ипилимумабпен салыстырғанда бұрын ем қабылдамаған меланомасы бар пациенттерде пембролизумабты қолдануды бақыланатын зерттеу. III фазадағы көп орталықты, ашық бақыланатын KEYNOTE-006 зерттеуінде ипилимумабпен салыстырғанда бұрын ем қабылдамаған, кең таралған меланомасы бар пациенттерді емдеу үшін пембролизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелді. Пациенттер 2 (n=279) немесе 3 апта (n=277) сайын 10 мг/кг-дан пембролизумабпен немесе 3 апта (n=278) сайын 3 мг/кгдм ипилимумабпен емдеу үшін рандомизацияланған (1:1:1) болатын. BRAF V600E мутациясы бар пациенттер үшін меланома кезінде BRAF тежегішімен алдыңғы емдеу талап етілмеген. Пациенттер ауру өршігенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін пембролизумабпен емделді. Аурудың бастапқы өршу белгілері бар клиникалық тұрақты пациенттерге аурудың өршуі расталғанға дейін емделуде қалуға рұқсат берілді. Ісіктің статусын тексеру 12 аптада, содан кейін 6 апта сайын 48 аптаға дейін, одан әрі – 12 апта сайын жүргізілді. 834 пациенттің 60%-ы еркектер болды, 44% ≥ 65 жаста (орташа жасы – 62 жыл [диапазон 18-89]), 98%-ы еуропалықтар болды. Пациенттердің 65%-ында M1c сатысы болды, 9%-ында анамнезінде мида метастазалар болды, 66%-ында бұрын ем жүргізілмеген және 34%-ында алдыңғы емнің бір желісі жүргізілген. Пациенттердің 31%-ында ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың көрсеткіші 1-ге тең болды, 69%-ында ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың көрсеткіші 0 болса, 32%-ында ЛДГ деңгейі жоғары болды. BRAF мутациялары 302 (36%) пациентте байқалды. BRAF мутациясы бар пациенттердің арасында 139-і (46%) бұрын BRAF тежегішімен емделген. Аурудың Үдеуінсіз Өміршеңдік (АҮӨ; Радиология мен Онкологияның [IRO] Кешенді Бағалауына сәйкес Тығыз ісіктерде Жауапты Бағалау критерийін пайдалану [RECIST], 1.1 нұсқасы) және Жалпы Өміршеңдік (ЖӨ) зерттеудің бастапқы соңғы нүктелері болды. Объективті Жауаптардың Жиілігі (ОЖЖ) мен Жауаптың ұзақтығы екінші соңғы нүктелер болды. 4-кестеде ипилимумабпен салыстырғанда бұрын ем қабылдамаған пациенттерде тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жалпыланған түрде ұсынылған, қорытынды талдау кем дегенде 21 айдан кейін жүргізілді. Қорытынды талдау негізінде ЖӨ және ҮӨ үшін Каплан-Майер қисықтары 1 және 2 суреттерде көрсетілген. 4-кесте: KEYNOTE-006 зерттеуіндегі тиімділік көрсеткіштері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 10 мг/кг дм 3 апта сайын n=277 — Пембролизумаб 10 мг/кг дм 2 апта сайын n=279 — Ипилимумаб 3 мг/кг дм 3 апта сайын n=278 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 119 (43%) — 122 (44%) — 142 (51%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.68 (0.53, 0.86) — 0.68 (0.53, 0.87) — - p мәні† — < 0.001 — < 0.001 — - Медиана, айлар (95% CI) — Қол жеткізілген жоқ (24, ҚЖ) — Қол жеткізілген жоқ (22, ҚЖ) — 16 (14, 22) ҮӨ Саны (%) оқиғалар — 183 (66%) — 181 (65%) — 202 (73%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.61 (0.50, 0.75) — 0.61 (0.50, 0.75) — - p мәні† — < 0.001 — < 0.001 — - Медиана, айлар (95% CI) — 4.1 (2.9, 7.2) — 5.6 (3.4, 8.2) — 2.8 (2.8, 2.9) Ең жақсы объективті жауап ОЖЖ (95% CI) — 36% (30, 42) — 37% (31, 43) — 13% (10, 18) Толық жауап — 13% — 12% — 5% Ішінара жауап — 23% — 25% — 8% Жауаптың ұзақтығы ‡ Медиана, айлар (диапазон) — Қол жеткізілген жоқ (2.0, 22.8+) — Қол жеткізілген жоқ (1.8, 22.8+) — Қол жеткізілген жоқ (1.1+, 23.8+) 18 айдан кейін жалғасқан жауаптың % — 68%§ — 71%§ — 70%§ * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (ипилимумабпен салыстырғанда пембролизумаб) † Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде ‡ Ең жақсы объективті жауабы бар пациенттердің негізінде, бұл толық немесе ішінара ремиссиялармен расталады § Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде ДЖ = деректер жоқ 1-сурет: Каплан-Майер жалпы өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-006 зерттеуі («емдеу ниетімен» пациенттердің популяциясы, ІТТ) 2-сурет: Каплан-Майердің аурудың үдеуінсіз өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-006 зерттеуі (ITT) KEYNOTE-002: бұрын ипилимумабпен ем қабылдаған меланомасы бар пациенттерде пембролизумабты қолдануды бақыланатын зерттеу KEYNOTE-002 көп орталықты, салыстырмалы жасырын бақыланатын зерттеуінде бұрын ипилимумабпен ем қабылдаған пациенттерде және BRAF V600 мутациясы болған кезде - BRAF немесе MEK тежегіштерінің кең таралған меланоманы емдеу үшін пембролизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелді. Пациенттер 3 апта сайын пембролизумабпен 2 (n=180) немесе 10 мг/кг дм (n=181) дозада емдеу үшін немесе химиотерапия жүргізу үшін (n=179; дакарбазинді, темозоломидті, карбоплатинді, паклитакселді немесе карбоплатинді+паклитакселді қоса) рандомизацияланған (1:1:1) болатын. Зерттеуге аутоиммундық аурулары бар пациенттер немесе иммуносупрессиялық ем қабылдаған пациенттер енгізілмеген; анамнезінде 12 аптадан астам уақыт бойы кортикостероидтармен (преднизонның немесе басқа препараттың балама дозасында >10 мг/күн) емдеуді талап ететін, 4 дәрежелі уыттылық немесе 3 дәрежелі уыттылық ретінде жіктелген, ипилимумабпен емдеуден кейінгі ауыр немесе өмірге қауіпті иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялары бар болуы зерттеуден алып тастаудың басқа критерийлері болды; алдыңғы ипилимумабпен емдеу салдарынан ≥ 2 дәрежелі жалғасатын жағымсыз реакциялар; басқа моноклоналды антиденелерге алдыңғы ауыр аса жоғары сезімталдық; анамнезінде пневмония немесе өкпенің интерстициальді ауруы; АИТВ инфекциясы, B гепатиті немесе С гепатиті және ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші ≥ 2. Пациенттер ауру өршігенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін пембролизумабпен емделді. Аурудың бастапқы өршу белгілері бар клиникалық тұрақты пациенттерге аурудың өршуі расталғанға дейін емдеуде қалуға рұқсат берілді. Ісіктің статусын тексеру 12 аптада, содан кейін 6 апта сайын 48 аптаға дейін және келесі уақыт кезеңі үшін 12 апта сайын жүргізілді. Химиотерапия алатын, бірінші жоспарлы бағалаудан кейін аурудың тәуелсіз расталған үдеуі тіркелген пациенттер пембролизумаб препаратымен емдеуге көшуі және оны екі салыстырмалы жасырын режимде 3 апта сайын 2 мг/кг дм немесе 10 мг/кг дм дозада алуы мүмкін. 540 пациенттің 61%-ы еркектер болды, 43% ≥ 65 жаста (орташа жасы – 62 жыл [диапазон 15-89]), 98%-ы еуропалықтар болды. Пациенттердің 82%-ында M1c сатысы болды, 73%-ында кең таралған меланоманың алдыңғы жүйелі емінің кемінде екі желісі, ал пациенттердің 32%-ында үш немесе одан да көп желісі болды. Пациенттердің 45%-ында ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 1-ге тең болды, 40%-ында ЛДГ деңгейі жоғары болды және 23%-ына BRAF-мутация диагнозы қойылды. Зерттеудегі бастапқы соңғы нүктелер 1.1 нұсқалы RECIST және ЖӨ пайдалану арқылы IRO бойынша бағаланатын ҮӨ болды. ОЖЖ мен жауаптың ұзақтығы екінші соңғы нүктелер болды. 5-кестеде бұрын ипилимумабпен ем қабылдаған пациенттерде түпкілікті талдау кезіндегі тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жалпыланған түрде берілген және 3-суретте ҮӨ үшін Каплан-Майердің қисығы ұсынылған. Пембролизумабты ем ретінде қабылдаған пациенттердің екі тобы ҮӨ бойынша химиотерапия алған пациенттер тобынан асып түсті, пембролизумабты дозалау режимдері арасында айырмашылық болмады. Басқа препаратпен емдеуге көшуден ықтимал бұрмалаушы әсерге түзету жасалмаған, ЖӨ түпкілікті талдау нәтижелері бойынша пембролизумаб пен химиотерапия топтары арасында статистикалық айырмашылық анықталған жоқ. Химиотерапия тобына рандомизацияланған пациенттердің 55%-ында емдеу режимі өзгерді және кейіннен олар пембролизумабпен ем қабылдады. 5-кесте: KEYNOTE-002 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 2 мг/кг дм 3 апта сайын n=180 — Пембролизумаб 10 мг/кг дм 3 апта сайын n=181 — Химиотерапия n=179 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 150 (83%) — 144 (80%) — 172 (96%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.58 (0.46, 0.73) — 0.47 (0.37, 0.60) — - p мәні† — < 0.001 — < 0.001 — - Медиана, айлар (95% CI) — 2.9 (2.8, 3.8) — 309 (2.8, 5.2) — 2.8 (2.6, 2.8) ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 133 (68%) — 117 (65%) — 128 (72%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.861 (0.67, 1.10) — 0.74 (0.57, 0.96) — - p мәні† — 0.1173 — 0.0106‡ — - Медиана, айлар (95% CI) — 13.4 (11.0, 16.4) — 14.7 (11.3, 19.5) — 11.0 (8.90, 13.8) Ең жақсы объективті жауап ОЖЖ (95% CI) — 22% (16,29) — 28% (21,35) — 5% (2,9) Толық жауап — 3% — 7% — 0.5% Ішінара жауап — 19% — 20% — 5% Жауаптың ұзақтығы§ Медиана, айлар (диапазон) — 22.8 (1.4+, 25.3+) — Қол жеткізілген жоқ (1.1+, 28.3+) — 6,8 (2.8, 11.3) 12 айдан соң жалғасқан жауаптың % ¶ — 73%¶ — 79%¶ — 0%¶ * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумаб) † Тесттің стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде ‡ Салыстырудың көптігін есепке алғаннан кейін статистикалық елеусіз § Соңғы талдау нәтижелері бойынша толық немесе ішінара жауаппен расталған пациенттер санының негізінде ¶Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде 3-сурет: Каплан-Майердің аурудың үдеуінсіз өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-002 зерттеуі (ITT популяция) KEYNOTE-001: Бұрын ем қабылдамаған не бұрын ипилимумабпен ем қабылдаған меланомасы бар пациенттерде пембролизумабты қолдануды ашық зерттеу KEYNOTE-001 ашық зерттеуінде таралған меланомасы бар пациенттерді емдеуде пембролизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелді. Тиімділікті бағалау екі шоғырламалық топтан қалыптастырылған 276 пациентте жүргізілді, олардың бірі бұрын ипилимумабпен ем қабылдаған пациенттерді қамтыды (және егер BRAF V600 мутациясына, BRAF немесе MEK тежегіштерімен емдеуге тест оң болса), басқа топқа бұрын ипилимумабпен ем қабылдамаған пациенттер кірді. Пациенттер пембролизумабпен емдеу тобына 3 апта сайын дс 2 мг/кг немесе 3 апта сайын дс 10 мг/кг дозада рандомизацияланған. Пациенттер ауру өршігенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін пембролизумабпен емделді. Аурудың бастапқы өршу белгілері бар клиникалық тұрақты пациенттерге аурудың өршуі расталғанға дейін емделуде қалуға рұқсат берілді. Пациенттерді шығару критерийлері KEYNOTE-002 зерттеу үшін шығару критерийлеріне ұқсас болды Бұрын ипилимумабпен емделген пембролизумабты дс 2 мг/кг дозада қабылдаған 89 пациенттің 53%-ы еркектер болса, 33%-ы ≥ 65 жаста болды (орташа жасы 59 жас [диапазон 18-88]). Екі пациенттен басқа, қалғандары еуропалық нәсіл болды. Пациенттердің 84%-ында M1c сатысы болды, 8%-да анамнезінде мидағы метастазалар болған. Пациенттердің 70%-да алдыңғы емнің кемінде екі желісі жүргізілді, ал пациенттердің 35%-да таралған меланома жүйелі емінің үш немесе одан да көп желісі жүргізілді. BRAF мутациясы пациенттердің 13%-да анықталды. BRAF-мутациясы бар барлық пациенттер бұрын BRAF тежегіші арқылы емделді. Пембролизумабты дс 2 мг/кг дозада қабылдаған, бұрын ипилимумабпен ем алмаған 51 пациенттің 63%-ы еркектер болды, 35%-да жасы ≥65 жыл болды (орташа жасы 60 жыл [диапазон 35-80 жыл]). Бір пациенттен басқасы, барлық қалғандары еуропалық нәсілді болды. Пациенттердің 63%-ында M1c сатысы болды, пациенттердің 2% анамнезінде мидағы метастазалар болды. Пациенттердің 45%-ы өткен жылы меланома бойынша ем алмаған. BRAF мутациялары 20 (39%) пациентте байқалды. BRAF-мутациясы бар пациенттер арасында 10 (50%) бұрын BRAF тежегішімен емделген. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі RECIST 1.1 критерийлерін пайдалана отырып, Тәуелсіз бақылау комиссиясы (BICR) анықтайтын ОЖЖ болды. Екінші соңғы нүктелер Ісік процесін бақылау жиілігі (DCR; толық жауаптарды, ішінара жауаптарды және ауруды тұрақтандыруды қамтитын), жауаптың ұзақтығы, ҮӨ және ЖӨ болды. Емге жауап 12 апталық аралықпен бағаланды. 6-кестеде барлық пациенттер үшін кемінде 30 ай бойы бақылау негізінде бұрын ипилимумабпен ем алған немесе бұрын ем алмаған, пациенттердің дс 2 мг/кг дозада пембролизумабпен емдеу тиімділігінің негізгі көрсеткіштері жалпыланған түрде ұсынылған. 6-кесте: KEYNOTE-002 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 2 мг/кг дм 3 апта сайын бұрын ипилимумабпен ем қабылдаған пациенттерде n=89 — Пембролизумаб 2 мг/кг дм 3 апта сайын ипилимумабпен ем қабылдаған пациенттерде n=51 IRO бойынша ең жақсы объективті жауап* † ОЖЖ %, (95% CI) — 26% (17, 36) — 35% (22, 50) Толық жауап — 7% — 12% Ішінара жауап — 19% — 24% Ісік процесін бақылау жиілігі ‡ — 48% — 49% Жауаптың ұзақтығы§ Медиана, айлар (диапазон) — 30.5 (2.8+, 30.6+) — 27.4 (1.6+, 31.8+) 24 айдан соң жалғасқан жауаптың % ¶ — 75% — 71% ҮӨ Медиана, айлар (95% CI) — 4.9 (2.8, 8.3) — 4.7 (2.8, 13.8) 12 ай ҮӨ — 34% — 38% ЖӨ Медиана, айлар (95% CI) — 18.9 (11, деректер жоқ) — 28.0 (14, деректер жоқ) 12 ай ЖӨ — 44% — 56% * Тәуелсіз радиологиялық комитеттің бағалауы бойынша зерттеуге қосу сәтінде өлшенетін ауру көріністері жоқ пациенттерді қамтиды † IRO = RECIST 1.1 пайдалану арқылы кешенді радиологиялық және онкологиялық бағалау ‡ Ауруларды тұрақтандыру немесе жақсы деп бағаланатын ең жақсы жауап негізінде § Жауап алғаш рет тіркелген күннен бастап тәуелсіз радиологиялық комитет растаған жауабы бар пациенттер санының негізінде; n=23 бұрын ипилимумабпен ем қабылдаған пациенттер үшін; n=18 бұрын ипилимумабпен ем қабылдамаған пациенттер үшін ¶ Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде Бұрын ипилимумабпен (n=84) ем қабылдаған және бұрын ипилимумабпен (n=52) ем қабылдамаған, пембролизумабты 3 апта сайын 10 мг/кг дозада алған пациенттерде зерттеу нәтижелері пембролизумабты 3 апта сайын дс 2 мг/кг дозада алған пациенттерде байқалған нәтижелерге ұқсас болды. Қосалқы топтағы талдаулар Меланома кезінде BRAF мутация статусы бойынша талдау: Қосалқы топтық талдау BRAF-жабайы түрі (n=414; 77%) диагнозы қойылған пациенттерде және бұрын анти-BRAF емін қабылдаған (n = 126; 23%), BRAF-мутантты түрі бар пациенттерде KEYNOTE-002 зерттеуінің түпкілікті талдауы шеңберінде жүргізілген болатын, бұл жалпылама түрде 7-кестеде ұсынылған. 7-кесте: KEYNOTE-002 зерттеуіндегі BRAF мутациясының статусына байланысты тиімділікті бағалау нәтижелері BRAF жабайы типі — BRAF мутантты типі, бұрын анти-BRAF емін қабылдаған пациенттер Соңғы нүкте — Пембролизумаб дс 2 мг/кг 3 апта (n=136) — Химиотерапия (n=137) — Пембролизумаб дс 2 мг/кг 3 апта (n=44) — Химиотерапия (n=42) ҮӨ Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.50 (0.39, 0.66) — --- — 0.79(0.50, 1.25) — --- ЖӨ Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.78 (0.58, 1.04) — --- — 1.07 (0.64, 1.78) — --- ОЖЖ % — 26% — 6% — 9% — 0% *Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумаб) Қосалқы топтық талдау BRAF-жабайы типі (n=525; 63%) диагнозы қойылған пациенттер, бұрын анти-BRAF емін қабылдаған (n = 139; 17%), BRAF-мутантты типі бар пациенттер мен бұрын анти-BRAF емін қабылдамаған (n = 163; 20%), BRAF-мутантты типі бар пациенттер арасында KEYNOTE-006 зерттеуінің түпкілікті талдауы шеңберінде жүргізілген болатын, бұл жалпылама түрде 8-кестеде ұсынылған. 8-кесте: KEYNOTE-006 зерттеуіндегі BRAF мутация статусы бойынша тиімділікті бағалау нәтижелері BRAF жабайы типі — BRAF мутантты типі, бұрын анти-BRAF емін қабылдамаған пациенттер — BRAF мутантты типі, бұрын анти-BRAF емін қабылдаған пациенттер Соңғы нүкте — Пембролизумаб 10 мг/кг дм 2 немесе 3 апта сайын (біріктірілген нәтижелер) — Ипилимумаб (n=170) — Пембролизумаб 2 немесе 3 апта сайын 10 мг/кг дм (біріктірілген нәтижелер) — Ипилимумаб (n=55) — Пембролизумаб 2 немесе 3 апта сайын дс 10 мг/кг (біріктірілген нәтижелер) — Ипилимумаб (n=52) ҮӨ Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.61 (0.49, 0.76) — --- — 0.52 (0.35, 0.78) — --- — 0.76 (0.51, 1.14) — --- ЖӨ Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.68 (0.52, 0.88) — --- — 0.70 (0.40, 1.22) — --- — 0.66 (0.41, 1.04) — --- ОЖЖ % — 38% — 14% — 41% — 15% — 24% — 10% * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (ипилимумабпен салыстырғанда пембролизумаб) Меланома кезінде PD-L1 статусы бойынша талдау: Қосалқы топтық талдау PD–L1 теріс тестімен салыстырғанда PD-L1 тестінің оң нәтижесі бар (MEL бағалау шкаласы бойынша барлық өміршең ісік жасушаларына қатысты ісік және ісік-астасқан иммундық жасушалардың ≥ 1%-да PD-L1 экспрессиясы) пациенттерде KEYNOTE-002 зерттеуінің түпкілікті талдауы аясында жүргізілген болатын. PD-L1 экспрессиясы 22C3 антиденесінің анти-PD-L1 пайдалана отырып, иммуногистохимиялық талдау әдісімен ретроспективті түрде тексерілді. Ісіктері PD-L1 (79%) экспрессиясына бағаланған пациенттердің арасында 69% (n=294) PD-L1-ге оң нәтижелі болды және 31% (n=134) PD-L1-ге теріс нәтижелі болды. 9-кестеде PD-L1 экспрессиясының статусына байланысты тиімділік нәтижелері жалпылама берілген. 9-кесте: KEYNOTE-002 зерттеуіндегі PD-L1 экспрессиясының статусына байланысты пембролизумабтың тиімділігін бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 3 апта сайын дс 2 мг/кг — Химиотерапия — Пембролизумаб 3 апта сайын дс 2 мг/кг — Химиотерапия PD-L1 оң — PD-L1 теріс ҮӨ Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.55 (0.40, 0.76) — --- — 0.81(0.50, 1.31) — --- ЖӨ Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.90 (0.63, 1.28) — --- — 1.18 (0.70, 1.99) — --- ОЖЖ % — 25% — 4% — 10% — 8% * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумаб) Қосалқы топтық талдау PD-L1 (n=150; 18%) теріс статусымен салыстырғанда PD-L1 (n=671; 80%) экспрессиясына тестінің оң нәтижесі болған пациенттерде KEYNOTE-006 зерттеуінің түпкілікті талдауы аясында жүргізілген болатын. Ісіктері PD-L1 (98%) экспрессиясына бағаланған пациенттердің арасында 82% (n=294) PD-L1-ге оң нәтижелі болды және 18% PD-L1 экспрессиясына теріс нәтижелі болды. 10-кестеде PD-L1 экспрессиясының статусына байланысты тиімділік нәтижелері жалпылама берілген. 10-кесте: KEYNOTE-006 зерттеуіндегі PD-L1 экспрессиясының статусына байланысты пембролизумабтың тиімділігін бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 2 немесе 3 апта сайын дс 10 мг/кг (біріктірілген нәтижелер) — Ипилимумаб — Пембролизумаб 2 немесе 3 апта сайын дс 10 мг/кг (біріктірілген нәтижелер) — Ипилимумаб PD-L1 оң — PD-L1 теріс ҮӨ, Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.53 (0.44, 0.65) — --- — 0.87(0.58, 1.30) — --- ЖӨ, Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.63 (0.50, 0.80) — --- — 0.76 (0.48, 1.19) — --- ОЖЖ % — 40% — 14% — 24% — 13% *Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумаб) Көз меланомасы KEYNOTE-001 зерттеуіне енгізілген көз меланомасы бар 20 пациенттерде объективті жауаптар тіркелген жоқ; аурудың тұрақтануы 6 пациентте тіркелді. KEYNOTE-716: Ісікті алып тастағаннан кейін IIB немесе IIC сатыдағы меланомасы бар пациенттерді адъювантты емдеудің плацебо-бақыланатын зерттеуі Пембролизумабтың тиімділігі ісікті алып тастағаннан кейін IIB немесе IIC сатыдағы меланомасы бар пациенттерде көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын KEYNOTE-716 зерттеуінде бағаланады. 3 апта сайын 200 мг пембролизумабпен (n=487) (немесе вена ішіне [максимум 200 мг] 2 мг/кг педиатриялық [12-17 жас] доза 3 апта сайын) немесе плацебомен (n=489) аурудың қайталануына немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін бір жыл ішінде емдеу үшін барлығы 976 пациент рандомизацияланған (1:1). Рандомизация стратификация факторларын ескере отырып жүргізілді: аурудың сатылары бойынша (8-ші басылымға сәйкес (Т-сатысы) Американың Обыр жөніндегі бірлескен комитетінің (AJCC) ұсыныстары. Иммуносупрессиялық терапияны қажет ететін белсенді аутоиммунды ауруы немесе медициналық жағдайы бар, сондай-ақ шырышты қабық меланомасы немесе көз меланомасы бар пациенттер бұл зерттеуге қатыспады. Хирургиялық араласуды санамағанда бұрын меланома себебінен басқа терапия алған пациенттер зерттеуге қосылмады. Пациенттер 4 жыл бойы рандомизациядан бастап алты ай сайын, содан кейін қайсысы ертерек болатынына қарай рандомизациядан бастап 5-ші жылы бір рет немесе қайталанғанға дейін диагностикалық визуализациядан өтті. 976 пациент арасында бастапқы сипаттамалар: орташа жасы – 61 жас (диапазон 16-87 жас; 39% 65 жаста және одан үлкен; 2 жасөспірім пациент [бір емдеу тобына біреу]); 60% еркек; және ECOG PS 0 (93%) және 1 (7%). 64%-да IIB сатысы және 35%-да IIC сатысы болды. Бастапқы соңғы нүкте зерттеуші дәрігер бағалаған Рецидивсіз Өміршеңдік (RFS) болды, мұнда RFS рандомизация күні және алғашқы рецидив (жергілікті, аймақтық немесе қашықтағы метастаздау) немесе қайсы ерте келетініне қарай өлім күні арасындағы уақыт ретінде анықталды. Екіншілік соңғы нүкте қашықтағы метастазсыз өміршеңдік (DMFS) және бүкіл популяциядағы ЖӨ болды. Осы талдау сәтіндегі ЖӨ ресми түрде бағаланбаған. Бастапқыда зерттеу жоспарланған аралық талдаудағы плацебомен салыстырғанда пембролизумаб тобына рандомизацияланған пациенттерде RFS (о 0,65; 95% ci 0,46, 0,92; p мәні = 0,00658) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Орташа бақылау мерзімі 20,5 ай болатын жаңартылған тиімділік нәтижелері кестеде келтірілген. Орташа бақылау мерзімі 38.5 ай болатын жаңартылған RFS нәтижелері плацебомен салыстырғанда пембролизумаб тобына рандомизацияланған пациенттер үшін соңғы RFS талдауының деректеріне сәйкес келді (ҚҚ 0,62; 95% СА 0,49, 0,79) (4 суретті қараңыз). Зерттеу пембролизумаб тобына рандомизацияланған пациенттер үшін орташа бақылау мерзімі 26,9 ай болатын жоспарлы аралық талдаудағы плацебомен салыстырғанда DMFS (ҚҚ 0,64; 95% СА 0,47, 0,88; p = 0,00292 мәні) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Орташа бақылау мерзімі 38,5 ай болатын соңғы DMFS талдауының нәтижелері 11-кестеде және 5-суретте көрсетілген. • 11-кесте: KEYNOTE716 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг 3 апта сайын n=487 — Плацебо n=489 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 72 (15%) — 115 (24%) Медиана, айлар (95% CI) — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — ҚЖ (29.9, ҚЖ) Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.61 (0.45, 0.82) P мәні (стратификацияланған лог-рангтік критерий)† — 0.00046 DMFS Оқиғалар саны (%) — 74 (15.2%) — 119 (24.3%) Медиана, айлар (95% CI) — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) Қауіптер қатынасы* (95% CI) — 0.59 (0.44, 0.79) * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген † Американың Обыр жөніндегі бірлескен комитетінің (AJCC) стратификациялаған логарифмдік ранг тесті негізінде p номиналды мәні, 8-ші басылым, Т-сатысы. ҚЖ = Қол жеткізілген жоқ. 4-сурет: Рецидивсіз өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-716 (ITT) зерттеуі 5-сурет: Метастазсыз қашықтағы өміршеңдік үшін Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-716 (ITT) зерттеуі KEYNOTE-054: Ісіктің радикалды резекциясынан кейін III сатыдағы меланомасы бар пациенттерге адъювантты терапияда пембролизумабты қолданудың плацебо-бақыланатын зерттеуі Пембролизумабтың тиімділігі IIIA (лимфа түйіндеріне метастаздану >1 мм), IIIB немесе IIIC сатылы толық резекцияланған меланомасы бар пациенттерде көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын KEYNOTE-054 зерттеуінде бағаланды. Барлығы 1019 ересек пациент аурудың қайталануына немесе қолайсыз уыттылық дамуына дейін бір жыл ішінде әрбір 3 апта сайын 200 мг-нан пембролизумабпен (n=514) немесе плацебомен (n=505) емдеу үшін рандомизацияланған (1:1) болатын. Рандомизация стратификация факторларын ескере отырып жүргізілді: аурудың сатысы бойынша (Американың Обыр жөніндегі біріккен комитеті (AJCC) ұсыныстарының 7-ші басылымына сәйкес, IIIB-мен салыстырғанда IIIA сатысы, IIIC-пен салыстырғанда IIIC-пен 1-3 лимфа түйіндерінің метастаздық зақымдануымен ≥ 4 лимфа түйіндерінің метастаздық зақымдануымен салыстырғанда) және географиялық аймақтар бойынша (Солтүстік Америка, Еуропа елдері, Австралия және алдын ала белгіленгендей басқа елдер). Пациенттерге лимфодиссекция және егер бұл көрсетілсе, емдеу басталғанға дейін 13 апта бұрын сәулелік терапия жасалуы керек болатын. Иммуносупрессиялық терапияны қажет ететін белсенді аутоиммунды ауруы немесе медициналық жағдайы бар, сондай-ақ шырышты қабық меланомасы немесе көз меланомасы бар пациенттер бұл зерттеуге қатыспады. Лимфа түйіндерін қамту белгілерінсіз қалың бастапқы меланомаларға қатысты хирургиялық араласымнан немесе интерферондармен емдеуден басқа, меланома бойынша бұрын басқа ем алған пациенттер де зерттеуге қосылған жоқ. Пациенттер алғашқы екі жыл ішінде пембролизумабты алғашқы енгізгеннен кейін 12 апта сайын, содан кейін 3-ші жылдан 5-ші жылға қарай 6 ай сайын, содан кейін жыл сайын диагностикалық визуализациядан өтті. 1019 пациенттің бастапқы сипаттамалары: орташа жасы – 54 жас (65 және одан жоғары жастағы 25%); ерлер 62%; ECOG PS 0 (94%) және 1 (6%) болды. Пациенттердің 16%-да IIIA сатысы болды; 46%-да IIІB сатысы болды; 18%-да IIIC сатысы болды (1-3 лимфа түйіндері метастаздық зақымданған) және 20%-да IIIC сатысы болды (≥4 лимфа түйіндері метастазбен зақымданған); 50%-да BRAF V600 мутациясына оң нәтиже және 44%-да BRAF жабайы түрі болды. PD-L1 экспрессиясын 22С3 антиденесінің анти-PD-L1 қолдану арқылы иммуногистохимиялық талдау әдісімен ретроспективті сынақтан өткізді; пациенттердің 84%-да PD-L1-позитивтілігі бар меланома (PD-L1 экспрессиясы барлық өміршең ісік жасушаларына қатысты ісік және ісік-астасқан иммундық жасушалардың ≥ 1%-да) болды. Сол бағалау шкаласы метастаздық меланома (MEL бағалау шкаласы) кезінде де қолданылды. Бастапқы соңғы нүкте бүкіл популяцияда және PD-L1-позитивті ісіктері бар популяцияда зерттеуші дәрігер бағалаған RFS болды, мұнда RFS рандомизация күні мен бірінші рецидив (жергілікті, аймақтық немесе қашықтағы метастаз) немесе қайсысы ерте келетініне қарай өлім арасындағы уақыт ретінде анықталды. Екінші соңғы нүкте бүкіл популяциядағы және PD-L1-оң ісіктері бар популяциядағы DMFS және ЖӨ болды. Осы талдаулар кезінде ЖӨ ресми түрде бағаланбаған. Зерттеу бастапқыда алдын ала анықталған аралық талдауда плацебоға қарсы пембролизумабқа рандомизацияланған пациенттерде RFS көрсеткіштерінің статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті (ҚҚ 0.57; 98.4% CI 0.43, 0.74; p-мәні <0.0001). Орташа бақылау мерзімі 45,5 ай болатын тиімділіктің жаңартылған нәтижелері 12-кестеде және 6 және 7-суреттерде көрсетілген. 12-кесте: KEYNOTE-054 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг/кг 3 апта сайын n=514 — Плацебо n=505 Оқиғалар саны (%) — 203 (40%) — 288 (57%) Медиана, айлар (95% CI) — ҚЖЖ — 21.4 (16.3, 27.0) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (98% СА) — 0.59 (0.49, 0.70) Қашықтағы метастазсыз өміршеңдік (DMFS) Оқиғалар саны (%) — 173 (34%) — 245 (49%) Медиана, айлар (95% CI) — ҚЖЖ — 40.0 (27.7, ND) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.60 (0.49, 0.73) P мәні (стратификацияланған лог-рангтік критерий) — <0.0001 * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген ҚЖ = Қол жеткізілген жоқ. 6-сурет: Рецидивсіз өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-054 (ITT) зерттеуі 7-сурет: Метастазсыз қашықтағы өміршеңдік үшін Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-054 (ITT) зерттеуі RFS және DMFS пайдалары барлық ішкі топтарда, оған қоса PD-L1 ісік экспрессиясы, BRAF мутациясының статусы және ауру сатысы (AJCC 7-ші басылымын пайдалану) арқылы дәйекті түрде көрсетілді. Бұл нәтижелер қазіргі AJCC 8-ші басылымының кезеңдік жүйесіне сәйкес кейінгі талдауда қайта жіктелген кезде сәйкес болды. ҰЖЕӨО KEYNOTE-091: ісікті хирургиялық жолмен алып тастағаннан кейін ҰЖЕӨО бар пациенттерді адъювантты емдеудің плацебо бақыланатын зерттеуі Пембролизумабтың тиімділігі PD-L1 экспрессиясының статусына, алдыңғы неоадъювантты сәулелік терапияның және/немесе неоадъювантты химиотерапияның болмауына, сондай-ақ ағымдағы қатерлі жаңа түзілімнің алдыңғы немесе жоспарланған адъювантты сәулелік терапиясының болмауына қарамастан радикалды хирургиялық емдеуден кейін қайталану қаупі жоғары (AJCC 7 басылымы бойынша IB сатысы [T2a ≥ 4 см], II немесе IIIA) ҰЖЕӨО бар пациенттерде көп орталықты рандомизацияланған үш жасырын, плацебо бақыланатын KEYNOTE-091 зерттеуінде зерттелді. Зерттеуге енгізу үшін геномдық ісік аберрациялары/онкогендік факторларға тестілеу міндетті емес еді. Келесі іріктеу критерийлері терапиялық көрсетілімдерге енгізілген және 7-ші басылымның сатылық жүйесіне сәйкес IB [T2a ≥ 4 см], II немесе IIIA сатысындағы пациенттердің популяциясын көрсететін қайталану қаупі жоғары пациенттерді анықтайды: ісік мөлшері ≥ 4 см; немесе N1 немесе N2 статусымен бірге жүретін кез келген мөлшердегі ісіктер; немесе кеуде құрылымдарына енетін ісіктер (париетальді плевраға, кеуде қабырғасына, диафрагмаға, диафрагмалық жүйкеге, медиастинальді плевраға, париетальді перикардқа, көкірек ортасына, жүрекке, магистральді тамырларға, трахеяға, оралушы көмей жүйкесіне, өңешке, омыртқаға, трахея киліне тікелей енетін); немесе трахея киліне < 2 см дистальді негізгі бронхты зақымдайтын ісіктер, бірақ трахея килін зақымдамайды; немесе бүкіл өкпенің ателектазымен немесе обструктивті пневмонитімен байланысты ісіктер; немесе бастапқы үлеспен бірдей үлесте немесе басқа ипсилатеральді үлесте жеке түйіндері бар ісіктер. Зерттеуге N2 статустағы өсіп жатқан ісіктері бар пациенттер, сондай-ақ көкірек ортасы, жүрек, магистральді тамырлар, трахея, оралушы көмей жүйкесі, өңеш, омыртқа денесі, трахея килі немесе басқа ипсилатеральді үлестегі жеке ісік түйіндері кірмеді. Пациенттер дәрігердің ұсыныстарына сәйкес адъювантты химиотерапияны қабылдауы немесе алмауы мүмкін. 2 жыл емделу кезінде жүйелі терапияны қажет ететін аутоиммунды ауруы; иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар; немесе 4-тен астам адъювантты химиотерапия циклін алған пациенттер бағдарламаға қатысуға жарамсыз болды. Рандомизация саты (IB қарсы II қарсы IIIA), адъювантты химиотерапия (адъювантты химиотерапияға қарсы адъювантты химиотерапияның болмауы), PD-L1 статусы (TPS < 1% [теріс] қарсы TPS 1-49% қарсы TPS) ≥ 50%) және географиялық аймақ (Батыс Еуропа, Шығыс Еуропа, Азия және әлемнің қалған елдері) бойынша стратификацияланды. Пациенттер пембролизумабты 200 мг (N=590) немесе плацебоны (N=587) вена ішіне 3 апта сайын қабылдау үшін рандомизацияланған (1:1). Пембролизумабпен емдеу RECIST1.1 критерийлеріне сәйкес белгіленетін ауру үдегенге дейін, зерттеушінің бағалауы бойынша, қолайсыз уыттылық дамығанға дейін немесе ең көбі 1 жылға (18 доза) дейін жалғасты. Пациенттер бірінші жылы пембролизумабтың бірінші дозасынан кейін 12 апта сайын, содан кейін 2-3 жыл бойы 6 ай сайын, содан кейін жыл сайын 5 жылдың соңына дейін визуализациядан өткен. 