Кайендра таблетки 2 мг

Үлбірлі қабықпен қапталған 0,25 мг таблеткалар Бір таблетканың құрамында: белсенді зат – 0,25 мг сипонимод (0,278 мг сипонимод және фумар қышқылы, сокристалл түрінде) қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, кросповидон (А типі), глицерин дибегенаты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы Таблетка қабығы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172), темірдің қара тотығы (E172), тальк, соя лецитині, ксантан шайыры Үлбірлі қабықпен қапталған 2 мг таблеткалар Бір таблетканың құрамында: белсенді зат – 2,0 мг сипонимод (2,224 мг сипонимод және фумар қышқылы, сокристалл түрінде) қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, кросповидон (А типі), глицерин дибегенаты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы Таблетка қабығы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172), темірдің сары тотығы (E172), тальк, соя лецитині, ксантан шайыры. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған 0,25 мг таблеткалар Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «Т» және басқа жағында «» өрнегі бар, диаметрі 6.1 мм жуық, сызықтарсыз, жиектері қиғашталған ашық қызыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. Үлбірлі қабықпен қапталған 2 мг таблеткалар Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «II» және басқа жағында «» өрнегі бар, диаметрі 6.1 мм жуық, сызықтарсыз, жиектері қиғашталған ашық сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

- қабыну белсенділігінің қайталануларын және көрініс кезінде белгілерін айғақтайтын ауру ағымы белсенді салдарлы-үдемелі шашыранды склероз (СҮШС) бар ересек пациенттерді емдеу

ATX коды L04AA42 Әсер ету механизмі Сипонимод – сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторының модуляторы. Сипонимод G-ақуыздармен (GPCR), атап айтқанда S1P1 және S1P5 түрлерімен қатарласа жүретін бес S1P рецепторының екеуімен селективті байланысады. S1P1 рецепторларының функционалдық антагонисі лимфоциттер беткейіне көтеріліп, сипонимод олардың лимфа түйіндерінен шығуын кедергілейді. Бұл орталық жүйке жүйесінде (ОЖЖ) Т-лимфоциттердің кері айналымының төмендеуіне әкеледі және, осылайша, орталық қабынудың дамуын шектейді. Фармакодинамикалық әсері Шеткері қан лимфоциттері санының азаюы Сипонимод бірінші дозаны қабылдаудан кейін 6 сағат ішінде шеткері қан лимфоциттері санының дозаға тәуелді азаюын туындатады, бұл лимфоидты тіндердегі лимфоциттердің қайтымды секвестрациясымен байланысты. Ұзақ уақыт күнделікті қабылдау аясында лимфоциттер саны төмендеуін жалғастырып, шамамен 0,560 (0,271-1,08) жасуша/нЛ тең болатын ең аз орташа мәніне жетеді (90% СА), бұл CYP2C9 изоферментінің *1*1 немесе *1*2 генотипімен шығу тегі жапондық емес СҮШС бар типтес пациенттерде бастапқы деңгейінен 20-30% құрайды. Ұзақ уақыт күнделікті қабылдағанда лимфоциттердің төмен саны сақталады. СҮШС бар пациенттердің басым көпшілігінде (90%) лимфоциттер саны емді тоқтатудан кейін 10 күн ішінде қалыпты деңгейіне оралады. Лимфоциттер саны төмендеуінің қалдық әсері шеткері қанда препараттың соңғы дозасын қабылдаудан кейін 3-4 апта бойы сақталуы мүмкін. Жүректің жиырылу жиілігі