5 жылдан кейін визуализация жергілікті медициналық көмек стандарттарына сәйкес жүргізілді. Рандомизацияланған 1177 пациенттің 1010-ы (86%) толық резекциядан кейін платина негізіндегі адъювантты химиотерапия алды. KEYNOTE-091-дегі осы 1010 пациенттің ішінде бастапқы сипаттамалары келесідей болды: орташа жасы 64 жас (диапазоны: 35-84 арасы), 49% 65 жастан асқан; 68% еркектер; 77% еуропалықтар, 18% азиялықтар; 86% белсенді немесе бұрынғы темекі шегушілер. ECOG 0 және 1 жалпы денсаулық көрсеткіші тиісінше 39% және 61%. Аурудың сипаттамалары келесідей болды: пациенттердің 12%-да IB сатысы (T2a ≥ 4 см), 57%-да II сатысы, ал 31%-да IIIA сатысы болды. Пациенттердің 39%-да ісік экспрессиясы PD-L1 TPS < 1% [теріс], 33%-да 1 TPS 1 49%, 28%-да TPS ≥ 50% болды. Пациенттердің 7%-да белгілі EGFR мутациялары болды, 38%-да EGFR мутациялары болмады және 56%-да EGFR мутация статусы белгісіз болды. Пациенттердің 52%-ы Батыс Еуропадан, 20%-ы Шығыс Еуропадан, 17%-ы Азиядан және 11%-ы әлемнің басқа елдерінің өкілдері болды. Бастапқы соңғы нүкте жалпы популяциядағы және TPS ≥ 50% ісік PD L1 экспрессиясы бар популяциядағы зерттеушінің бағалауы бойынша қайталанбайтын өміршеңдік (ҚӨ) болды, мұнда ҚӨ рандомизация күні мен бірінші қайталану күні арасындағы уақыт ретінде анықталды (жергілікті/аймақтық қайталану, кейіннен тарайтын метастаздар), екінші қатерлі жаңа түзілім немесе өлім, қайсысы ерте келетініне байланысты. Екінші соңғы нүкте зерттеушінің жалпы популяциядағы TPS ≥ 1% ісік PD L1 экспрессиясы бар популяциядағы және TPS ≥ 50% және TPS ≥ 1% ісік PD L1 экспрессиясы бар популяциялардағы ҚӨ болды. Зерттеу плацебо тобына рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда пембролизумаб тобына рандомизацияланған пациенттер үшін орташа бақылау уақыты 32,4 ай (диапазоны: 0,6-дан 68 айға дейін) жоспарланған аралық талдауда жалпы популяцияда (ҚҚ = 0,76 [95% СА: 0,63, 0,91; p = 0,0014]) ҚӨ статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. 13-кестеде және 8-суретте 46,7 айлық бақылау кезеңінің медианасында (диапазоны 0,6-дан 84,2-ге дейін) жүргізілген ҚӨ соңғы талдауында адъювантты химиотерапия алған пациенттердің тиімділік көрсеткіштері жинақталған. Бұл талдау кезінде ЖӨ нәтижелері нақты болмады: жалпы популяциядағы күтілетін ЖӨ оқиғаларының тек 58%-ы болды. Жалпы өміршеңдікті зерттеу талдауы адъювантты химиотерапия алған пациенттерде 0,79 (95% СА: 0,62, 1,01) плацебомен салыстырғанда пембролизумабтың пайдасына тенденцияны көрсетті. 13-кесте. Адъювантты химиотерапия алған пациенттер үшін KEYNOTE-091 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері. Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг/кг 3 апта сайын n=506 — Плацебо n=504 ҚӨ Оқиғалар саны (%) — 225 (44%) — 262 (52%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.76 (0.64, 0.91) Медиана, айлар (95% CI) — 53.8 (46.2, 70.4) — 40.5 (32.9, 47.4) *Кокстың көп өлшемді регрессиялық моделіне негізделген 8-сурет: KEYNOTE-091 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдіктің Каплан-Мейер қисығы (адъювантты химиотерапия алған пациенттер үшін) KEYNOTE-024: бұрын ем қабылдамаған, ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) бар пациенттерде пембролизумабты қолдануды бақыланатын зерттеу Пембролизумаб қауіпсіздігі мен тиімділігі метастаздық ҰЖЕӨО-ға қатысты бұрын ем қабылдамаған пациенттерде көп орталықты ашық бақыланатын KEYNOTE-024 зерттеуінде зерттелді. Пациенттердің ісігінде PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM жиынтығының көмегімен иммуногистохимиялық зерттеу барысында анықталатын, TPS ≥ 50% PD-L1 экспрессиясы болған. Пациенттер пембролизумабпен 3 апта сайын 200 мг дозада (n=154) емдеу үшін немесе зерттеушінің таңдауымен платина препаратымен химиотерапия үшін (n=151; оған қоса пеметрексед+карбоплатин, пеметрексед+цисплатин, гемцитабин+цисплатин, гемцитабин+карбоплатин немесе паклитаксел+карбоплатин) рандомизацияланған (1:1). Жалпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес өкпе обырына шалдыққан пациенттер демеуші ем ретінде пеметрексед қабылдай алды. Пациенттер қолайсыз уыттылық дамығанға немесе ауру өршігенге дейін пембролизумабпен ем қабылдады. Егер пациент клиникалық түрде тұрақты болса және зерттеуші пациент клиникалық пайда алып жатыр деп тұжырымдаса, ем ауру үдегеннен кейін де одан әрі қарай жалғастырылады. Ауру үдемеген пациенттер 24 айға дейін ем қабылдай алады. EGFR немесе ALK сияқты ісік геномдық аберрациялары бар пациенттер; 2 жыл бойы жүйелі емдеуді қажет ететін аутоиммундық аурулары бар; иммуносупрессивті ем жүргізуді талап ететін медициналық жағдайы болған пациенттер; немесе алдыңғы 26 апта ішінде кеуде қуысына 30 Гр-дан астам алған пациенттер пациенттер зерттеуден шығарылды. Ісік жағдайын бағалау 9 апта сайын жүргізілді. Тәуелсіз бағалау негізінде расталған аурудың өршуі тіркелген химиотерапиямен емделген пациенттер пембролизумабпен емдеуге ауыса алады. KEYNOTE-024 зерттеуіндегі 305 пациенттің бастапқы сипаттамалары мынадай болды: орташа жасы – 65 жас (65 жас және одан жоғары – 54%); 61% еркектер; 82% еуропалықтар, 15% Азия тұрғындары; ECOG жалпы жағдай көрсеткіші 0 және 1 тиісінше 35% және 65%. Аурудың сипаттамасы келесідей болды: жалпақ жасушалы өкпе обыры (18%) және жалпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (82%); М1 сатысы (99%); мидағы метастазалар (9%). Бастапқы соңғы нүкте RECIST 1.1-ті пайдалана отырып, Салыстырмалы Жасырын Режимде Тәуелсіз Орталық Б ағалау (BICR) арқылы анықталған ҮӨ болды. ЖӨ және ОЖЖ (RECIST 1.1 нұсқалы BICR арқылы анықталатын) екінші соңғы нүктелер болды. 14-кестеде тағайындалған емге (ITT-популяция) сәйкес рандомизацияланған пациенттердің барлық жиынтығы үшін ем тиімділігінің көрсеткіштері жалпылама ұсынылған. ҮӨ және ОЖЖ нәтижелері бақылау медианасы 11 айды құраған аралық талдаудан алынды. ЖӨ нәтижелері бақылау медианасы 25 айды құраған түпкілікті талдаудан алынды. 14-кесте: KEYNOTE-024 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг 3 апта сайын n=154 — Химиотерапия n=151 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 73 (47%) — 116 (77%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.50 (0.37, 0.68) р мәні† — < 0.001 Медиана, айлармен (95% CI) — 10.3 (6.7, ҚЖ) — 6.0 (4.2, 6.2) ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 73 (47%) — 96 (64%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.63 (0.47, 0.86) р мәні† — 0.002 Медиана, айлар (95% CI) — 30.0 (18.3, ҚЖ) — 14.2 (9.8, 19.0) Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ) ОЖЖ (95% CI) — 45% (37, 53) — 28% (21, 36) Толық жауап — 4% — 1% Ішінара жауап — 41% — 27% Жауаптың ұзақтығы ‡ Медиана, айлар (диапазон) — Қол жеткізілген жоқ (1.9+, 14.5+) — 6.3 (2.1+, 12.6+) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатындардың % — 88%§ — 59%¶ *Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумаб) † Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде ‡ Түпкілікті талдаудан расталған толық немесе ішінара жауабы бар пациенттердің негізінде § Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде; 6 айда немесе одан да ұзақ жауаптары бар 43 пациентті қамтиды ¶ Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде; 6 айда немесе одан да артық мерзім үшін жауабы бар 16 пациентті қамтиды ДЖ = деректер жоқ 9-сурет: Каплан-Майердің аурудың үдеуінсіз өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-024 зерттеуі (ITT) 10-сурет: Үдеусіз өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-024 (ITT) зерттеуі Қосалқы топтық талдауда ешқашан шылым шекпеген пациенттердің шамалы санының химиотерапиясымен салыстырғанда пембролизумабпен емдеуде өміршеңдік артықшылығының төмендеуі байқалды; алайда осындай пациенттердің шамалы санынан алынған деректерден түпкілікті қорытынды жасау мүмкін болмады. KEYNOTE-042: бұрын ем қабылдамаған, ҰЖЕӨО бар пациенттерде пембролизумабты қолдануды бақыланатын зерттеу Пембролизумаб қауіпсіздігі мен тиімділігі жергілікті таралған немесе метастаздық ҰЖЕӨО-ға қатысты бұрын ем қабылдамаған пациенттерде көп орталықты ашық бақыланатын KEYNOTE-042 зерттеуінде зерттелді. Зерттеу дизайны ісік жасушаларында PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM жиынтығының көмегімен иммуногистохимиялық зерттеу барысында анықталатын, PD-L1 ≥ 1% экспрессиясын қоспағанда, KEYNOTE-024 ұқсас болған. Пациенттер пембролизумабпен 3 апта сайын 200 мг дозада (n=637) емдеу үшін немесе зерттеушінің таңдауы бойынша платина препаратын қосатын химиотерапия үшін (n=637; пеметрексед+карбоплатинді немесе паклитаксел+карбоплатинді қоса) рандомизацияланған (1:1). Жалпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес өкпе обырына шалдыққан пациенттер демеуші ем ретінде пеметрексед қабылдай алды. Ісік статусын бағалау алғашқы 45 апта ішінде 9 апта сайын, ал одан кейін 12 апта сайын жүргізілді. KEYNOTE-042 зерттеуінде, 1274 пациенттің ішінде 599-ында (47%) ісік жасушаларында PD-L1 экспрессиясы деңгейі ≥ 50% (TPS≥ 50% ) болды. KEYNOTE-042 зерттеуіндегі 509 пациенттің бастапқы сипаттамалары мынадай болды: орташа жасы – 63 жас (65 жас және одан жоғары – 45%); 69% еркектер; 63% еуропалықтар және 32% Азияның тұрғындары; 17% латынамерикалықтар; ECOG жалпы жағдай көрсеткіші 0 және 1 тиісінше 31% және 69%. Аурудың сипаттамасы келесідей болды: жалпақ жасушалы өкпе обыры (37%) және жалпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (63%); IIIA сатысы (0,8%); IIIB сатысы (9%); IV сатысы (90%); мидағы метастазалар (6%). Бастапқы соңғы нүкте ЖӨ болды. Екінші соңғы нүктелер ЖӨ және ОЖЖ болды (RECIST 1.1-ті пайдалана отырып, Салыстырмалы Жасырын Режимде Тәуелсіз Орталық Бағалау (BICR) бағасы бойынша). Зерттеу химиотерапия алып жатқан пациенттермен салыстырғанда пембролизумабпен монотерапия тобында ≥ 1% (TPS≥ 1%) ісік жасушалы PD-L1 экспрессиясы бар пациенттерде (қорытынды талдау кезінде HR 0.82; 95% СА 0.71, 0.93), және химиотерапия алып жатқан пациенттермен салыстырғанда пембролизумабпен монотерапия тобында ≥ 50% (TPS ≥ 50%) ісік жасушалы PD-L1 экспрессиясы бар пациенттерде ЖӨ көрсеткіштерінің едәуір жақсаруын статистикалық түрде көрсетті. 15-кестеде 15.4 ай бақылаудың медианасы бар түпкілікті талдауда TPS ≥ 50% бар популяция үшін тиімділік көрсеткіштері жалпылама түрде ұсынылған. 11-суретте TPS ≥ 50% пациенттерде ЖӨ жөніндегі Каплан-Мейер қисығы көрсетілген. 15-кесте: KEYNOTE-042 зерттеуінде тиімділікті бағалау нәтижелері (TPS ≥ 50% бар пациенттерде) Соңғы нүкте — Пембролизумаб, 200 мг 3 апта сайын n=299 — Химиотерапия n=300 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 180 (60%) — 220 (73%) Қатерлер қатынасы* (95% СА) — 0.70 (0.58; 0.86) p мәні† — 0.0003 Медиана, айлар (95% СА) — 20.0 (15.9; 24.2) — 12.2 (10.4; 14.6) ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 238 (80%) — 250 (83%) Қатерлер қатынасы* (95% СА) — 0.84 (0.70; 1.01) Медиана, айлар (95% СА) — 6.5 (5.9; 8.5) — 6.4 (6.2; 7.2) Объективті жауаптар жиілігі ОЖЖ, % (95% СА) — 39% (34; 45) — 32% (27; 38) Толық жауап — 1% — 0.3% Ішінара жауап — 38% — 32% Жауаптың ұзақтығы‡ Медиана, айлар (диапазон) — 22.0 (2.1+; 36.5+) — 10.8 (1.8+; 30.4+) Жауап ұзақтығы ≥ 18 ай болатындардың % — 57% — 34% *Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумабты қолдану) †Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде ‡Расталған толық немесе ішінара жауап формасындағы ең жақсы объективті жауабы бар пациенттердің деректері негізінде 11-сурет: Каплан-Майер жалпы өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-042 зерттеуі (TPS ≥ 50% бар PD-L1 экспрессиялы пациенттер (ITT)) Ішкі топтарды ретроспективті iздестiру талдауының аясында алынған нәтижелер бойынша алғашқы 4 ай ішінде де, және бүкіл емдеу кезеңінде де темекі шекпеген пациенттер үшін химиотерапиямен салыстырғанда тірі қалуда пембролизумаб артықшылықтарының төмендеу тенденциясы байқалған. Дегенмен, бұл ішкі топтарды талдаудың iздестiру сипатына байланысты, түпкілікті қорытындылар жасау мүмкін емес. KEYNOTE-1 89: Бұрын ем қабылдамаған жалпақ жасушалы емес ҰЖЕӨО пациенттерде біріктірілген емді бақыланатын зерттеу Платина препаратымен және пеметрексед химиотерапиясымен біріктірілімдегі пембролизумабтың тиімділігі көп орталықты рандомизацияланған белсенді бақыланатын KEYNOTE-189 салыстырмалы жасырын зерттеуінде зерттелді. Метастаздық жалпақ жасушалы емес ҰЖЕӨО, метастаздық ҰЖЕӨО бойынша алдыңғы жүйелі емдеудің болмауы және ісіктің EGFR немесе ALK геномдық аберрациясының болмауы іріктеудің негізгі критерийлері болды. 2 жылдық емдеу шеңберінде жүйелі емді талап ететін аутоиммундық аурулары бар пациенттер; иммуносупрессивті ем жүргізуді талап ететін медициналық жағдайы бар; немесе алдыңғы 26 апта ішінде кеуде қуысының аймағына 30 Гр-дан астам алған пациенттер зерттеуге енгізілмеген. Пациенттер келесі емдеу режимдерінің бірін жүргізу үшін рандомизацияланған (2:1): • 500 мг/м2 пеметрекседпен 200 мг пембролизумабты және зерттеушінің таңдауы бойынша цисплатинді 75 мг/м2 немесе AUC 5 мг/мл/мин 4 цикл ішінде 3 апта сайын вена ішіне карбоплатинді, кейіннен 3 апта сайын 500 мг/м2 пеметрексед пен 200 мг пембролизумабты қолдану (n=410) • 500 мг/м2 пеметрекседпен плацебоны және зерттеушінің таңдауы бойынша цисплатинді 75 мг/м2 немесе AUC 5 мг/мл/мин 4 цикл ішінде 3 апта сайын вена ішіне карбоплатинді, кейіннен 3 апта сайын 500 мг/м2 пеметрексед пен плацебоны қабылдау (n=406) Пембролизумабпен емдеу RECIST1.1 критерийлеріне сәйкес белгіленетін ауру үдегенге дейін, зерттеушінің бағалауы бойынша, қолайсыз уыттылық дамығанға дейін немесе ең көбі 24 айға дейін жалғасты. Жасырын режимде Тәуелсіз Орталық бағалау (BICR) арқылы RECIST1.1 сәйкес белгіленген аурудың үдеуін есепке алмағанда немесе егер пациент клиникалық тұрақты болса және зерттеуші анықтайтын клиникалық пайда алса, пеметрекседпен емдеуді тоқтатуды есепке алмағанда, пембролизумабты қолдануға рұқсат берілді. 24 ай бойы ем қабылдаған немесе толық жауабы болған пациенттер үшін ауру одан әрі үдеген кезде пембролизумабпен емдеу 1 қосымша жылға дейінгі мерзімге қайта тағайындалуы мүмкін. Ісіктің жай-күйін бағалау 6-шы және 12-ші апталарда, содан кейін 9 апта сайын жүргізілді. Плацебоны химиотерапиямен біріктірілімде алған, аурудың тәуелсіз расталған үдеуі байқалған пациенттерге пембролизумабпен монотерапия жүргізу ұсынылуы мүмкін. KEYNOTE-189 зерттеуінде 616 пациенттің бастапқы сипаттамалары мынадай: орташа жасы – 64 жас (49% 65 жас және одан үлкен); 59% – еркектер; 94% еуропалықтар және 3% Азия тұрғындары; 43% және 56% ECOG жалпы жағдайының көрсеткіші тиісінше 0 немесе 1 болды; 31%-ында PD-L1 статусы (TPS < 1%) теріс болды; және зерттеуге енгізу сәтінде мидағы метастазалар бойынша ем қабылдаған немесе қабылдамаған пациенттердің 18%-ы. Химиотерапиямен біріктірілімдегі плацебо тобындағы барлығы 67 пациент ауру үдеген мезетте пембролизумабпен жүргізілетін монотерапияға ауыстырылды, 18 пациент иммундық бақылау нүктелерінің тежегішін келесі ем ретінде қосымша алды. ЖӨ және ҮӨ (RECIST 1.1 сәйкес BICR бағалауы бойынша) бастапқы соңғы нүктелер болды. RECIST 1.1 сәйкес BICR бағалауы бойынша ОЖЖ және жауаптың ұзақтығы екінші соңғы нүктелер болды. 16-кестеде тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жалпыланған және 12 және 13-суреттерде ЖӨ және ҮӨ үшін Каплан-Майер қисықтары көрсетілген, бақылау медианасы 18.8 айды құрады. 16-кесте: KEYNOTE-189 зерттеуіндегі тиімділік көрсеткіштері Соңғы нүкте — Пембролизумаб + пеметрексед + платина препараты n=410 — Плацебо + пеметрексед + платина препараты n=206 ЖӨ* Оқиғалар саны (%) — 258 (63%) — 163 (79%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)† (95% CI) — 0.56 (0.46, 0.69) Р мәні‡ — < 0.00001 Медиана, айлар (95% CI) — 22.0 (19.5, 24.5) — 10.6 (8.7, 13.6) ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 337 (82%) — 197 (96%) Қауіптер қатынасы (†) † (95% CI) — 0.49 (0.41, 0.59) p мәні‡ — < 0.00001 Медиана, айлар (95% CI) — 9.0 (8.1, 10.4) — 4.9 (4.7, 5.5) Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ) ОЖЖ §, % (95% CI) — 48% (43, 53) — 20% (15, 26) Толық жауап — 1.2% — 0.5% Ішінара жауап — 47% — 19% p мәні¶ — <0.0001 Жауаптың ұзақтығы Медиана айлармен (диапазон) — 12.5 (1.1+, 34.9+) — 7.1 (2.4+, 27.8+) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатындардың # — 53% — 27% Плацебо мен химиотерапия тобында емдеуді тоқтатқан, пембролизумабпен монотерапияға ауысқан немесе келесі терапия ретінде бақылау нүктесінің тежегішін алған 113 пациенттің (57%) жалпы популяциясында † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген ‡ Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде § Расталған толық немесе ішінара жауабы бар пациенттердің негізінде ¶ PD-L1 статусы, платина құрамды химиотерапия мен шылым шегу статусы бойынша стратифицикациясы бар Миеттинен және Нурминен әдісі негізінде # Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде 12-сурет: Жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-189 (ITT) зерттеуі 13-сурет: Каплан-Майердің аурудың үдеуінсіз өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-189 зерттеуі (ITT) KEYNOTE-189 зерттеу барысында PD-L1 статусы TPS < 1% [химиотерапиямен салыстырғанда: n=63 (31%) пембролизумабпен біріктірілген ем: n=127 (31%)], TPS 1-49% [химиотерапиямен салыстырғанда: n=58 (28%) пембролизумабпен біріктірілген ем: n=128 (31%)] немесе TPS ≥50% [химиотерапиямен салыстырғанда: n=70 (34%) пембролизумабпен біріктірілген ем: n=132 (32%)] пациенттерге қосалқы топтық талдау жүргізілді (17-кестені қараңыз). 17-кесте: KEYNOTE-189 зерттеуіндегі PD-L1 экспрессиясының статусына байланысты тиімділік көрсеткіштері Соңғы нүкте — химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб — Хим иотерапия — химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб — Хим ио-терапия — химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб — Хим ио-терапия TPS < 1% — TPS 1-ден 49%-ға дейін — TPS > 50% Қауіптер қатынасы (ҚҚ) †, ЖӨ (95% CI) — 0.51 (0.36, 0.71) — 0.66 (0.46, 0.96) — 0.59 (0.40, 0.86) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)†, ҮӨ (95% CI) — 0.67 (0.49, 0.93) — 0.53 (038, 0.74) — 0.35 (0.25, 0.49) ОЖЖ % — 33% — 14% — 50% — 21% — 62% — 26% * Соңғы талдау негізінде † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізіндегі қауіптердің қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумабпен біріктірілген пембролизумаб) ≥ 75 жастағы ҰЖЕӨО бар барлығы 57 пациент KEYNOTE-189 зерттеуіне қосылды (пембролизумабпен біріктірілген ем тобындағы 35 пациент және бақылау тобындағы 22 пациент). Пембролизумабпен біріктірілген ем тобында химиотерапияны қабылдаған топпен салыстырғанда пациенттердің осы қосалқы тобында қауіптер қатынасының (ҚҚ) көрсеткіші 1.54-ті [95% СА 0.76, 3.14], ал ҮӨ үшін – ҚҚ=1.12-ні [95% СА 0.56, 2.22] құрады. Пациенттердің осы популяциясында платина құрамды химиотерапиямен біріктірілімдегі пембролизумабты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі. KEYNOTE-407: Бұрын ем қабылдамаған жалпақ жасушалы ҰЖЕӨО пациенттерде біріктірілген емді бақыланатын зерттеу KEYNOTE-407 рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуінде карбоплатинмен және паклитакселмен немесе наб-паклитакселмен біріктірілімдегі пембролизумабтың тиімділігі зерттелді. Ісіктегі PD-L1 экспрессиясының статусына және метастаздық ауруды алдыңғы жүйелі емдеудің болмауына қарамастан метастаздық жалпақ жасушалы ҰЖЕӨО бұл зерттеуге қосылудың негізгі критерийлері болды. Алдыңғы 2 жыл ішінде жүйелі ем жүргізуді талап ететін аутоиммундық аурулары бар пациенттер; иммуносупрессивті ем жүргізуді талап ететін медициналық жағдайы бар; немесе алдыңғы 26 апта ішінде кеуде қуысының аймағына 30 Гр-дан астам алған пациенттер зерттеуге енгізілмеген. Рандомизация зерттеушінің таңдауы бойынша препаратқа (паклитаксел немесе наб-паклитаксел) сәйкес және географиялық аумақ (Шығыс Азия немесе Шығыс Азияға жатпайтын елдер) бойынша ісігіндегі PD-L1 экспрессияның (TPS <1% [теріс] TPS ≥1%-бен салыстырғанда) деңгейі бойынша стратификация негізінде жүргізілді. Пациенттер вена ішіне енгізу аурқылы келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланған (1:1) : • Пембролизумаб 200 мг және карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин 4 цикл көлеміндегі 21 күндік циклдің 1-ші күні және паклитаксел 200 мг/м2 4 цикл көлеміндегі 21 күндік циклдің 1-ші күні немесе наб-паклитаксел 100 мг/м2 21 күндік циклдің 1-ші, 8-ші және 15-ші күндері – 3 апта сайын 200 мг пембролизумабты кейіннен енгізу арқылы 4 цикл. Пембролизумабты 1-ші күні химиотерапия басталғанға дейін енгізді. • Плацебо және карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин 4 циклге дейін 21 күндік циклдің 1-ші күні және паклитаксел 200 мг/м2 4 циклге дейін 21 күндік циклдің 1-ші күні немесе наб-паклитаксел 100 мг/м2 4 циклге дейін әрбір 21 күндік циклдің 1-ші, 8-ші және 15-ші күндері 3 апта сайын плацебоны кейіннен енгізу. Пембролизумабпен немесе плацебомен емдеу BICR қорытындысына сәйкес, RECIST 1.1 бойынша анықталған ауру үдегенге дейін, қолайсыз уыттылық дамығанша немесе ең көп дегенде 24 айға дейін жалғасты. Егер пациент клиникалық тұрғыдан тұрақты болса және зерттеушінің пікірі бойынша клиникалық пайда алса, RECIST 1.1 критерийлері бойынша анықталған аурудың үдеуіне қарамастан пембролизумабты қолдануға рұқсат берілді. Плацебо тобындағы пациенттерге ауру үдеген кезінде пембролизумабпен монотерапия жүргізу ұсынылды. Ісіктің жағдайын бағалау 18 аптаға дейін 6 апта сайын, содан кейін 45 аптаға дейін 9 апта сайын және келесі кезеңде 12 апта сайын жүргізілді. Барлығы 559 пациент рандомизацияланды. Зерттелетін пациенттер санатының сипаттамасы мынадай болды: орташа жасы – 65 жас (диапазон: 29-дан 88-ге дейін); 65 жастағы және одан үлкен – 55%; еркектер – 81%; еуропалықтар – 77%; ECOG бойынша жалпы жағдай көрсеткіші: 0 (29%) және 1 (71%); пациенттердің 8%-ы зерттеуге енгізілген сәтте мидағы метастаздарға қатысты ем алды. Пациенттердің 35%-да ісіктегі PD-L1 экспрессиясы TPS <1% [теріс] ретінде анықталды; пациенттердің 19%-ы Шығыс Азиядан шыққан; пациенттердің 60%-ы паклитаксел алған. ЖӨ және ҮӨ (RECIST 1.1 пайдаланылған BICR-ге сәйкес) бастапқы соңғы нүктелер болды. RECIST 1.1 критерийлерін пайдалана отырып, BICR-ге сәйкес ОЖЖ және жауап ұзақтығы екінші соңғы нүктелер болды. 18-кестеде тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жалпыланған және 14 және 15-суреттерде ЖӨ және ҮӨ үшін Каплан-Майер қисықтары көрсетілген, бақылау медианасы 14.3 айды құрады. 18-кесте: KEYNOTE-407 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб Карбоплатин Паклитаксел/Наб-паклитаксел n=278 — Плацебо Карбоплатин Паклитаксел/Наб-паклитаксел n=281 ЖӨ* Оқиғалар саны (%) — 168 (60%) — 197 (70%) Медиана, айлар (95% CI) — 17.1 (14.4, 19.9) — 11.6 (10.1, 13.7) Қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.71 (0.58, 0.88) p мәні‡ — 0.0006 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 217 (78%) — 252 (90%) Медиана, айлар (95% CI) — 8.0 (6.3, 8.4) — 5.1 (4.3, 6.0) Қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.57 (0.47, 0.69) p мәні‡ — < 0.0001 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ) ОЖЖ‡ (9596 CI) — 63% (57, 68) — 38% (33, 44) Толық жауап — 2.2% — 3.2% Ішінара жауап — 60% — 35% p мәні§ — < 0.0001 Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — 8.8 (1.3+, 28.4+) — 4.9 (1.3+, 28.3+) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатындардың ¶ — 38% — 25% * Плацебо мен химиотерапия тобында емдеуді тоқтатқан, пембролизумабпен монотерапияға ауысқан немесе келесі терапия ретінде бақылау нүктесінің тежегішін алған 138 пациенттің (51%) жалпы популяциясында † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген ‡ Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде § Миеттинен және Нурминен әдісі негізінде ¶ Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде 14-сурет: Жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-407 зерттеуінде 15-сурет: Аурудың үдеуінсіз өміршеңдігінің Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-407 KEYNOTE-407 зерттеу барысында TPS көрсеткіші бойынша PD-L1 экспрессиясы <1% [химиотерапиямен біріктірілімдегі плацебо тобымен n=99 (35%) салыстырғанда химиотерапиямен біріктірілімдегі пембролизумаб тобы: n=95 (34%)], TPS 1%-дан 49%-ға дейін [химиотерапиямен біріктірілімдегі плацебо тобымен n=104 (37%) салыстырғанда химиотерапиямен біріктірілімдегі пембролизумаб тобы: n=103 (37%)] немесе TPS ≥50% [химиотерапиямен біріктірілімдегі плацебо тобымен n=73 (26%) салыстырғанда химиотерапиямен біріктірілімдегі пембролизумаб тобы: n=73 (26%)] болған пациенттерде талдау жүргізілді (19-кестені қараңыз). 19-кесте: KEYNOTE-407 зерттеуіндегі PD-L1 экспрессиясының тиімділігін бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — пембролиз умаб химиотерапиямен біріктірілген — Химио-терапия — химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб — Химио- терапия — пембролиз умаб химиотерапиямен біріктірілген — Химио-терапия TPS < 1% — TPS 1-ден 49%-ға дейін — TPS > 50% ЖӨ үшін қауіптер қатынасы (ҚҚ) † (95% СI) — 0.79 (0.56, 1.11) — 0.59 (0.42, 0.84) — 0.79 (0.52, 1.21) ҮӨ үшін қауіптер қатынасы (ҚҚ) † (95% CI) — 0.67 (0.49, 0.91) — 0.52 (0.38, 0.71) — 0.43 (0.29, 0.63) ОЖЖ % — 67% — 41% — 55% — 42% — 64% — 30% * Талдау негізінде † Қауіптердің қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумабпен біріктірілген терапия) Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде KEYNOTE-407 зерттеуіне ≥ 75 жастағы ҰЖЕӨО бар барлығы 65 пациент (34 - пембролизумабпен біріктірілген емдеу тобына және 31 – бақылау тобына) енгізілген болатын. Бұл қосалқы топтың зерттеуінде ЖӨ үшін ҚҚ=0.81 [95% СА 0.43, 1.55], химиотерапия тобымен салыстырғанда пембролизумабпен біріктірілген емдеу тобында 62% және 45% тең, ҮӨ және ОЖЖ үшін ҚҚ=0.61 [95% СА 0.34, 1.09] байқалды. Пациенттердің осы популяциясында платина құрамды химиотерапиямен біріктірілімдегі пембролизумабты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі. KEYNOTE-010: бұрын химиотерапия қабылдаған ҰЖЕӨО бар пациенттерде бақыланатын зерттеу Бұл көп орталықты ашық рандомизацияланған бақыланатын зерттеуде платина препараттарымен химиотерапияны бұрын қабылдаған пациенттерде үдеген ҰЖЕӨО емдеу үшін пембролизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелді. Пациенттер PD-L1 IHC 22C3 үшін pharmDxTM жиынтығын пайдалана отырып анықталған TPS ≥ 1% көрсеткіші бойынша PD-L1 экспрессиясына ие болды. Ісігінде EGFR белсендіретін мутациясы немесе ALK транслокациясы бар пациенттер де пембролизумабты қолдана бастағанға дейін осындай мутациялары бар ісіктер үшін мақұлданған емдеуде аурудың үдеуі қадағалануы тиіс. Пациенттер пембролизумабпен ем алу үшін 3 апта сайын 2 (n=344) немесе 10 мг/кг (n=346) дозада немесе доцетакселмен ауру үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін 3 апта сайын 75 мг/м2 дозада рандомизацияланған (1:1:1). Зерттеуге аутоиммундық аурулары бар; иммуносупрессивті ем жүргізуді талап ететін медициналық жағдайы бар; немесе алдыңғы 26 аптада көкірек қуысына 30 гр-дан астам алған пациенттер енгізілмеген. Ісік жағдайын бағалау 9 апта сайын жүргізілді. Бұл популяция пациенттерінің бастапқы сипаттамалары: орташа жасы – 63 жас (42% 65 жаста және одан үлкен); еркектер – 61%; 72% – еуропалықтар және 21% – Азия тұрғындары, 34% және 66%-да ECOG бойынша жалпы жағдай көрсеткіші тиісінше 0 және 1 болды. Ісіктің сипаттамасы: жалпақ жасушалы ҰЖЕӨО (21%) және жалпақ жасушалы емес ҰЖЕӨО (70%); М1 сатысын (91%); мидағы тұрақты метастазаларды (15%) және EGFR мутацияларын (8%) немесе ALK (1%) қамтыды. Алдыңғы ем екі компонентті платина құрамды химиотерапияны (100%) қамтыды; пациенттер ем желісінің бірін (69%) немесе ≥ 2 (29%) алды. Бастапқы соңғы нүктелер RECIST 1.1 критерийлерін қолдана отырып, BICR бағалау бойынша ЖӨ және ҮӨ болды. ОЖЖ мен жауаптың ұзақтығы екінші соңғы нүктелер болды. 20-кестеде барлық популяция үшін (TPS ≥ 1%) және TPS ≥ 50% бар пациенттер үшін тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жалпылама ұсынылған, 16-суретте 42,6 ай бақылау медианасымен түпкілікті талдауға негізделген ЖӨ (TPS ≥ 1%) үшін Каплан-Майер қисығы көрсетілген. 20-кесте: KEYNOTE-010 зерттеуінде ҰЖЕӨО бар пациенттерде 3 апта сайын 2 немесе 10 мг/кг дозаларда пембролизумабпен жүргізілген емге жауаптарды бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб 2 мг/кг дм 3 апта сайын — Пембролизумаб 10 мг/кг дм 3 апта сайын — Доцетаксел 75 мг/м 2 3 апта сайын ТPS ≥1% Пациенттер саны — 344 — 346 — 343 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 284 (33%) — 264 (76%) — 295 (86%) Қауіптер қатынасы (HR)* (95% CI) — 0.77 (0.66, 0.91) — 0.61 (0.52, 0.73) — — р мәні† — 0.00128 — ˂ 0.001 — — Медиана, айлар (95% CI) — 10.4 (9.5,11.9) — 13.2 (11.2, 16.7) — 8.4 (7.6, 9.5) ҮӨ‡ Оқиғалар саны (%) — 305 (89%) — 292 (84%) — 314 (92%) Қауіптер қатынасы (HR)* (95% CI) — 0.88 (0.75, l.04) — 0.75 (0.63, 0.89) — -- р мәні† — 0.065 — < 0.001 — -- Медиана, айлар (95% CI) — 3.9 (3.1, 4.1) — 4.0 (2.7, 4.5) — 4. 1 (3.8, 4.5) Объективті жауап жиілігі ‡ ОЖЖ (95% CI) — 20%. (16, 25) — 21% (17.26) — 9% (6. 13) Толық жауап — 2% — 3% — 0% Ішінара жауап — 18% — 18% — 9% Жауаптың ұзақтығы ‡ § Медиана, айлар (диапазон) — Қол жеткізілген жоқ (2.8, 46.2+) — 37.8 (2.0+, 49.3+) — 7.1 (1.4+, 16.8+) Жауап ұзақтығы % — 42% — 43% — 6% ТPS ≥50% Пациенттер саны — 139 — 151 — 152 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 97 (70%) — 102 (68%) — 127 (84%) Қауіптер қатынасы (HR)* (95% CI) — 0.56 (0.43, 0.74) — 0.50 (0.38, 0.65 — -- р мәні† — 0.001 — 0.001 — -- Медиана, айлар (95% CI) — 15.8 (10.8, 22.5) — 18.7 (12.1, 25.3) — 8.2 (6.4, 9.8) ҮӨ‡ Оқиғалар саны (%) — 107 (77%) — 115 (76%) — 138 (91%) Қауіптер қатынасы (HR)* (95% CI) — 0.59 (0.45, 0.77) — 0.53 (0.41, 0.70) — -- Р мәні † — 0.001 — 0.001 — -- Медиана, айлармен (95% CI) — 5.3 (4.1, 7.9) — 5.2 (4.1, 8.1) — 4.2 (3.8, 4.7) Объективті жауап жиілігі‡ ОЖЖ (95% CI) — 32% (24, 40) — 32% (25, 41) — 9% (5, 14) Толық жауап — 4% — 4% — 0% Ішінара жауап — 27% — 28% — 9% Жауаптың ұзақтығы ‡ § Медиана, айлар (диапазон) — Қол жеткізілген жоқ (2.8, 44.0+) — 37.5 (2.0+, 49.3) — 8.1 (2.6, 16.8) Жауап ұзақтығы % — 55% — 47% — 8% * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (доцетакселмен салыстырғандағы пембролизумаб) † Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде ‡ RECIST 1.1 критерийлерін пайдалана отырып, BICR бағалауы бойынша § Расталған толық немесе ішінара жауаптары бар пациенттердің негізінде ¶ Жалғасқан жауап объективті жауабы бар, жауап берген мезетте тірі болған, аурудың үдеу белгілері болмаған, ісікке қарсы жаңа емді бастамаған және кейіннен бақылау үшін жоғалғандар ретінде айқындалмаған барлық пациенттерді қамтиды. 16-сурет: Каплан-Майердің жалпы өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-010 зерттеуі (TPS ≥ 1%, PD-L1 экспрессиясы бар пациенттер, ITT популяция) Тиімділік нәтижелері пембролизумабты 2 мг/кг және 10 мг/кг дозада қабылдаған пациенттердің топтары үшін ұқсас болды. ЖӨ үшін тиімділік нәтижелері топтық салыстыру негізінде ісік үлгісін алу (жаңа және мұрағаттық) ескілігіне қарамастан салыстырмалы болды. Қосалқы топтық талдау кезінде ешқашан шылым шекпеген пациенттерде немесе кем дегенде платина препараттарымен химиотерапияны және тирозинкиназа тежегішін алған EGFR мутацияларын белсендіретін ісіктері бар пациенттерде доцетакселмен салыстырғанда пембролизумабпен емдеу тобында өміршеңдікке деген ұтыстың төмендеуі байқалды; алайда пациенттер санының аздығына байланысты осы деректерден түпкілікті қорытынды жасау мүмкін емес. PD-L1 экспрессивті емес ісіктері бар пациенттерде пембролизумабты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Классикалық Ходжкин лимфомасы (кХЛ) KEYNOTE-204: Қайталанатын немесе рефрактерлі классикалық Ходжкин лимфомасы (кХЛ)бар пациенттердің қатысуымен өткен бақыланатын зерттеу Пембролизумаб тиімділігі KEYNOTE-204, рандомизацияланған, ашық, белсенді бақыланатын, қайталанатын немесе рефрактерлі кХЛ бар 304 пациенттің қатысуымен жүргізілген зерттеуінде зерттелді. Белсенді инфекциялық емес пневмониті, аллогенді ГДЖТ соңғы 5 жыл бойы (немесе > 5 жыл, бірақ КҚТР белгілері бар), белсенді аутоиммундық ауруы, иммуносупрессияны талап ететін ауруы немесе жүйелі терапияны талап ететін белсенді инфекциясы бар пациенттер зерттеуге қосылмаған. Рандомизация алдыңғы АДЖТ (иә немесе жоқ) және бірінші желідегі емнен кейін аурудың сатысы бойынша стратификацияланды (аяқталғаннан соң 12 айдан немесе одан көптен кейін рецидивпен салыстырғанда аяқталғаннан соң 12 айдан кем уақыттан кейін рецидивпен салыстырғанда негізгі рефракторлық). Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне (1: 1) рандомизацияланды: • Пембролизумаб әр 3 апта сайын вена ішіне 200 мг • Брентуксимаб ведотин (БВ) 3 апта сайын вена ішіне дс 1.8 мг/кг. Пациенттер қолайсыз уыттылыққа немесе аурудың нақты белгіленген үдеуіне немесе ең көбі 35 циклге дейін 3 апта сайын вена ішіне 200 мг-нан пембролизумаб алды. Қазіргі уақытта 35-циклде пембролизумабты доғарғаннан кейін жауаптың ұзақтығы туралы шектеулі деректер ғана бар. Жауап 12 апта сайын бағаланды, бұл ретте бірінші жоспарланған пост-бастапқы бағалау 12-ші аптада жүргізілді. KEYNOTE-204 зерттеуінде 304 пациенттің ішінде зерттеуге енгізілгенге дейін трансплантация жасауға мүмкіндік келмеген 112 пациенттен және алдыңғы 2 немесе одан да көп терапияны жасауға мүмкіндік келмеген және қосу сәтінде АДЖТ критерийлеріне сәйкес келмеген 137 пациенттен тұратын субпопуляция бар. Осы 249 пациенттің бастапқы сипаттамалары мынадай: орташа жасы 34 жас (11% 65 және одан жоғары); еркектер 56%; 80% еуропалықтар және 7% Азия тұрғындары және 58% және 41%, тиісінше, ECOG 0 және 1 бойынша жалпы жағдаймен. Шамамен 30%-ында бірінші желідегі химиотерапияға қабылдамаушылық болды, ал ~ 45-ы бұрын АДЖТ қабылдаған. Нодулярлық склероз кХЛ-дің ең айқын гистологиялық ішкі түрі болды (~ 81%) және жаппай лимфаденопатия, В белгілері және сүйек кемігінің зақымдануы, сәйкесінше, пациенттердің 21%, 28% және 4% жуығында болды. Бастапқы соңғы нүкте ҮӨ болды, ал қайталама BICR бойынша 2007 жылы қайта қаралған Халықаралық жұмыс тобының (IWG) критерийлеріне сәйкес бағаланған ОЖЖ болды. ЖӨ тиімділігінің қосымша бастапқы көрсеткіші талдау кезінде ресми түрде бағаланбады. ITT популяциясында пембролизумаб алған 151 пациентті бақылаудың орташа уақыты 24.9 айды құрады (ауқымы: 1.8 айдан 42.0 айға дейін). Бастапқы талдау ҮӨ үшін ҚҚ бір жақты p 0.0027 мәнімен 0.65 (95% СА: 0.48, 0.88) құрауына әкелді. ОЖЖ 0.0225 p-мәнімен стандартты емдеу үшін 54%-бен салыстырғанда пембролизумаб үшін 66% құрады. 21-кестеде қорытынды талдау кезінде ITT популяциясы үшін тиімділіктің жиынтық негізгі көрсеткіштері келтірілген. ҮӨ үшін жасалған қорытынды талдауға негізделген Каплан-Майер қисығы 17-суретте көрсетілген. 21-кесте: Қосылғанға дейін трансплантациясы сәтсіз болған немесе 2 немесе одан да көп ем сәтсіз болған және KEYNOTE-204 зерттеуінде АГДЖТ үшін жарамсыз болған кХЛ бар пациенттерде тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг 3 апта n=124 — Брентуксимаб ведотин 1.8 мг/кг дм 3 апта сайын n=125 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 68 (55%) — 75 (60%) Қауіптер қатынасы (HR)* (95% CI) — 0.66 (0.47, 0.92) Медиана, айлар (95% CI) — 12.6 (8.7, 19.4) — 8.2 (5.6, 8.8) Объективті жауап жиілігі ОЖЖ (95% CI) — 65% (56.3, 73.6) — 54% (45.3, 63.3) Толық жауап, % — 27% — 22% Ішінара жауап, % — 39% — 33% Тұрақты ауру — 12% — 23% Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — 20.5 (0.0+, 33.2+) — 11.2 (0.0+, 33.9+) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатындардың % — 53 (80.8) — 28 (61.2) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатындардың % — 37 (61.7) — 17 (49.0) *Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген ‡Расталған толық немесе ішінара жауаптары бар пациенттердің негізінде ¶Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде 17-сурет: KEYNOTE-204 зерттеуінде АГДЖТ үшін жарамсыз болған немесе қосқанға дейін трансплантациясы сәтсіз болған немесе 2 немесе одан да көп ем сәтсіз болған кХЛ пациенттерінде емдеу тобында прогрессиясыз өмір сүру үшін Каплан-Мейер қисығы KEYNOTE-087 және KEYNOTE-013 зерттеулері: қайталанатын немесе рефрактерлік кХЛ бар пациенттерде ашық зерттеулер KEYNOTE-087 және KEYNOTE-013 екі көп орталықты ашық зерттеулерде кХЛ бар 241 пациентте пембролизумаб емінің тиімділігі зерттелді. Зерттеуге бұрын аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясы (АДЖТ) жүргізілген және брентуксимаб ведотин (БВ) алған пациенттер; АДЖТ үшін сай келмеген пациенттер, себебі олар «құтқару химиотерапиясында» толық немесе ішінара ремиссияға қол жеткізе алмады және БВ емінде ауруы үдемелі болды; АДЖТ-да ауруы үдемелі болған және БВ емін алмаған пациенттер енгізілді. 5 зерттеу қатысушысы «құтқару химиотерапиясына» жауаптың болмауына байланысы жоқ, басқа себептер бойынша АДЖТ орындау үшін сай келмеді. PD-L1 экспрессиясына қарамастан екі зерттеуге де пациенттер қосылды. Белсенді инфекциялық емес пневмониті бар, соңғы 5 жылда (немесе > 5 жыл, бірақ «қожайынға қарсы трансплантат» реакциясы (ҚҚТР) болған) аллогенді трансплантация жүргізілген, белсенді аутоиммунды ауруға шалдыққан немесе медициналық жағдайы иммуносупрессивті ем жүргізуді талап ететін пациенттер зерттеудің ешқайсысына енгізілмеген. Пациенттер пембролизумабты 3 апта сайын 200 мг дозада (n=210; KEYNOTE-087) немесе қолайсыз уыттылық дамығанға немесе құжаттамалы тіркелген ауру үдегенге дейін 2 апта сайын 10 мг/кг дозада (n=31; KEYNOTE-013) алды. KEYNOTE-087 зерттеуіндегі пациенттердің бастапқы сипаттамалары: орташа жасы – 35 жас (9% 65 және одан жоғары жаста); 54% еркектер; 88% европалықтар; 49% және 51% ECOG бойынша жалпы жағдайдың көрсеткіші тиісінше 0 және 1 болды. кХЛ емдеу үшін алдыңғы ем желілерінің орташа саны 4 құрады (диапазон 1-ден 12-ге дейін). Кем дегенде, ауру бірінші желінің еміне рефрактерлі болған пациенттердің 34%-ын қоса, алдыңғы ем желілерінің бірімен емдеу жүргізу пациенттердің 81%-ында күрделенді. Пациенттердің 61%-ында аутологиялық дің жасушалары (АДЖТ) трансплантациясы жүргізілді, 38%-ы трансплантация жүргізуге сай болмады; 17%-ы бұрын брентуксимаб ведотинмен ем алмаған; және пациенттердің 37%-ына сәулелік ем жүргізілген. Аурудың қосалқы типтері: 81% – нодулярлық склероз, 11% – Ходжкин лимфомасының аралас-жасушалық түрі, 4% – лимфоидты басымдық және 2% – лимфоидты жетіспеушілік. KEYNOTE-013 зерттеуіндегі пациенттердің бастапқы сипаттамалары: орташа жасы – 32 жас (7% 65 және одан үлкен); 58% еркектер; 94% европалықтар; 45% және 55% ECOG бойынша жалпы жағдайдың көрсеткіші тиісінше 0 және 1 болды. кХЛ емдеу үшін алдыңғы ем желілерінің орташа саны 5 құрады (диапазон 1-ден 12-ге дейін). Кем дегенде, ауру бірінші желінің еміне рефрактерлі болған пациенттердің 35%-ын қоса, алдыңғы ем желілерінің бірімен емдеу жүргізу пациенттердің 84%-ында күрделенді. Пациенттердің 74%-ында аутологиялық дің жасушалары трансплантациясы (АДЖТ) жүргізілді, 26% трансплантация жүргізуге сай болмады; пациенттердің 45%-ына сәулелік ем жүргізілді. Аурудың қосалқы типтері: 97% – нодулярлық склероз және 3% – Ходжкин лимфомасының аралас-жасушалық түрі. Тиімділіктің негізгі критерийлері (ОЖЖ және толық ремиссиясы (CRR) бар пациенттердің пайызы 2007 жылы қайта қаралған Халықаралық жұмыс тобының (IWG) критерийлеріне сәйкес BICR бағаланды. Жауаптың ұзақтығы, ҮӨ және ЖӨ екінші соңғы нүктелер болды. Жауап KEYNOTE-087 және KEYNOTE-013 12 және 8 апта сайын бағаланды, тиісінше, бірінші жоспарлы бағалау 12-ші аптада жүргізілді. Тиімділік нәтижелері жалпылама түрде 22-кестеде берілген. 22-кесте: KEYNOTE-087 және KEYNOTE-013 зерттеулеріндегі тиімділікті бағалау нәтижелері KEYNOTE-087а — KEYNOTE-013b Соңғы нүкте — Пембролизумаб 3 апта сайын 200 мг n=210 — Пембролизумаб 2 апта сайын 10 мг/кг дм n=31 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ) ‡ ОЖЖ (95% CI) — 71% (64.3, 77.0) — 58% (39.1, 75.5) Толық жауап % — 28% — 19% Ішінара жауап % — 43% — 39% Жауаптың ұзақтығыс Медиана, айлар (диапазон) — 16.6 (0.0+62.1) § — Қол жеткізілген жоқ (0.0+, 45.6+)¶ Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатындардың % — 59%# — 70%Þ Жауап ұзақтығы ≥ 24 ай болатындардың % — 45%ß — - Жауап ұзақтығы ≥ 60 ай болатындардың % — 25%à — - Жауап беруге дейінгі уақыт Медиана, айлар (диапазон) — 2.8 (2.1, 16.5) § — 2.8 (2.4, 8.6) ¶ ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 59 (28%) — 6 (19%) 12 ай ҮӨ — 96% — 87% 24 ай ҮӨ — 91% — 87% 36 ай ҮӨ — 86% — - * Орташа бақылау ұзақтығы 39.5 ай † Орташа бақылау ұзақтығы 52.8 ай ‡ PET CT сканерлеу арқылы Халықаралық жұмыс тобының (IWG) 2007 жылы қайта қаралған критерийлеріне сәйкес BICR бағалаған § Тәуелсіз бақылау комиссиясының қорытындысы бар пациенттердің негізінде (n=149) ¶Тәуелсіз бақылау комиссиясының қорытындысы бар пациенттердің негізінде (n=18) # Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде; ≥12 ай жауабы бар 62 пациентті қамтиды Þ Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде; ≥12 ай жауабы бар 7 пациентті қамтиды ß Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде; ≥24 ай жауабы бар 37 пациентті қамтиды àКаплан-Майер әдісі бойынша есептеу негізінде; ≥60 ай жауабы бар 4 пациентті қамтиды Егде пациенттердегі тиімділігі KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 және KEYNOTE-204 зерттеулерінде кХЛ-ға шалдыққан ≥ 65 жастағы барлығы 20 пациент пембролизумабпен ем алған. Осы пациенттерде алынған деректер осы популяцияның қауіпсіздігі немесе тиімділігі туралы қандай да бір қорытынды жасау үшін тым шектеулі болып табылады. Уротелиальді карцинома KEYNOTE-045 зерттеуі: бұрын платина препараттарымен химиотерапия қабылдаған уротелиальді карциномасы бар пациенттерде бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі платина құрамды химиотерапияда немесе одан кейін ауруы үдеген пациенттерде жергілікті-таралған немесе метастаздық уротелиальді карцинома кезінде KEYNOTE-045 көп орталықты ашық рандомизацияланған (1:1), бақыланатын зерттеулерінде бағаланды. Пациенттер алдыңғы ем аяқталғаннан кейін ≤ 12 ай ішінде ауру қайталанған/үдеген жағдайда неоадъювантты/адъювантты режим ретінде немесе жергілікті-таралған/метастаздық ауруларды емдеу үшін платина құрамды химиотерапияның бірінші желісін алу керек болатын. Пациенттер пембролизумабпен емдеу тобына 3 апта сайын 200 мг-нан (n=270) немесе зерттеушінің таңдауы бойынша химиотерапия тобына (препараттар 3 апта сайын вена ішіне енгізілді (n=272): паклитаксел 175 мг/м2 (n=84), доцетаксел 75 мг/м2 (n=84) немесе винфлунин 320 мг/м2 (n=87) рандомизацияланған (1:1) болатын. Пациенттер қолайсыз уыттылық дамығанға дейін немесе ауру өршігенге дейін пембролизумабпен ем қабылдады. Егер пациент клиникалық түрде тұрақты болса және зерттеуші пациент клиникалық пайда алып жатыр деп болжаса, ем ауру үдегеннен кейін де одан әрі қарай жалғастырылады. Ауру үдемеген пациенттер 24 айға дейін ем қабылдай алады. Иммуносупрессивті ем жүргізуді талап еткен аутоиммундық ауруы бар пациенттер, сондай-ақ метастаздық уротелиальді карциномаға байланысты алдыңғы жүйелі химиотерапияның 2-ден астам желісі бар пациенттер зерттеуге енгізілмеген. ECOG жалпы жағдайының көрсеткіші 2-ге тең пациенттердің гемоглобині ≥ 10 г/дл болуы тиіс, бауырына метастазалары болмауы қажет және зерттеуге қосылғанға дейін ≥ 3 ай бұрын алдыңғы химиотерапияның соңғы дозасын алу керек болды. Ісіктің жай-күйін бағалау препаратты бірінші енгізгеннен кейін 9 аптадан кейін, содан кейін бірінші жыл ішінде 6 апта сайын және кейіннен 12 апта сайын жүргізілді. KEYNOTE-045 зерттеуіндегі 542 рандомизацияланған пациенттердің негізгі сипаттамалары: орташа жасы – 66 жас (диапазон: 26-дан 88-ге дейін), 58% – 65 немесе одан үлкен; еркектер 74%, еуропалықтар 72% және 23%-ы Азия тұрғындары; 56%-да EECOG жалпы жағдайының көрсеткіші 1-ге тең және 1%-ында – 2-ге тең; 96%-да ауру сатысы M1 және 4%-да М0. Пациенттердің 87%-ында висцеральді метастазалар, 34% – бауырдағы метастазалар болған. Пациенттердің 86%-да бастапқы ісік несеп шығару жолдарының төменгі бөлімінде және 14%-да несеп шығару жолдарының жоғарғы бөлімінде орналасқан. Пациенттердің 15%-да құрамында платина бар неоадъювантты немесе адъювантты химиотерапияны жүргізгеннен кейін аурудың үдегені байқалды. Пациенттердің 21%-на метастаздық үдерістің жүйелі емінің 2 желісі жүргізілді. Пациенттердің 76%-ы бұрын цисплатин, 23% – карбоплатин, ал 1%-ы басқа платина құрамды режимдерді алған. Бастапқы соңғы нүктелер RECIST 1.1 критерийлерін қолдана отырып, BICR бойынша бағаланған ЖӨ және ҮӨ болды. ОЖЖ (RECIST 1.1 пайдалану арқылы BICR бойынша) және жауаптың ұзақтығы екінші соңғы нүктелер болды. 23-кестеде қорытынды талдау кезінде ITT-популяция үшін тиімділіктің жиынтық негізгі көрсеткіштері келтірілген. ЖӨ үшін соңғы талдауға негізделген Каплан-Майер қисығы 18-суретте көрсетілген. Зерттеу химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумабпен емдеу үшін рандомизацияланған пациенттерде ЖӨ мен ОЖЖ статистикалық мәнді жақсартуларды көрсетті. ҮӨ қатысты пембролизумабпен емдеу және химиотерапиямен емдеу топтары арасындағы статистикалық мәнді айырмашылықтар байқалған жоқ. 23-кесте: KEYNOTE045 зерттеуінде бұрын химиотерапия қабылдаған уротелиальді карциномасы бар пациенттерде 200 мг дозада пембролизумабпен жүргізілген емге жауаптарды бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб 3 апта сайын 200 мг n=270 — Химиотерапия n=272 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 200 (74%) — 219 (81%) Қауіптер қатынасы (HR)* (95% CI) — 0.70 (0.57, 0.85) p мәні† — ˂0.001 Медиана, айлар (95% CI) — 10.1 (8.0, 12.3) — 7.3 (6.1, 8.1) ҮӨ‡ Оқиғалар саны (%) — 233 (86%) — 237 (87%) Қауіптер қатынасы (HR)* (95% CI) — 0.96 (0.79, 1.16) p мәні† — ˂ 0.001 Медиана, айлар (95% CI) — 2.1 (2.0, 2.2) — 3.3 (2.4, 3.6) Объективті жауап жиілігі ‡ ОЖЖ (95% CI) — 21% (16, 27) — 11% (8, 15) p мәні§ — ˂ 0.001 Толық жауап — 9% — 3% Ішінара жауап — 12% — 8% Аурудың тұрақтануы — 17% — 34% Жауаптың ұзақтығы ‡¶ Медиана, айлар (диапазон) — Қол жеткізілген жоқ (1.6+, 30.0+) — 4.4 (1.4+, 29.9+) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатын пациенттердің қатынасы (%#) ¶ — 46 (84%) — 8 (47%) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатын пациенттердің қатынасы (%#) ¶ — 35 (68%) — 5 (35%) *Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумаб) † Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде ‡ RECIST 1.1 критерийлерін пайдалана отырып, BICR бағалауы бойынша § Мьеттинен және Нурминен әдісі негізінде ¶ Расталған толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер санының негізінде # Каплан-Майер есептеулеріне негізделген 18-сурет: Жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-045 зерттеуі (ITT популяция) KEYNOTE-045 зерттеу барысында пембролизумаб тобында да, химиотерапия тобында да CPS < 10 [пембролизумаб: n = 186(69%) химиотерапиямен салыстырғанда: n=176 (65%)] немесе CPS ≥ 10 [пембролизумаб: n=74 (27%) химиотерапиямен салыстырғанда: n=90 (33%)] көрсеткіші бойынша PD-L1 экспрессиясы бар пациенттерде талдау жүргізілді (24-кестені қараңыз). 24-кесте: PD-L1 экспрессиясына байланысты ЖӨ PD-L1 экспрессиясы — Пембролизумаб — Химиотерапия PD-L1 экспрессиясына байланысты ЖӨ Оқиғалар саны (%) * — Қауіптер қатынасы† (95% CI) CPS 10 — 140 (75%) — 144 (82%) — 0.75 (0.59, 0.95) CPS ≥ 10 — 53 (72%) — 72 (80%) — 0.55 (0.37, 0.81) * Соңғы талдау негізінде † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумаб) Пациенттер хабарлайтын емнің нәтижелері (PRЖӨ) Онкологиялық ауруларды емдеу жөніндегі Еуропадағы зерттеу ұйымының (EORTC) Өмір сапасы сауалнамасының (QLQ-C30) көмегімен бағаланды. Пембролизумаб алған пациенттерде QLQ-C30 EORTC-ге сәйкес, зерттеушінің таңдауы бойынша жүргізілетін химиотерапияны алған пациенттермен салыстырғанда (ҚҚ 0.70; 95% СА 0.55-0.90) жалпы денсаулық жағдайы / Өмір сапасы (QoL) нашарлағанға дейін анағұрлым ұзақ уақыт бақыланған. 15 апта бойы пембролизумаб алған пациенттердің жалпы денсаулық статусы/өмір сүру сапасы тұрақты болды, ал зерттеушінің таңдауы бойынша химиотерапия алған пациенттердің жалпы денсаулық/өмір сүру сапасы статусы төмендеу болды. Бұл нәтижелер ашық дизайнды зерттеу мәнмәтінінде түсіндіріліп, сондықтан сақтықпен қабылдануы керек. KEYNOTE-052: Цисплатин құрамды химиотерапияны жүргізуге қарсы көрсетілімі бар, уротелиальді карциномаға шалдыққан пациенттердегі ашық зерттеу KEYNOTE-052 көп орталықты ашық зерттеуде цисплатин негізінде химиотерапияны ала алмаған пациенттерде жергілікті таралған немесе метастаздық уротелиальді карциноманы емдеу үшін пембролизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелді. Пациенттер қолайсыз уыттылық дамығанға немесе ауру үдегенге дейін 3 апта сайын 200 мг дозада пембролизумабты қабылдады. Егер пациент клиникалық түрде тұрақты болса және зерттеушінің пікіріне сәйкес пациент клиникалық пайда алған болса, ем ауру үдегеннен кейін де одан әрі қарай жалғастырылады. Ауруы үдемеген пациенттер 24 айға дейін емделе алды. Зерттеуден аутоиммундық ауруы немесе иммуносупрессиялық ем жүргізуді талап ететін медициналық жағдайы бар пациенттер шығарылды. Ісіктің жай-күйін бағалау препаратты бірінші енгізгеннен кейін 9 аптадан соң, содан кейін бірінші жыл ішінде 6 апта сайын және кейіннен 12 апта сайын жүргізілді. Цисплатин негізінде химиотерапия көрсетілмеген уротелиальді карциномасы бар 370 пациентте бастапқы сипаттамалар мынадай: орташа жасы – 74 жас (82% – 65 және одан үлкен); еркектер 77%; еуропалықтар 89% және Азия тұрғындары 7%. Пациенттердің 88%-да М1 сатысы, ал 12%-да М0 сатысы болды. Пациенттердің 85%-ында висцеральді метастазалар, оның ішінде 21%-ында бауырдағы метастазалар болды. Цисплатин негізінде химиотерапия жүргізу мүмкін емес себептер мыналар: креатинин бастапқы клиренсі <60 мл/мин (50%), ECOG жалпы жағдайының көрсеткіші – 2 (32%), ECOG жалпы жағдайының көрсеткіші – 2 және креатинин бастапқы клиренсі <60 мл/мин (9%), сондай-ақ басқалары (ІІІ дәрежелі жүрек жеткіліксіздігі, ≥2 дәрежелі шеткергі нейропатия және ≥2 дәрежелі естімей қалу; 9%). Пациенттердің 90%-ы бұрын ем алмаған, ал 10% платина препараты негізінде алдыңғы адъювантты немесе неоадъювантты химиотерапия алған. Пациенттердің 81%-да бастапқы ісік несеп шығару жолдарының төменгі бөлімінде ошақталған, ал 19%-да несеп шығару жолдарының жоғарғы бөлімінде орналасқан. RECIST 1.1 критерийлерін пайдалана отырып, BICR бойынша бағаланған объективті жауаптардың жиілігі (ОЖЖ) бастапқы соңғы нүкте болды. Жауаптың ұзақтығы, ҮӨ және ЖӨ екінші соңғы нүктелер болды. 25-кестеде барлық пациенттер үшін 11.4 айда (диапазон: 0.1, 41.2 ай) бақылау медианасына негізделген, түпкілікті талдау кезінде зерттеуге қатысушылар үшін тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жалпылама ұсынылған. 25-кесте: KEYNOTE-052 зерттеуінде уротелиальді карциномасы бар пациенттерде 3 апта сайын 200 мг пембролизумабпен жүргізілген емге жауаптарды бағалау Соңғы нүкте — n=370 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)* ОЖЖ (95% CI) — 29% (24, 34) Ауруды бақылау жиілігі — 47% Толық жауап, % — 9% Ішінара жауап, % — 20% Аурудың тұрақтануы — 18% Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — 30.1 (1.4+, 35. 9+) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатындардың % — 81% Жауап беруге дейінгі уақыт Медиана, айлар (диапазон) — 2.1 (1.3, 9.0) ҮӨ* Медиана, айлар (95% CI) — 2.2 (2.1, 3.4) 6 ай ҮӨ — 33% 12 ай ҮӨ — 22% ЖӨ Медиана, айлар (диапазон) — 11.3 (9.7, 13.1) 6 ай ЖӨ — 67% 12 ай ЖӨ — 47% * RECIST 1.1 критерийлерін пайдалана отырып, BICR бағалауы бойынша ± Ауруды тұрақтандыру немесе жақсы деп бағаланған жақсы жауап негізінде ± Каплан-Майердің есептеуі негізінде; ≥ 6 айлық жауабы бар 84 пациентті қамтиды KEYNOTE-052 зерттеу аясында PD-L1 IHC 22C3 үшін pharmDxTM жиынтығы пайдаланылған тестке сәйкес CPS < 10 (n=251; 68%) немесе CPS ≥ 10 (n=110; 30%) PD-L1 экспрессиясы бар ісікке шалдыққан пациенттерге талдау жүргізілді (26-кестені қараңыз). 26-кесте: PD-L1 экспрессиясына байланысты ЖӨ және ОЖЖ Соңғы нүкте — CPS 10 n=251 — CPS ≥ 10 n=110 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)* ОЖЖ (95% CI) — 20% (16, 26) — 47% (38, 57) ЖӨ Медиана айлармен (95% CI) — 10 (8, 12) — 19 (12, 29) 12 ай ЖӨ — 41% — 61% * RECIST 1.1 критерийлері пайдаланылған BICR KEYNOTE-361 – бұл кең таралған немесе метастаздық уротелиальді карциномасы бар пациенттерде бірінші желінің химиотерапиясымен салыстырғанда платина препараты негізінде немесе онсыз химиотерапиямен біріктірілімдегі пембролизумаб препаратының ІІІ фазадағы рандомизацияланған, бақыланатын, ашық клиникалық зерттеуі. Химиотерапиямен біріктірілімдегі пембролизумаб үшін KEYNOTE-361 нәтижелері бір ғана химиотерапиямен салыстырғанда RECIST 1.1 (ҚҚ 0.78; 95% СА: 0.65, 0.93; p = 0.0033) және ЖӨ (ҚҚ 0.86; 95% СА: 0.72, 1.02; р = 0.0407) пайдалану отырып, BICR бағалауы бойынша статистикалық маңызды жақсаруды көрсетпеді. Алдын ала анықталған иерархиялық тестілеу тәртібіне сәйкес пембролизумабтың химиотерапияға қарсы статистикалық маңыздылығына формальді тест тер жүргізу мүмкін болмады. Тергеуші цисплатинге қарағанда карбоплатинді таңдаған пациенттерде пембролизумаб монотерапиясының негізгі тиімділік нәтижелері, өйткені ең жақсы химиотерапия таңдау KEYNOTE-052 нәтижелеріне сәйкес болды. Ісіктері CPS ≥ 10 PD-L1 экспрессиясы бар пациенттерде тиімділік нәтижелері химиотерапиялық агент ретінде карбоплатин таңдалған жалпы популяциядағы нәтижелерге ұқсас болды 27-кестені және 19 және 20-суреттерді қараңыз. 27-кесте: KEYNOTE-361 химиотерапияның ең жақсы таңдауы ретінде цисплатинмен салыстырғанда карбоплатин таңдалған бұрын емделмеген уротелиальді карциномасы бар пациенттерде 3 апта сайын 200 мг пембролизумабқа немесе химиотерапияға жауап Соңғы нүкте — Пембролизумаб n=170 — Химиотерапия n=196 — Пембролизумаб CPS ≥ 10 n=84 — Химиотерапия CPS ≥ 10 n=89 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)* ОЖЖ§, % (95% CI) — 28% (21.1, 35.0) — 42% (34.8, 49.1) — 30% (20.3, 40.7) — 46% (35.4, 57.0) Толық жауап — 10% — 11% — 12% — 18% Ішінара жауап — 18% — 31% — 18% — 28% Жауаптың ұзақтығы * Медиана айлармен (диапазон) — ҚЖЖ (3.2+, 36.1+) — 6.3 (1.8+, 33.8+) — ҚЖЖ (4.2, 36.1+) — 8.3 (2.1+, 33.8+) Жауап ұзақтығы ≥ 60 ай болатындардың † — 57% — 30% — 63% — 38% ҮӨ * Медиана, айлар (95% CI) — 3.2 (2.2, 5.5) — 6.7 (6.2, 8.1) — 3.9 (2.2, 6.8) — 7.9 (6.1, 9.3) 12 ай ҮӨ — 25% — 24% — 26% — 31% ЖӨ Медиана, айлар (95% CI) — 14.6 (10.2, 17.9) — 12.3 (10.0, 15.5) — 15.6 (8.6, 19.7) — 13.5 (9.5, 21.0) 12 ай ЖӨ — 54% — 51% — 57% — 54% * RECIST 1.1 көмегімен BICR ұпайы † Каплан-Майер бағалауларына негізделген ҚЖ = Қол жеткізілген жоқ. 19-сурет: Жалпы өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-361 зерттеуі (ITT популяция) 20-сурет: Жалпы өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-361 зерттеуі (PD-L1≥ 10 CPS экспрессиясы бар пациенттер, ITT популяция) Бас пен мойынның жалпақ жасушалы обыры (БМЖЖО) KEYNOTE-048 зерттеуі: метастаздық немесе қайталанатын БМЖЖО қатысты ем алмаған пациенттерде монотерапия мен біріктірілген емнің бақылаулы зерттеуі Пембролизумабтың тиімділігі гистологиялық расталған метастаздық немесе қайталанатын ауыз қуысы, жұтқыншақ немесе көмей БМЖЖО формалары бар, бұрын қайталанатын немесе метастаздық ауру кезінде жүйелі терапия алмаған немесе жергілікті радикалды емдеу жүргізу мүмкін болмаған пациенттерде көп орталықты, рандомизацияланған, ашық, бақыланатын KEYNOTE-048 зерттеуінде зерттелді. Мұрын-жұтқыншақ обыры, алдағы 2 жыл ішінде жүйелі терапияны талап ететін белсенді аутоиммунды ауруы бар немесе иммуносупрессиялық терапия жүргізуді талап ететін медициналық жағдайдағы пациенттер зерттеуге енгізілмеген. Рандомизация ісік жасушаларында (TPS ≥ 50% немесе <50%) PD-L1 экспрессиясының статусы, АПВ статусы (оң немесе теріс) және ECOG PS көрсеткіші (0 немесе 1) бойынша стратификациямен жүргізілді. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне 1:1:1 рандомизацияланған: • Пембролизумаб 200 мг 3 апта сайын • Пембролизумаб 200 мг 3 апта сайын, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин 3 апта сайын немесе цисплатин 100 мг/м2 3 апта сайын, және 5-ФУ 1000 мг/м2/күніне 4 күн үздіксіз инфузия түрінде, 3 апта сайын (платина препаратымен және 5-ФУ ең көбі 6 химиотерапия циклі) • 400 мг/м2 жүктеме дозасымен Цетуксимаб, одан кейін 250 мг/м2 аптасына бір рет, карбоплатин АUС 5 мг/мл/мин 3 апта сайын немесе цисплатин 100 мг/м2 3 апта сайын, және 5-ФУ 1000 мг/м2/ күніне 4 күн үздіксіз инфузия түрінде, 3 апта сайын (платина препаратымен және 5-ФУ ең көбі 6 химиотерапия циклі). Пембролизумабпен емдеу зерттеушінің қорытындысы негізінде, RECIST 1.1 критерийлеріне сәйкес анықталатын аурудың өршуіне дейін, қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін немесе ең көп дегенде 24 айға дейін жалғасты. Пембролизумабты қолдану RECIST1.1 критерийлері бойынша анықталатын аурудың өршуіне қарамастан, егер пациент клиникалық тұрғыдан тұрақты болса, және зерттеуші клиникалық пайда алған деп есептесе, рұқсат етілген. Ісік жағдайын бағалау 9-шы аптада, одан кейін алғашқы бір жыл ішінде 6 апта сайын, әрі қарай 24 ай бойы 9 апта сайын жүргізілген. KEYNOTE-048 зерттеуіндегі 882 пациенттің 754-інде (85%) PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM жиынтығын пайдаланумен бағаланған, CPS≥1 көрсеткіші бар PD-L1 экспрессиялайтын ісіктер болған. Осы 754 пациенттің бастапқы сипаттамаларына мыналар кірді: орта жас - 61 жас (диапазон: 20-дан 94-ке дейін); 36% 65 жаста және одан жоғары; 82% еркектер; 74% еуропалықтар және 19% Азия тұрғындары; 61%-да ECOG жалпы жағдай көрсеткіші 1 болды; Пациенттердің 77%-ы бұрын темекі шеккен немесе темекі шегетін болып қала берген. Аурудың сипаттамалары келесідей болды: 21%-ында АПВ-оң ісік статусы және 95%-да IV сатыдағы ауру (IVа сатысы – 21%-да, IVb сатысы – 6%-да және IVc сатысы – 69%-да). Бастапқы соңғы нүктелер ЖӨ және ҮӨ болды (RECIST 1.1 критерийлеріне сәйкес BICR бағасы бойынша). Зерттеу стандартты емдеумен (HR 0.72; 95% CI 0.60-0.87) салыстырғанда химиотерапиямен біріктірілген пембролизумабпен емдеуге рандомизацияланған барлық пациенттерде, сондай-ақ стандартты емдеумен салыстырғанда пембролизумабпен монотерапия тобына рандомизацияланған, ісіктері PD-L1 CPS≥1 бастап экспрессияланған пациенттерде ЖӨ статистикалық маңызды жақсаруын көрсетті. 28 және 29-кестелерде химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб үшін 13 ай жүргізілген бақылаудың медианасымен және пембролизумабпен монотерапия үшін 11.5 ай жүргізілген байқау медианасымен орындалған соңғы талдау кезінде KEYNOTE-048 зерттеуінде CPS ≥ 1 бастап PD-L1 экспрессиялайтын ісіктері бар пациенттерде пембролизумаб тиімділігінің негізгі нәтижелері жалпылама көрсетілген. Соңғы талдауға негізделген ЖӨ үшін Каплан-Майер қисықтары 21 және 22-суреттерде көрсетілген. 28-кесте: PD-L1 (CPS ≥ 1) экспрессиясы бар пациенттерде KEYNOTE-048 зерттеуінде химиотерапиямен біріктірілімде пембролизумаб үшін тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб + Платина препараттарымен химиотерапия + 5-ФУ n=242 — Стандартты емдеу* n=235 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 177 (73%) — 213 (91%) Медиана, айлар (95% CI) — 13.6 (10.7, 15.5) — 10.4 (9.1, 11.7) қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.65 (0.53, 0 80) Р мәні‡ — 0.00002 ҮӨ — 212 (88%) — 221 (94%) Оқиғалар саны (%) — 5.1 (4.7, 6.2) — 5.0 (4.8, 6.0) Медиана, айлар (95% CI) — 0 84 (0.69, 1.02) қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.03697 p мәні‡ Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)с ОЖЖ§ (95% CI) — 36% (30.3, 42.8) — 36% (29.6, 42.2) Толық жауап, % — 7% — 3% Ішінара жауап, % — 30% — 33% p мәні¶ — 0.4586 Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — 6.7 (16+, 39.0+) — 4.3 (1.2+, 31.5+) Жауап ұзақтығы ≥ 60 ай болатындардың % — 54% — 34% * Цетуксимаб, платина препараты және 5-ФУ † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде ‡ Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде § Расталған толық немесе ішінара жауаппен пациенттер санының негізінде ¶ ECOG бойынша (0 салыстырғанда 0), HPV-статусы бойынша (оң теріске қарсы) және PD-L1 статусы бойынша (қатты оң қатты теріске қарсы) стратификацияланған Мьеттинен және Нурминен әдісі негізінде 21-сурет: PD-L1 (CPS ≥ 1) экспрессиясы бар пациенттерде KEYNOTE-048 зерттеуінде химиотерапиямен біріктірілмде пембролизумаб үшін жалпы өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы 29-кесте: PD-L1 (CPS ≥ 1) экспрессиясы бар пациенттерде KEYNOTE-048 зерттеуінде пембролизумабпен монотерапияның тиімділігін бағалаудың нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб n=257 — Стандартты емдеу n=255* ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 197 (77%) — 229 (90%) Медиана, айлар (95% CI) — 12.3 (10.8, 14.3) — 10.3 (9.0, 11.5) қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.74 (0.61, 0.90) Р мәні‡ — 0.00133 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 228 (89%) — 237 (93%) Медиана, айлар (95% CI) — 3.2 (2.2, 3.4) — 5.0 (4.8, 6.0) Қауіптер қатынасы † (95% CI) — 1.13 (0.94, 1.36) Р мәні‡ — 0.89580 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)с ОЖЖ§ (95% CI) — 19.1% (14.5, 24.4) — 35% (29.1, 41.1) Толық жауап, % — 5% — 3% Ішінара жауап, % — 14% — 32% р мәні¶ — 1.0000 Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — 23.4 (1.5+, 43.0+) — 4.5 (1.2+, 38.7+) Жауап ұзақтығы ≥ 60 ай болатындардың % — 81% — 36% * Цетуксимаб, платина препараты және 5-ФУ † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде ‡ Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде § Расталған толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер санының негізінде ¶ ECOG бойынша (0 қарсы 0), HPV-статус бойынша (оң теріске қарсы) және PD-L1 статус бойынша (қатты оң қатты теріске қарсы) стратификацияланған Мьеттинен және Нурминен әдісі негізінде 22-сурет: PD-L1 (CPS ≥1) экспрессиясы бар пациенттерде KEYNOTE-048 зерттеуінде химиотерапиямен біріктірілмде пембролизумабпен монотерапия тобындағы жалпы өміршеңдіктің Каплан-Майер қисығы KEYNOTE-048 зерттеуі аясында ісігі CPS ≥ 20 бастап PD-L1 экспрессияланған пациенттерде талдау жүргізілді [химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб: n=126 (49%) стандартты терапиямен салыстырғанда: n=110 (43%) және пембролизумаб монотерапия: n=133 (52%) және стандартты ем ретінде: n=122 (48%)] (30-кестені қараңыз). 