және ырғағы Сипонимод қабылдау емдеудің басында ЖЖЖ және атриовентрикулярлы өткізгіштіктің уақытша азаюын туындатады (4.4 және 4.8 бөлімдерін қараңыз), бұл әсер ету механизмі бойынша жасушалардың гиперполяризациясына және қозудың төмендеуіне әкелетін S1P1 рецепторларын көтермелеу арқылы ішкі түзетілетін G-ақуызбен байланысқан калий өзекшелерінің белсенділенуімен байланысты. Дозаны бастапқы таңдау тұсында сипонимодтың S1P1 рецепторларына функционалдық антагонизмі себебінен демеуші дозаға дейін жетуге дейін жүретін GIRK өзектерінің бірізді десенсибилизациясы туындайды. QT аралығының ұзару ықтималдығы Арнайы QT-зерттеуінде сипонимодтың емдік (2 мг) және емдік деңгейінен жоғары (10 мг) дозаларының жүрек реполяризациясына ықпалы зерттелмеген. Сипонимод қабылдау кезінде QT аралығының ұзаруымен байланысты аритмогенді қуатының болуы расталмады. Сипонимод дозасын қабылдаудан кейін 3 сағаттан соң бастапқы мәнін 5 мс-ден жоғары түзете отырып, QTcF орташа плацебо-түзетілген мәнін (ΔΔQTcF) арттырды, орташа ең жоғары әсері 2 мг дозаны қабылдағанда 7,8 мс және 10 мг дозаны қабылдағанда 7,2 мс құрады. ΔΔQTcF үшін бір жақты 95% сенім аралығының жоғарғы шегі барлық уақыт нүктелерінде 10 мс-ден төмен күйде қалды. Санаттық талдауда емдеу аясында QTc > 480 мс аралығының ұзару жағдайлары, QTc аралығының бастапқы деңгейден > 60 мс ұзарған жағдайлары және түзетілген немесе түзетілмеген QT/QTc > 500 мс мәнінің ұзарған жағдайлары анықталмады. Өкпе функциясы Препаратты бір немесе бірнеше дозасын 28 күн бойы қабылдау өкпенің жеделдетілген тіршілік сыйымдылығынан (ӨЖТС) ЖДК1 және дем шығарудың сәттік көлемдік жылдамдығы 25-75% (СКЖ 25-75) шамасы бойынша бағалау жүргізілгенде тыныс жолдары кедергісінің клиникалық мәнді артуымен қатар жүрмеді. Емдік емес дозасын (> 10 мг) бір рет қабылдағанда аздап ЖДК1 төмендеу үрдісі білінді. Бірнеше дозасын қабылдау доза шамасына және тәулік уақытына қарамастан ЖДК1 және СКЖ 25-75% жеңіл және орташа өзгерістеріне әкелді, тыныс жолдарының кедергісі артатын клиникалық көріністермен қатар жүрмеді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі СҮШС бар пациенттерде тәулігіне бір рет 2 мг дозасына бағалау жүргізілетін III фаза зерттеуінде сипонимод тиімділігі зерттелді. СҮШС бар пациенттердің қатысуымен A2304 зерттеуі (EXPAND) A2304 зерттеуі қайталанулар болмаса немесе оларға байланыссыз, зерттеуге қосылуға дейін 3 ай бойы қайталану дәлелдері болмаса, соның алдындағы 2 жылда тіркелген құжатпен расталған үдеу белгілерімен және зерттеуге тіркелген сәтте Мүгедектікке ұшырау дәрежесін бағалаудың кеңейтілген шкаласы (EDSS) бойынша медианалық балл 3,0-ден 6,5 дейін болатын СҮШС бар пациенттерде рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын, оқиғалардың және кейіннен қадағалау кезеңінің ұзақтығы бойынша басқарылатын III фаза зерттеуі болды. Бастапқы EDSS медианасы 6,0 құрады. 