30-кесте: KEYNOTE-048 зерттеуіндегі PD-L1 (CPS > 20) экспрессиясы бар пациенттерде химиотерапиямен біріктірілімде пембролизумаб терапиясының және монотерапия ретінде пембролизумабтың тиімділігін бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб + Химиотерапия платина препараты + 5-ФУ n=126 — Стандартты емдеу* n=110 — Пембролизумаб монотерапия ретінде n=133 — Стандартты емдеу* n=122 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 84 (66.7%) — 98 (89.1%) — 94 (70.7%) — 108 (88.5%) Медиана, айлар (95% CI) — 14.7(10.3, 19 3) — 11.0 (9.2, 13.0) — 14.8 (11.5, 20.6) — 10.7 (8.8, 12.8) қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.60 (0.45, 0 82) — 0.58 (0.44, 0.78) Р мәні‡ — 0.00044 — 0.00010 6 ай ЖӨ, % (95% CI) — 74.6 (66.0, 81.3) — 80.0 (71.2, 86.3) — 74.4 (66.1, 81.0) — 79.5 (71.2, 85.7) 12 ай ЖӨ, % (95% CI) — 57.1 (48.0, 65.2) — 46.1 (36.6, 55.1) — 56.4 (47.5, 64.3) — 44.9 (35 9, 53.4) 24 ай ЖӨ (95% CI), % — 35.4 (27.2, 43.8) — 19.4 (12.6, 27.3) — 35.3 (27.3, 43.4) — 19.1 (12.7, 26.6) ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 106 (84.1%) — 104 (94.5%) — 115 (86.5%) — 114 (93.4%) Медиана, айлар (95% CI) — 5.8 (4.7, 7.6) — 5.3 (4.9, 6.3) — 3.4 (3.2, 3.8) — 5.3 (4.8, 6.3) қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.76 (0.58, 1.01) — 0.99 (0.76, 1.29) Р мәні‡ — 0.02951 — 0.46791 6 ай ҮӨ (95% CI) — 49.4 (40.3, 57.9) — 47.2 (37.5, 56.2) — 33.0 (25.2, 41.0) — 46.6 (37.5, 55.2) 12 ай ҮӨ (95% CI) — 23.9 (16.7, 31.7) — 14.0 (8.2, 21.3) — 23.5 (16. 6, 31.1) — 15.1 (9.3, 22.2) 24 ай ҮӨ (95% CI) — 14.6 (8.9, 21.5) — 5.0 (1.9, 10.5) — 16.8 (10.9, 23.8) — 6.1 (2.7, 11.6) Объективті жауаптар жиілігі ОЖЖ§ (95% CI) — 42.9 (34.1, 52.0) — 38.2 (29.1, 47.9) — 23.3 (16.4, 31.4) — 36.1 (27.6, 45.3) Жауаптың ұзақтығы - Объективті жауабы бар пациенттер саны — 54 — 42 — 31 — 44 Медиана, айлар (диапазон) — 7.1 (2.1+, 39.0+) — 4.2 (1.2+, 31.5+) — 22.6 (2.7+, 43.0+) — 4.2 (1.2+, 31.5+) * Цетуксимаб, платина препараты және 5-ФУ † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде ‡ Стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде § Расталған толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер санының негізінде KEYNOTE-048 зерттеуі аясында ісігі CPS ≥ 1 бастап < 20 дейін PD-L1 экспрессияланған пациенттерде топ ішілік талдау жүргізілді [химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб: n=116 (45%) стандартты емдеумен салыстырғанда: n=125 (49%) және пембролизумаб монотерапия ретінде: n=124 (48%) стандартты емдеумен салыстырғанда: n=133(52%)] (31-кестені қараңыз). 31-кесте: KEYNOTE-048 зерттеуіндегі PD-L1 (CPS ≥ 1 < 20 дейін) экспрессиясы бар пациенттерде химиотерапиямен біріктірілімде пембролизумабтың және пембролизумабпен монотерапия тиімділігін бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизум аб + Платина препаратымен химиотерапия + 5-FU n=116 — Стандартты емдеу* n=125 — Пембролизумаб пен монотерапия n=124 — Стандартты емдеу* n=133 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 93 (80.2%) — 115 (92 .0%) — 103 (83.1%) — 121 (91.0%) Медиана, айлар (95% CI) — 12.7 (9.4, 15.3) — 9.9 (8.6, 11.5) — 10.8 (9.0, 12.6) — 10.1 (8.7, 12.1) қауіптер қатынасы† (95% CI) — 0.71 (0.54, 0.94) — 0.86, (0.66, 1.12) 6 ай ЖӨ (95% CI) — 76.7 (67.9, 83 4) — 77.4 (69.0, 83.8) — 67. 6 (58.6, 75.1) — 78.0 (70.0, 84.2) 12 ай ЖӨ (95% CI) — 52.6 (43.1, 61.2) — 41.1 (32.4, 49.6) — 44.0 (35.1, 52.5) — 42.4 (33.9, 50.7) 24 ай ЖӨ (95% CI) — 25.9 (18.3, 34.1) — 14.5 (9.0, 21.3) — 22.0 (15.1, 29.6) — 15.9 (10.3, 22.6) ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 106 (91.4%) — 117 (93.6%) — 113 (91.1%) — 123 (92.5%) Медиана, айлар (95% CI) — 4.9 (4.2, 5.3) — 4.9 (3.7, 6.0) — 2.2 (2.1, 2.9) — 4.9 (3.8, 6.0) қауіптер қатынасы† (95% CI) — 0.93 (0.71, 1.21) — 1.25 (0.96, 1.61) 6 ай ҮӨ (95% CI) — 40.1 (31.0, 49.0) — 40.0 (31.2, 48.5) — 24.2 (17.1, 32.0) — 41.4 (32.8, 49.7) 12 ай ҮӨ (95% CI) — 15.1 (9.1, 22.4) — 11.3 (6.4, 17.7) — 17.5 (11.4, 24.7) — 12.1 (7.2, 18.5) 24 ай ҮӨ (95% CI) — 8.5 (4.2, 14.7) — 5.0 (1.9, 10.1.) — 8.3 (4.3, 14.1) — 6.3 (2.9, 11.5) Объективті жауаптар жиілігі ОЖЖ‡ (95% CI) — 29.3 (21.2, 38.5) — 33.6 (25.4, 42.6) — 14.5 (8.8, 22.0) — 33.8 (25.9, 42.5) Жауаптың ұзақтығы Объективті жауабы бар пациенттер саны — 34 — 43 — 18 — 45 Медиана, айлар (диапазон) — 5.6 (16+, 25.6+) — 4 6 (1.4+, 31.4+) — Қол жеткізілген жоқ (1.5+, 38.9+) — 5.0 (1.4+, 38.7+) * Цетуксимаб, платина препараты және 5-ФУ † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде ‡ Расталған толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер санының негізінде ҚЖ = Қол жеткізілген жоқ. KEYNOTE-040: бұрын платина құрамды химиотерапияны алған БМЖЖО пациенттерде бақыланатын зерттеу Гистологиялық расталған қайталанатын немесе метастаздық ауыз қуысы, жұтқыншақ немесе көмей бар пациенттерде, ошақталған радикалды емдеу жүргізу мүмкін болмаған және қайталанатын немесе метастаздық БМЖЖО немесе индукциялық, біріктірілген немесе адъювантты ем шеңберінде жүргізілетін платина құрамды химиотерапиядан кейін емдеу мақсатында платина құрамды химиотерапияның аясында немесе одан кейін аурудың үдеуі байқалған пациенттерде пембролизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі көп орталықты, ашық, рандомизацияланған, бақыланатын KEYNOTE-040 зерттеуінде зерттелді. Пациенттер PD-L1 (TPS ≥ 50%) экспрессиясының статусы, АПВ-статус және ECOG жалпы жағдайының көрсеткіші бойынша стратификацияланған және 3 апта сайын 200 мг-ден (n=247) пембролизумабты немесе үш стандартты емдеу әдістерінің бірін (n=248): метотрексат 40 мг/м2 аптасына бір рет (n=64), доцетаксел 75 мг/м2 3 аптада бір рет (n=99), немесе цетуксимаб 400 мг/м2 жүктеме дозасында және содан кейін 250 мг/м2 аптасына бір рет (n=71) алу үшін рандомизацияланған (1:1). Егер пациент клиникалық түрде тұрақты болса және зерттеушінің пікіріне сәйкес пациент клиникалық пайда алған болса ем ауру үдегеннен кейін де одан әрі қарай жалғастырылады. Жұтқыншақ карциномасы бар, 2 жыл бойы жүйелі терапияны қажет ететін, медициналық жағдайы иммуносупрессивті ем жүргізуді талап ететін, белсенді аутоиммундық ауруға шалдыққан немесе бұрын қайталанатын және/немесе метастаздық БМЖЖО себебі бойынша жүйелік емнің ≥ 3 желісін қабылдаған пациенттер зерттеуге енгізілмеді. Ісіктің жағдайын бағалау 9 аптада, содан кейін 52 аптаға дейін 6 апта сайын, кейіннен 24 ай бойы 9 апта сайын жүргізілді. KEYNOTE-040 зерттеуіне енгізілген 495 пациенттердің 129-ында (26%) PDL1 IHC үшін 22C3 pharmDxTM жиынтығы пайдаланылған бағалау негізінде TPS ≥ 50% көрсеткішімен PD-L1 экспрессиялайтын ісіктері болды. Осы 129 пациенттің бастапқы сипаттамалары мыналарды қамтыды: орташа жасы – 62 жас (65 және одан үлкен 40%); 81% еркектер; 78% еуропалықтар, 11% Азия тұрғындары және 2% афроамерикандықтар; 23%-да және 77%-да тиісінше ECOG 0 немесе 1 статусы бар; 19%-да АПВ инфекциясы расталды. Пациенттердің 67%-ында М1 сатысы болды және пациенттердің көпшілігі - аурудың IV сатысында (IV сатысы – 32%-да, IVa сатысы – 14%-да, IVb сатысы – 4%-да және IVc сатысы – 44%-да). Пациенттердің 16%-да құрамында платина бар неоадъювантты немесе адъювантты химиотерапиядан кейін аурудың үдеуі байқалды, ал пациенттердің 84%-ы метастаздық ауру бойынша алдыңғы жүйелі емнің 1-2 желісін алды. Бастапқы соңғы нүктелер ITT-популяциядағы ЖӨ болды. Бастапқы талдау 0.0316-ға тең біржақты р мәнімен ЖӨ үшін ҚҚ 0.82 (95% СА 0.67, 1.01) құрайтынын көрсетті. ЖӨ медианасы стандартты емдеу үшін 7.1 аймен салыстырғанда пембролизумаб үшін 9.4 ай болды. 32-кестеде TPS ≥ 50% популяциясы үшін тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жалпылама түрде ұсынылған. TPS ≥ 50% популяциясы үшін Каплан-Майер ЖӨ қисығы 23-суретте ұсынылған. 32-кесте: KEYNOTE-040 зерттеуінде бұрын платина препараттарымен химиотерапия емін алған, TPS ≥ 50% БМЖЖО-ға шалдыққан пациенттерде әр 3 апта сайын 200 мг пембролизумаб тиімділігін бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб 3 апта сайын 200 мг n=64 — Стандартты емдеу* n=65 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 41 (64%) — 56 (86%) қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.53 (0.35, 0.81) Р мәні‡ — 0.001 Медиана, айлар (95% CI) — 11.6 (8.3, 19.5) — 6.6 (4.8, 9.2) ҮӨ§ Оқиғалар саны (%) — 52(81%) — 58 (89%) қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.58 (0.39, 0.86) Р мәні‡ — 0.003 Медиана, айлар (95% CI) — 3.5 (2.1, 6.3) — 2.1 (2.0, 2.4) 6 ай ҮӨ (95% CI) — 40.1 (28.1, 51.9) — 17.1 (8.8, 27.7) Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)§ ОЖЖ (95% CI) — 26.6 (16.3, 39.1) — 9.2 (3.5, 19.0) р мәні¶ — 0.0009 Толық жауап, % — 5% — 2% Ішінара жауап, % — 22% — 8% Аурудың тұрақтануы, % — 23% — 23% Жауаптың ұзақтығы§, # Медиана, айлар (диапазон) — Қол жеткізілген жоқ (2.7, 13.8+) — 6.9 (4.2, 18.8) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%Þ) — 9 (66%) — 2 (50%) * Метотрексат, доцетаксел немесе цетуксимаб † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде қауіптер қатынасы (стандартты еммен салыстырғанда пембролизумаб) ‡ Бір жақты лог-рангтік критерий негізіндегі р мәні § RECIST 1.1 пайдаланып BICR бойынша бағаланды ¶ Мьеттинен және Нурминен әдісінің негізінде # Толық немесе ішінара жауаппен расталған пациенттер санының негізінде Þ Каплан-Майер есептеуі негізінде 23-сурет: KEYNOTE-040 зерттеуіндегі PD-L1 экспрессиясы бар (TPS ≥ 50%) пациенттерде Каплан-Майердің жалпы өміршеңдік қисығы Бүйрек-жасушалық обыр (БЖО) KEYNOTE-426: Бұрын ем қабылдамаған БЖО бар пациенттерде акситинибпен біріктірілген емді бақыланатын зерттеу PD-L1 экспрессиясының статусына қарамастан және IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) критерийлері бойынша қауіп тобына қарамастан, кең таралған жарық-жасушалы БЖО бар пациенттерде акситинибпен біріктірілген пембролизумабтың тиімділігі KEYNOTE-426 рандомизацияланған, көп орталықты, ашық, белсенді бақылау зерттеуінде зерттелді. Зерттеуге аутоиммундық аурулары немесе иммуносупрессиялық ем жүргізуді талап ететін медициналық жағдайы бар пациенттер енгізілмеген. Рандомизация қауіп санаттары бойынша (төмен қауіп тобы, аралық қауіп тобы, жоғары қауіп тобы) және географиялық аймақ (Солтүстік Америка, Батыс Еуропа, “Қалған әлем”) бойынша стратификациямен жүргізілді. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне (1:1) рандомизацияланды: • пембролизумаб 200 мг-дан вена ішіне 3 апта сайын, акситинибпен біріктірілімде 5 мг-дан пероральді, күніне екі рет. Акситинибпен жүргізілген емге байланысты > 2 дәрежелі жағымсыз әсерлері жоқ және жақсы бақыланатын артериялық қысымы бар (≤150/90 мм сын.бағ. дейін) 2 тізбекті емдеу циклдері (яғни, 6 апта) ішінде күніне екі рет 5 мг-дан акситинибпен ем қабылдаған пациенттерге акситиниб дозасын күніне екі рет 7 мг-ға дейін арттыруға рұқсат етілді. Акситиниб дозасын күніне екі рет 10 мг-ға дейін арттыру сол критерийлерге негізделе отырып, рұқсат етілді. Акситиниб қабылдауды доғара тұру немесе препараттың дозасы уыттылықты бақылау үшін күніне екі рет 3 мг-ға дейін, содан кейін 2 мг-ға дейін азайтылуы мүмкін. • сунитиниб 50 мг-дан пероральді, 4 апта ішінде күніне бір рет, содан кейін 2 апта бойы ем жүргізілмейтін кезең. Пембролизумабпен және акситинибпен емдеу BICR бағалаған немесе зерттеуші растаған, RECIST 1.1 критерийлері бойынша анықталған ауру үдегенге дейін, қолайсыз уыттылық дамығанға дейін немесе пембролизумабпен емдеу үшін ең көп дегенде 24 айға дейін жалғасты. RECIST v1.1 бойынша анықталған аурудың үдеуін есепке алмағанда, егер пациент клиникалық тұрғыдан тұрақты болса және зерттеуші санағандай, емдеуді жалғастырудан клиникалық пайда алған болса, пембролизумабпен және акситинибпен емдеуге рұқсат етілді. Ісіктің жай-күйін бағалау зерттеудің басында, рандомизациядан кейін 12-ші аптада, содан кейін 54-ші аптаға дейін 6 апта сайын және кейіннен 12 апта сайын жүргізілді. Барлығы 861 пациент рандомизацияланған. Зерттеуге қатысушылардың сипаттамалары келесідей болды: орташа жас – 62 жас (диапазон 26-дан 90 жасқа дейін); пациенттердің 38%-ы – 65 және одан жоғары жаста; еркектер 73%; еуропалықтар 79% және 16% Азия тұрғындары; 80-ында Карнофски шкаласы бойынша жалпы жағдайдың индексі (KPS) 90-100% болды және 20%-ында KPS 70-80% тең болды; IMDC қауіп санаттары бойынша пациенттерді бөлу мынадай болды: 31% – төмен қауіп тобы, 56% – және 13% – жоғары қауіп тобы. Бастапқы соңғы нүктелер (RECIST 1.1 критерийлерін қолдана отырып, BICR бағалау бойынша) ЖӨ және ҮӨ болды. Зерттеу жоспарланған аралық талдау кезінде сунитинибпен салыстырғанда пембролизумабпен біріктірілген емдеу тобына рандомизацияланған пациенттерде ЖӨ (ҚҚ 0.53; 95% СА 0.38, 0.74; p=0.00005 мәні) және ҮӨ (ҚҚ 0.69; 95% СА 0.56, 0.84; p мәні=0.00012) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. 33-кестеде қорытынды талдаудан алынған тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жалпылама түрде берілген, ЖӨ және ҮӨ үшін Каплан-Майер қисықтары 24 және 25-суреттерде көрсетілген, 37.7 айдың медианалық бақылауымен. 33-кесте: KEYNOTE-426 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүкте — Пембролизумаб + акситиниб n=432 — Сунитиниб n=429 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 193 (45%) — 225 (52%) Медиана, айлар (95% CI) — 45.7 (43.6, ҚЖ) — 40.1 (34.3, 44.2) қауіптер қатынасы* (HR; 95% CI) — 0.73 (0.60, 0.88) p мәні† — 0.00062 ҮӨ‡ Оқиғалар саны (%) — 286 (66%) — 301 (70%) Медиана, айлар (95% CI) — 15.7 (13.6, 20.2) — 11.1 (8.9, 12.5) Қауіптер қатынасы# (HR; 95% CI) — 0.68 (0.58, 0.80) p мәні † — < 0.00001 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ) ОЖЖ§% (95% CI) — 60 (56, 65) — 40 (35, 44) Толық жауап, % — 10% — 3% Ішінара жауап, % — 50% — 36% p мәні ¶ — < 0.0001 Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — 23.6(1.4+, 43.4+) — 15.3 (12.3+, 42.8+) Жауап ұзақтығы ≥ 30 ай болатын пациенттердің қатынасы (%#) — 87 (45%) — 29 (32%) * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген † Номиналды p мәні лог-рангтік критерий негізінде ‡ RECIST 1.1 пайдаланып BICR бойынша бағаланды § Расталған толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер санының негізінде ¶ Номиналды p мәні IMDC критерийлері және географиялық аймақтар бойынша қауіп топтары бойынша стратификацияланған Мьеттинен және Нурминен әдісінің негізінде7 ОЖЖ (медиана айлар, 12.8) аралық талдауында пембролизумаб + акситиниб пен сунитиниб комбинациясымен салыстырғанда ОЖЖ статистикалық маңызды артықшылығына қол жеткізілді, p мәні <0.0001. # Каплан-Майер есептеулеріне негізделген ДЖ = Деректер жоқ 24-сурет: Жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-426 (ITT популяция) 25-сурет: Каплан-Майердің аурудың үдеуінсіз өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-426 зерттеуі (ITT популяция) Қосалқы топтық талдау CPS≥1 [сунитинибпен салыстырғанда: n=254 (59%) пембролизумаб/акситиниб біріктірілімі: n=243 (56%)] және CPS < 1 [сунитинибпен салыстырғанда: n=158 (37%) пембролизумаб/акситиниб біріктірілімі: n=167 (39%)] көрсеткішімен PD-L1 экспрессиясы бар пациенттер арасында сунитинибпен салыстырғанда. PD-L1 экспрессия деңгейіне қарамастан, ЖӨ және ҮӨ көрсеткіштері бойынша артықшылықтар байқалды. KEYNOTE-426 зерттеуі жеке шағын топтарда тиімділікті бағалауға бағытталған жоқ. 34-кестеде қорытынды талдау нәтижесінде алынған IMDC критерийлеріне сәйкес қауіп санаттары бойынша тиімділік көрсеткіштері жалпылама түрде жинақталған, 37.7 айдың медианалық бақылауымен. 34-кесте: IMDC сәйкес қауіп санаттары бойынша KEYNOTE-426 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб + акситиниб n=432 — Сунитиниб n=429 — Пембролизумаб + акситиниб vs cунитиниб ЖӨ — 12 айлық ЖӨ, % (95% CI) — ЖӨ ҚҚ (95% CI) Төмен қауіп тобы — 95.6 (90.5, 98.0) — 94.6 (89.0, 97.4) — 1.17 (0.76, 1.80) Аралық қауіп тобы — 90.7 (86.2, 93.8) — 77.6 (71.8, 82.3) — 0.67 (0.52, 0.86) Жоғары қауіп тобы — 69.6 (55.8, 79.9) — 45.1 (31.2, 58.0) — 0.51 (0.32, 0.81) ҮӨ — Медиана (95% CI), айлар — ҮӨ ҚҚ (95% CI) Төмен қауіп тобы — 20.7 (15.2, 28.9) — 17.8 (12.5, 20.7) — 0.76 (0.56, 1.03) Аралық қауіп тобы — 15.3 (12.5, 20.8) — 9.7 (8.0, 12.4) — 0.69 (0.55, 0.86) Жоғары қауіп тобы — 4.9 (2.8, 12.4) — 2.9 (2.7, 4.2) — 0.53 (0.33, 0.84) Расталған ОЖЖ — % (95% CI) — ОЖЖ айырмашылық % (95% CI) Төмен қауіп тобы — 68.8 (60.4, 76.4) — 50.4 (41.5, 59.2) — 18.5 (6.7, 29.7) Аралық қауіп тобы — 60.5 (54.0, 66.8) — 39.8 (33.7, 46.3) — 20.7 (11.8, 29.2) Жоғары қауіп тобы — 39.3 (26.5, 53.2) — 11.5 (4.4, 23.4) — 27.7 (11.7, 42.8) * Сунитинибпен салыстырғанда пембролизумаб/акситиниб үшін төмен, орташа және жоғары қауіп санаттары үшін n (%): 138 (32%) қарсы 131 (31%); 238 (55%) қарсы 246 (57%); 56 (13%) тиісінше 52 (12%) KEYNOTE-581: Бұрын ем қабылдамаған БЖО пациенттерінде ленватинибпен біріктірілген емді бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың ленватинибпен біріктірілімі бірінші қатардағы терапия ретінде саркоматоидты және папиллярлы сияқты басқа гистологиялық компоненттерді қоса алғанда, кеңейтілген мөлдір жасушалары бар БЖО бар 1069 пациентте KEYNOTE-581, көп орталықты, ашық таңбалы, рандомизацияланған сынақта зерттелді. Ісіктегі PD-L1 экспрессиясының күйіне қарамастан пациенттер зерттеуге қосылды. Зерттеуге белсенді аутоиммунды ауруы немесе иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар пациенттер кірмеді. Рандомизация болжам тобы бойынша (MSKCC үлгісіне сәйкес қолайлы, аралық және нашар болжам тобы) және географиялық аймақ бойынша (Солтүстік Америка, Батыс Еуропа, “Әлемнің қалған бөлігі”) стратификацияланды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланды (1: 1: 1) : • пембролизумаб 200 мг вена ішіне 3 апта сайын 24 айға дейін ленватинибпен біріктірілімде тәулігіне бір рет 20 мг пероральді. • ленватиниб 18 мг ішке тәулігіне бір рет эверолимуспен біріктірілімде тәулігіне бір рет ішке 5 мг. • сунитиниб 50 мг тәулігіне 1 рет 4 апта бойы, содан кейін емдеуді 2 апта үзіліспен. Емдеу BICR бағалаған немесе зерттеуші растаған RECIST 1.1 критерийлері бойынша анықталған аурудың өршуіне дейін, қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғасты. RECIST v1.1 бойынша анықталған аурудың үдеуін есепке алмағанда, егер пациент клиникалық тұрғыдан тұрақты болса және зерттеуші санағандай, емдеуді жалғастырудан клиникалық пайда алған болса, пембролизумабпен және ленватинибпен емдеуге рұқсат етілді. Пембролизумабты қолдану 24 айдан аспайды; дегенмен, ленватинибпен емдеу 24 айдан астам уақытқа созылуы мүмкін. Ленватинибтің орташа тәуліктік дозасы 14 мг құрады. Ленватинибті қабылдаудың орташа ұзақтығы 16.1 айды құрады. Ісік күйін бағалау бастапқыда, содан кейін 8 апта сайын жүргізілді. Зерттелетін популяцияның арасында (пембролизумаб пен ленватиниб тобында 355 пациент және сунитиниб тобында 357 пациент) бастапқы сипаттамалар болды: орташа жас 62 жас (диапазон: 29-дан 88 жасқа дейін), пациенттердің 41%-ы 65 жаста немесе одан үлкен; 74% еркектер; 75% еуропалықтар, 21% Азия тұрғындары, 1% афроамерикалық және 2% басқа нәсілдер; пациенттердің 17% және 83%-ында KPS тиісінше 70-тен 80-ге дейін және 90-дан 100-ге дейін болды; IMDC қауіп санаттары бойынша пациенттерді бөлу келесідей болды: 33% – төмен қауіп тобы, 56% – орташа қауіп тобы және 10% – жоғары қауіп тобы, ал MSKCC болжамдық топтары үшін 27% – төмен қауіп тобы, 64% – аралық қауіп тобы және 9% – жоғары қауіп тобы. Пациенттердің 99%-ында метастаздық ауру және 1%-ында жергілікті асқынған ауру болды. Пациенттердегі метастаздардың жалпы орындары өкпе (69%), лимфа түйіндері (46%) және сүйек (26%) болды. Бастапқы соңғы нүктелер ҮО болды (RECIST 1.1 критерийлері арқылы BICR бойынша бағаланады). Қосымша соңғы нүктелер ЖӨ және ОЖЖ болды. Зерттеу аралық талдау кезінде сунитинибпен салыстырғанда ленватинибпен бірге пембролизумабты қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде ҮӨ (ҚҚ 0,39; 95% СА 0,32, 0,49; p<0,0001 мәні), ЖӨ (ҚҚ 0,66; 95% СА 0,49, 0,88; р < 0,0049) және ОЖЖ (71%; [95% СА 66, 76] қарсы (36%; [95% Ci 31, 41]; p < 0,0001) статистикалық маңызды жақсаруын көрсетті. Өміршеңдікті орташа бақылау уақыты 26.5 айды құрады. Пембролизумабпен және ленватинибпен емдеудің орташа ұзақтығы 17.0 айды құрады. Жалпы өміршеңдіктің бастапқы талдауы кейінгі емдеу әдістерін ескере отырып түзетілмеген. KEYNOTE-581 (CLEAR) үшін орташа бақылау уақыты 49,4 ай болатын соңғы талдаудағы тиімділік нәтижелері 35-кестеде және 26 және 27-суреттерде жинақталған. ҮО нәтижелері алдын ала анықталған ішкі топтар, MSKCC болжамдық топтары және ісік PD-L1 экспрессиясы бойынша сәйкес болды. MSKCC болжаушы тобына арналған тиімділік нәтижелері 36-кестеде көрсетілген. 35-кесте: KEYNOTE-581(CLEAR) зерттеуіндегі тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг 3 апта сайын және ленватиниб n=355 — Сунитиниб n=357 ҮӨ* Оқиғалар саны (%) — 207 (58%) — 214 (60%) Медиана, айлар (95% CI) — 23.9 (20.8, 27.7) — 9.2 (6.0, 11.0) Қауіптер қатынасы (ҚҚ) † (95% CI) — 0.47 (0.38, 0.57) P мәні ‡ — < 0.0001 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 149 (42%) — 159 (45%) Медиана, айлар (95% CI) — 53.7 (48.7, ДЖ) — 54.3 (40.9, ДЖ) Қауіптер қатынасы (ҚҚ) † (95% CI) — 0.79 (0.63, 0.99) P мәні ‡ — 0.0424 ОЖЖ ОЖЖ § (95% CI) — 71% (66.6, 76.0) — 37% (31.7, 41.7) Толық жауап — 18% — 5% Ішінара жауап — 53% — 32% P мәні ¶ — < 0.0001 Жауаптың ұзақтығы# Медиана, айлар (диапазон) — 26.7 (1.64+, 55.92+) — 14.7 (1.64+, 54.08+) * ҮӨ бастапқы талдауы қатерлі ісіктің жаңа емдеу әдістеріне цензураны қамтиды. Обырдың жаңа емі үшін цензурасы бар және онсыз PFS нәтижелері қолайлы болып табылды. † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген ‡ Номиналды екі жақты p мәні стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде § Жауап: толық немесе жартылай жауаппен дәлелденетін ең жақсы объективті жауап - стратификацияланған Кохран-Мантель-Хензель (CMH) сынағы негізіндегі номиналды екі жақты p-мәні. Алдын ала анықталған ОЖЖ айнымалылары үшін ОЖЖ жоспарланған қорытынды талдауында (келесі бақылаудың орташа кезеңі 17.3 ай) пембролизумаб пен ленватинибті сунитинибпен біріктіруді салыстыру кезінде ОЖЖ-де статистикалық маңызды артықшылық болды (мүмкіндіктер қатынасы: 3.84 [95% CI: 2.81, 5.26], p-мәні < 0.0001). ҚЖ = Қол жеткізілген жоқ. Жалпы өміршеңдіктің соңғы талдауы кейінгі терапияны ескере отырып түзетілмеген: сунитиниб тобындағы пациенттердің 195/357 (54,6%) және пембролизумаб + ленватиниб тобындағы пациенттердің 56/355 (15,8%) кейіннен анти-PD-1/PD-L1 терапиясы. 26-сурет: KEYNOTE-581 (CLEAR) зерттеуіндегі Каплан-Майердің аурудың үдеуінсіз өміршеңдік қисығы 27-сурет: Жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы, KEYNOTE-581(CLEAR) KEYNOTE-581(CLEAR) зерттеуі жеке ішкі топтардың жеке топшаларындағы тиімділікті бағалауға жоспарланбаған. Талдау MSKCC болжау топтары бойынша жүргізілді. 36-кестеде 49.4 айлық орташа бақылау кезінде жалпы өміршеңдіктің соңғы талдауы негізінде MSKCC қауіп санаттары бойынша өнімділік көрсеткіштері жинақталған. 36-кесте: KEYNOTE-581 MSKCC (CLEAR) қауіп санаты бойынша тиімділікті бағалау Пембролизумаб + Ленватиниб (N=355) — Сунитиниб (N = 357) — Сунитинибпен салыстырғанда пембролизумаб + ленватиниб Пациенттер саны — Оқиғалар саны — Пациенттер саны — Оқиғалар саны Тәуелсіз мониторинг комитетінің бағалауы бойынша үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ)* — ҮӨ ҚҚ (95% CI) Төмен қауіп тобы — 96 — 56 — 97 — 65 — 0.46 (0.32, 0.67) Аралық қауіп тобы — 227 — 129 — 228 — 130 — 0.51 (0.40, 0.65) Жоғары қауіп тобы — 32 — 22 — 32 — 19 — 0.18 (0.08, 0.42) Жалпы өміршеңдік (ЖӨ)* — ЖӨ (95% CI) Төмен қауіп тобы † — 96 — 27 — 97 — 31 — 0.89 (0.53, 1.50) Аралық қауіп тобы — 227 — 104 — 228 — 108 — 0.81 (0.62, 1.06) Жоғары қауіп тобы — 32 — 18 — 32 — 20 — 0.59 (0.31, 1.12) * Орташа бақылау кезеңі - 49.4 ай (деректер жинауды тоқтату 31 шілде 2022) KEYNOTE-564: резекцияланған БЖО пациенттерінде плацебо бақыланатын адъювантты зерттеу Пембролизумабтың БЖО пациенттерінде адъювантты ем ретінде тиімділігі ортаңғы-жоғары немесе жоғары қауіп ретінде анықталған қайталану қаупі жоғары 994 пациентте немесе M1 ауру белгілері жоқ (NED) пациентте көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын KEYNOTE-564 зерттеуінде зерттелді. Орташа-жоғары қауіп санатына мыналар кіреді: дифференциялаудың 4 дәрежесі (4 деңгей) немесе саркоматоидты белгілері бар pT2; pT3, лимфа түйіндерінің зақымдануынсыз (N0) немесе алыс метастаздарсыз (M0) кез келген дәреже. Жоғары қауіп санатына мыналар кіреді: pT4, N0 және M0 кез келген дәрежесі; кез келген pT, түйіндерді және M0 қатысатын кез келген дәреже. M1 NED санатына бастапқы және метастаздық зақымданулардың толық резекциясынан өткен метастаздық ауруы бар пациенттер кіреді. Пациенттерге скрининг уақытынан ≥ 4 апта бұрын теріс хирургиялық шекаралары бар ішінара нефропротекторлық немесе радикалды толық нефрэктомия болуы керек. Белсенді аутоиммунды ауруы немесе иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Мөлдір жасушалы БЖО пациенттер аурудың қайталануы немесе жол берілмейтін уыттылық пайда болғанға дейін 1 жылға дейін 3 апта сайын 200 мг пембролизумабты (n=496) немесе плацебоны (n=498) қабылдау үшін рандомизацияланған (1:1). Рандомизация метастаз күйі бойынша (M0, M1 NED) және M0 тобының ішінде, әрі қарай қосымша ECOG PS (0.1) және географиялық аймақ (АҚШ, АҚШ емес) бойынша стратификацияланды. Рандомизациядан бастап пациенттер алғашқы 2 жыл ішінде әр 12 апта сайын, содан кейін 3-5 жас аралығындағы 16 апта сайын, содан кейін жыл сайын 24 апта сайын визуалицалиялаудан өтті. 994 зерттеуге қатысушылардың сипаттамалары келесідей болды: орташа жас, 60 жас (диапазон: 25-тен 84 жасқа дейін), пациенттердің 33%-ы 65 жастан асқан болды; 71% еркектер; және 85% ECOG PS 0 және 15% ECOG PS 1. 94% N0 болды; 83% саркоматоидты компоненттер болмаған; 86% pT2 4 дәрежелі немесе саркоматоидты белгілер немесе pT3; 8% pT4 немесе лимфа түйіндерінің қатысуымен болды; және 6% M1 NED. Бастапқы сипаттамалар мен демографиялық көрсеткіштер негізінен пембролизумаб пен плацебо топтары арасында салыстырмалы болды. Зерттеудің негізгі соңғы нүктесі қайталанусыз өміршеңдік (ҚӨ) болды. Қосымша соңғы нүкте ЖӨ болды. 23.9 айлық орташа бақылаумен аралық талдауда зерттеу плацебомен салыстырғанда пембролизумабты қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде аурусыз өміршеңдіктің статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті (ҚҚ 0.68; 95% CI 0.53, 0.87; p мәні = 0.0010). Орташа бақылау 29.7 айды құрайтын жаңартылған тиімділік нәтижелері 37-кестеде және 28-суретте жинақталған. 37-кесте: KEYNOTE-564 зерттеуінде тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг 3 апта сайын n=496 — Плацебо n=498 РӨ Оқиғалар саны (%) — 114 (23%) — 169 (34%) Медиана, айлар (95% CI) — ҚЖЖ — ҚЖЖ Қауіптер қатынасы (ҚҚ)* (95% СА) — 0.63 (0.50, 0.80) P мәні † — < 0.0001 * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде † Номиналды p мәні стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде ҚЖ = Қол жеткізілген жоқ. 28-сурет: KEYNOTE-564 зерттеуіндегі Каплан-Майердің аурудың үдеуінсіз өміршеңдік қисығы (ITT популяция) Жаңартылған талдау кезінде ҚӨ үшін қауіптер қатынасы (95% CА) қайталанудың аралық жоғары қаупі M0 пациенттердің қосалқы тобында 0.68 (0.52, 0.89), M0 бар науқастардың қосалқы тобында 0.60 (0.33, 1.10) құрады, қайталану қаупі жоғары және M1 VED бар науқастардың қосалқы тобында 0.28 (0.12; 0.66). ЖӨ нәтижелері бағалау үшін жеткілікті мәндерге жетпеді: пембролизумаб тобындағы 496 пациенттің 23-і және плацебо тобындағы 498 пациенттің 43-і қайтыс болды. MSI-h немесе dMMR тығыз ісіктері Колоректальді обыр (КРО) KEYNOTE-177: метастаздық ауруды емдемеген, микросателлиттік тұрақсыздық (MSI-H) деңгейі жоғары немесе ДНҚ репарация жүйесіндегі (dMMR) бұзылыстары бар пациенттердің қатысуымен бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың тиімділігі бұрын емделмеген метастаздық MSI-H немесе dMMR CRC бар пациенттер қатысқан KEYNOTE-177 көп орталықты, рандомизацияланған, ашық, белсенді бақыланатын зерттеуінде зерттелді. MSI немесе MMR ісіктерінің статусы (сәйкессіздіктің қалпына келуі) полимеразды тізбекті реакция (ПТР) немесе IHC арқылы жергілікті түрде анықталды. Аутоиммунды ауруы немесе иммуносупрессияны талап ететін ауруы бар пациенттер зерттеуге кіргізілмеген. Пациенттер 3 апта сайын вена ішіне 200 мг дозада пембролизумаб алу үшін (1:1) немесе зерттеушінің таңдауы бойынша 2 апта сайын вена ішіне салынатын келесі химиотерапия схемалары бойынша рандомизацияланған: • mFOLFOX6 (оксалиплатин, лейковорин және фторурацил) немесе бевацизумабпен немесе цетуксимабпен біріктірілімдегі mFOLFOX6: бірінші күні оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2 (немесе леволейкорин 200 мг/м2) және фторурацилді 400 мг/м2 болюсті енгізу, содан кейін 46-48 сағат ішінде фторурацил 2400 мг/м2. Бевацизумаб бірінші күні дене салмағына 5 мг/кг немесе цетуксимаб бірінші инфузия кезінде 400 мг/м2, содан кейін апта сайын 250 мг/м2. • FOLFIRI (иринотекан, лейковорин және фторурацил) немесе бевацизумабпен немесе цетуксимабпен біріктірілімдегі FOLFIRI: бірінші күні иринотекан 180 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2 (немесе леволейкорин 200 мг/м2) және 400 мг/м2 фторурацилді болюсті енгізу, содан кейін 46-48 сағат ішінде фторурацил 2400 мг/м2. Бевацизумаб бірінші күні дене салмағына 5 мг/кг немесе цетуксимаб бірінші инфузия кезінде 400 мг/м2, содан кейін апта сайын 250 мг/м2 енгізілді. Пембролизумабпен емдеу RECIST 1.1 бойынша анықталған аурудың өршуі немесе зерттеуші айқындаған қолайсыз уыттылық анықталғанға дейін жалғасты. Аурудың өршуінсіз пембролизумаб алған пациенттерді 24 айға дейін емдеуге болды. Ісік статусын бағалау 9 апта сайын жүргізілді. Химиотерапиядан өту үшін рандомизацияланған пациенттерге аурудың өршуі кезінде пембролизумаб ұсынылатын. Зерттеуге барлығы 307 пациент қосылды және пембролизумаб (n = 153) немесе химиотерапия (n = 154) алу үшін рандомизацияланды. Бұл пациенттердің бастапқы сипаттамалары: орташа жасы 63 жас (диапазон: 24-тен 93-ке дейін), 47% 65 жастағы және одан асқан; еркектер 50%; еуропалықтар 75% және 16% Азия тұрғындары; 52% және 48%, ECOG бойынша жалпы жағдай көрсеткіштері тиісінше 0 және 1. Мутация статусы: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Химиотерапия алған 143 пациенттің 56%-ы бевацизумабпен немесе цетуксимабпен немесе оларсыз mFOLFOX6 алды, ал 44%-ы бевацизумабпен немесе цетуксимабпен немесе оларсыз FOLFIRI алды. Бастапқы соңғы нүктелер ҮӨ және ЖӨ болды (RECIST 1.1 критерийлеріне сәйкес BICR бағалауы бойынша). ОЖЖ мен жауаптың ұзақтығы екінші соңғы нүктелер болды. Зерттеу ҮӨ соңғы талдауында химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумабты қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде ҮӨ көрсеткіштерінің статистикалық маңызды жақсаруын көрсетті (RR 0.60; 95% CI 0.45, 0.80; p-мәні 0.0002). Химиотерапияны қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттердің 60%-ы пембролизумабпен кейінгі терапияны (PD-1/PD-L1) қабылдауға ауысқан соңғы ЖӨ талдауында пембролизумаб пен химиотерапия арасында статистикалық маңызды айырмашылық болған жоқ. 38-кестеде орташа бақылау мерзімі 38.1 ай (диапазон: 0.2 айдан 58.7 айға дейін) түпкілікті ҮӨ талдауы және ЖӨ аралық талдау тиімділігінің негізгі нәтижелері берілген. ҮӨ мен ЖӨ үшін Каплан-Мейер қисықтары 29 және 30-суреттерде көрсетілген. 38-кесте: KEYNOTE-177 зерттеуінде тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг 3 апта сайын n=153 — Химиотерапия n=154 ҮӨ‡ Оқиғалар саны (%) — 86 (56%) — 117 (76%) Медиана, айлар (95% CI) — 16.5 (5.4, 38.1) — 8.2 (6.1, 10.2) Қауіптер қатынасы# (HR; 95% CI) — 0.59 (0.45, 0.79) p мәні† — 0.0001 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 62 (41%) — 78 (51%) Медиана, айлар (95% CI) — Қол жеткізілген жоқ (49.2, ҚЖ) — 36.7 (27.6, ҚЖ) қауіптер қатынасы* (HR; 95% CI) — 0.74 (0.53, 1.03) p мәні§ — 0.0359 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ) ОЖЖ§% (95% CI) — 45% (37.1, 53.3) — 33% (25.8, 41.1) Толық жауап, % — 13% — 4% Ішінара жауап, % — 32% — 29% Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — ҚЖ (2.3+, 53.5+) — 10.6 (2.8, 48.3+) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатын пациенттердің қатынасы (%#) — 84% — 34% * Қосымша 12 айлық бақылаумен ҮӨ қорытынды талдауында † Кокстың регрессиялық моделінің негізінде ‡ p мәні номиналды § Көптікке түзетуден кейін статистикалық маңызды емес ¶Каплан-Мейердің бағалауы негізінде ҚЖ = қол жеткізілген жоқ 29-сурет: KEYNOTE-177 зерттеуінде Каплан-Мейердің үдеусіз өміршеңдік қисығы (ITT популяция) 30-сурет: PD-L1 экспрессиясы бар пациенттердегі KEYNOTE-590 зерттеуіндегі KEYNOTE-177 (ITT популяция) KEYNOTE-164: Бұрын ем алған MSI-H немесе dMMR ісіктерімен кесіп алуға болмайтын немесе метастаздық колоректальді обыры бар пациенттерді ашық зерттеу Пембролизумабтың тиімділігі KEYNOTE-164, көп орталықты, рандомизацияланбаған, ашық, көп топтық зерттеуінің II фазасында зерттелді, оған иринотекан және/немесе оксалиплатинмен біріктірілген фторпиримидин негізіндегі алдыңғы терапиядан кейін дамыған MSI-H немесе dMMR бар кесіп алуға болмайтын немесе метастаздық колоректальді обыры бар пациенттер қатысты. Пациенттер пембролизумабты 3 апта сайын 200 мг дозада жағымсыз уыттылыққа немесе аурудың өршуіне дейін қабылдады. Аурудың күшейе түскен бастапқы белгілері бар клиникалық тұрақты пациенттерге аурудың өршуі расталғанға дейін емдеуді жалғастыру рұқсат етілді. Ауруы өршімеген пациенттер 24 айға дейін емделді (35 циклге дейін). Ісік статусын бағалау 9 апта сайын жүргізілді. KEYNOTE-164 зерттеуіне қосылған 124 пациенттің ішінде бастапқы сипаттамалары келесідей болды: орташа жасы - 56 жас (35% 65 жаста және одан үлкен); 56% еркек; 68% еурпалықтар, 27% Азия тұрғындары; 41% және 59% тиісінше ECOG бойынша жалпы жағдайы 0 және 1 көрсеткішімен. 12% пациенттерде BRAF мутациясы және 36%-да RAS анықталды; 39% және 34% пациенттерде BRAF және RAS мутациялары зерттелмеген. 97% пациенттерде М1 ауруы және 3%-да М0 ауруы болған (жергілікті таралған, кесіп алуға болмайтын). 76% пациенттерде алдыңғы терапияның 2 немесе одан да көп түрін алды. Бастапқы соңғы нүкте ОЖЖ болды (RECIST 1.1 критерийлеріне сәйкес BICR бағалауы бойынша). Екінші соңғы нүктелер ҮӨ және ЖӨ болды. Орташа бақылау уақыты 37.3 айды құрады (диапазон: 0.1-ден 65.2-ге дейін). 39-кестеде тиімділік нәтижелері көрсетілген. 39-кесте: KEYNOTE-164 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — n=124 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)* ОЖЖ (95% CI) — 34% (25.6, 42.9) Толық жауап — 10% Ішінара жауап — 24% Жауаптың ұзақтығы* Медиана, айлар (диапазон) — ҚЖ (4.4, 58.5+) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатын пациенттердің қатынасы (%#) — 92% * Толық немесе ішінара жауаппен расталған ең жақсы объективті жауабы бар пациенттерге негізделген. # Каплан-Мейер бағалауы негізінде + Аурудың соңғы бағалауы кезінде өршімелі аурудың болмауы ҚЖ = Қол жеткізілген жоқ. BRAF немесе RAS мутациясының статусына қарамастан объективті жауаптар байқалды. Колоректальді емес обыр KEYNOTE-158: Бұрын терапия алған MSI-H немесе dMMR ісіктерімен эндометрийдің, асқазанның, жіңішке ішектің немесе өт жолдарының операция жасауға болмайтын немесе метастаздық обыры бар пациенттерді ашық зерттеу Пембролизумабтың тиімділігі кесіп алуға болмайтын немесе метастаздық MSI-H немесе dMMR колоректальді емес қатты ісіктері бар 355 пациентте, оған қоса эндометрий, асқазан, жіңішке ішек карциномасы немесе билиарлы обыры бар пациенттерде көп орталықты рандомизацияланбаған ашық зерттеудің (KEYNOTE-158) II фазасында зерттелді. MSI немесе MMR ісігінің статусы тиісінше ПТР немесе ИГХ пайдаланумен проспективті түрде анықталды. Пациенттер пембролизумабты 3 апта сайын 200 мг-ден жағымсыз уыттылыққа немесе аурудың өршуіне дейін қабылдады. Аурудың күшейе түскен бастапқы белгілері бар клиникалық тұрақты пациенттерге аурудың өршуі расталғанға дейін емдеуді жалғастыру рұқсат етілді. Ауруы өршімеген пациенттер 24 айға дейін емделді (35 циклге). Ісік статусын бағалау бірінші жылы 9 апта сайын, содан кейін 12 апта сайын жүргізілді. Эндометрий обыры бар 83 әйел пациенттің ішінде бастапқы сипаттамалары келесідей болды: орташа жасы – 64 жас (диапазон: 42-86 жас аралығы), 46% – 65 жаста және одан үлкен; 84% еуропалықтар, 6% Азия тұрғындары және 4% афроамерикалықтар; және ECOG PS 0 (46%) және 1 (54%). 98% пациенттер – М1 ауруы және 2% – М0 ауруы болған. 47% пациенттер алдыңғы 2 немесе одан көп емдеу желілерін алды. Асқазан обыры бар 51 пациенттің арасында бастапқы сипаттамалары келесідей болды: орташа жасы – 67 жас (диапазон: 41-89 жас аралығы); 57% – 65 жаста және одан үлкен; 65% – еркектер, 63% – еуропалықтар, 28% – Азия тұрғындары; ECOG PS 0 (45%) және 1 (55%). Барлық пациенттерде М1 ауруы болды. 45% пациенттер алдыңғы 2 немесе одан көп терапия желілерін алды. Жіңішке ішек обыры бар 27 пациенттің арасында бастапқы сипаттамалары келесідей болды: орташа жасы 58 жас (диапазон: 21-77 жас аралығы); 33% – 65 жаста және одан үлкен; 63% – еркектер, 81% – еуропалықтар, 11% – Азия тұрғындары; ECOG PS 0 (56%) және 1 (44%). 96% пациенттерде М1 ауруы және 4%-да М0 ауруы болған. 37% пациенттер бұрын 2 немесе одан көп емдеу желісін алған. Гистологиялық зерттеу кезінде барлық пациенттерде аденокарцинома анықталды. Билиарлы обыры бар 22 пациенттің ішінде бастапқы сипаттамалары келесідей болды: орташа жасы – 61 жас (диапазон: 40-77 жас аралығы); 41% – 65 жаста және одан үлкен; 73% – еркектер, 91% – еуропалықтар, 9% – Азия тұрғындары; ECOG PS 0 (45%) және 1 (55%); және 82% М1 ауруы және 18% М0 ауруы. 41% пациенттер 2 немесе одан көп алдыңғы емдеу желілерін алды. Бастапқы соңғы нүкте ОЖЖ болды (RECIST 1.1 критерийлеріне сәйкес BICR бағалауы бойынша). Екінші соңғы нүктелер ҮӨ және ЖӨ болды. Орташа бақылау уақыты эндометрий обыры үшін 21.9 айды (диапазон: 1.5-тен 64.0-ге дейін), асқазан обыры үшін 13.9 айды (диапазон: 1.1-ден 66.9-ға дейін), жіңішке ішек обыры үшін 29.1 айды (4.2-ден 67.7-ге дейін) және билиарлы қатерлі ісік үшін 19.4 айды (диапазон: 1.1-ден 60.8-ге дейін) құрады. 40-кестеде тиімділік нәтижелері көрсетілген. 40-кесте: KEYNOTE-158 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Эндометрий обыры n=83 — Асқазан обыры n=51 — Жіңішке ішек обыры n=27 — Билиарлы обыр n=22 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)* ОЖЖ (95% CI) — 51% (39.4, 61.8) — 37% (24.1, 51.9) — 56% (35.3, 74.5) — 41% (20.7, 63.6) Толық жауап — 16% — 14% — 15% — 14% Ішінара жауап — 35% — 24% — 41% — 27% Жауаптың ұзақтығы * Медиана, айлар (диапазон) — ҚЖ (2.9, 60.4+) — ҚЖ (6.2, 63.0+) — ҚЖ (3.7+, 57.3+) — 30.6 (6.2, 46.0+) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатын пациенттердің қатынасы (%#) — 85% — 90% — 93% — 89% Жауап ұзақтығы ≥ 36 ай болатын пациенттердің қатынасы (%#) — 60% — 81% — 73% — 42% *Толық немесе ішінара жауаппен расталған ең жақсы объективті жауабы бар пациенттерге негізделген. #Каплан-Мейер бағалауы негізінде +Аурудың соңғы бағалауы кезінде өршімелі аурудың болмауы ҚЖ = Қол жеткізілген жоқ. Өңеш карциномасы KEYNOTE-590: емделмеген өңеш карциномасы бар пациенттерде біріктірілген емді бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың химиотерапиямен біріктірілімдегі тиімділігі көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын KEYNOTE-590 зерттеуінде жергілікті дамыған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық өңештің карциномасы немесе GEJ (Сиверт бойынша I тип) бар пациенттерде зерттелді. Белсенді аутоиммунды ауруы бар пациенттер, иммуносупрессияны қажет ететін ауру немесе белгілі HER-2 оң GEJ аденокарциномасы бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Рандомизация ісіктің гистологиясы (аденокарциномаға қарсы жалпақ жасушалы карцинома), географиялық аймақ (Азия азиялық емес елдерге қарсы) және ECOG шкаласының статусы (0 қарсы 1) бойынша стратификацияланды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне (1: 1) рандомизацияланды: • Пембролизумаб 200 мг әрбір 3 апталық циклдің 1-ші күні цисплатинмен біріктірілімде 80 мг/м2 цисплатинмен әрбір 3 апталық циклдің 1-ші күні алты циклге дейін және 5-ФУ 800 мг/м2 IV күн сайын 1-5 күндер әрбір 3-апта циклінің немесе 5-ФУ әкімшілігінің жергілікті стандартқа тиісті ретінде. • Әрбір 3 апталық циклдің 1-ші күніндегі плацебо цисплатинмен біріктірілген 80 мг/м2 IV цисплатинмен әр 3-апталық циклдің 1-ші күні алты циклге дейін және 5-ФУ 800 мг/м2 күн сайын әрбір 3-тің 1-5 күндері аралығында 3-апта цикл немесе 5-ФУ енгізу үшін жергілікті стандартқа сәйкес. Пембролизумабпен немесе химиотерапиямен емдеу қолайсыз уыттылық немесе аурудың үдеуіне дейін немесе 24 айға дейін жалғасты. Пембролизумабты қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерге, егер олар клиникалық тұрақты болса, RECIST v1.1 бойынша анықталған аурудың алғашқы үдеуінен кейін, аурудың дамуының алғашқы рентгенологиялық дәлелі кем дегенде 4 аптадан кейін қайта визуализациялау арқылы расталғанға дейін емдеуді жалғастыруға рұқсат етілді. Ісік статусын бағалау 9 апта сайын жүргізілді. KEYNOTE-590-дағы 749 пациенттің 383-інде (51%) PD-L1-ді IHC 22C3 PHARMDX TM PD-L1 жиынтығы негізінде CPS ≥ 10-мен экспрессиялаған ісіктер болды. Осы 383 пациенттің бастапқы сипаттамалары: орташа жасы 63 (диапазон: 28-ден 89-ға дейін), 41% 65 жастан асқан; 82% еркектер; 34% ақ нәсілділер және 56% Азия тұрғындары; тиісінше 43% және 57%-да ECOG шкаласы бойынша 0 немесе 1 статусы болған. Пациенттердің тоқсан үш пайызында M1 кейін болатын метастаздары болған. Жетпіс бес пайызында жалпақ жасушалы обыр ісігінің гистологиясы, ал 25 пайызында аденокарцинома болды. Бастапқы соңғы нүктелер жалпақ жасушалық гистологиядағы RECIST 1.1, CPS ≥ 10 және барлық пациенттерде зерттеуші бағалаған ЖӨ және ҮӨ болды. Зерттеу барлық алдын ала анықталған зерттеу топтары үшін ЖӨ және ҮӨ жүйесінде статистикалық маңызды жақсартуларды көрсетті. Пембролизумабты химиотерапиямен біріктіріп қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттердің жалпы популяциясында химиотерапиямен салыстырғанда ЖӨ ҚҚ 0.73 (95% СА 0.62–0.86), ал ҮӨ ҚҚ 0.65 (95% СА 0.55–0.76) құрады. Екінші соңғы нүктелер зерттеуші бағалаған RECIST 1.1 сәйкес ORR және DoR болды. 41-кестеде ісіктері орташа бақылау мерзімі 13.5 айлық KEYNOTE-590 зерттеуінде CPS ≥ 10-нан PD-L1-ға экспрессияланған пациенттерде алдын ала берілген талдаудан алынған тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жинақталған (диапазон: 0.5-тен 32.7 айға дейін). ЖӨ және ҮӨ үшін Каплан-Майер қисығы 31 және 32-суреттерде көрсетілген. 41-кесте: KEYNOTE-590 зерттеуінде PD-L1 (CPS ≥ 10) экспрессиясы бар пациенттерде химиотерапиямен біріктірілген пембролизумабтың тиімділігін бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб Цисплатин химиотерапия 5-ФУ n=186 — Стандартты емдеу* n=197 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 124 (66.7%) — 165 (83.8%) Медиана, айлар † (95% CI) — 13.5 (11.1, 15.6) — 9.4 (8.0, 10.7) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)‡ (95% CI) — 0.62 (0.49,0.78) P мәні § — < 0.0001 ҮӨ ¶ Оқиғалар саны (%) — 140 (75.3%) — 174 (88.3%) Медиана, айлар † (95% CI) — 7.5 (6.2, 8.2) — 5.5 (4.3, 6.0) Қауіптер қатынасы (ҚҚ)‡ (95% CI) — 0.51 (0.41, 0.65) P мәні § — < 0.0001 Объективті жауаптар жиілігі (ОЖЖ)¶ ОЖЖ § (95% CI) — 51.1 (43.7, 58.5) — 26.9 (20.8, 33.7) Толық жауап — 5.9% — 2.5% Ішінара жауап — 45.2% — 24.4% P мәні # — < 0.0001 Жауаптың ұзақтығы Медиана айлармен (диапазон) — 10.4 (1.9, 28.9+) — 5.6 (1.5+, 25.0+) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатындардың % — 80.2% — 47.7% Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатындардың % — 43.7% — 23.2% Жауап ұзақтығы ≥ 18 ай болатындардың % — 33.4% — 10.4% * Цисплатин және 5-ФУ † Каплан-Майер бағалауларына негізделген ‡ Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделі негізінде § p-мәні, географиялық аймақ (Азия басқа елдермен салыстырғанда) және ісік гистологиясы (аденокарцинома және жалпақ жасушалы карцинома) және ECOG тиімділік күйі (0 қарсы 1) бойынша стратификацияланған лог-рангтік критерий негізінде ¶ Тергеуші RECIST 1.1 пайдаланып бағалады # Тестілеу үшін p мәні. H0: % айырмашылығы = H1 салыстырғанда 0: % айырмашылығы >0 Ең жақсы объективті жауап расталған толық немесе жартылай жауап ретінде. PD-L1 CPS ≥ 10 жасы ≥ 75 жастағы барлығы 32 пациент KEYNOTE-590 (пембролизумаб тобында 18 және бақылау тобында 14) тіркелді. Пациенттердің осы популяциясында пембролизумабтың химиотерапиямен біріктірілімдегі тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер тым шектеулі. 31-сурет: PD-L1 экспрессиясы бар пациенттердегі KEYNOTE-590 зерттеуіндегі Каплан-Майердің жалпы өміршеңдік қисығы (CPS ≥ 10) (ІТТ популяция) 32-сурет: KEYNOTE-590 зерттеуінде Каплан-Мейердің үдеусіз өміршеңдік қисығы (ITT популяция) Үштік негативті сүт безі обыры (ҮНСБО) KEYNOTE-522: Қайталану қаупі жоғары сүт безінің жергілікті дамыған, қабыну немесе ерте үштік теріс обыры бар пациенттерде неоадъювантты және адъювантты емді бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың тиімділігі химиотерапиямен біріктірілген неоадъювантты ем ретінде, содан кейін хирургиялық араласудан кейін адъювантты ем (монотерапия) ретінде рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты, плацебо-бақыланатын KEYNOTE-522 зерттеуінде зерттелді. Пациенттер пембролизумабпен немесе плацебомен адъювантты ем алдында немесе бір мезгілде адъювантты сәулелік ем алды. Бұл зерттеуге қосудың негізгі критерийлері, ісіктегі PD-L1 экспрессиясына қарамастан, қайталану қаупі жоғары жергілікті дамыған, қабыну немесе ерте сатыдағы ҮНСБО (ісік өлшемі > 1 см, бірақ диаметрі ≤ 2 см лимфа түйіндері немесе ісік мөлшері лимфаға қарамастан диаметрі > 2 см) болды. Емдеуден кейін 2 жыл ішінде жүйелі терапияны қажет ететін белсенді аутоиммунды ауруы немесе иммуносупрессияны қажет ететін медициналық жағдайы бар пациенттер зерттеуге қатысуға құқылы емес. Рандомизация түйін күйі (оң немесе теріс), ісік өлшемі (T1/T2-ге қарсы T3/T4) және карбоплатинді таңдау (әрбір 3 апта сайын дозалау және апта сайынғы) бойынша стратификацияланды. Пациенттер венаішілік инфузия арқылы пембролизумаб немесе плацебо алу үшін рандомизацияланған (2:1): • 3 апта сайын 200 мг пембролизумабпен немесе 1-4 емдеу курсының 1-ші күнінде плацебомен бірге неоадъювантты терапияның төрт циклі: • Карбоплатин • AUC 5 мг/мл/мин 3 апта сайын емдеудің 1-4 циклінің 1-ші күні • немесе емдеудің 1-4 циклінің 1-ші күні, 8-ші күні және 15-ші күні апта сайын AUC 1.5 мг/мл/мин және және • Паклитаксел 80 мг/м2 апта сайын емдеудің 1-4 циклінің 1-ші күні, 8-ші күні және 15-ші күні • Содан кейін емнің 4 қосымша циклі неоадъювантты емі 200 мг пембролизумабпен 3 апта сайын немесе плацебо 5-8 циклінің 1-ші күнінде • Доксорубицин 60 мг/м 2 немесе эпирубицин 90 мг/м 2 5-8 емдеу циклінің 1-ші күнінде 3 апта сайын және • Циклофосфамид 600 мг/м2 5-8 емдеу циклінің 1-ші күнінде 3 апта сайын • Операциядан кейін 3 апта сайын 200 мг пембролизумабпен немесе плацебомен адъювантты емнің 9 циклі өткізілді. Пембролизумабпен немесе плацебомен емдеу ем аяқталғанға дейін (17 цикл), түпкілікті хирургиялық араласуды болдырмайтын аурудың үдеуіне, адъювантты фазадағы аурудың қайталануына немесе жол берілмейтін уыттылыққа дейін жалғасты. Барлығы 1174 пациент рандомизацияланған. Зерттелетін популяцияның сипаттамалары келесідей болды: орташа жасы 49 жас (диапазон: 22 жастан 80 жасқа дейін); 11% 65 жастан асқан; 99.9% әйелдер; 64% еуропалықтар; 20% Азия тұрғындары, 5% афроамерикалықтар және 2% американдық үндістер немесе Алясканың байырғы тұрғындары; ECOG бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 0 (87%) және 1 (13%); 56% менопаузаға дейінгі статус және 44% постменопаузалық статус; 7% бастапқы ісік 1 (T1), 68% - T2, 19% – T3 және 7% – T4; 49% - 0 (N0) лимфа түйіндері статусы), 40% – N1, 11% – N2 және 0.2% - N3; 1.4% пациентте - сүт безінің қабынбалы обыры болды; 75% пациентте - II жалпы II және 25% - ІІІ саты болды. Қосарланған бастапқы соңғы нүктелер патологиялық толық жауап жылдамдығы ((pCR)) және оқиғасыз өміршеңдік (ОӨ) болды. (pCR) сүт безі мен лимфа түйіндерінде (ypT0/Tis ypN0) инвазиялық обырдың болмауы ретінде анықталды және радикалды операция кезінде патолог жасырын бағалады. ОӨ рандомизациядан келесі жағдайлардың кез келгенінің бірінші пайда болуына дейінгі уақыт ретінде анықталды: түпкілікті хирургиялық араласуды, жергілікті немесе алыс қайталануды, екінші біріншілік қатерлі ісік немесе кез келген себеппен өлімді қоспағанда аурудың өршуі. Зерттеу бастапқыда (n=602) ТЖЖ айырмашылығының статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті, бұл ретте пембролизумаб тобындағы ТЖЖ көрсеткіші 64.8% (95% CI: 59.9%, 69.5%) және 51.2% (95% CI: 44.1%, 58.3%) плацебо тобындағы, емдеу айырмашылығы 13.6% (95% CI: 5.4%, 21.8%; p мәні 0.00055) құрады. Зерттеу жоспарланған талдаудар кезінде ОӨ статистикалық маңызды жақсартуын да көрсетті. Қосымша соңғы нүкте ЖӨ болды. ОӨ талдауы кезінде ЖӨ нәтижелері дәледенген жоқ (қорытынды талдау үшін қажетті оқиғалардың 45%). Алдын ала аралық талдау кезінде барлық пациенттер үшін орташа бақылау уақыты 37.8 айды (диапазон: 2.7–48 ай) құрады. 42-кестеде алдын ала анықталған талдаулардан алынған негізгі тиімділік көрсеткіштері берілген. ОӨ және ЖӨ үшін Каплан-Майер қисығы 33 және 34-суреттерде көрсетілген. 42-кесте: KEYNOTE-522 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб + Химиотерапия/ Пембролизумаб — Плацебо + Химиотерапия/Плацебо pCR (ypT0/Tis ypN0)* — n=669 — n=333 pCR қатысты оқиғалар саны (%) — 428 — 182 pCR жиілігі (%), (95% CI) — 64.0 (60.2, 67.6) — 54.7 (49.1, 60.1) Емдеудегі айырмашылықты бағалау (95% CI)† — 9.2 (2.8, 15.6) р мәні‡ — 0.00221 ОӨ§ — n=784 — n=390 Оқиғалар саны (%) — 123 (15.7%) — 93 (23.8%) ОӨ жиілігі 24 ай (95% CI) — 87.8 (85.3, 89.9) — 81.0 (76.8, 84.6) Қауіптер қатынасы (95% CI)¶ — 0.63 (0.48, 0.82) p мәні — 0.00031 ЖӨÞ Оқиғалар саны (%) — 80 (10.2%) — 55 (14.1%) ЖӨ жиілігі 24 ай (95% CI) — 92.3 (90.2, 94.0) — 91.0 (87.7, 93.5) Қауіптер қатынасы (95% CI)¶ — 0.72 (0.51, 1.02) * Жоспарланған соңғы pCR талдауына негізделген (0.0028 маңыздылық деңгейімен салыстырғанда) † Түйін статусы, ісік өлшемі және карбоплатин таңдауы бойынша стратификацияланған Миеттинен және Нурминен әдісіне негізделген ‡ Тестілеуге арналған бір жақты p-мәні. H0: % айырмашылығы = H1 салыстырғанда 0: % айырмашылығы > 0 § ОӨ жоспарланған аралық талдау негізінде (0.0052 маңыздылық деңгейімен салыстырғанда)) ¶ Түйін статусы, ісік өлшемі және карбоплатин таңдауы бойынша стратификацияланған ковариация ретінде емдеу ассоциацияларын өңдеуге арналған Эфрон әдісімен Кокс регрессия үлгісіне негізделген # Түйін статусы, ісік өлшемі және карбоплатин таңдауы бойынша стратификацияланған логарифмдік рангілік критерий негізінде бір жақты p-мәні Þ Аралық талдаудағы ЖӨ нәтижелері статистикалық маңыздылық үшін алдын ала белгіленген 0.00085861 өнімділік шегіне сәйкес келмейді. 33-сурет: KEYNOTE-522 зерттеуіндегі оқиғасыз өміршеңдікке арналған Каплан-Майер қисығы (ITT популяция) 34-сурет: KEYNOTE-522 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдікке арналған Каплан-Майер қисығы (ITT популяция) KEYNOTE-355: Бұрын метастаздық ауру себебінен ем қабылдамаған ҮНСБО бар пациенттерде біріктірілген емді бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың паклитакселмен, наб-паклитакселмен немесе гемцитабинмен және карбоплатинмен біріктірілімдегі тиімділігі KEYNOTE-355 рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты, плацебо-бақыланатын зерттеуде зерттелген. Негізгі іріктеу критерийлері ауруға байланысты бұрын химиотерапиямен емделмеген ісіктердегі PD-L1 экспрессиясына қарамастан жергілікті қайталанатын, операция жасауға болмайтын немесе метастаздық ҮНСБО болды. Емдеуден кейін 2 жыл ішінде жүйелі терапияны қажет ететін белсенді аутоиммунды ауруы бар немесе иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Рандомизация химиотерапиялық ем (паклитаксел немесе наб-паклитаксел гемцитабин мен карбоплатинге қарсы), ісік PD-L1 экспрессиясы (CPS ≥ 1 және CPS < 1) және неоадъювантты режимдердегі бірдей химиотерапия класымен алдын ала емдеу (иәға қарсы жоқ) арқылы стратификацияланды. Пациенттер венаішілік инфузия арқылы келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланған (2:1) : • Пембролизумаб 200 мг 1 күн сайын 3 апта сайын 100 мг/м2 наб-паклитакселмен біріктіріп 1, 8, 15 және 28 күн сайын немесе паклитаксел 90 мг/м2 1, 8, 15 және әр күні 28 күн немесе гемцитабин 1000 мг/м2 және карбоплатин AUC 2 мг/мл/мин 1-ші күні, 8-ші күні және 21 күн сайын. • Плацебо 1-ші күні 3 апта сайын 100 мг/м2 наб-паклитакселмен біріктірілімде 1-ші күні, 8-ші күні, 15-і және 28 күн сайын немесе паклитакселдің 90 мг/м2 1-ші күні, 8-ші күні, 15-ші күні және 28 күн сайын, немесе гемцитабин 1000 мг/м2 және карбоплатин AUC 2 мг/мл/мин 1-ші күні, 8-ші күні және 21 күн сайын. Химиотерапиямен біріктірілген пембролизумабпен немесе плацебомен емдеу RECIST 1.1 критерийлері бойынша анықталған аурудың үдеуіне, жол берілмейтін уыттылыққа дейін немесе 24 айға дейін жалғасты. Химиотерапия емдеу стандартына сәйкес жалғасты. RECIST v1.1 бойынша анықталған аурудың үдеуін есепке алмағанда, егер пациент клиникалық тұрғыдан тұрақты болса және зерттеуші санағандай, емдеуді жалғастырудан клиникалық пайда алған болса, пембролизумабпен емдеуге рұқсат етілді. Ісік статусы 8, 16 және 24 аптада, содан кейін бірінші жылы 9 апта сайын және одан кейін 12 апта сайын бағаланды. KEYNOTE-355 бойынша рандомизацияланған 847 пациенттің 636-да (75%) CPS ≥ 1 бар PD-L1 экспрессиялы ісіктері болды және 323 (38%) IHC 22C3 PharmDxTM анықтағандай CPS ≥ 10 бар PD-L1 ісік экспрессиясы болды. CPS ≥ 10 ісік PD-L1 экспрессиясы бар 323 пациенттің бастапқы сипаттамалары мыналарды қамтиды: орташа жас 53 жас (диапазон: 22-ден 83-ке дейін); 20% 65 және одан асқан; 100% әйелдер; 69% еуропалықтар, 20% Азия тұрғындары, 5% афроамерикалықтар; ECOG өнімділігінің күйі 0 (61%) және 1 (39%); 67% постменопауза болды; 3% анамнезінде ми метастаздары болды; және 20%-да 12 айдан аз рецидивсіз аралық болды. Біріктірілген бастапқы тиімділіктің соңғы нүктесі RECIST 1.1 және ОӨ критерийлері арқылы тәуелсіз жасырын орталық бақылау (BICR) PFS бағалауынан тұрды. Екінші соңғы нүктелер RECIST 1.1 сәйкес BICR бағаланған ОЖЖ және жауап ұзақтығы болды. Зерттеу алдын ала анықталған аралық талдау кезінде ОӨ (RR 0.65; 95% CI 0.49, 0.86; p-мәні 0.0012) және CPS ісігінде PD-L1 экспрессиясы ≥ 10 болатын, химиотерапиямен біріктірілген плацебомен салыстырғанда химиотерапиямен біріктірілген пембролизумабты қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттер үшін соңғы талдау кезінде ЖӨ статистикалық маңызды жақсартуын көрсетті. 43-кестеде тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жинақталған, ал 35 және 36-суреттерде ісікте PD-L1 экспрессиясы (CPS ≥ 10) бар пациенттер үшін орташа бақылау уақыты 20.2 ай (диапазон: 0.3-тен 53.1 айға дейін) соңғы талдауға негізделген BPD және OV үшін Каплан-Мейер қисықтары көрсетілген. 43-кесте: KEYNOTE-355 зерттеуіндегі PD-L1 экспрессивті пациенттердегі (CPS ≥ 10) тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб + Химиотерапия* n=220 — Плацебо + Химиотерапия* n=103 ҮӨ† Оқиғалар саны (%) — 144 (65%) — 81 (79%) Қауіптер қатынасы ‡ (СА 95%) — 0.66 (0.50, 0.88) p мәні § — 0.0018 Медиана, айлар (95% CI) — 9.7 (7.6, 11.3) — 5.6 (5.3, 7.5) Жалпы өміршеңдік (ЖӨ) Оқиғалар саны (%) — 155 (70%) — 84 (82%) Қауіптер қатынасы (95% CI) — 0.73 (0.55, 0.95) p мәні ¶ — 0.0093 Медиана, айлар (95% CI) — 23.0 (19.0, 26.3) — 16.1 (12.6, 18.8) Объективті жауап жиілігі† ОЖЖ %, (95% CI) — 53% (46, 60) — 41% (31, 51) Толық жауап — 17% — 14% Ішінара жауап — 36% — 27% Жауаптың ұзақтығы† Медиана, айлар (диапазон) — 12.8 (1.6+, 45.9+) — 7.3 (1.5+, 46.6+) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%Þ) # — 82% — 60% Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%Þ) # — 56% — 38% *Химиотерапия: паклитаксел, наб-паклитаксел немесе гемцитабин және карбоплатин †Жасырын режимдегі Тәуелсіз Орталықтандырылған бағалауға (BICR) сәйкес ірі ісіктердің емдеуге реакциясын бағалау критерийлерінің көмегімен (RECIST) 1.1 ‡ Ковариат ретінде емдеумен байланыс орнату үшін Эфрон әдісін пайдаланатын Кокс регрессия үлгісіне негізделген, стратификацияланған химиотерапияны (таксанға қарсы гемцитабин мен карбоплатин) және неоадъювантты жағдайда бірдей химиотерапия класымен алдын ала емдеуді (иә және жоқ) зерттеңіз §Номиналды p-мәні зерттеу химиотерапиясы (таксан гемцитабин мен карбоплатинге қарсы) және неоадъювант жағдайында бірдей химиотерапия класымен алдын ала емдеу (иә және жоқ) арқылы стратификацияланған лог-рангтік критерийге негізделген. ОЖЖ жоспарлы аралық талдауында (орташа бақылау 19.2 ай) пембролизумаб/химиотерапия плацебо/химиотерапиямен салыстырылғанда ОЖЖ-де статистикалық маңызды артықшылыққа қол жеткізілді, p-мәні<0.0012. ¶Бір жақты p-мәні зерттеу химиотерапиясы (таксан гемцитабин мен карбоплатинге қарсы) және неоадъювант жағдайында бірдей химиотерапия класымен алдын ала емдеу (иә және жоқ) арқылы стратификацияланған лог-рангтік критерийге негізделген. ЖӨ нәтижелері статистикалық маңыздылық үшін алдын ала белгіленген 0.0113 өнімділік шегінде болды. #Цензураланған деректер үшін өнім шегін бағалау әдісінен (Каплан-Мейер) +Ауруды соңғы бағалау кезінде аурудың дамуын көрсетеді 35-сурет: KEYNOTE-355 зерттеуіндегі PD-L1 (CPS ≥ 10) экспрессиясы бар пациенттердегі үдеусіз өміршеңдік бойынша Каплан-Мейер қисығы 36-сурет. KEYNOTE-355 зерттеуіндегі PD-L1 экспрессиясы (CPS ≥ 10) бар пациенттердегі жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы Эндометрий обыры KEYNOTE-775: бұрын жүйелі химиотерапияны қабылдаған асқынған эндометрий обыры бар пациенттерде біріктірілген терапияның бақыланатын зерттеуі Пембролизумабтың ленватинибпен біріктірілімдегі тиімділігі KEYNOTE-775, рандомизацияланған, көп орталықты, белсенді бақыланатын, бұрын кез келген режимде, оның ішінде неоадъювантты және адъювантты режимдерде платина негізіндегі химиотерапияның кем дегенде бір сызбасын алған асқынған эндометрий обыры бар пациенттерде ашық зерттеуде зерттелді. Қатысушылар неоадъювантты немесе адъювантты емдеудің бөлігі ретінде тағайындалған жағдайда, құрамында платина бар 2 өнімге дейін ала алады. Зерттеуден эндометрий саркомасы, карциносаркома, ≥ 3 дәрежелі фистула, бақыланбайтын артериялық гипертензия (> 150/90 мм сын.бағ.), алдыңғы 12 айдағы жүрек-қантамыр аурулары немесе жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттер, сондай-ақ белсенді аутоиммунды ауруы немесе иммуносупрессияны қажет ететін жағдайлары бар пациенттер алынып тасталды. Рандомизация расталған IHC сынағы арқылы MMR статусы (dMMR немесе pMMR [жетпеген жөндеу жүйесі]) бойынша стратификацияланды. pMMR болған кезде қосымша стратификация ECOG статусы, географиялық аймақ және жамбас аймағына алдыңғы сәулелік терапия арқылы қолданылды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне (1:1) рандомизацияланды: • пембролизумаб 200 мг вена ішіне 3 апта сайын ленватинибпен бірге 20 мг күніне бір рет пероральді. • зерттеушінің таңдауымен: доксорубицин 60 мг/м2 3 апта сайын немесе паклитаксел 80 мг/м2 апта сайын, 3 апта қабылдау/1 апта үзіліс. Пембролизумабпен және ленватинибпен емдеу BICR расталған RECIST v1.1 анықтағандай аурудың үдеуіне, жол берілмейтін уыттылыққа немесе пембролизумабпен емдеудің ең ұзақ ұзақтығы 24 айға дейін жалғасты. Егер зерттейтін емдеуші пациент клиникалық пайда алып жатыр деп есептесе және ем жақсы көтерімді болса, RECIST прогрессиясы жағдайында зерттеу препаратын енгізуге рұқсат етілді. Пембролизумаб пен ленватиниб алған 411 (29%) пациенттің барлығы 121-і RECIST критерийлері бойынша анықталған ауру үдеуден кейін зерттеу терапиясын қабылдауды жалғастырды. Аурудың өршуінен кейінгі терапияның орташа ұзақтығы 2.8 айды құрады. Ісік статусын бағалау 8 апта сайын жүргізілді. Зерттеуге барлығы 827 пациент енгізілді және зерттеушінің таңдауы бойынша ленватинибпен (N = 411) немесе доксорубицинмен (N = 306) немесе паклитакселмен (n = 110) біріктірілген пембролизумабпен емдеу үшін рандомизацияланды. Бұл пациенттердің бастапқы сипаттамалары: орташа жас 65 жас (диапазон: 30-дан 86-ға дейін), 50% – 65 жас және одан үлкен; 61% еуропалықтар, 21% Азия тұрғындары, 4% афроамерикалықтар; ECOG PS 0 (59%) немесе 1 (41%); Ісіктердің 84% pMMR және 16% dMMR. Гистологиялық қосалқы типтер эндометриоидты карцинома (60%), серозды (26%), мөлдір жасушалы карцинома (6%), аралас (5%) және басқалары (3%) болды. Эндометрий обыры диагнозы қойылған барлық 827 пациент бұрын жүйелі терапия алған, оның ішінде: 1 цикл – 69%, 2 – 28%, 3 және одан да көп – 3%. Пациенттердің 37%-ы тек алдыңғы неоадъювантты немесе адъювантты терапияны алған. Негізгі соңғы нүктелер ЖӨ және ҮӨ болды (RECIST 1.1. сәйкес BICR бағалады). Қосымша соңғы нүкте RECIST 1.1 критерийлері бойынша BICR арқылы бағаланған ОЖЖ болды. Орташа бақылау уақыты 11.4 ай болатын аралық талдау кезінде (диапазоны: 0.3-тен 26.9 айға дейін), зерттеу ЖӨ және ҮӨ статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Аралық талдаумен салыстырғанда шамамен 16 айлық қосымша бақылау ұзақтығы бар өміршеңдік бойынша соңғы талдау (14.7 айлық бақылау уақытының жалпы медианасы [диапазон: 0.3-тен 43.0 айға дейін]) көптік түзетусіз орындалды. MMR қосалқы топтарындағы тиімділік нәтижелері жалпы зерттеу нәтижелеріне сәйкес болды. ҮӨ, ОЖЖ және аралық талдаудағы жауап ұзақтығының нәтижелері және соңғы талдаудағы ЖӨ нәтижелері 44-кестеде жинақталған, ал ЖӨ және ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисықтары тиісінше 37 және 38-суреттерде көрсетілген. 