61 жастан асқан пациенттер зерттеуге қосылмады. Ауру белсенділігіне қатыстысы, СҮШС кезіндегі қабыну белсенділігіне тән белгілер аурудың қайталануымен немесе көріністік зерттеулердің орындалуымен (яғни, T1-өлшенген кескіндердегі Gd-күшейтетін зақымданулар немесе T2-өлшенген кескіндердегі белсенді [жаңа немесе ұлғаятын] зақымданулар) байланысты болуы мүмкін. Пациенттер тәулігіне бір рет 2 мг сипонимод немесе плацебо қабылдау тобында 2:1 арақатынасында рандомизацияланды. Клиникалық бағалаулар скрининг кезінде, әр 3 ай сайын және қайталану уақытында жүргізілді. МРТ бағалаулары скрининг кезінде және әр 12 ай сайын жүргізілді. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі 3 ай бойы сақталатын EDSS мәнінің бастапқы мәннен, кем дегенде, 1 балл артуы ретінде айқындалатын (EDSS бастапқы мәні 5,5 немесе одан көп пациенттер үшін 0,5 балл артуы) мүгедектіктің 3-айлық расталған үдеу кезеңіне дейінгі уақыт (CDP) болды. Шешуші салдарлы соңғы нүктелері уақыт есебімен (T25W) 25-пұт жүріс тестісінің бастапқы мәннен, кем дегенде, 20% 3-айлық расталған нашарлауына дейінгі уақыт әрі, бастапқы мәнмен салыстырғанда, T2-өлшенген кескіндегі зақымдану көлемінің өзгеруі болды. Қосымша салдарлы соңғы нүктелер 6-айға дейінгі CDP уақытын, ми көлемінің пайыздық өзгерісін және қабыну ауруының белсенділік көрсеткіштерін (жыл ішінде қайталану жиілігі; МРТ әдісімен бағаланған зақымданулар) қамтыды. Зерттеудің эксплоративтік соңғы нүктесі символдар мен сандарды салыстыратын тест қолданумен анықталған когнитивтік өңдеу жылдамдығының өзгеруі болды. Жекелеген пациенттер үшін зерттеу ұзақтығы әртүрлі болды (зерттеу ұзақтығының медианасы 21 айға созылды, диапазон: 1 күннен 37 айға дейін). Зерттеу 1651 пациентті немесе сипонимод 2 мг (N=1105) немесе плацебо (N=546) қабылдау тобында рандомизациялауды қамтыды; сипонимод қабылдаған пациенттердің 82%-ы және плацебо алған пациенттердің 78%-ы зерттеуді аяқтады. Зерттеудің басталу сәтінде жас медианасы 49 жасты құрады, аурудың орташа ұзақтығы – 16 жыл, ал EDSS шкаласы бойынша орташа балл — 6,0. Пациенттердің 64%-да зерттеудің басталуына дейін 2 жыл бойы қайталанулар болмады, ал 76%-да бастапқы МРТ-сканерлеу кезінде гадолиний (Gd) күшейтетін зақымданулар болмады. Пациенттердің 78%-ы бұрын ШС себебімен ем қабылдаған. 3-айлық және 6-айлық CDP басталу уақыты сипонимод үшін, плацебомен салыстырғанда, 3-айлық CDP қаупінің 21% төмендеуімен (қауіптер қатынасы [HR] 0,79, p = 0,0134) және плацебомен салыстырғанда, 6-айлық CDP қаупінің 26% төмендеуімен (HR 0,74, р = 0,0058) едәуір кейінге шегерілді. 1 сурет EDSS үшін Каплан-Мейер қисықтары негізінде 3- және 6-айлық CDP бар пациенттер (толық іріктелуі бойынша талдау, A2304 зерттеуі) 3-айлық CDP дейінгі уақыт, плацебомен салыстырғанда — 6-айлық CDP дейінгі уақыт, плацебомен салыстырғанда (бастапқы соңғы нүкте) 6-айлық CDP бар пациенттер пайызы 6-айлық CDP бар пациенттер пайызы 3-айлық CDP бар пациенттер пайызы 3-айлық CDP бар пациенттер пайызыҚауіп бар пациенттер саныҚауіп бар пациенттер саныПлацебо (N = 546)Плацебо (N = 546)Сипонимод (N = 1099)Сипонимод (N = 1099)СипонимодСипонимодПлацебоПлацебо00101020203030404050500010102020303040405050006612121818242430303636424200661212181824243030363610991099947947781781499499289289101101440054654646346335235222322312412435350000Қауіп бар пациенттер саны Қауіп бар пациенттер саны СипонимодСипонимодПлацебоПлацебо1099109996096081181152552530630610610655546546473473361361230230128128373711 