44-кесте: KEYNOTE-775 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг 3 апта сайын және ленватиниб n=411 — Химиотерапия* n=416 Жалпы өміршеңдік (ЖӨ) Оқиғалар саны (%) — 276 (67%) — 329 (79%) Медиана, айлар (95% CI) — 18.7 (15.6, 21.3) — 11.9 (10.7, 13.3) Қауіптер қатынасы† (95% CI) — 0.65 (0.55, 0.77) P мәні ‡ — < 0.0001 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 281 (68%) — 286 (69%) Медиана, айлар (95% CI) — 7.2 (5.7, 7.6) — 3.8 (3.6, 4.2) Қауіптер қатынасы (95% CI) — 0.56 (0.47, 0.66) P мәні ‡ — < 0.0001 Объективті жауап жиілігі ОЖЖ§ (95% CI) — 32% (27, 37) — 15% (11, 18) Толық жауап — 7% — 3% Ішінара жауап — 25% — 12% P мәні ¶ — < 0.0001 Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) # — 14.4 (1.6+, 23.7+) — 5.7 (0.0+, 24.2+) * Доксорубицин немесе паклитаксел † Кокстың стратификацияланған регрессиялық моделінің негізінде Þ Стратификацияланған лог-рангтік тест негізінде қорытынды талдау үшін бір жақты номиналды p мәні. Орташа бақылау уақыты 11,4 ай (диапазон: 0,3-тен 26,9 айға дейін) ЖӨ аралық талдау кезінде пембролизумаб пен ленватинибтің химиотерапиямен үйлесуін салыстыру кезінде ЖӨ статистикалық маңызды артықшылығына қол жеткізілді (ҚҚ: 0,62 [95] % СА: 0,51, 0,75] p-мәні <0,0001) ß Аралық талдау кезінде ‡ Стратификацияланған лог-рангтік тест негізіндегі бір жақты p мәні § Жауап: толық немесе жартылай жауаппен дәлелденетін ең жақсы объективті жауап ¶ Сәйкессіздікті жөндеу (MMR) жүйесінің күйі, ECOG денсаулық көрсеткіші, географиялық аймақ және жамбас сәулелік терапиясының тарихы бойынша стратификацияланған Миеттинен және Нурминен әдісіне негізделген. # Каплан-Мейер есептеуі негізінде 37-сурет: KEYNOTE-775 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы (тағайындалған емге сәйкес) 38-сурет: KEYNOTE-775 зерттеуіндегі үдеусіз өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы (тағайындалған емге сәйкес) Жатыр мойны обыры KEYNOTE 826: Жатыр мойны обырының тұрақты, қайталанатын немесе метастаздық түрі бар пациенттерде бақыланатын біріктірілген емді клиникалық зерттеу Пембролизумаб паклитакселмен және цисплатинмен немесе паклитакселмен және карбоплатинмен, бевацизумабпен немесе онсыз біріктірілген KEYNOTE-826 көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде персистентті, қайталанатын немесе бастапқы жатыр мойны метастаздарымен обыры бар, радиосенсибилизатор ретінде бір мезгілде қолдану жағдайларын қоспағанда, химиотерапия алмаған 617 пациентте зерттелген. Ісіктегі PD-L1 экспрессиясының статусына қарамастан пациенттер зерттеуге қосылды. Емдеуден кейін 2 жыл ішінде жүйелі терапияны қажет ететін аутоиммундық ауруы бар немесе иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Рандомизация бастапқы диагноздағы метастаздық статусы, зерттеушінің бевацизумабты қолдану туралы шешімі және PD L1 статусы (CPS < 1, CPS 1-ден - < 10-ға дейін, CPS ≥ 10) бойынша стратификацияланды. Пациенттер екі емдеу тобының біріне рандомизацияланды (1:1): * 1-топ: пембролизумаб 200 мг + бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапия * 2-топ: плацебо + бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапия Рандомизациядан бұрын зерттеуші келесі төрт емдеу режимінің бірін таңдады: • Паклитаксел 175 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 • Паклитаксел 175 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 + бевацизумаб 15 мг/кг • Паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин • Паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин + бевацизумаб 15 мг/кг Барлық зерттелетін препараттар венаішілік инфузия түрінде енгізілген. Барлық зерттелетін препараттар әр 3 апталық емдеу циклінің 1-ші күні енгізілді. Цисплатинді әр 3 апталық емдеу циклінің 2-ші күні енгізуге болады. Бевацизумабты қолдану мүмкіндігін зерттеуші рандомизацияға дейін таңдаған. Пембролизумабпен емдеу RECIST v1.1 анықтағандай ауру өршуіне, жол берілмейтін уыттылыққа немесе пембролизумабпен емдеудің ең ұзақ ұзақтығы 24 айға дейін жалғасты. RECIST анықтағандай, егер пациент клиникалық тұрғыдан тұрақты болса және зерттеушінің пікірінше, клиникалық пайдасын алатын болса, пембролизумаб енгізу аурудың үдеуінен кейін рұқсат етілді. Ісік статусы 9-аптада, содан кейін бірінші жылы 9 апта сайын, содан кейін 12 апта сайын бағаланды. 617 пациенттің 548-інде (89%) PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM жинағы арқылы бағаланған CPS≥1 бар PD-L1 экспрессивті ісіктері болды. PD-L1 экспрессиясы бар ісіктері бар 548 пациенттің ішінде 273 пациент бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб тобына рандомизацияланған, ал 275 пациент бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапиямен біріктірілген плацебо тобына рандомизацияланған. Осы 548 пациенттің бастапқы сипаттамалары: орташа жас 51 жас (диапазоны: 22-ден 82 жасқа дейін), 16% 65 жастан жоғары; 59% еуропалықтар, 18% Азия тұрғындары, 1% афроамерикалықтар; 37% латиноамерикалықтар; 56% және 43% тиісінше 0 немесе 1 ECOG статусына ие болды; 63% зерттеу препараты ретінде бевацизумаб алды; аденокарциномамен 21% және аденоскамозды гистологиямен 5%; кейін болатын метастаздары бар немесе онсыз персистирленген немесе қайталанатын ауруы бар пациенттердің 39%-ы бұрын химиотерапияны жалғыз қабылдаған, ал 17%-ы хирургиямен біріктірілген химиотерапияны бұрын қабылдаған. Бастапқы соңғы нүктелер ЖӨ және ҮӨ болды (RECIST 1.1 критерийлеріне сәйкес BICR бағасы бойынша). Зерттеушінің бағасы бойынша RECIST v1.1 сәйкес екінші соңғы нүктелер ӨЖЖ және жауап ұзақтығы болды. Жоспарланған аралық талдауда зерттеу пембролизумабты химиотерапиямен және бевацизумабпен біріктіріп немесе онсыз қабылдау, химиотерапиямен және бевацизумабпен біріктірілген немесе онсыз плацебомен салыстырғанда ісікте рандомизацияланған CPS ≥ 1 PD-L1 экспрессиясы бар пациенттерде ЖӨ (ҚҚ 0.64; 95% СА 0.50, 0.81; p = 0.0001 мәні) және ҮӨ (ҚҚ 0.62; 95% СА 0.50, 0.77; p < 0.0001 мәні) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Зерттеу жалпы популяциядағы ЖӨ және ҮӨ көрсеткіштерінің статистикалық маңызды жақсарғанын да көрсетті. 45-кестеде ісіктегі PD-L1 экспрессиясы бар CPS ≥ 1 пациенттерде, KEYNOTE-826-да орташа бақылау ұзақтығы 21.3 ай болатын соңғы талдауда тиімділіктің негізгі көрсеткіштері көрсетілген. Соңғы талдауға негізделген ЖӨ және ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы 39 және 40-суреттерде көрсетілген. 45-кесте: KEYNOTE-826 зерттеуінде PD-L1 (CPS ≥ 1) көрсететін пациенттерде тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб 200 мг 3 апта және + бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапия* n=273 — Плацебо + бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапия* n=275 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 153 (56%) — 201 (73%) Медиана, айлар (95% CI) — 28.6 (22.1, 38.0) — 16.5 (14.5, 20.0) Қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.60 (0.49, 0.74) p мәні‡ — <0.0001 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 171 (63%) — 220 (80%) Медиана, айлар (95% CI) — 10.5 (9.7, 12.3) — 8.2 (6.3, 8.5) Қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.58 (0.47, 0.71) P мәні § — < 0.0001 Объективті жауап жиілігі ОЖЖ¶ (95% CI) — 69% (63, 74) — 51% (45, 57) Толық жауап % — 26% — 15% Ішінара жауап % — 43% — 36% Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — 19.2 (1.3+, 40.9+) — 10.4 (1.5+, 40.7+) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%) # — 56 — 46 Жауап ұзақтығы ≥ 24 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%) # — 48 — 30 * Химиотерапия (паклитаксел және цисплатин немесе паклитаксел және карбоплатин) † Кокстың стратификацияланған регрессиялық моделінің негізінде † Номиналды p мәні стратификацияланған логарифмдік-рангтік тест негізінде ¶ Жауап: толық немесе жартылай жауаппен дәлелденетін ең жақсы объективті жауап # Каплан Мейер есептеуі негізінде 39-сурет: PD-L1 экспрессиясы (CPS ≥ 1) бар пациенттердегі KEYNOTE-826 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы * Бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапия (паклитаксел және цисплатин немесе паклитаксел және карбоплатин) 40-сурет: PD-L1 (CPS ≥ 1) экспрессиясы бар пациенттерде KEYNOTE-826 зерттеуіндегі прогрессиясыз өміршеңдікке арналған Каплан-Майер қисығы * Бевацизумабпен немесе онсыз химиотерапия (паклитаксел және цисплатин немесе паклитаксел және карбоплатин) Асқазан немесе өңеш-асқазан өткелінің аденокарциномасы (GEJ) KEYNOTE-811: жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық HER2-оң асқазан немесе ем алмаған өңеш-асқазан өткелінің аденокарциномасы бар пациенттерде біріктірілген терапияны бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың трастузумаб + фторпиримидинмен және құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілген тиімділігі көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын KEYNOTE-811 сынағында зерттелді, оған бұрын метастаздық ауруға жүйелі терапия алмаған ісіктердегі PD-L1 экспрессиясының статусына қарамастан GEJ бар немесе HER2-оң таралған асқазан аденокарциномасы бар 698 пациент қатысты. Емдеуден кейін 2 жыл ішінде жүйелі терапияны қажет ететін аутоиммундық ауруы бар немесе иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар пациенттер зерттеуге қатыспады. Рандомизация PD-L1 статусы (CPS ≥ 1 немесе <1), химиотерапия режимі (5-фторурацил (5-ФУ)+ цисплатин [FP] немесе капецитабин + оксалиплатин [CAPOX]) және географиялық аймақ (Еуропа/Израиль/Солтүстік Америка/Австралия, Азия немесе әлемнің қалған елдері) бойынша стратификацияланды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланды (1:1); пероральді капецитабинді қоспағанда, барлық зерттелетін препараттар емдеу циклінің әр 3 аптасында вена ішіне инфузия түрінде енгізілді: • Пембролизумаб 200 мг, трастузумаб бірінші инфузия кезінде 8 мг/кг және келесі циклдерде 6 мг/кг, содан кейін зерттеушінің таңдауы бойынша біріктірілген химиотерапия: цисплатин 80 мг/м2 6 циклге дейін және 5-ФУ 800 мг/м2/күн 5 күн (FP) немесе оксалиплатин 130 мг/м2 6-8 циклге дейін және капецитабин 1000 мг/м2 14 күн ішінде күніне 2 рет (CAPOX). Пембролизумаб әр циклдің бірінші күнінде трастузумаб пен химиотерапия алдында енгізілді. • Плацебо, трастузумаб бірінші инфузия кезінде 8 мг/кг және келесі циклдерде 6 мг/кг, содан кейін зерттеушінің таңдауы бойынша біріктірілген химиотерапия: цисплатин 80 мг/м2 6 циклге дейін және 5-ФУ 800 мг/м2/күн 5 күн немесе оксалиплатин 130 мг/м2 6-8 циклге дейін және капецитабин 1000 мг/м2 14 күн ішінде күніне екі рет (CAPOX). Плацебо трастузумаб пен химиотерапияға дейін әр циклдің бірінші күнінде енгізілді. Пембролизумабпен, трастузумабпен және химиотерапиямен немесе плацебомен емдеу BICR расталған RECIST v1.1 анықтағандай аурудың үдеуіне, жол берілмейтін уыттылыққа немесе пембролизумабпен емдеудің ең ұзақ ұзақтығы 24 айға дейін жалғасты. Ісік статусын бағалау 6 апта сайын жүргізілді. KEYNOTE-811-ге рандомизацияланған 698 пациенттің 594-де (85%) PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM жиынтығын пайдаланумен бағаланған, CPS≥1 көрсеткіші бар PD-L1 экспрессиялайтын ісіктер болған. Ісіктегі CPS ≥ 10 PD-L1 экспрессиясы бар 594 пациенттің бастапқы сипаттамаларына мыналар кірді: орташа жасы 63 жас (диапазоны: 19-дан 85-ке дейін), 43%-ы 65 жастан асқан; 80% еркектер; 63%-ы еуропалықтар, 33%-ы Азия тұрғындары және 0.7%-ы афроамерикалықтар; және 42% ECOG 0 шкаласы бойынша және ECOG 1 шкаласы бойынша 58% статусы болды. Пациенттердің 98%-да метастаздық ауру (IV саты), ал 2% жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын ауру болды. 95%-да (n=562) MSI H қатысты емес ісіктері болды, 1%-да (n=8) MSI H ісіктері болды, ал 4%-да (n=24) статусы белгісіз болды. Пациенттердің 85%-ы CAPOX алды. Бастапқы соңғы нүктелер ҮӨ және ЖӨ болды (BICR RECIST 1.1. сәйкес бағаланды). Екінші соңғы нүктелер RECIST 1.1. пайдаланылған BICR негізіндегі ОЖЖ және DoR болды. Жалпы популяцияның екінші аралық талдауында зерттеу пембролизумабты трастузумабпен және химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған топпен салыстырғанда трастузумабпен және химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб тобына рандомизацияланған пациенттерде ҮӨ (ҚҚ 0.72; 95% СА 0.60, 0.87; p мәні 0.0002) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті, плацебо трастузумабпен және химиотерапиямен біріктірілді. Аралық талдау кезінде ЖӨ қатысты статистикалық маңызды айырмашылық анықталған жоқ. Орташа бақылау уақыты 15.4 айды құрады (диапазон: 0.3-тен 41.6 айға дейін). Жалпы популяцияда рандомизацияланған алғашқы 264 пациенттің арасында жүргізілген алғашқы аралық талдауда (пембролизумаб тобындағы 133 пациент және плацебо тобындағы 131 пациент) ОЖЖ статистикалық маңызды жақсарғанын байқады (74.4% қарсы 51.9%, бұл ОЖЖ 22.7% айырмашылығын білдіреді, [95% СА: 11.2, 33.7]; p- мәні 0.00006). 46-кестеде ісіктегі PD-L1 экспрессиясының CPS ≥ 1 пациенттерінің қосалқы тобы үшін екінші аралық талдаудағы негізгі тиімділік көрсеткіштері жинақталған, ал 41 және 42-суреттерде ҮӨ және ЖӨ үшін Каплан-Мейер қисықтары көрсетілген. 46-кесте: KEYNOTE-811 зерттеуінде PD-L1 (CPS ≥ 1) көрсететін пациенттерде тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб Трастузумаб және химиотерапия n=298 — Плацебо Трастузумаб және химиотерапия n=296 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 199 (67%) — 215 (73%) Медиана, айлар (95% CI) — 10.8 (8.5, 12.5) — 7.2 (6.8, 8.4) Қауіптер қатынасы * (95% CI) — 0.7 (0.58, 0.85) p-Value† — 0.0001 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 167 (56%) — 183 (62%) Медиана, айлар (95% CI) — 20.5 (18.2, 24.3) — 15.6 (13.5, 18.6) Қауіптер қатынасы * (95% CI) — 0.79 (0.64, 0.98) p мәні † — 0.0143 Объективті жауап жиілігі ОЖЖ‡ (95% CI) — 73% (67.7, 78.1) — 58% (52.6, 64.1) Толық жауап — 14% — 10% Ішінара жауап — 59% — 49% p мәні # — 0.00008 Жауаптың ұзақтығы Медиана, айлар (диапазон) — 11.3 (1.1+, 40.1+) — 9.5 (1.4+, 38.3+) Жауап ұзақтығы ≥ 6 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%) ¶ — 75% — 67% Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%) ¶ — 49% — 41% * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланбаған моделі негізінде † Стратификацияланбаған лог-рангтік тест негізінде номиналды p мәні; PD-L1 (CPS ≥ 1) экспрессиясы бар пациенттерде ешқандай формальді тест жүргізілген жоқ. ‡ Жауап: толық немесе жартылай жауаппен дәлелденетін ең жақсы объективті жауап # Стратификацияланбаған Миттинен және Нурминен тәсілі негізінде номиналды p мәні; PD-L1 (CPS ≥ 1) экспрессиясы бар пациенттерде ешқандай формальді тест жүргізілген жоқ. ¶ Каплан Мейер есептеуі негізінде 41-сурет: PD-L1 (CPS ≥ 1) экспрессиясы бар пациенттерде KEYNOTE-811 зерттеуіндегі прогрессиясыз өміршеңдікке арналған Каплан-Майер қисығы 42-сурет: PD-L1 экспрессиясы (CPS ≥ 1) бар пациенттердегі KEYNOTE-811 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы KEYNOTE-859: жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық HER2-теріс асқазан немесе ем алмаған өңеш-асқазан өткелінің аденокарциномасы бар пациенттерде біріктірілген терапияны бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың фторпиримидин және платина химиотерапиясымен біріктірілген тиімділігі HER2-теріс жалпы асқазан аденокарциномасы немесе ісіктегі PD-L1 экспрессия статусынан қамтитын GEJ бар 1579 пациентті көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын KEYNOTE-859 зерттеуінде зерттелді, олар бұрын метастаздық ауру үшін жүйелі терапия алмаған. Алдыңғы неоадъювантты және/немесе адъювантты терапия, егер ол рандомизациядан кемінде 6 ай бұрын аяқталған болса, рұқсат етілді. Емдеуден кейін 2 жыл бойы жүйелі терапияны қажет ететін аутоиммунды ауруы бар, иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар немесе бұрын иммундық бақылау пунктінің тежегіштерімен ем алған пациенттер зерттеуге қатысқан жоқ. Рандомизация PD-L1 статусы (CPS ≥ 1 немесе <1), химиотерапия режимі (5-ФУ+ цисплатин [FP] немесе капецитабин + оксалиплатин [CAPOX]) және географиялық аймақ (Еуропа/Израиль/Солтүстік Америка/Австралия, Азия немесе әлемнің қалған елдері) бойынша стратификацияланды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланды (1:1); пероральді капецитабинді қоспағанда, барлық зерттелетін препараттар емдеу циклінің әр 3 аптасында вена ішіне инфузия арқылы енгізілді: • Пембролизумаб 200 мг, цисплатинмен біріктірілген химиотерапия 80 мг/м2 және күніне 5-ФУ 800 мг/м2 5 күн бойы (FP) зерттеушінің таңдауы бойынша немесе оксалиплатин 130 мг/м2 және капецитабин 1000 мг/м2 күніне екі рет 14 күн ішінде (CAPOX ) 35-ке дейінгі циклдарда. Цисплатинмен немесе оксалиплатинмен емдеу ұзақтығы жергілікті ұлттық нұсқауларға сәйкес 6 циклмен шектелуі мүмкін. Пембролизумаб әр циклдің бірінші күнінде химиотерапияға дейін тағайындалды. • Плацебо, цисплатинмен біріктірілген химиотерапия 80 мг/м2 және күніне 5-ФУ 800 мг/м2 5 күн бойы (FP) зерттеушінің таңдауы бойынша немесе оксалиплатин 130 мг/м2 және капецитабин 1000 мг/м2 күніне екі рет 14 күн ішінде (CAPOX) 35-ке дейінгі циклдарда. Цисплатинмен немесе оксалиплатинмен емдеу ұзақтығы жергілікті ұлттық нұсқауларға сәйкес 6 циклмен шектелуі мүмкін. Плацебо химиотерапия алдында әр циклдің бірінші күнінде енгізілді. Пембролизумабпен және химиотерапиямен немесе плацебомен және химиотерапиямен емдеу BICR расталған RECIST v1.1 анықтағандай аурудың үдеуіне, жол берілмейтін уыттылыққа немесе пембролизумабпен емдеудің ең ұзақ ұзақтығы 24 айға дейін жалғасты. Ісік статусын бағалау 6 апта сайын жүргізілді. KEYNOTE-859-ға рандомизацияланған 1579 пациенттің 1235-де (85%) PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM жиынтығын пайдаланумен бағаланған, CPS≥1 көрсеткіші бар PD-L1 экспрессиялайтын ісіктер болған. Ісіктегі CPS ≥ 1 PD-L1 экспрессиясы бар 1235 пациенттің бастапқы сипаттамаларына мыналар кірді: орташа жасы 62 жас (диапазоны: 24-тен 86-ға дейін), 40% – 65 және одан жоғары; 70.4% еркектер; 55.5% еуропалықтар; 33.1% Азия тұрғындары; ECOG 0 шкаласы бойынша 36,5% және ECOG 1 шкаласы бойынша 58% статусқа ие болды. Пациенттердің 96%-да метастаздық ауру (IV саты), ал 4% жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын ауру болды. Пациенттердің 5%-да (n=66) MSI-H ісіктері болды. Пациенттердің 86%-ы CAPOX қабылдады. Бастапқы соңғы нүкте ЖӨ болды. Қосымша екінші соңғы нүктелер RECIST 1.1 пайдаланумен BICR негізіндегі ҮӨ, ОЖЖ және DOR болды. Зерттеу ЖӨ (ҚҚ 0.78; 95% СА 0.70, 0.87; p-<0.0001 мәні), ҮӨ (ҚҚ 0.76; 95% СА 0.67, 0.85; p-<0.0001 мәні) және ОЖЖ ( 51% [95% СА 47.7, 54.8] қарсы 42% [95% СА 38.5, 45.5]; p мәні 0.00009) жалпы популяциядағы химиотерапиямен біріктірілген плацебомен салыстырғанда пембролизумабты химиотерапиямен бірге қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде көрсеткіштердің статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Орташа бақылау уақыты 12 айды құрады (диапазон: 0.1-ден 45.9 айға дейін). 47-кестеде ісіктегі PD-L1 экспрессиясының CPS ≥ 1 пациенттерінің белгілі бір қосалқы тобы үшін негізгі тиімділік көрсеткіштері жинақталған және 43 және 44-суреттерде ЖӨ және ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисықтары көрсетілген. 47-кесте: KEYNOTE-859 зерттеуінде PD-L1 (CPS ≥ 1) көрсететін пациенттерде тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб Фторпиримидин және Платина препаратымен химиотерапия n=618 — Плацебо Фторпиримидин және Платина препаратымен химиотерапия n=617 ЖӨ Оқиғалар саны (%) — 464 (75%) — 526 (85%) Медиана, айлар (95% CI) — 13.0 (11.6, 14.2) — 11.4 (10.5, 12.0) Қауіптер қатынасы † (95% — 0.74 (0.65, 0.84) ‡-p мәні — < 0.0001 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 443 (72%) — 483 (78%) Медиана*, айлар (95% CI) — 6.9 (6.0, 7.2) — 5.6 (5.4, 5.7) Қауіптер қатынасы † (95% CI) — 0.72 (0.63, 0.82) ‡-p мәні — < 0.0001 Объективті жауап жиілігі ОЖЖ§ (95% CI) — 52% (48.1, 56.1) — 43% (38.7, 46.6) Толық жауап — 10% — 6% Ішінара жауап — 42% — 37% ¶-p мәні — 0.00041 Жауаптың ұзақтығы Медиана*, айлар (диапазон) — 8.3 (1.2+, 41.5+) — 5.6 (1.3+, 34.2+) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%) * — 41% — 26% * Каплан Мейер есептеуі негізінде † Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген ‡ Стратификацияланған лог-рангтік тест негізіндегі бір жақты p мәні § Жауап: толық немесе жартылай жауаппен дәлелденетін ең жақсы объективті жауап ¶ Стратификацияланған Миеттинен және Нурминен әдісіне негізделген бір жақты p мәні 43-сурет: PD-L1 экспрессиясы (CPS ≥ 1) бар пациенттердегі KEYNOTE-859 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдік бойынша Каплан-Майер қисығы 44-сурет: PD-L1 (CPS ≥ 1) экспрессиясы бар пациенттерде KEYNOTE-859 зерттеуіндегі прогрессиясыз өміршеңдікке арналған Каплан-Майер қисығы Талдау екі топтағы ісікте ≥ 1-ден < 10-ға дейін CPS немесе CPS ≥ 10 PD-L1 экспрессиясы бар пациенттерде KEYNOTE -859-да жүргізілді (48-кестені қараңыз). 48-кесте: KEYNOTE-859 зерттеуінде PD-L1 экспрессисын көрсететін пациенттерде тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб біріктірілген ем n=337 — Химиотерапия n=345 — Пембролизумаб біріктірілген ем n=279 — Химиотерапия n=272 CPS ≥ 1-ден < 10-ға дейін — CPS ≥ 10 ЖӨ ҚҚ (95% CI) — 0.83 (0.70, 0.98)* — 0.65 (0.53, 0.79)† ҮӨ ҚҚ (95% CI) — 0.83 (0.70, 0.99)* — 0.62 (0.51, 0.76)† ОЖЖ§ (95% CI) — 45% (39.7, 50.6) — 42% (37.0, 47.7) — 61% (54.6, 66.3) — 43% (37.1, 49.1) * Кокстың пропорционалды қаупінің стратификацияланбаған моделіне негізделген қауіптер қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумабпен біріктірілген ем) † Қауіптердің қатынасы (химиотерапиямен салыстырғанда пембролизумабпен біріктірілген терапия) Кокстың пропорционалды қаупінің стратификацияланған моделі негізінде § Жауап: толық немесе жартылай жауаппен дәлелденетін ең жақсы объективті жауап Өт жолдарының карциномасы (ӨЖК) KEYNOTE 966: жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық өт жолдарының карциномасы бар пациенттерде біріктірілген емді бақыланатын зерттеу Пембролизумабтың гемцитабинмен және цисплатинмен біріктірілген тиімділігі метастаздық ауру үшін алдыңғы жүйелі терапияны қабылдамаған жергілікті-таралған операция жасауға болмайтын немесе метастаздық ӨЖК бар 1069 пациентті қамтитын көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын зерттеу KEYNOTE-966-да зерттелді. Пациенттер ісіктегі PD- L1 экспрессиясына қарамастан зерттеуге енгізілді. Пациенттерде қан сарысуындағы билирубиннің қолайлы деңгейі болуы керек еді (< 1,5 x ҚЖШ немесе жалпы билирубин деңгейі > 1,5 x ҚЖШ қатысушылары үшін тікелей билирубин < ҚЖШ) және рандомизациядан бұрын өт жолдарының кез келген клиникалық маңызды обструкциясын жою қажет болды. Емдеуден кейін 2 жыл ішінде жүйелі терапияны қажет ететін аутоиммундық ауруы бар немесе иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар пациенттер зерттеуге қатысуға жіберілмеді. Рандомизация географиялық аймақ (Азия немесе Азиядан тыс), жергілікті дамыған немесе метастаздық обыр, сондай-ақ ағзаларда орналасуы (өт қабы, бауырішілік немесе бауырдан тыс холангиокарцинома) бойынша стратификацияланған. Пациенттер екі емдеу тобының біріне рандомизацияланды (1:1): • Пембролизумаб 1-ші күні 200 мг + гемцитабин 1000 мг/м2 және цисплатин 25 мг/м2 1-ші күні және 8-ші күні, 3 апта сайын • 1-ші күні плацебо + 1-ші күні және 8-ші күні гемцитабин 1000 мг/м2 және цисплатин 25 мг/м2, 3 апта сайын Барлық зерттелетін препараттар венаішілік инфузия түрінде енгізілген. Пембролизумабпен емдеу қолайсыз уыттылық немесе аурудың дамуына дейін жалғасты. Пембролизумабпен емдеу ең көбі 35 циклге немесе шамамен 24 айға созылды. Цисплатинмен емдеуді ең көбі 8 цикл бойы жүргізуге болады, ал гемцитабинмен емдеуді 8 циклден кейін жалғастыруға болады. Ісік статусын бағалау бастапқыда, содан кейін 6 апта сайын 54 апта, содан кейін 12 апта сайын жүргізілді. Зерттелетін популяцияның сипаттамалары келесідей болды: орташа жасы 64 жас (диапазоны: 23-тен 85 жасқа дейін), 47%-ы 65 жастан асқан; 52% еркектер; 49% еуропалықтар, 46% Азия тұрғындары; 46%-ы ECOG 0 және 54% ECOG 1 шкаласы бойынша статусқа ие болды; 31% пациенттерде В гепатиті инфекциясы, ал 3%-да С гепатиті инфекциясы болған. Бастапқы соңғы нүкте ЖӨ болды, ал екінші соңғы нүктелер RECIST 1.1 көмегімен BICR негізіндегі ҮӨ, ОЖЖ және DOR болды. Зерттеу химиотерапиямен біріктірілген плацебомен салыстырғанда химиотерапиямен біріктірілген пембролизумаб тобына рандомизацияланған пациенттерде соңғы талдауда жалпы өміршеңдіктің статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. 49-кестеде тиімділіктің негізгі көрсеткіштері жинақталған, ал 45 және 46-суреттерде орташа бақылау уақыты 11.6 ай болатын соңғы талдау негізінде ҮӨ және ЖӨ үшін Каплан-Мейер қисықтары көрсетілген (диапазон: 0,2-ден 37,5 айға дейін). 49-кесте: KEYNOTE-966 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау Соңғы нүкте — Пембролизумаб гемцитабин/цисплатинмен 3 апта сайын 200 мг n=533 — Гемцитабин/цисплатинмен плацебо n=536 ОВЅ Оқиғалар саны (%) — 414 (78%) — 443 (83%) Медиана, айлар (95% CI) — 12.7 (11.5, 13.6) — 10.9 (9.9, 11.6) Қауіптер қатынасы * (95% CI) — 0.83 (0.72, 0.95) †-p мәні — 0.0034 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 428 (80%) — 448 (84%) Медиана, айлар (95% CI) — 6.5 (5.7, 6.9) — 5.6 (4.9, 6.5) Қауіптер қатынасы * (95% CI) — 0.87 (0.76, 0.99) ‡ -p мәні — 0.0171 Объективті жауап жиілігі ОЖЖ% (95% CI) — 29.3% (25.4, 33.3) — 28.4% (24.6, 32.4) Толық жауап — 2.6% — 1.7% Ішінара жауап — 26.6% — 26.7% α-p мәні — 0.3610 Жауаптың ұзақтығы §, ¶ Медиана, айлар (95% CI) — 8.3 (1.2+, 33.0+) — 6.8 (1.1+, 30.0+) Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%) *¶ — 65% — 55% Жауап ұзақтығы ≥ 12 ай болатын пациенттердің арақатынасы (%) *¶ — 38% — 27% * Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделіне негізделген † Стратификацияланған лог-рангтік тест негізделген бір жақты p мәні. ОС нәтижесі 0.0200 мәнінің алдын ала белгіленген біржақты деңгейіне сәйкес келді ‡ Стратификацияланған лог-рангтік тест негізделген бір жақты p мәні. ҮӨ нәтижесі 0.0125 мәнінің алдын ала белгіленген біржақты деңгейіне сәйкес келмеді α Миеттинен және Нурминеннің стратификацияланған талдауына негізделген бір жақты p мәні. ОЖЖ нәтижесі 0.0125 мәнінің алдын ала белгіленген біржақты деңгейіне сәйкес келмеді § Толық жауапты немесе ішінара жауапты растайтын объективті жауап пациенттеріне негізделген ¶ Каплан Мейер есептеуі негізінде 45-сурет: KEYNOTE-966 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдікке арналған Каплан-Майер қисығы (ITT популяция) 46-сурет: Каплан-Майердің аурудың үдеуінсіз өміршеңдік қисығы, KEYNOTE-966 зерттеуі (ITT популяция) Егде жастағы тұрғындар Жалпы алғанда, ≥ 75 жастан асқан пациенттерде пембролизумаб монотерапиясын алатын жас пациенттермен салыстырғанда қауіпсіздікте айырмашылықтар болған жоқ. ≥ 75 жастан асқан пациенттердегі шектеулі қауіпсіздік деректеріне сүйене отырып, химиотерапиямен біріктіріп қабылдағанда, жас пациенттерге қарағанда, ≥ 75 жастан асқан пациенттерде пембролизумабтың төзімділігі төмен екендігі көрсетілді. 75 жастан асқан пациенттерде тиімділігі туралы деректерді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың тиісті бөлімінен қараңыз. Педиатриялық популяция KEYNOTE-051 зерттеуінде таралған меланомасы немесе PD-L1-оң таралған, қайталанатын немесе рефрактерлі тығыз ісіктері немесе лимфомасы бар 161 педиатриялық пациент (9 айдан 12 жасқа дейінгі 62 бала және 12 жастан 17 жасқа дейінгі 99 жасөспірім) 3 апта сайын 2 мг/кг пембролизумаб алды. Барлық пациенттер орта есеппен 4 доза (1-35 доза аралығы) пембролизумаб алды, бұл ретте 13 пациент (85.7%) пембролизумабты 2 дозада немесе одан да көп алды. Алғашқы диагноз бойынша қатысушылар ісіктердің 28 түрі бойынша іріктелді. Гистология бойынша ісіктердің ең жиі кездесетін түрлері Ходжкин лимфомасы (13.7%), мультиформалы глиобластома (9.3%), нейробластома (6.2%), остеосаркома (6.2%) және меланома (5.6%) болды. Зерттеуге 161 пациенттің 137-і тығыз ісіктермен, 22-і Ходжкин лимфомасымен және 2-еуі басқа лимфомалармен қосылды. Тығыз ісіктері және басқа лимфомалары бар пациенттерде ОЖЖ 5.8% құрады, бірде-бір пациентте толық жауап болған жоқ, ал 8 пациентте (5.8%) жауап ішінара болды. Ходжкин лимфомасының популяциясында (n = 22) 11 жастан 17 жасқа дейінгі пациенттерде бастапқы сипаттамалары орташа 15 жасты құрады; еркектер 64%; еуропоидтық нәсіл 68%; 77%-да Лански/Карноф шкаласы 90-100 болды, ал 23%-да шкала 70-80 құрады. Пациенттердің сексен алты пайызында алдыңғы екі немесе одан да көп терапия курсы болды, ал 64%-ында 3 немесе одан жоғары саты болды. IWG 2007 критерийлеріне сәйкес BICR-мен бағаланған ОЖЖ кХЛ бар бұл педиатрлік пациенттерде 54.5% құрады, 1 пациентте (4.5%) толық жауап болды, ал 11 пациентте (50.0%) ішінара жауап болды, ал Лугано 2014 критерийі көмегімен бағаланған ОЖЖ 63.6% болды, 4 пациентте (18.2%) толық жауап болды және 10 пациентте (45.5%) ішінара жауап болды. Меланомасы бар жасөспірімдердегі клиникалық зерттеу деректері өте шектеулі және препараттың тиімділігін анықтау үшін ересектердің деректерін экстраполяциялау қолданылған. KEYNOTE-051 зерттеуінде ем алған өршімелі меланомасы бар 5 жасөспірімнің ішінде бірде-бір пациент толық немесе ішінара жауап бермеді және 1 пациентте ауру тұрақтандырылды. Еуропадағы дәрілік заттар агенттігі Ходжкин лимфомасын емдеу кезінде педиатриялық популяцияның бір немесе бірнеше ішкі топтарында пембролизумабты зерттеу нәтижелерін ұсыну бойынша міндеттемені кейінге қалдырды (педиатриялық қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөл. қараңыз).

Емдеуді білікті және тәжірибелі онколог дәрігерлердің бақылауымен бастау және жүргізу керек PD-L1 бойынша тест Китруда препаратымен емдеу үшін пациенттерді таңдау валидацияланған тестпен расталған ісіктегі PD-L1 экспрессиясын анықтау негізінде ұсынылады. MSI/MMR анықтау бойынша тест Егер көрсетілімде көрсетілсе, Китруда препаратымен емдеу үшін пациенттерді іріктеуді валидацияланған тестпен расталған MSI-H/dMMR ісік статусын анықтау негізінде жүргізу ұсынылады. Дозалау режимі Ересек пациенттер үшін Китруда препаратының ұсынылатын дозасы әр 3 апта сайын 30 минут ішінде вена ішіне инфузия түрінде 200 мг немесе әр 6 апта сайын 400 мг құрайды. Китруда препаратының монотерапия ретінде кХЛ бар 3 жастан асқан педиатриялық пациенттерге немесе меланомасы бар 12 жастан асқан пациенттерге ұсынылатын дозасы 3 апта сайын 30 минут ішінде вена ішіне инфузия түрінде дене салмағының (дс) 2 мг/кг (максимум 200 мг дейін) құрайды. Біріктірілген емнің бөлігі ретінде қолданған кезде біріктірілімге кіретін барлық ісікке қарсы препараттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Китруда препаратымен емдеу аурудың өршуіне немесе жол берілмейтін уыттылыққа дейін (және қолдану үшін көрсетілсе, емнің максималды ұзақтығына дейін) жалғасуы керек. Атипті жауаптың пайда болуы туралы мәліметтер бар (мысалы, ісік көлемінің бастапқы қысқа мерзімді ұлғаюы немесе немесе кейіннен ісік көлемінің азайған, емнің алғашқы бірнеше айында шағын жаңа ошақтардың пайда болуы). Аурудың күшейе түскен бастапқы белгілері бар клиникалық тұрақты пациенттерге аурудың өршуі расталғанға дейін емдеуді жалғастыру ұсынылады. Меланомасы, ҰЖЕӨО немесе БЖО бар пациенттерде Китруда препаратымен адъювантты емді ауру қайталанғанға немесе қолайсыз уыттылық белгілері дамығанға дейін, немесе бір жылға дейінгі мерзімге жүргізеді. ҮНСБО неоадъювантты және адъювантты емдеу үшін пациенттер химиотерапиямен біріктірілген неоадъювантты Китруда терапиясын 3 апта сайын 200 мг 8 дозада немесе 6 апта сайын 400 мг 4 дозада немесе радикалды хирургияны жоққа шығаратын аурудың өршуіне дейін, немесе қолайсыз уыттылыққа дейін қабылдауы керек, Китруда препаратымен адъювантты емдеу кезінде монотерапия ретінде 3 апта сайын 200 мг 9 дозада немесе 6 апта сайын 400 мг 5 дозада немесе аурудың қайталануына немесе қолайсыз уыттылыққа дейін. Хирургиялық араласуды жоққа шығаратын аурудың үдеуі немесе химиотерапиямен біріктірілген неоадъювантты ем ретінде Китруда препаратын қолданумен байланысты қолайсыз уыттылық байқалған пациенттер, адъювантты ем ретінде Китруда препаратымен монотерапияны қабылдамауы тиіс. Емді тоқтата тұру немесе толық тоқтату Китруда препаратының дозасын төмендету ұсынылмайды. 1-кестеде сипатталғандай, жағымсыз реакцияларды емдеу үшін препарат қабылдауды тоқтату керек. 1-кесте. Китруда препаратымен емдеудің ұсынылатын өзгерістері Иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар — Ауырлығы — Емдеудің өзгеруі Пневмонит — 2 дәреже — Жағымсыз реакциялардың ауырлығы 0-1 дәрежеге* дейін төмендегенше емді тоқтата тұру* 3 немесе 4 дәреже, қайталанатын 2 дәреже — Тоқтату Колит — 2 немесе 3 дәреже — Жағымсыз реакциялардың ауырлығы 0-1 дәрежеге* дейін төмендегенше емді тоқтата тұру* 4 дәреже немесе қайталанатын 3 дәреже — Тоқтату Нефрит — 2 дәреже, креатинин деңгейінің > 1.5-тен қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) ≤ 3 есе жоғарылауымен — Жағымсыз реакциялардың ауырлығы 0-1 дәрежеге* дейін төмендегенше емді тоқтата тұру* 3 және одан жоғары дәреже, креатинин деңгейінің ҚЖШ-дан жоғары > 3 есе жоғарылауымен — Тоқтату Эндокринопатия — Бүйрек үсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің 2 дәрежесі және гипофизит Бүйрек үсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің 3 немесе 4 дәрежесі немесе гипофиз функциясының бұзылу симптомдары, 1 типті қант диабеті гипергликемиямен ≥ 3 (глюкоза > 250 мг/дл немесе > 13.9 ммоль/л) немесе кетоацидозбен Гипертиреоз ≥ 3 дәрежелі Гипотиреоз — Терапияны тоқтату және гормоналды орын басу емі арқылы бақылау Жағымсыз реакциялардың ауырлығы 0-1 дәрежеге* дейін төмендегенше емді тоқтата тұру* Эндокринопатияның 3 немесе 4 дәрежесі бар, жай-күйі 2 дәрежеге дейін және одан төменге жақсарған және гормоналды орын басу емінің көмегімен бақыланатын пациенттер үшін, егер бұл қажет болса, кортикостероидтардың дозасын азайтқаннан кейін Китруда препаратымен емдеуді жалғастыруға болады. Кері жағдайда, емдеу тоқтатылуы тиіс. Гипотиреозды орын басу емімен емдеуді үзбей түзетуге болады. Гепатит — 2 дәреже, АЛТ немесе АСТ деңгейінің ҚШЖ-дан 3-тен 5-ке дейін жоғары немесе билирубиннің ҚЖШ-дан 1.5-тен 3-ке дейін жоғарылауымен — Жағымсыз реакциялардың ауырлығы 0-1 дәрежеге* дейін төмендегенше емді тоқтата тұру* Ескерту: акситинибпен біріктірілімдегі пембролизумабпен ем қабылдаған БЖО бар пациенттер үшін бауыр ферменттерінің жоғары деңгейі болған кезде дозалау режимі бөлімін және осы кестеден кейін қолдану тәсілін қараңыз. — АЛТ немесе АСТ деңгейі жоғарылаған 3 және одан жоғары дәреже ≥ 5 есе ҚЖШ жоғары немесе ЖБ ≥ 3 есе ҚЖШ жоғары — Тоқтату 2 дәрежеде және АСТ немесе АЛТ жоғары деңгейінде емдеуді бастаған бауырда метастаздары бар пациенттерде бастапқы деңгейден АСТ немесе АЛТ ≥ 50% жоғарылауы және 1 апта және одан да көп уақыт ішінде осы жоғарылаудың сақталуы — Тоқтату Тері тарапынан реакциялар: — 3 дәреже немесе Стивенс-Джонсон синдромына немесе уытты эпидермальді некролизге күдік туындағанда — Жағымсыз реакциялардың ауырлығы 0-1 дәрежеге* дейін төмендегенше емді тоқтата тұру* 4 дәреже немесе Стивенс-Джонсон синдромы немесе уытты эпидермальді некролиз расталғанда — Тоқтату Басқа иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар — Ауырлық және реакция түрінің негізінде (2 немесе 3 дәреже) 3 немесе 4 дәрежелі миокардит 3 немесе 4 дәрежелі энцефалит 3 немесе 4 дәрежелі Гийен-Барре синдромы 4 немесе қайталанатын 3-ші дәреже — Жағымсыз реакциялардың ауырлығы 0-1 дәрежеге* дейін төмендегенше емді тоқтата тұру* Тоқтату Тоқтату Инфузиялық реакциялар — 3 немесе 4 дәреже — Тоқтату Уыттылық дәрежесі АҚШ Ұлттық обыр институтының жіктелуіне сәйкес анықталады (NCI-CTCAE, 4 басылым) *Егер емдеуге байланысты уыттылық Китруда препаратының соңғы дозасын енгізгеннен кейін 12 апта ішінде 0–1 дәрежеге дейін азайтылмаса немесе преднизонмен (немесе баламалы дозадағы басқа препаратпен) кортикостероидты емнің күніне ≤ 10 мг дозасын 12 апта ішінде азайту мүмкін болмаған жағдайда, Китруда препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн. Пембролизумабпен емді қайта бастау қауіпсіздігі иммунитетке байланысты миокардитті бастан өткерген пациенттерде анықталмаған. Монотерапия немесе біріктірілген ем ретінде 4 дәрежелі және ≥3 дәрежелі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар қайталанған жағдайда Китруда препаратымен емдеуді тоқтату керек (1-кесте). Классикалық Ходжкин лимфомасы бар пациенттерде 4 дәрежедегі гематологиялық уыттылық дамыған жағдайда, Китруда препаратын қолдануды жағымсыз құбылыстардың ауырлығы 0-1 дәрежеге дейін азайғанша, уақытша тоқтату қажет. БЖО кезінде акситинибпен біріктірілімдегі Китруда Акситинибпен біріктірілімдегі Китрудамен ем қабылдаған БЖО бар пациенттер үшін дозалау режимін анықтау үшін акситиниб препаратын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Китрудамен біріктіріп қолданған жағдайда акситинибтің дозасын 5 мг бастапқы дозадан жоғары арттыруды алты апта немесе одан да көп аралықтар арқылы қарастыруға болады. Акситинибпен біріктірілімдегі Китрудамен ем қабылдаған БЖО бар пациенттерде бауыр ферменттерінің деңгейі жоғарылаған кезде: • Егер АЛТ немесе АСТ деңгейлері қалыптың жоғарғы шегінен ≥ 3 есе жоғары, бірақ қалыптың жоғарғы шегінен 10 есе артудан төмен болса, жалпы билирубин деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен ≥ 2 есе жоғарылауы қатар жүрмесе, онда жағымсыз реакциялардың ауырлығы 01 дәрежеге дейін төмендегенше, Китруда және акситиниб препаратын қабылдауды тоқтату қажет. Кортикостероидпен емдеуді қарастыру қажет. Бір дәрілік затты қайта тағайындауды немесе көрсеткіштерді қалпына келтіргеннен кейін екі дәрілік затты кейіннен қайта тағайындауды қарастыруға болады. Акситиниб қайта тағайындалған жағдайда, акситинибтің медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес дозасын қысқартуды қарастыруға болады. • Егер АЛТ немесе АСТ қалыптың жоғарғы шегінен ≥ 10 есе жоғары болса немесе жалпы билирубин деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен ≥ 2 есе асатын қатарлас жоғарылауымен бірге қалыптың жоғарғы шегінен > 3 есе жоғары болса, Китруда және акситиниб препаратын қабылдауды толық тоқтату керек және кортикостероидты ем мүмкіндігін қарастырған жөн. Китруда ленватинибпен біріктірілген Китруданы ленватинибпен біріктіріп қолдану кезінде жағымсыз реакцияларды бақылау үшін бір немесе екі дәріні қабылдауды тоқтату немесе қажет болған жағдайда ленватиниб дозасын азайту ұсынылады. Китруда препаратының дозасын төмендету ұсынылмайды. Ленватинибке жағымсыз реакцияларды басқару жөніндегі ұсынымдарды ленватинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан оқу керек. Эндометриялық немесе бүйрек жасушалы обырын емдеу үшін ленватинибтің ұсынылатын дозасын төмендету 2-кестеде көрсетілген. 2-кесте: Жағымсыз реакциялар үшін ленватинибтің ұсынылатын дозасын төмендету Көрсетілімдері — Бастапқы доза — Бірінші дозаны төмендетіңіз — Екінші дозаны төмендетіңіз — Үшінші дозаны төмендетіңіз Эндометриялық карцинома — Тәулігіне бір рет 20 мг ішке — Тәулігіне бір рет 14 мг — Тәулігіне бір рет 10 мг — Тәулігіне бір рет 8 мг БЖО — Тәулігіне бір рет 20 мг ішке — Тәулігіне бір рет 14 мг — Тәулігіне бір рет 10 мг — Тәулігіне бір рет 8 мг Бүйректің ауыр жеткіліксіздігінде ленватинибтің ұсынылатын дозасын өзгерту Эндометриялық карциномасы немесе БЖО және бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 30 мл/мин аз, нақты дене салмағын пайдалана отырып, Коккрофт-Голт теңдеуі бойынша есептелген) пациенттерге ленватинибтің ұсынылатын дозасы күніне бір рет пероральді 10 мг құрайды. Ленватинибтің бүйректік уыттылығы туралы қосымша ақпаратты ленватинибті қолдану жөніндегі ақпаратты қараңыз. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі кезінде ленватиниб дозасының ұсынылатын өзгерістері Эндометриялық карциномасы немесе БЖО және бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью С) бар пациенттерге ленватинибтің ұсынылатын дозасы күніне бір рет пероральді 10 мг құрайды. Ленватинибтің гепатоуыттылығы туралы қосымша ақпаратты ленватинибті қолдану туралы ақпаратты қараңыз. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер ≥ 65 жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл немесе орташа дәрежедегі пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Китруда препараты ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелмеген. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл немесе орташа дәрежедегі пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Китруда препараты ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелмеген. Енгізу жолы және тәсілі Инфузиялық ерітіндіні енгізу Китруда препаратын вена ішіне инфузия арқылы 30 мин бойы енгізу керек. Китруда препаратын вена ішіне серпімелі немесе болюсті инъекция түрінде енгізуге болмайды. Китруда препаратын химиотерапиямен біріктіріп тағайындаған кезде Китруданы бірінші кезекте енгізу керек. Біріктірілімде енгізілген химиотерапиялық препараттарды тағайындау туралы ақпаратты да қараңыз. Инфузиялық ерітінді дайындау • Препаратты сілкуге болмайды. • Қолданар алдында Китруда препаратының ерітіндісі бар құтының температурасын бөлме температурасына (25 °C-ден аспайтын) жеткізу қажет. • Препаратты сұйылтпас бұрын құты 25 °C-ден аспайтын температурада 24 сағат бойы тоңазытқыштан тыс жерде болуы мүмкін. • Парентеральді қолдануға арналған басқа да препараттар сияқты дайын ерітіндіні енгізер алдында бөгде бөлшектерді және түсінің өзгерісін анықтау үшін көзбен қарау керек. Түссізден ашық сары түске дейінгі, ерітінді мөлдір, сәл бозаңданатын болуы тиіс. Көзге көрінетін бөлшектер пайда болған жағдайда ерітінді қолдану үшін жарамсыз болады. • Препараттың қажетті көлемін құтыдағы ерітіндіден 4 мл-ге (100 мг) дейін алу керек және в/і құюға арналған құрамында ақырғы концентрациясы 1–10 мг/мл сұйылтылған ерітіндіні дайындауға арналған натрий хлоридінің 0.9% ерітіндісі немесе 5% глюкоза ерітіндісі бар құтыға немесе пакетке құю қажет. Әрбір құтыда 4 мл ерітіндіні қалпына келтіруді қамтамасыз ету үшін қосымша 0.25 мл (құтыдағы жалпы көлемі – 4.25 мл) бар. Алынған ерітіндіні абайлап айналдыру арқылы араластырыңыз. • Микробиологиялық тазалық тұрғысынан дайын ерітіндіні дереу пайдалану керек. ИНФУЗИЯЛЫҚ ЕРІТІНДІНІ МҰЗДАТЫП ҚАТЫРУҒА БОЛМАЙДЫ! Дайын ерітіндіні дереу пайдалану мүмкін болмаған жағдайда (химиялық және физикалық тұрақтылықты ескере отырып) дайындалған ерітіндіні бөлме температурасында (25 °С-ден аспайтын температурада) 6 сағаттан асырмай сақтауды қоса, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада 96 сағаттан асырмай сақтауға болады. Егер препарат тоңазытқышта сақталса, в/і құюға арналған пакеттегі немесе құтыдағы ерітіндіні қолданар алдында бөлме температурасына дейін жеткізу керек. Дайын ерітіндіде мөлдірден ақ түске дейінгі ақуыз тәрізді бөлшектерді байқауға болады. Инфузиялық ерітіндіні енгізу • Инфузиялық ерітіндіні в/і 30 мин бойы инфузиялық жүйеге кіріктірілген немесе қосылатын, саңылау диаметрі 0.2-5.0 микрон болатын стерильді, апирогенді, ақуыз байланысы төмен сүзгіні пайдаланып, в/і құюға арналған жүйе арқылы енгізеді. • Осы в/і катетер арқылы басқа дәрілік препараттарды енгізуге болмайды. • Препарат тек бір рет қолдануға арналған. Құтыда қалған пайдаланылмаған бөлігін утилизациялаған жөн. • Пайдаланылмаған дәрілік препаратты немесе қалдықтарды жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Препаратты осы емдеу процедурасын жүргізу тәжірибесі бар дәрігер немесе орта медициналық қызметкер енгізеді.

Әсер етуші затқа немесе препарат құрамына кіретін кез келген қосымша заттарға аса жоғары сезімталдық

Қауіпсіздік бейінінің резюмесі Пембролизумаб көбінесе иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстармен астасады. Олардың көпшілігі, ауыр реакцияларды қоса, тиісті емді жүргізгеннен кейін немесе пембролизумабты тоқтатқаннан кейін жоғалды («Жекелеген жағымсыз құбылыстар сипаттамасын» қараңыз). Төменде және 3-кестеде келтірілген жағымсыз реакциялардың даму жиілігі туралы деректер себептілік байланысын бағалауға қарамастан барлық хабарланған жағымсыз реакцияларға негізделген. Пембролизумабпен монотерапия Монотерапия ретінде пембролизумабтың қауіпсіздігін бағалау ісіктердің әртүрлі типтері бар пациенттерде төрт дозалау режимінде жүргізілді (3 аптада бір рет дс 2 мг/кг, 3 аптада бір рет 200 мг немесе 2 немесе 3 аптада бір рет дс 10 мг/кг). Пациенттердің осы популяциясында бақылау уақытының медианасы 8.5 айды (1 күннен 39 айға дейінгі аралықта) құрады және шаршау (31%), диарея (22%) және жүрек айнуы (20%) пембролизумабты қолданған кезде анағұрлым жиі жағымсыз құбылыстар болды. Монотерапия ретінде қолданған кезде хабарланған жағымсыз құбылыстардың көбі ауырлық дәрежесі 1 немесе 2 болды. Иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстар және ауыр инфузиялық реакциялар анағұрлым ауыр жағымсыз құбылыстар деп танылды. Иммундық жүйемен байланысты жағымсыз реакциялардың жиілігі адъювантты режимде пембролизумабпен монотерапия үшін 37% – барлық дәрежелер үшін және 9% – 3-5 дәрежелер үшін және метастаздық ауруды емдеу жағдайлары кезінде барлық дәрежелер үшін – 25% және 3-5 дәреже үшін 6% құрады. Адъювантты терапия кезінде иммундық жүйемен байланысты жаңа жағымсыз реакциялар анықталған жоқ. Пембролизумаб химиотерапиямен біріктірілімде Біріктірілген емнің бөлігі ретінде қолданғанда емдеуді бастар алдында біріктірілген барлық ісікке қарсы қабылданылатын препараттардың медициналық қолдану туралы нұсқаулықтарын қараңыз. Клиникалық зерттеулерде 3 апта сайын 200 мг, 2 мг/кг мт немесе 10 мг/кг мт пембролизумаб қабылдайтын әртүрлі ісік типтері бар пациенттерде химиотерапиямен бірге пембролизумаб қауіпсіздігін бағалау жүргізілді. Пациенттердің бұл тобында ең көп таралған жағымсыз реакциялар анемия (53%), жүрек айнуы (51%), шаршау (35%), диарея (34%), іш қату (32%), құсу (29%), тәбеттің төмендеуі (28%), нейтропения (28%), деңгейдің төмендеуі болды нейтрофилдер (26%) және алопеция (25%). 3-5 дәрежелі ҰЖЕӨО бар пациенттерде жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі пембролизумаб пен химиотерапиямен біріктірілген емде 67% және тек химиотерапияны қолданғанда 66%, БМЖО бар пациенттерде бұл көрсеткіштер пембролизумабты қосумен біріктірілген ем үшін 85% және цетуксимабпен біріктірілген химиотерапия үшін 84%, ал өңеш карциномасы бар пациенттерде 86%, пембролизумабпен біріктірілген терапия үшін және тек химиотерапия үшін 83%, ҮНСБО бар пациенттерде - пембролизумабпен біріктірілген ем үшін 80% және тек химиотерапия үшін 77%, ал жатыр мойны обыры бар пациенттерде бұл көрсеткіштер пембролизумабпен біріктіру үшін 82% және тек химиотерапия үшін 75%, бевацизумабпен немесе онсыз, пациенттерде асқазан қатерлі ісігімен пембролизумабпен біріктірілген ем үшін 75% (трастузумабпен немесе онсыз химиотерапия) және трастузумабпен немесе онсыз химиотерапия үшін 79%, ал өт жолдарының карциномасы бар пациенттерде пембролизумабпен біріктірілген ем үшін 85% және тек химиотерапия үшін 84% құрады. Пембролизумаб тирозинкиназа тежегішімен (TKI) біріктірілімде Акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілген ем құрамында қолданған кезде акситинибке немесе ленватинибке арналған медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты (SmPC) қараңыз. Кең таралған БЖО қатысты ленватинибтің қауіпсіздігі туралы қосымша ақпарат алу үшін Киспликс препаратының медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын, ал жалпы эндометриялық обыр үшін Ленвима препаратының медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын қараңыз. Бауыр ферменттері жоғарылаған пациенттерде акситинибтің қауіпсіздігі туралы қосымша ақпаратты “Арнайы нұсқаулар” бөлімінен де қараңыз. Кең таралған БЖО кезінде акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілімдегі және кең таралған эндометрий обыры кезінде ленватинибпен біріктірілімдегі пембролизумаб қауіпсіздігі жағдайға байланысты клиникалық зерттеулерде күніне екі рет 5 мг акситинибпен немесе тәулігіне бір рет 20 мг ленватинибпен 3 апта сайын 200 мг пембролизумаб қабылдайтын кең таралған БЖО немесе кең таралған эндометриялық карциномасы бар пациенттерде бағаланды. Осы пациенттер топтарында ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар диарея (58%), гипертония (54%), гипотиреоз (46%), шаршау (41%), тәбеттің төмендеуі (40%), жүрек айнуы (40%), артралгия (30%), құсу (28%), салмақ жоғалту (28%), дисфония (28%), іштің ауыруы (28%), протеинурия (27%), алақан – табан эритродизестезия синдромы (26%), бөртпе ( 26%), стоматит (25%), іш қату (25%), тірек-қимыл аппаратының ауыруы (23%), бас ауыруы (23%) және жөтел (21%) болды. БЖО бар пациенттерде 3-5 дәрежелі жағымсыз реакциялар пембролизумабты акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілімде қолданғанда 80% және сунитинибте 71% құрады. Эндометриялық карциномасы бар пациенттерде 3-5 дәрежелі жағымсыз реакциялар пембролизумабты ленватинибпен біріктіріп қолданғанда 89% және тек химиотерапия үшін 73% құрады. Жағымсыз реакциялардың кестелік резюмесі Пембролизумабты монотерапия ретінде немесе химиотерапиямен немесе ісікке қарсы басқа дәрілік заттармен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде байқалған жағымсыз реакциялар 3-кестеде берілген. Бұл реакциялар ағзалар жүйесі мен жиілігі бойынша жіктеледі. Жиілігі өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100, < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000, < 1/100), сирек (≥ 1/10 000, < 1/1 000), өте сирек (< 1/10 000), белгісіз (қолда бар деректер бойынша жиілігіне баға беру мүмкін емес) ретінде анықталды. Әрбір топта жиілігі бойынша бөлінген жағымсыз құбылыстар олардың ауырлығының кему тәртібімен ұсынылған. Бір ғана пембролизумабты немесе біріктірілген емнің құрамдас бөліктерін қолданғанда туындауы белгілі жағымсыз реакциялар, тіпті егер бұл реакциялар біріктірілген еммен клиникалық зерттеулерде хабарланбаса да, осы препараттарды біріктіріп емдеу кезінде туындауы мүмкін. Пембролизумаб біріктірілімі туралы қосымша қауіпсіздік ақпаратын біріктірілген емнің тиісті компоненттеріне арналған қаптамалық нұсқаулықты қараңыз. 2-кесте. Пембролизумаб қабылдаған пациенттердегі жағымсыз құбылыстар Монотерапия — Химиотерапиямен біріктірілген — Акситинибпен немесе ленватинибпен біріктірілген Инфекциялар мен инвазиялар Өте жиі — несеп шығару жолдарының инфекциясы Жиі — пневмония — пневмония — пневмония Қан түзу және лимфа жүйесі тарапынан Өте жиі — анемия — анемия, нейтропения, тромбоцитопения — анемия Жиі — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения — фебрильді нейтропения, лейкопения, лимфопения — нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения Жиі емес — лейкопения, иммундық тромбоцитопения, эозинофилия — эозинофилия — эозинофилия Сирек — гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоз, гемолиздік анемия, таза эритроциттік аплазия — гемолиздік анемия, иммундық тромбоцитопения Иммундық жүйе тарапынан Жиі — инфузиялық реакциялар* — инфузиялық реакциялар* — инфузиялық реакциялар* Жиі емес — саркоидоз* Сирек — саркоидоз Белгісіз — тығыз ағзалар трансплантаттарының қабылданбай ажырауы Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар Өте жиі — гипотиреоз* — гипотиреоз* — гипотиреоз Жиі — гипертиреоз — бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі*, тиреоидит*, гипертиреоз* — бүйрек үсті безінің қыртысының жеткіліксіздігі*, гипертиреоз, тиреоидит* Жиі емес — бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі*, гипофизит*, тиреоидит* — гипофизит* — гипофизит* Сирек — гипопаратиреоз — гипопаратиреоз — гипопаратиреоз Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар Өте жиі — тәбеттің төмендеуі — гипокалиемия, тәбеттің төмендеуі — тәбеттің төмендеуі Жиі — гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия — гипонатриемия, гипокальциемия — гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия Жиі емес — 1 типті қант диабеті* — 1 типті қант диабеті* — 1 типті қант диабеті* Психикалық бұзылыстар Өте жиі — ұйқысыздық Жиі — ұйқысыздық — ұйқысыздық Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі — бас ауыруы — шеткері нейропатия, бас ауыруы — бас ауыруы, дисгевзия Жиі — бас айналуы, шеткері нейропатия, сылбырлық, дисгевзия — бас айналуы, дисгевзия, сылбыр — бас айналуы, шеткері нейропатия, сылбырлық Жиі емес — миастениялық синдром*, эпилепсия — энцефалит*, эпилепсия — миастениялық синдром*, энцефалит* Сирек — Гийен–Барре синдромы*, энцефалит*, миелит*, көру жүйкесінің невриті, менингит (асептикалық)* — миастениялық синдром, Гийен–Барре синдромы*, көру жүйкесінің невриті — көру жүйкесінің невриті Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Жиі — көздің құрғақтығы — көздің құрғақтығы — көздің құрғақтығы Жиі емес — увеит* — увеит* — увеит* Сирек — Фогт–Коянаги–Харад (ФКХ) синдромы — Фогт–Коянаги–Харад (ФКХ) синдромы Жүрек тарапынан бұзылулар Жиі — жүрек аритмиясы‡ (жыпылықтағыш аритмияны қоса) — жүрек аритмиясы‡ (жыпылықтағыш аритмияны қоса) — жүрек аритмиясы‡ (жыпылықтағыш аритмияны қоса) Жиі емес — миокардит, перикардтық жалқық, перикардит — миокардит*, перикардтық жалқық, перикардит — миокардит, перикардтық жалқық Тамырлар бұзылуы Өте жиі — гипертензия Жиі — гипертензия — гипертензия Жиі емес — васкулит* — васкулит* Сирек — васкулит* Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар Өте жиі — ентігу, жөтел — ентігу, жөтел — ентігу, жөтел Жиі — пневмонит* — пневмонит* — пневмонит* Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Өте жиі — диарея, іштің ауыруы*, жүрек айнуы, құсу, іш қату — диарея, құсу, жүрек айнуы, іштің ауыруы*, іш қату — диарея, іштің ауыруы*, жүрек айнуы, құсу, іш қату Жиі — колит*, ауыздың құрғауы — колит*, гастрит*, ауыздың құрғауы — колит*, панкреатит*, гастрит*, ауыздың құрғауы Жиі емес — панкреатит*, гастрит*, асқазан-ішек жолының ойықжарасы* — панкреатит*, асқазан-ішек жолының ойықжарасы* — асқазан-ішек жолының ойықжарасы* Сирек — ұйқы безінің экзокриндік жеткіліксіздігі, жіңішке ішектің перфорациясы, целиакия — ұйқы безінің экзокриндік жеткіліксіздігі, жіңішке ішектің тесілуі, целиакия — жіңішке ішектің тесілуі Белгісіз — ұйқы безінің экзокриндік жеткіліксіздігі, целиакия Бауыр тарапынан бұзылулар Жиі — гепатит* — гепатит* — гепатит* Сирек — склерозданатын холангит — склерозданатын холангит* Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар Өте жиі — қышыну*, бөртпе* — алопеция, қышыну*, бөртпе* — бөртпе*, қышыну* Жиі — ауыр тері реакциялары*, эритема, дерматит, терінің құрғауы, витилиго*, экзема, алопеция, акне тәрізді дерматит — ауыр тері реакциялары*, эритема, дерматит, терінің құрғауы, безеу тәрізді дерматит, экзема — ауыр тері реакциялары*, дерматит, терінің құрғауы, эритема, акне тәрізді дерматит, алопеция Жиі емес — псориаз, лихеноидты кератоз*, папулезді бөртпе, шаш түсінің өзгеруі — псориаз, лихеноидты кератоз*, витилиго*, папулезді бөртпе — экзема, лихеноидты кератоз*, псориаз, витилиго*, папулезді бөртпе, шаш түсінің өзгеруі Сирек — Стивенс-Джонсон синдромы, түйіндік эритема, уытты эпидермальді некролиз — Стивенс-Джонсон синдромы, түйіндік эритема, шаш түсінің өзгеруі — уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Өте жиі — бұлшықет ауыруы*, артралгия — бұлшықет ауыруы*, артралгия — артралгия, бұлшықет ауыруы*, миозит*, аяқ-қолдың ауыруы Жиі — миозит*, аяқ-қолдың ауыруы, артрит* — миозит*, аяқ-қолдың ауыруы, артрит* — артрит* Жиі емес — теносиновит* — теносиновит* — теносиновит* Сирек — Шегрен синдромы — Шегрен синдромы — Шегрен синдромы Бүйрек тарапынан бұзылулар Жиі — жедел бүйрек жеткіліксіздігі — нефрит* Жиі емес — нефрит* — нефрит*, интерстициальді цистит Сирек — интерстициальді цистит — интерстициальді цистит Жалпы бұзылулар Өте жиі — қажу, астения, ісіну*, гипертермия — қажу, астения, гипертермия — қажу, астения, ісіну*, гипертермия Жиі — тұмауға ұқсас синдром, қалтырау — ісіну*, тұмауға ұқсас синдром, қалтырау — тұмауға ұқсас синдром, қалтырау Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі Өте жиі — АЛТ және АСТ деңгейінің жоғарылауы — липаза, АЛТ және АСТ деңгейінің жоғарылауы, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы Жиі — АЛТ және АСТ деңгейінің жоғарылауы, сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, гиперкальцемия, қандағы билирубин, креатинин деңгейінің жоғарылауы — билирубин деңгейінің жоғарылауы, сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, гиперкальцемия — қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы, билирубин деңгейінің жоғарылауы, сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, гиперкальцемия Жиі емес — қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы — қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы † 2-кестеде ұсынылған жағымсыз реакциялардың жиілігі тек бір пембролизумабқа ғана қатысты емес, сонымен қатар негізгі аурудың немесе біріктіріп қолданылған басқа да дәрілік заттарды қабылдаудың салдары болуы мүмкін. † Брадиаритмия мен тахиаритмияны қамтитын стандартты сұраныс негізінде *Келесі терминдер бір ғана жағдайды емес, денсаулық жағдайын сипаттайтын өзара байланысты жағдайлар тобы болып табылады. • инфузиялық реакциялар (препаратқа аса жоғары сезімталдық, анафилаксиялық реакция, анафилактоидты реакция, аса жоғары сезімталдық, аса жоғары сезімталдықпен байланысты инфузиялық реакциялар және цитокиндердің босап шығу синдромы және сарысу құю ауруы) • саркоидоз (тері саркоидозы және өкпе саркоидозы) • гипотиреоз (микседема және иммунитетке байланысты гипотиреоз және аутоиммунды гипотиреоз) • бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі (Аддисон ауруы, жедел адренокортикальді жеткіліксіздік, салдарлы адренокортикальді жеткіліксіздік) • тиреоидит (аутоиммунды тиреоидит, «тыныш» тиреоидит, қалқанша безінің ауруы және жедел тиреоидит және иммунитетке байланысты тиреоидит) • гипертиреоз (Базедов ауруы) • гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарлық гипофизит) • 1 типті қант диабеті (диабеттік кетоацидоз) • миастениялық синдром (миастения гравис, оның ішінде өршуі) • энцефалит (аутоиммунды энцефалит, интерстициальді цистит) • Гийен-Барре синдромы (аксональді невропатия және демиелинизацияланған полинейропатия) • миелит (көлденең миелитті қоса) • асептикалық менингит (менингит, инфекциялық емес менингит) • увеит (хориоретинит, ирит және иридоциклит) • миокардит (аутоиммунды миокардит) • васкулит (орталық жүйке жүйесінің васкулиті, аортит, алып жасушалы артерит) • пневмонит (өкпенің интерстициальді ауруы, шоғырланған пневмония, иммундық пневмонит, өкпенің иммундық ауруы және өкпенің аутоиммунды аурулары) • іштің ауыруы (іштің жайсыздығы, іштің ауыруы және эпигастрий ауыруы) • колит (микроскопиялық колит, энтероколит, геморрагиялық энтероколит, аутоиммундық колит және иммунитетке байланысты энтероколит) • гастрит (эрозиялық гастрит және геморрагиялық гастрит) • панкреатит (аутоиммундық панкреатит, жедел панкреатит және иммунитетке байланысты панкреатит) • ұйқы безінің экзокринді жеткіліксіздігі (панкреатиндік жеткіліксіздік) • асқазан-ішек жолының ойық жарасы (асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы) • гепатит (аутоиммундық гепатит, иммунитетке байланысты гепатит, бауырдың дәрі-дәрмекпен зақымдануы және жедел гепатит) • склерозданатын холангит (иммунитетке байланысты холангит) • қышыну (есекжем, папулезді есекжем, жыныс мүшелерінің қышуы) • бөртпе (эритематозды бөртпе, фолликулярлы бөртпе, макулезді бөртпе, макуло-папулезді бөртпе, папулезді бөртпе, қышитын бөртпе, везикулярлы және гениталды бөртпе) • терінің ауыр реакциялары (эксфолиативті бөртпе, күлдіреуік, және ауырлығы ≥3 дәрежелі мынадай құбылыстардың кез келгені: тері васкулиті, буллезді дерматит, эксфолиативті дерматит, жайылған эксфолиативті дерматит, мультиформалы дерматит, қызыл жалпақ теміреткі, ауыз қуысының қызыл жалпақ теміреткісі, пемфигоид, қышыну, жайылған қышыну, бөртпе, эритематозды бөртпе, макуло-папулезді бөртпе, қышытатын бөртпе, пустулезді бөртпе, тері некрозы және уытты тері бөртпесі) • витилиго (тері депигментациясы, тері гипопигментациясы және қабақ гипопигментациясы) • лихеноидты кератоз (қызыл жалпақ теміреткі және склероатрофиялық теміреткі) • қаңқа-бұлшықет ауыруы (тірек-қимыл аппаратының жайсыздығы, арқаның ауыруы, қаңқа-бұлшықет сіресуі, кеудедегі қаңқа-бұлшықет ауыруы және қисық мойын) • миозит (миалгия, миопатия, некроздаушы миозит, ревматизмдік полимиалгия және рабдомиолиз) • артрит (буындардың ісінуі, полиартрит және буын жалқық, аутоиммунды артрит және иммунитетке байланысты артрит) • теносиновит (тендинит, синовит және сіңірдің ауыруы) • нефрит (аутоиммунды нефрит, иммунитетке байланысты нефрит, тубулоинтерстициальді нефрит және бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі немесе нефрит белгілері бар бүйректің жедел зақымдануы, нефроздық синдром, гломерулонефрит, жарғақшалық гломерулонефрит және жедел гломерулонефрит) • ісіну (шеткері ісіну, жайылған ісіну, гиперволемия, сұйықтықтың іркілуі, қабақтың ісінуі және еріннің ісінуі, беттің ісінуі, ошақталған ісіну және периорбитальді ісіну) Жекелеген жағымсыз құбылыстардың сипаттамасы Пембролизумаб төрт дозалау режимінде (3 апта сайын 2 мг/кг, 2 немесе 3 апта сайын 10 мг/кг немесе 3 апта сайын 200 мг) тағайындалған пациенттерде мынадай иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстар үшін деректер алынды. Аталған жағымсыз құбылыстары бар пациенттерді жүргізу бойынша ұсынымдар «Арнайы ескертулер» бөлімінде сипатталған. Иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстар Иммунитетке байланысты пневмонит Пневмонит тиісінше 1.9%, 1.1%, 0.2% және 0.1% пациенттерде ауырлық дәрежесі 2, 3, 4 немесе 5 жағдайларды қоса, пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 4.2% дамыды. Пневмониттің дамуына дейінгі уақыт медианасы 3.7 айды (2 күннен 27.2 айға дейінгі аралықта) құрады. Ұзаққа созылу медианасы 2.0 айды құрады (1 күннен 51.0+ айға дейінгі диапазонда). Пневмонит кеуде қуысы ағзаларының сәулеленуін алмаған (3.9%) пациенттерге қарағанда, кеуде қуысы ағзаларының сәулеленуін алған (8.1%) пациенттерде жиі дамыған. Пневмонит пациенттердің 1.7%-да пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Пневмониттен 196 пациент толық жазылды, 6-да – салдары болды. ҰЖЕӨО бар пациенттерде пневмонит тиісінше 2, 3, 4 немесе 5 дәрежелі пациенттерде 2.7%, 1.7%, 0.5% және 0.3% қоса, 6.1%-да дамыды. Жергілікті-таралған немесе метастаздық ҰЖЕӨО бар пациенттерде кеуде қуысы ағзаларының алдында болған сәулеленуі бар пациенттердің 8.9%-да пневмонит дамыды. кХЛ бар пациенттерде пневмонит (барлық дәрежедегі) тиісінше 5.2%-дан 10.8%-ға дейін дамыды. Иммунитетке байланысты колит Колит, тиісінше 0.6%, 1.1% және 0.1% пациентте 2, 3 немесе 4 дәрежелі жағдайларды қоса, пембролизумаб алған пациенттердің 2.1%-де дамыды. Колиттің дамуына дейінгі уақыт медианасы 4.3 айды (2 күннен 24.3 айға дейінгі диапазонда) құрады. Колит пациенттердің 0.6%-да пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Колит 132 пациентте, 2 пациентте – салдарымен шешілді. Пембролизумабпен монотерапия ретінде емделген БЖО бар пациенттерде колит жиілігі 6.5% (барлық дәрежелер), 3 дәрежелі – 2.0% және 4 дәрежелі – 1.3% құрады. Иммунитетке байланысты гепатит Гепатит тиісінше 0.2%, 0.7% және 0.1% пациенттерде 2, 3 немесе 4 дәрежелі жағдайларды қоса, пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 1.0%-да дамыды. Гепатиттің дамуына дейінгі уақыт медианасы 3.5 ай (8 күннен 26.3 айға дейінгі диапазонда) құрады. Ұзақтық медианасы 1.3 айды құрады (1 күннен 29.0+ айға дейінгі диапазонда). Гепатит пациенттердің 0.5%-да пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Гепатиттен 60 науқас жазылды. Иммунитетке байланысты нефрит Нефрит тиісінше 0.1%, 0.2% және < 0.1% пациенттерде 2, 3 немесе 4 дәрежелі жағдайларды қоса, пембролизумабты монотерапия ретінде қабылдаған пациенттердің 0.5%-да дамыды. Нефриттің дамуына дейінгі уақыт медианасы 4.2 айды (12 күннен 21.4 айға дейінгі диапазонда) құрады. Ұзаққа созылу медианасы 3.3 айды құрады (6 күннен 28.2+ айға дейінгі диапазонда). Нефриттің дамуына байланысты пембролизумабпен емдеуді тоқтату пациенттердің 0.2%-де қажет болды. Нефрит 25 пациентте шешілді, 5 пациентте асқыну байқалды. Пембролизумабты пеметрекседпен және платина препаратымен біріктірілімде