Қауіптер қатынасы: 0,79, p = 0,0134; (95% СА: 0,65, 0,95); қауіп төмендеуі: 21%Қауіптер қатынасы: 0,79, p = 0,0134; (95% СА: 0,65, 0,95); қауіп төмендеуі: 21%Қауіптер қатынасы: 0,74, p = 0,0058; (95% СА: 0,60, 0,92); қауіп төмендеуі: 26 %Қауіптер қатынасы: 0,74, p = 0,0058; (95% СА: 0,60, 0,92); қауіп төмендеуі: 26 % Зерттеу айы Зерттеу айы 3 кесте A2304 зерттеуінің клиникалық және МРТ нәтижелері Соңғы нүктелер — A2304 (EXPAND) Сипонимод 2 мг (n=1099) — Плацебо (n=546) Клиникалық соңғы нүктелері Тиімділігінің негізгі соңғы нүктесі: 3 ай ішінде мүгедектік үдеуі расталған пациенттердің пайыздық үлесі (негізгі соңғы нүкте) — 26,3% — 31,7% Қауіп төмендеуі 1 — 21% (p=0,0134) 3 ай ішінде 25-фут жүріс тестісі мәндерінің 20% артуымен расталған пациенттердің пайыздық үлесі — 39,7% — 41,4% Қауіп төмендеуі 1 — 6% (p=0,4398) 6 ай ішінде мүгедектік дәрежесінің үдеуі расталған пациенттердің пайыздық үлесі — 19,9% — 25,5% Қауіп төмендеуі 1 — 26% [(p=0,0058)]6 Жыл ішінде қайталану жиілігі (ARR) — 0,071 — 0,152 Жиілік төмендеуі 2 — 55% [(p<0,0001)] 6 МРТ соңғы нүктелері Бастапқы T2-өлшенген кескіндерден зақымдану көлемінің өзгеруі (мм3) 3 — +184 мм3 — +879 мм3 T2-өлшенген кескіндерінің зақымдану көлемі өзгеруінің айырмасы — –695 мм3 (p<0,0001) 7 Бастапқы мәнінен ми көлемінің пайыздық өзгерісі (95% СА)3 — –0,497% — -0,649% Ми көлемінің пайыздық өзгерісінің айырмасы — 0,152% [(p=0,0002)]6 T1-өлшенген кескіндердегі Gd-күшейтетін зақымданулардың орташа жиынтық саны (95% СА)4 — 0,081 — 0,596 Жиілік төмендеуі — 86% [(p<0,0001)] 6 Символдар мен сандар салыстырылатын тест қолданумен анықталған 4 балл нашарлауы бар пациенттер пайызы — 16,0% — 20,9% Қауіп төмендеуі 1 — 25% [(p=0,0163)]6 Үдеуге дейінгі уақытқа арналған Кокс модельдеуінен Қайталану оқиғаларына арналған модельден 12 және 24 ай ішіндегі орташа мәні 24 айға дейін 6 ай өткен соң расталған [Көп деңгейлі тестілеуде қамтылмаған және көп түрлілікке түзетілмеген соңғы нүктелер үшін номиналдық p мәні] Расталмаған p мәні; көп деңгейлі тестілеу рәсімі соңғы нүктеге дейін жетуге дейін тоқтатылды Зерттеу нәтижелері жыныстық тегі, жасы, зерттеуге дейін қайталану белсенділігі, МРТ нәтижелері бойынша аурудың бастапқы белсенділігі, ауруға шалдығу ұзақтығы және мүгедектіктің бастапқы көрсеткіштері негізінде жасақталған қосалқы топтарда, плацебомен салыстырғанда, сипонимод үшін 3- және 6-айлық CDP уақытында қауіптің ауыспалы, бірақ бірізді төмендеуін көріністеді. Белсенді ауруы бар пациенттердің қосалқы тобында (n=779) (зерттеуге дейінгі 2 жыл ішінде қайталануы болған және/немесе T1-өлшенген кескіндерде Gd-күшейтетін зақымданулар бастапқыда болған пациенттер ретінде айқындалған) бастапқы сипаттамалар жалпы қауыммен ұқсас болды. Зерттеудің басталуы тұсында жас медианасы 47 жасты құрап, ауруға шалдығудың орташа ұзақтығы 15 жыл, ал EDSS шкаласы бойынша орташа балл 6,0 болды. 