қабылдаған жалпақ жасушалы емес ҰЖЕӨО бар пациенттерде нефрит туындау жиілігі 1.4%-ды: 3 дәрежеде – 0.8%-да және 4 дәрежеде – 0.4%-ды құрады. Иммунитетке байланысты эндокринопатия Пембролизумабты қабылдаған пациенттердің 1.0%-да, тиісінше пациенттердің 0.4%-да, 0.4%-да және 0.1%-да 2, 3 немесе 4 дәрежелі бүйрек үсті безі қабығының жеткіліксіздігі дамыды. Бүйрек үсті безі қабығының жеткіліксіздігінің дамуына дейінгі уақыт медианасы 5.4 айды (1 күннен 23.7 айға дейінгі диапазонда) құрады. Орташа ұзақтыққа қол жеткізілмеді (3 күннен 40.1+ айға дейінгі диапазонда). Бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі пациенттердің 0.2%-да пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Бүйрек үсті безінің қыртысының жеткіліксіздігі 28 пациентте жазылды, 11 асқынуларға әкелді. Гипофизит тиісінше 0.3%, 0.3% және < 0.1% пациенттерде 2, 3 немесе 4 дәрежелі жағдайларды қоса, пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 0.7%-да дамыды. Гипофизиттің дамуына дейінгі уақыт медианасы 5.9 айды (1 күннен 17.7 айға дейінгі диапазонда) құрады. Ұзаққа созылу медианасы 3.6 айды (3 күннен 48.1+ айға дейінгі диапазонда) құрады. Гипофизит пациенттердің 0.2%-да пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Гипофизит 23 пациентте, 8 пациентте – салдарымен шешілді. Гипертиреоз тиісінше 1.4% және 0.1% пациенттерде 2 немесе 3 дәрежелі жағдайларды қоса, пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 5.2%-да дамыды. Гипертиреоздың дамуына дейінгі уақыт медианасы 1.4 айды (1 күннен 23.2 айға дейінгі диапазонда) құрады. Ұзаққа созылу медианасы 1.6 айды (4 күннен 43.1+ айға дейінгі диапазонда) құрады. Гипофизит пациенттердің 0.1%-да пембролизумабты тоқтатуға әкелді. Гипертиреоз 326 (82.7%) пациентте жойылды, 11 салдары болды. Адъювантты терапия ретінде пембролизумаб монотерапиясын алған меланома, ҰЖЕӨО және БЖО бар пациенттерде гипертиреоздың жиілігі 11.0% құрады, олардың көпшілігі 1 немесе 2 дәрежеде болды. Гипертиреоз тиісінше 9.0% және 0.1% пациенттерде 2 немесе 3 дәрежелі жағдайларды қоса, пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 12.3%-да дамыды. Гипотиреоздың дамуына дейінгі уақыт медианасы 3.4 айды (1 күннен 25.9 айға дейінгі диапазонда) құрады. Ұзаққа созылу медианасына қол жеткізілген жоқ (2 күннен 63.0+ айға дейінгі диапазонда). Гипотиреоздың дамуына байланысты пембролизумабпен емдеуді тоқтату 6 (0.1%) пациентте қажет болды. Гипотиреоз 216 (23.0%) пациентте басылды, 16-да асқынулармен шешілді. кХЛ бар пациенттерде гипотиреоздың жиілігі 17% құрады, олардың барлығы 1 немесе 2 дәрежелі болды. Пембролизумабты монотерапия ретінде қабылдаған БМЖЖО бар пациенттерде гипотиреоз жиілігі 16.1%-ды (барлық дәрежедегі), 3 дәрежелі пациенттерде – 0.3%-ды құрады. Платина препаратымен химиотерапия және 5-ФУ біріктірілімінде пембролизумабпен ем қабылдаған БМЖЖО бар пациенттерде гипотиреоздың туындау жиілігі 15.2%, олардың барлығы 1 немесе 2 дәрежелі болды. Пембролизумабты акситинибпен немесе ленватинибпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде гипотиреоздың жиілігі 46.2% (барлық дәрежелер), 3 немесе 4 дәрежелі – 0.8% құрады. Адъювантты терапия ретінде пембролизумаб монотерапиясын алған меланома, ҰЖЕӨО және БЖО бар пациенттерде гипотиреоздың жиілігі 18.5% құрады, олардың көпшілігі 1 немесе 2 дәрежеде болды. Иммунитетке байланысты терінің жағымсыз реакциялары Пациенттердің тиісінше 0.1%, 1.3% және < 0.1%-да 2, 3 немесе 5 дәрежелі жағдайларды қоса, пембролизумаб қабылдаған пациенттердің 1.7%-да иммунитетке байланысты терінің ауыр реакциялары дамыды. Терінің ауыр реакцияларының пайда болу уақыт медианасы 2.8 айды (2 күннен 25.5 айға дейін) құрады. Ұзаққа созылу медианасы 1.9 айды құрады (1 күннен 47.1+ айға дейінгі диапазонда). Терінің ауыр реакциялары пациенттердің 0.2%-да пембролизумабты қолдануды тоқтатуға әкелді. Ауыр тері реакцияларынан 95 пациент жазылды, 2-де салдарымен. Стивенс-Джонсон синдромының және кейде өліммен аяқталған, уытты эпидермальді некролиздің сирек жағдайлары байқалды («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» және «Арнайы ескертулер» қараңыз). Классикалық Ходжкин лимфомасында аллогенді гемопоэздік дің жасушаларының трансплантация (ГДЖТ) асқынулары Классикалық Ходжкин лимфомасы бар 14 пациентке пембролизумабпен емделгеннен кейін гемопоэздік дің жасушалары аллогенді трансплантациясы жасалды. Олардың ішінде 6 пациентте жедел «қожайынға қарсы трансплантант» реакциясы (ҚҚТР) дамыды, 1 пациентте ҚҚТР созылмалы реакциясы, өлім жағдайлары болған жоқ, 2 пациентте қарқындылығы төмендетілген кондиционирлеу режимдерінен кейін бауырдың ауыр вена окклюзиялық ауруы дамыды, бір жағдай өліммен аяқталды. Трансплантациядан кейін бір пациентте қабылданып бірігу синдромы дамыды. Классикалық Ходжкин лимфомасы бар 32 пациентке пембролизумабпен емделгеннен кейін гемопоэздік дің жасушалардың аллогенді трансплантациясы жасалды. Олардың ішінде 16 пациентте жедел «қожайынға қарсы трансплантант» реакциясы (ҚҚТР) дамыды, 7 пациентте ҚҚТР созылмалы реакциясы, осы пациенттердің 2-еуі өлімге ұшырады. Бірде-бір пациентте бауырдың ауыр вена окклюзиялық ауруы дамымады. Трансплантациядан кейін бірде-бір пациентте қабылданып бірігу синдромы болған жоқ. Классикалық Ходжкин лимфомасы бар 14 пациентке пембролизумабпен емделгеннен кейін гемопоэздік дің жасушалары аллогенді трансплантациясы жасалды. Олардың 8 пациентінде «қожайынға қарсы трансплантант» реакциясы (ҚҚТР), 3-де ҚҚТР созылмалы реакциясы дамыды, фатальді жағдай жоқ. Бірде-бір пациентте бауырдың ауыр вена окклюзиялық ауруы дамымады. Трансплантациядан кейін бір пациентте қабылданып бірігу синдромы дамыды. БЖО емдеу үшін пембролизумабты акситинибпен біріктіріп қолданған кезде бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы Бұрын ем қабылдамаған БЖО бар пациенттердің клиникалық зерттеулерінде пембролизумабты акситинибпен біріктіріп қолданған кезде күтілгеннен жоғары, 3 және 4 дәрежелі АЛТ (20%) және АСТ (13%) деңгейінің жоғарылау жиілігі байқалды. АЛТ деңгейінің жоғарылағанға дейінгі уақыт медианасы 2.3 айды (7 күннен 19.8 айға дейінгі аралықта) құрады. Қалыптың жоғарғы шегінен ≥3 есе АЛТ деңгейі жоғарылаған (2-4 дәреже) пациенттерде 94% жағдайда АЛТ деңгейі 0-1 деңгейге дейін төмендеді. АЛТ деңгейі жоғары пациенттердің 59%-ы кортикостероидтармен жүйелі ем алды. Осы көрсеткіштердің қалпына келуі байқалған 84% пациентке пембролизумабпен (3%) немесе акситинибпен (31%) монотерапия немесе екі препараттың біріктірілімі (50%) тағайындалған. Бұл пациенттердің 55%-да қалыптың жоғарғы шегінен >3 есе АЛТ қайта жоғарылауы болмаған және қалыптың жоғарғы шегінен >3 есе АЛТ қайта жоғарылаған барлық пациенттерде осы көрсеткіштердің қалпына келуі байқалды. Бауыр тарапынан 5 дәрежелі жағымсыз құбылыстары болған жоқ. Зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқуы Пембролизумабпен монотерапия алған пациенттерде зертханалық көрсеткіштердің бастапқы деңгейден 3 немесе 4 дәрежеге дейін ауытқуы байқалғандардың үлесі мынадай болды: лимфоциттер санының төмендеуі – пациенттердің 9.4%, натрий деңгейі – 7.4%, гемоглобин – 5.8%, фосфат деңгейінің төмендеуі – 5.3%, глюкоза деңгейінің жоғарылауы – 5.3%, АЛТ – 3.3%, АСТ – 3.1%, сілтілік фосфатаза – 2.6%, калий деңгейінің төмендеуі – 2.3%, калий деңгейінің жоғарылауы – 2.1%, нейтрофилдер деңгейінің төмендеуі – 1.9%, тромбоцит төмендеуі – 1.8%, кальций деңгейінің жоғарылауы – 1.8%, билирубин жоғарылауы – 1.8%, кальций деңгейінің төмендеуі – 1.5%, альбумин деңгейінің төмендеуі – 1.4%, креатинин деңгейінің жоғарылауы – 1.3%, глюкоза деңгейінің жоғарылауы – 1.2%, лейкоциттер санының азаюы – 0.8%, магний деңгейінің жоғарылауы – 0.7%, натрий – 0.5%, гемоглобин деңгейінің жоғарылауы – 0.4% және магний деңгейінің төмендеуі – 0.2%. Химиотерапиямен бірге пембролизумабпен ем қабылдаған пациенттерде зертханалық көрсеткіштердің бастапқы деңгейден 3 немесе 4 дәрежеге дейін ауытқуын байқағандардың үлесі мынадай болды: нейтрофилдер деңгейінің төмендеуі – 41.3%, лимфоциттер санының төмендеуі – 26.9%, лейкоциттер санының төмендеуі – 24.8%, гемоглобин деңгейінің төмендеуі – 21.9%, тромбоцитопения – 14.9%, натрий деңгейінің төмендеуі – 11.0%, калий деңгейінің төмендеуі – 8.7%, фосфат – 8.1%, АЛТ деңгейінің жоғарылауы – 6.1%, АСТ– 5.7%, глюкоза деңгейінің жоғарылауы – 5.6%, билирубин деңгейінің жоғарылауы – 4.1%, кальций деңгейінің төмендеуі – 3.8%, креатинин деңгейінің жоғарылауы – 3.5%, калий деңгейінің жоғарылауы – 3.4%, сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы – 3.2%, альбумин деңгейінің төмендеуі – 2.9%, кальций деңгейінің жоғарылауы – 1.8%, глюкоза деңгейінің төмендеуі – 1.1%, натрий деңгейінің – 0.5% және гемоглобин жоғарылауы – 0.1% пациентте. Пембролизумабты акситинибпен немесе ленватинибпен біріктіріп алған пациенттерде зертханалық ауытқулар бастапқы деңгейінен 3 немесе 4 дәрежеге ауысқан пациенттер үлесі келесідей болды: липаза деңгейінің жоғарылауы – 23.0% (пембролизумаб пен акситиниб алған пациенттерде өлшенбеген), лимфоциттер санының төмендеуі – 12.0%, натрий деңгейінің төмендеуі – 11.4%, амилаза деңгейінің жоғарылауы – 11.2%, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы – 11.2%, АЛТ деңгейінің жоғарылауы – 10.4%, АСТ – 8.9%, глюкоза деңгейінің жоғарылауы – 7.8%, фосфат деңгейінің төмендеуі – 6.8%, калий деңгейінің төмендеуі – 6.1%, калий деңгейінің жоғарылауы – 5.1%, холестерин деңгейінің жоғарылауы – 4.5%, креатинин деңгейінің жоғарылауы – 4.4%, гемоглобин деңгейінің төмендеуі – 4.2%, магний деңгейінің төмендеуі – 4.0%, нейтрофилдер деңгейінің төмендеуі – 3.5%, сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы – 3.1%, тромбоцитоз – 3.0%, билирубин деңгейінің жоғарылауы – 2.8%, гипокальциемия - 2,2%, лейкопения – 1.7%, магний деңгейінің жоғарылауы – 1.6%, ХНҚ протромбин жоғарылауы – 1.5%, глюкоза деңгейінің төмендеуі – 1.4%, альбумин деңгейінің төмендеуі – 1.2%, гиперкальциемия – 1.2%, натрий деңгейінің жоғарылауы – 0.4% және гемоглобин – 0.1%. Иммуногенділік 3 аптада бір рет 2 мг/кг дозада, 3 аптада бір рет 200 мг немесе 2 немесе 3 аптада бір рет 10 мг/кг дозада пембролизумабты монотерапия ретінде қабылдаған пациенттердің 1.8%-да пембролизумабқа антиденелер тестілеу нәтижелері оң болды, бұл ретте пациенттердің 0.4%-да пембролизумабқа қарсы бейтараптандыратын антиденелер болды. Пембролизумаб-байланыстырушы немесе бейтараптандыратын антиденелердің пайда болуына байланысты фармакокинетика немесе қауіпсіздік бейініндегі өзгерістерді растайтын деректер жоқ. Педиатриялық популяция Ең жиі жағымсыз реакциялар (педиатриялық пациенттердің кемінде 20%-ында тіркелген) гипертермия (33%), құсу (30%), бас ауыруы (26%), іштің ауыруы (22%), анемия (21%), жөтел (21%) және іш қату (20%) болған. Монотерапия кезінде хабарланған жағымсыз реакциялардың көпшілігінің ауырлық дәрежесі 1 немесе 2. 47.2% пациентте 3-5 дәрежелі 1 немесе одан да көп жағымсыз реакция болған, олардың 3.1%-да өлімге әкелген 1 немесе одан да көп жағымсыз реакция болған. Қазіргі уақытта адъювантты ем алған IIB, IIC және III сатыдағы меланомасы бар жасөспірімдерде пембролизумаб қауіпсіздігі туралы ұзақ мерзімді деректер жоқ. Күтілетін жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Китруда препаратымен артық дозалану бойынша қазіргі уақытта ақпарат жоқ. Артық дозаланған жағдайда пациенттің жай-күйіне жағымсыз реакциялардың белгілері мен симптомдарының болуына мұқият бақылау жүргізілуі тиіс және пациент тиісті симптоматикалық ем алуы қажет.

Қадағалау Биологиялық дәрілік препараттарды қадағалауды жақсарту үшін, енгізілген препараттың атауы мен серия нөмірін нақтылап жазу керек. Арнайы ескертулер Емдеуші дәрігер пациентпен Китруда препаратымен емдеудің барлық қауіптерін талқылауы тиіс. PD-L1 экспрессиясын бағалау Ісікті PD-L1 экспрессия статусына бағалау кезінде жалған-теріс немесе жалған-оң нәтижелерді мейлінше азайту мақсатында валидацияланған және тұрақты әдістемені таңдау маңызды. Иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстар Пембролизумабты қабылдаған пациенттерде ауыр және өліммен аяқталған жағдайларды қоса, иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар байқалды. Пембролизумабпен емдеу кезінде туындайтын иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялардың көпшілігі қайтымды болды және пембролизумабпен емді уақытша тоқтату, кортикостероидтерді және/немесе симптоматикалық емді қолдану арқылы бақыланды. Пембролизумабпен ем аяқталғаннан кейін иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар да пайда болды. Біреуден артық ағза жүйесіне әсер ететін иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар бір мезгілде дамуы мүмкін. Иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар дамуына күдік болғанда ауру этиологиясын анықтау керек және аурудың басқа себептері бар-жоғын анықтау керек. Жағымсыз реакцияның ауырлығына негізделе отырып, пембролизумабпен емдеуді тоқтата тұрып, кортикостероидты препараттарды тағайындау мүмкіндігін қарастыру керек. Симптомдарды 1 немесе одан аз дәрежеге дейін азайтқан соң кортикостероидпен емдеуді тоқтатуды кортикостероидты препараттың дозасын біртіндеп төмендете отырып, кем дегенде 1 ай бойы жүзеге асыру керек. Кортикостероидтарды қолдану арқылы бақылауға берілмеген иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялары бар пациенттерге қатысты шектеулі деректер негізінде жүйелі иммуносупрессорларды қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Егер жағымсыз құбылыстар кортикостероидты препараттың дозасын (тәулігіне ≤ 10 мг преднизон (немесе баламалы дозадағы басқа препарат)) біртіндеп төмендеткеннен кейін ≤ 1 дәрежеге дейін төмендесе, соңғы дозаны енгізгеннен кейін 12 апта ішінде пембролизумабпен емдеуді қайта бастауға болады. Гормон орынбасатын емнің көмегімен бақыланатын эндокринопатиялардан басқа, 3 немесе 4 дәрежелі кез келген иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар қайталанған кезде пембролизумабпен емдеуді толық тоқтату керек. Бақылау зерттеулері бұрыннан аутоиммунды ауруы (AИУ) бар пациенттерде бұрыннан аутоиммунды ауруы жоқ пациенттерге қарағанда иммундық жауаптың бақылау нүктесінің тежегіштерімен емдеуден кейін иммунитетпен байланысты жағымсыз реакциялардың қаупі жоғары болуы мүмкін екенін көрсетеді. Сонымен қатар, негізгі аутоиммунды аурудың өршуі жиі анықталды, бірақ көптеген жағдайларда жеңіл және емделуге келеді. Иммунитетке байланысты пневмонит Пембролизумаб алған пациенттерде иммунитетке байланысты пневмонит дамығандығы туралы деректер бар. Пациенттердің жағдайын пневмонит белгілері мен симптомдарының бар болуына бақылау қажет. Пневмонитке күдіктенген кезде рентген диагностикасын қолдану және басқа себептерді жоққа шығару керек. Ауырлығы 2 дәрежелі және одан жоғары пневмонит диагностикалаған кезінде кейіннен доза төмендетуі болатын, бастапқы дозада тәулігіне 1-2 мг/кг преднизонға баламалы дозада кортикостероидты ем тағайындау керек. 2 дәрежелі пневмониті бар пациенттерде пембролизумабпен емді тоқтату керек және 3 мен 4 дәрежелі ауыр пневмонитте немесе ауырлығы 2 дәрежелі пневмониттің қайталануы кезінде емді толығымен тоқтату керек. Иммунитетке байланысты колит Пембролизумаб алған пациенттерде иммунитетке байланысты колит дамығандығы туралы деректер бар. Пациенттердің жағдайын колит белгілері мен симптомдарының болуына бақылау және басқа себептерді жоққа шығару қажет. Ауырлығы 2 дәрежелі және одан жоғары колит дамығанда кейіннен доза төмендетуі болатын, бастапқы дозада тәулігіне 1-2 мг/кг преднизонға баламалы дозада кортикостероидты ем тағайындау керек. 2 немесе 3 дәрежелі колит кезінде пембролизумабпен емдеуді тоқтату және 4 дәрежелі колит немесе 3 дәрежелі қайталанатын колит дамығанда емді тоқтату қажет. Асқазан-ішек жолдары перфорациясының потенциалды қаупін ескеру керек. Иммунитетке байланысты гепатит Пембролизумабпен емдеу кезінде пациенттерде гепатит дамуы мүмкін. Емдеу кезінде бауыр функциясының өзгеруін (емдеу курсының басында, емдеу кезінде және клиникалық бағалау нәтижелері бойынша кезең-кезеңімен) және гепатит симптомдарын бақылау және басқа себептерді жоққа шығару қажет. 2 дәрежелі гепатит кезінде преднизонның тәулігіне 0.5-1 мг/кг және 3 дәрежелі және одан жоғары гепатит дамығанда соңынан дозаны төмендету арқылы преднизонның тәулігіне 1-2 мг/кг дозасына баламалы дозамен кортикостероидты ем тағайындау керек. Бауыр ферменттерінің деңгейі жоғарылауына қарай пембролизумабпен емді тоқтата тұру немесе тоқтату керек. Иммунитетке байланысты нефрит Пембролизумабпен емдеу кезінде иммунитетке байланысты нефрит дамуы мүмкін. Бүйрек функциясының өзгеруін және бүйрек дисфункциясының басқа да себептерін анықтау үшін пациенттердің жағдайын бақылау қажет. 2 немесе одан жоғары дәрежелі нефрит анықталғанда бастапқы дозада кортикостероидты ем, кейіннен доза төмендетілетін преднизонның тәулігіне 1-2 мг/кг баламалы дозасын тағайындау керек. Креатинин деңгейінің жоғарылауына байланысты 2 дәрежелі нефритте пембролизумабпен емдеуді тоқтата тұру және 3 немесе 4 дәрежелі нефритте емді тоқтату қажет. Иммунитетке байланысты эндокринопатиялар Пембролизумабпен емдеу кезінде пациенттерде бүйрек үсті қабығының жеткіліксіздігі, гипофизит, 1 типті қант диабеті, диабеттік кетоацидоз, гипотиреоз және гипертиреозды қоса, ауыр эндокринопатиялар дамуы мүмкін. Ауыр эндокринопатиясы бар пациенттер үшін ұзақ гормон орынбасатын терапия қажет болуы мүмкін. Иммунитетке байланысты гипофизит Пембролизумаб қабылдайтын пациенттерде бүйрек үсті безі қабығының жеткіліксіздігі (бастапқы және қайталама) туралы хабарламалар бар. Пембролизумаб алған пациенттерде гипофизиттің даму жағдайлары хабарланған («Жағымсыз реакциялардың сипаттамасын» қараңыз). Пациенттерге гипофизит белгілері мен симптомдарына (гипопитуитаризмді қоса) қатысты бақылау жүргізу және басқа себептерді жоққа шығару қажет. Клиникалық қажет жағдайда бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігін және орын басушы гормондық терапияны емдеу үшін кортикостероидты ем тағайындау туралы мәселені қарастыру қажет. Пембролизумабты қабылдауды 2-дәрежелі бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі немесе гипофизит кезінде, орын басушы гормондық емді қолдану аясында осы жағдайлар қалыпқа келгенге дейін, кейінге қалдыру керек. Бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі немесе 3 және 4 дәрежедегі симптоматикалық гипофизит дамығанда пембролизумабпен емді тоқтата тұру немесе толықтай тоқтату қажет. Кортикостероидты препараттардың дозасын азайтқаннан кейін, қажет болса, пембролизумабпен емдеуді қайта бастау мүмкіндігін қарастыруға болады. Дұрыс гормон алмастыру емін қамтамасыз ету үшін гипофиз функциясын және гормондардың деңгейін бақылау керек. 1 типті қант диабеті Пембролизумаб алған пациенттерде диабеттік кетоацидозды қоса, 1 типті қант диабетінің даму жағдайлары байқалды. Гипергликемияны, диабет белгілерін немесе симптомдарын анықтау үшін пациенттердің жағдайын бақылау қажет. 1 типті диабет дамыған кезде инсулинді тағайындау қажеттілігін қарастыру керек, ал 1 типті диабет болған жағдайда ≥ 3 дәрежелі гипергликемия немесе кетоацидоз дамығанда метаболизмдік бақылауға жеткенге дейін пембролизумабпен емдеуді тоқтата тұру қажет. Қалқанша без функциясының бұзылуы Қалқанша без функциясының бұзылуы (гипотиреоз, гипертиреоз және тиреоидит) пембролизумабпен емдеудің кез келген кезеңінде дамуы мүмкін. Гипотиреоз бұрын сәулемен емдеуден өткен БМЖЖО бар пациенттерде жиі кездеседі. Қалқанша без функциясындағы өзгерістердің бар-жоғын (емдеу курсының басында, мезгіл-мезгіл емдеу кезінде және клиникалық бағалау нәтижелері бойынша) және қалқанша без функциясы бұзылуының клиникалық белгілері мен симптомдарының бар-жоғын бақылау қажет. Гипотиреозды емдеуді үзбей және кортикостероидтарды тағайындамай орынбасатын ем арқылы бақылауға болады. Гипертиреозды симптоматикалық емдеуге болады. Пембролизумабпен емдеуді гипертиреоз кезінде 3 және одан жоғары дәрежелі жағдай 1 және одан төмен дәрежеде жақсарғанға дейін уақытша тоқтата тұрады. Тиісті гормон орынбасу емін емді қамтамасыз ету үшін қалқанша безінің функциясын және гормондардың деңгейін бақылау керек. Жағдайы 2 немесе одан төмен дәрежеге дейін жақсарған және орын басушы гормондық еммен бақыланатын 3 немесе 4 дәрежелі эндокринопатиясы бар пациенттерде, егер көрсетілімдер болса, қажет жағдайда кортикостероидтардың дозасын азайтқаннан кейін пембролизумабпен емдеуді қайта бастау мүмкіндігін қарастыруға болады. Әйтпеген жағдайда, емдеуді тоқтату керек. Иммунитетке байланысты тері реакциялары Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде иммунитетке байланысты тері реакциялары пайда болған. Пациенттер тері реакцияларына қарап тексерілуі тиіс және басқа себептер жоққа шығарылуы қажет. Жағымсыз реакцияның ауырлық дәрежесіне қарай, 3 дәрежелі тері реакциясы кезінде пембролизумабпен емдеуді жай-күйі 1 және одан аз деңгейге дейін жақсарғанша тоқтата тұру немесе пембролизумабпен емдеуді тоқтату және кортикостероидты емді тағайындау керек. Пембролизумаб қабылдаған пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз (УЭН) дамығандығы туралы деректер бар. Стивенс-Джонсон және УЭН синдромына күдіктенген кезде пембролизумабты қолдануды тоқтатып, пациентті диагностикалау және тиісті ем алу үшін стационарға жіберу керек. Диагноз расталған кезде пембролизумабты қолдануды тоқтату қажет. Бұрын ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін тері реакциясын бастан өткерген пациенттерге басқа иммуностимуляциялайтын ісікке қарсы препараттармен емдеу кезінде пембролизумабты қолданғанда сақ болу керек. Басқа иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар Басқа клиникалық маңызы бар иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар дамуы мүмкін: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, Гийен-Барре синдромы, миастениялық синдром, гемолиздік анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозданатын холангит, гастрит, интерстициальді цистит, гипопаратиреоз, ұйқы безінің экзокриндік жеткіліксіздігі және перикардит. Жағымсыз реакцияның ауырлығына және типіне байланысты пембролизумабты 2 немесе 3 дәрежедегі құбылыстарда қолдануды тоқтатып, кортикостероидтармен емдеуді бастау керек. Егер жағымсыз реакцияның ауырлығы ≤ 1 деңгейге дейін төмендеген болса және бұл ретте преднизонның баламалы дозасына кортикостероидты ем дозасы күніне ≤ 10 мг-ға дейін төмендеген болса, пембролизумабтың соңғы дозасын енгізгеннен кейін 12 апта ішінде емдеуді жалғастыруға болады. Пембролизумабты қолдану кез келген қайталанатын 3-ші дәрежелі иммунитетке байланысты жағымсыз реакция және кез келген 4-ші дәрежелі иммунитетке байланысты жағымсыз реакция жағдайында біржола тоқтатылуы керек. Миокардит, энцефалит немесе 3 немесе 4 дәрежелі Гийен-Барре синдромы дамыған кезде пембролизумабпен емдеуді тоқтату қажет. Трансплантатпен байланысты жағымсыз реакциялар Тығыз ағза трансплантатының қабылданбай ажырауы PD-1 тежегіштерін алған пациенттерде ағза трансплантатының толық қабылданбай ажырауы туралы хабарламалар алынды. Пембролизумабпен емдеу реципиентте трансплантатты толық қабылданбай ажырауы қаупін арттыруы мүмкін. Пембролизумабпен емдеудің күтілетін пайдасын осы пациенттерде ағзалардың қабылданбай ажырауы қаупімен салыстырып бағалау қажет. Аллогенді гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы (ГДЖТ) кезіндегі асқынулар Пембролизумабпен емдеуден кейін аллогенді ГДЖТ «Қожайынға қарсы трансплантант» реакциясы (ҚҚТР), оның ішінде өліммен аяқталған және бауыр веналараның окклюзиясы (БВО) жағдайлары пембролизумабпен алдыңғы емнен кейін аллогендік ГДЖТ алған классикалық Ходжкин лимфомасы бар пациенттерде байқалды. Қосымша деректер белгісіз. Әрбір жекелеген жағдайда ГДЖТ әлеуетті пайдасын және трансплантация асқынуының ықтимал жоғары қаупін мұқият салыстыру керек («Жағымсыз реакциялар» бөл. қараңыз). Пембролизумабпен емдеу алдындағы аллогенді ГДЖТ Пембролизумабпен емделгеннен кейін анамнезінде аллогенді ГДЖТ бар пациенттерде жедел ҚҚТР жағдайлары, оның ішінде өліммен аяқталған ҚҚТР жағдайлары туралы хабарланған. Трансплантациядан кейін ҚҚТР-ды бастан өткерген пациенттер кейіннен пембролизумабпен емдеу кезінде ҚҚТР-ның жоғары қаупіне ұшырауы мүмкін. Анамнезінде аллогенді ГДЖТ бар пациенттерде пембролизумабпен емдеу пайдасын ҚҚТР қаупімен салыстыру керек. Инфузиялық реакциялар Пембролизумабты енгізген кезде ісіктері бар пациенттерде жоғары сезімталдық реакциясын және анафилаксиялық реакцияны қоса, ауыр инфузиялық реакциялар дамыды. 3 немесе 4 дәрежелі инфузиялық реакциялар дамығанда инфузияны тоқтату және пембролизумабпен емдеуді тоқтату керек (қолдану жөніндегі ұсынымдар бөлімін қараңыз). 1 немесе 2 дәрежелі реакция дамыған кезде пембролизумабпен емдеуді жалғастыруға болады, сондай-ақ қызуды төмендететін және антигистаминді препараттармен премедикацияны қолдануға болады. Пембролизумаб химиотерапиямен біріктірілген қолдану ≥ 75 жастағы пациенттер үшін пембролизумабпен және химиотерапиямен біріктірілген емді әлеуетті пайда мен қауіп арақатынасын әркімге жеке негізде мұқият қарастырғаннан кейін сақтықпен пайдаланған жөн. Аурумен байланысты сақтандыру шаралары Бұрын құрамында платина бар химиотерапия қабылдаған уротелиальді карциномасы бар пациенттерде пембролизумабты пайдалану Дәрігерлер қолайсыз болжау белгілері және/немесе аурудың тез үдемелі түрлеріне шалдыққан пациенттерге емдеуді бастар алдында пембролизумаб әсерінің анағұрлым кеш басталуын ескеруі тиіс. Уротелиальді карцинома кезінде химиотерапия тобымен салыстырғанда пембролизумабпен емдеу тобында алғашқы 2 ай ішінде өлім жағдайының анағұрлым көптігі байқалды. Алдыңғы құрамында платина бар емдеу кезінде аурудың тез үдеуі және бауырда метастаздардың болуы ерте өлім жағдайына әкелуіне байланысты факторлар болды. Цисплатинді қамтитын химиотерапияны жүргізу мүмкін емес пациенттерде PD-L1 (CPS ≥ 10) экспрессиясы бар уротелиальді карциномада пембролизумабты қолдану Карбоплатин негізінде біріктірілген химиотерапия алған пациенттердің, сондай-ақ монохимиотерапия тағайындалған пациенттердің деректері салыстырылды. Сонымен қатар, зерттеуде химиотерапияға қолдануға болмайтын ECOG ≥ 3 статусы бар әлсіз пациенттер үшін тиімділігі мен қауіпсіздігіне жеке талдау жүргізілмеген. Мұндай деректер болмаған жағдайда, жеке негізде пайда мен қауіптің әлеуетті арақатынасын мұқият қарастырғаннан кейін пембролизумабты сақтықпен қолдану керек. ҰЖЕӨО бар пациенттерде 1-ші ем желісінде пембролизумабты пайдалану Пембролизумабпен және химиотерапиямен біріктірілген ем кезінде жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі пембролизумабпен жүргізілген монотерапия немесе тек химиотерапияға қарағанда жоғары болды, бұл осы компоненттердің әрқайсысының үлесін көрсетеді. Пембролизумабты химиотерапиямен және пембролизумабпен монотерапиямен біріктіріп қолданған кезде тікелей салыстыру жоқ. Дәрігерлер бұрын емделмеген, ісіктері PD-L1 экспрессиялайтын пациенттерге емдеуді бастамас бұрын емдеуді (пембролизумабпен монотерапия немесе пембролизумабпен біріктірілімдегі химиотерапия) таңдаған кезде пайда мен қауіптің арақатынасын ескеруі тиіс. БМЖЖО бар пациенттерде 1-ші ем желісінде пембролизумабты пайдалану Жалпы, пембролизумабтың монотерапиясына немесе тек химиотерапияға қарағанда пембролизумабтың біріктірілген еміне жағымсыз реакциялардың жиілігі жоғары, бұл осы компоненттердің әрқайсысының үлесін көрсетеді. Ісігінде PD-L1 экспрессиясы анықталатын, бас пен мойынның жалпақ жасушалы обыры бар пациенттерді емдеуді бастар алдында, қолжетімді емдеу тәсілдері үшін (пембролизумабпен монотерапия немесе химиотерапиямен біріктірілімде пембролизумаб) әлеуетті пайда мен қауіп арақатынасын ескеру қажет. MSI-H немесе dMMR бар эндометрийдің кең таралған немесе қайталанатын қатерлі обырында пембролизумабты қолдану Пембролизумабты ленватинибпен біріктіріп қолдануды пембролизумаб монотерпиясымен тікелей салыстыру орындалмаған. Дәрігерлер MSI-H немесе dMMR сипаталатын эндометрийдің таралған немесе қайталанатын карциномасы бар пациенттерде емдеуді бастар алдында қолжетімді емдеу нұсқаларының (пембролизумабты жалғыз немесе ленватинибпен біріктірілген пембролизумаб) пайда/қауіп арақатынасын қарастыруы керек. Меланомасы бар пациенттерді адъювантты емдеу кезінде пембролизумабты қолдану ≥ 75 жастағы пациенттерде ауыр және күрделі жағымсыз реакциялар жиілігінің ұлғаю үрдісі байқалды. ≥ 75 жастағы пациенттерде пембролизумабты адъювантты меланома жағдайында қолдану қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі. БЖО бар пациенттерде 1-ші желілі ем үшін акситинибпен біріктірілімде пембролизумабты қолдану Пембролизумабты акситинибпен қолданған кезде таралған БЖО бар пациенттерде АЛТ және АСТ деңгейінің 3 және 4-дәрежелі жоғарылауы байқалды және күтілгеннен жоғары көрсеткіштер байқалды. Емдеуді бастағанға дейін және емдеу барысында мерзімді түрде бауыр ферменттерінің деңгейін бақылау керек. Дәрілік заттар монотерапия ретінде пайдаланылуымен салыстырғанда бауыр ферменттерінің деңгейін жиі бақылауды қарастыруға болады. Екі дәрілік заттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарын ұстану қажет (акситиниб үшін «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз). Пембролизумабты MSI-H/dMMR бар колоректальді обыры бар пациенттерде 1-ші ем желісі ретінде қолдану Жалпы өміршеңдік оқиғалары бойынша қауіп деңгейі пембролизумаб үшін емдеудің алғашқы 4 айындағы химиотерапиямен салыстырғанда жоғары болды, содан кейін пембролизумаб үшін ұзақ мерзімді өміршеңдік жақсарды. Пембролизумабты ӨЖК бар пациенттерде бірінші желідегі ем ретінде қолдану Холангит және өт жолдарының инфекциясы ӨЖК бар пациенттерде сирек емес. Холангит жағдайлары екі емдеу тобында да тіркелді (пембролизумаб + химиотерапия тобындағы қатысушылардың 11.2% және плацебо + химиотерапия тобындағы қатысушылардың 10.3%). Өт стенттері мен дренаждары бар пациенттерде холангит пен өт жолдарының инфекцияларының қаупі жоғары болды (пембролизумаб тобындағы пациенттердің 39.4% + химиотерапия плацебо тобындағы пациенттердің 29.3% + химиотерапия). ӨЖК бар пациенттерді (әсіресе өт стенттері бар пациенттерді) емдеу басталғанға дейін және одан әрі тұрақты түрде холангиттің немесе өт жолдары инфекцияларының дамуына мұқият бақылау керек. Клиникалық зерттеулерден шығарылған пациенттер Төменде көрсетілген: ОЖЖ-да белсенді метастаздары бар; Шығыс онкологтардың біріктірілген тобының (ECOG) бойынша жалпы денсаулық жағдайының көрсеткіші ≥ 2 шкаласы (уротелиальді карциноманы және ЖЖО қоспағанда); ЖИТС инфекциясы, В немесе С гепатиті бар (ӨЖК басқа); белсенді жүйелі аутоиммундық ауруы бар; интерстициальді өкпе ауруына шалдыққан; жүйелі кортикостероидты емді талап ететін алдында пневмонитпен ауыратын; анамнезінде басқа моноклональді антиденелерге ауыр аса жоғары сезімталдығы бар; ұзақтығы 12 аптадан астам кортикостероидтармен (преднизонның немесе басқа препараттың баламалы дозадағы тәулігіне > 10 мг) емдеуді талап ететін, 4 немесе 3 дәрежелі уыттылық ретінде айқындалатын, анамнезінде ипилимумабпен емдеуге байланысты иммуносупрессивті ем алатын және ауыр иммунитетке байланысты жағымсыз құбылыстары бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Белсенді инфекциялары бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды және пембролизумабты қолдану басталғанға дейін емделуі тиіс болды. Пембролизумабпен емдеу курсы кезінде пайда болатын белсенді инфекциялар тиісті дәрі-дәрмекпен емдеу арқылы бақыланды. Бастапқы деңгейде клиникалық маңызды бүйрек (креатинин > 1.5 x ҚЖШ) немесе бауыр бұзылулары (бауырда метастаздар болмаған жағдайда, АЛТ, АСТ > 2.5 x ҚЖШ) бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды, ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі және орташа мен ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер бойынша деректер шектеулі. Көз меланомасы бар пациенттерде Китруда препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша деректер шектеулі. Ықтимал жоғары қауіпті мұқият қарастырғаннан кейін мұндай пациенттерге тиісті консервативті еммен пембролизумабты тағайындауға болады. Педиатрияда қолдану Мелономасы немесе кХЛ бар педиатриялық пациенттерді қоспағанда, Китруда препаратын қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі 18 жасқа толмаған балаларда анықталмаған. Қолжетімді деректер «Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімдерде сипатталған. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пембролизумаб көлік құралдарын немесе механизмдерді басқару қабілетіне шамалы әсер етеді. Кейбір пациенттерде пембролизумабты қолдану кезінде шаршаңдық және бас айналу сезімі тіркелді.

Пембролизумабты жүкті әйелдерде қолдану туралы деректер жоқ. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер пембролизумабпен емдеу кезінде және пембролизумабтың соңғы дозасын енгізгеннен кейін кемінде 4 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы тиіс. Жүктілік Жүктілік кезінде пембролизумабты енгізу жүктілік немесе өлі туу жиілігінің жоғарылауын қоса алғанда, шаранаға теріс әсер етуі мүмкін. G4 (IgG4) адам иммуноглобулині плацентарлық бөгет арқылы өтеді, ал пембролизумаб IgG4 болып табылатындықтан, ол анадан дамып келе жатқан шаранаға берілуі мүмкін. Егер клиникалық пайда шарана үшін ықтимал қауіптен аспаса, Китруданы жүктілік кезінде пайдалану ұсынылмайды. Лактация Препараттың емшек сүтіне бөлінуі туралы белгісіз. Дәрілік препараттар емшек сүтіне бөлінуі мүмкін, сондықтан пембролизумабпен ем басталғанға дейін емізуді тоқтату ұсынылады. Егер клиникалық пайда бала үшін ықтимал қауіптен аспаса, препаратты емізу кезінде қолдануға болмайды.

Қазіргі уақытта пембролизумабпен дәрілік өзара әрекеттесу жөніндегі деректер жеткіліксіз. Пембролизумаб катаболизм арқылы жүйелі қан ағымынан шығарылады, сондықтан метаболизмдік дәрілік өзара әрекеттесулер күтілмейді. Пембролизумабтың фармакодинамикалық белсенділігі мен тиімділігіне ықтимал теріс әсерінен пембролизумабпен емдеу курсын бастар алдында жүйелі кортикостероидтарды немесе иммуносупрессанттарды қолданудан аулақ болу керек. Алайда, жүйелі кортикостероидтар немесе басқа иммуносупрессанттар пембролизумабпен ем басталғаннан кейін иммунитетке байланысты жағымсыз реакцияларды емдеу үшін пайдаланылуы мүмкін. Химиотерапиямен біріктірілімде Китруда препаратымен емдеген кезде кортикостероидтарды құсудың профилактикасы және/немесе химиотерапиямен байланысты жағымсыз реакцияларды жеңілдету үшін премедикация ретінде пайдалануға болады.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Қолданар алдында ерітіндіні бөлме температурасына дейін жеткізу керек. Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Сілкуге болмайды! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек. Дәріханалардан босату шарттары Рецепт арқылы