3-айлық және 6-айлық CDP басталуына дейінгі уақыт сипонимод қабылдаған белсенді ауруы бар пациенттерде, тиісінше, плацебомен салыстырғанда, 31% (қауіптер қатынасы [HR] 0,69; 95% СА: 0,53, 0,91) және плацебомен салыстырғанда, 37% (HR 0,63; 95% СА: 0,47, 0,86) едәуір кейінге шегерілді. ARR жиілігі (расталған қайталанулар), плацебомен салыстырғанда, 46% төмендеді (ARR арақатынасы 0,54; 95% СА: 0,39, 0,77). T1-өлшенген кескіндерде Gd-арттыратын зақымданулардың қосынды саны жиілігінің салыстырмалы төмендеуі 24 ай ішінде, плацебомен салыстырғанда, 85% құрады (қауіптер арақатынасы 0,155; 95% СА: 0,104, 0,231). Т2-өлшенген кескіндерде зақымданулар көлемі өзгерісінің және ми көлемінің өзгеріс пайыздарының айырмасы (орта есеппен, 12 және 24 ай ішінде), плацебомен салыстырғанда, тиісінше, 1163 мм3 (95% СА: – 1484, – 843 мм3) және 0,141% (95% СА: 0,020, 0,261%) құрады. 2 сурет Белсенді СҮШС бар EDSS қосалқы тобында Каплан-Мейер қисығы негізіндегі үш және алты айлық CDP бар пациенттер (толық іріктелуі бойынша талдау, A2304 зерттеуі) 3-айлық CDP дейінгі уақыт, плацебомен салыстырғанда — 6-айлық CDP дейінгі уақыт, плацебомен салыстырғанда (бастапқы соңғы нүкте)6-айлық CDP бар пациенттер пайызы6-айлық CDP бар пациенттер пайызы3-айлық CDP бар пациенттер пайызы3-айлық CDP бар пациенттер пайызы 001010202030304040505000101020203030404050500066121218182424303036364242006612121818242430303636 516 516439439376376245245149149 48 481100263263221221164164112112 68 6819190000СипонимодСипонимодПлацебоПлацебо 516 516447447391391258258156156 51 5126326322522517117111511568682020 Қауіптер қатынасы: 0,63 (95% СА: 0,47, 0,86); қауіп төмендеуі:37%Қауіптер қатынасы: 0,63 (95% СА: 0,47, 0,86); қауіп төмендеуі:37%Қауіптер қатынасы: 0,69 (95% СА: 0,53, 0,91); қауіп төмендеуі: 31%Қауіптер қатынасы: 0,69 (95% СА: 0,53, 0,91); қауіп төмендеуі: 31% 1 01 0 0 00 0Сипонимод Плацебо Сипонимод (N = 516)Сипонимод (N = 516)Плацебо (N = 263)Плацебо (N = 263) Сипонимод (N = 516)Сипонимод (N = 516) Белсенді ауру белгілері мен симптомдары бар пациенттердің қосалқы тобында (n=827) (зерттеуге дейін 2 жыл ішінде қайталануы болған және T1-өлшенген кескіндерде Gd-күшейтетін зақымданулар бастапқыда болған пациенттер ретінде айқындалатын) 3-айлық және 6-айлық CDP тарапына аздап ықпалы болды (қауіп төмендеуі, тиісінше, 7% және 13% құрады). A2304 (EXPAND) зерттеуінің кейінгі талдауы сипонимодтың EDSS ≥7,0-ге дейін дамуын кешіктіретінін көрсетті (зерттеудің соңына дейін, яғни мүгедектер арбасына дейінгі уақыт), бұл тәуекелдің 38% төмендеуіне әкеледі (Кокс моделі бойынша HR 0,62; 95% ci: 0,41, 0,92). Каплан-Мейердің бағалауы бойынша 24 айға дейін EDSS ≥7,0-ге жеткен пациенттердің пайызы сипонимод тобында 6,97% және плацебо тобында 8,72% құрады. Белсенді VPRS бар науқастардың кіші тобында тәуекелдің төмендеуі 51% құрады (HR 0,49; 95% СА: 0,27, 0,90) және Каплан-Мейердің 24 айлық ұпайлары сипонимод тобында 6,51% және плацебо тобында 8,69% құрады. Бұл нәтижелер зерттеу сипатына ие болғандықтан, оларды сақтықпен түсіндіру керек. Балалар жасындағы пациенттер Еуропалық дәрілік заттар агенттігі шашыранды склерозды емдеу кезіндегі балалар жасындағы қауымның бір немесе одан көп қосалқы топтарында сипонимод қолданумен жүргізілген зерттеулер нәтижелерін қарауға ұсыну міндеттемесінен бас тартты (препаратты педиатриялық қолдану жөніндегі ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз).

Дозалау режимі Сипонимодпен емдеуді шашыранды склерозды емдеу тәжірибесі бар дәрігер бастауы және бақылауы тиіс. Емдеуді бастар алдында пациенттер үшін олардың CYP2C9 метаболизаторы статусын анықтау үшін CYP2C9 генотиптендіру өткізу қажет. CYP2C9*3*3 генотипімен пациенттерге сипонимод қолдануға болмайды. Енгізу әдісі және жолы Пероральді. Сипонимод ас ішуге байланыссыз қабылданады. Үлбірлі қабықпен қапталған таблетканы сумен ішіп, тұтастай жұту қажет. Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі CYP2C9*2*3 немесе *1*3 генотипімен пациенттерде ұсынылатын демеуші доза тәулігіне бір рет қабылдауға 1 мг құрайды (0,25 мг төрт таблетка). CYP2C9 генотипімен барлық қалған пациенттерге ұсынылатын сипонимодтың демеуші дозасы 2 мг құрайды. Кайендра тәулігіне бір рет қабылдауға арналған. Емдеу ұзақтығы Емдеуді 5 күн бойы дозаны біртіндеп арттырудан бастау керек. Емдеу бірінші және екінші күндері тәулігіне бір рет 0,25 мг дозаны қабылдаудан басталып, одан кейін алтыншы күннен бастап пациентке тағайындалатын сипонимодтың демеуші дозасына жету үшін үшінші күні тәулігіне бір рет 0,5 мг, төртінші күні тәулігіне бір рет 0,75 мг және бесінші күні тәулігіне бір рет 1,25 мг дозаларын қабылдауға ұласады (1 кестені қараңыз). Емдеу басталған алғашқы 6 күн ішінде ұсынылатын тәуліктік дозаны ас ішуге байланыссыз тәулігіне бір рет таңертең қабылдау керек. 1 кестеДемеуші дозаға жету үшін дозаны титрлеу режимі Титрлеу — Титрлеу дозасы — Титрлеу режимі — Доза 1 күн — 0,25 мг — 1 x 0,25 мг 2 күн — 0,25 мг — 1 x 0,25 мг 3 күн — 0,5 мг — 2 x 0,25 мг — ТИТРЛЕУ 4 күн — 0,75 мг — 3 x 0,25 мг 5 күн — 1,25 мг — 5 x 0,25 мг 6 күн — 2 мг 1 — 1 x 2 мг 1 — ДЕМЕУШІ ЕМ 1CYP2C9*2*3 немесе *1*3 генотипімен пациенттерде ұсынылатын демеуші доза тәулігіне бір рет (4 x 0,25 мг) қабылдауға 1 мг құрайды. Бесінші күні 0,25 мг қосымша әсері пациент қауіпсіздігіне қатер төндірмейді. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Емдеу басталған уақытта өткізіп алған доза (дозалар) Емдеудің алғашқы алты күні ішінде, егер бір күннің таңдалған дозасын өткізіп алса, дозаны титрлеу үшін жаңа қаптаманы қолдана отырып, емдеуді қайта бастау қажет. Алтыншы күннен кейін өткізіп алған доза Дозаны өткізіп алған жағдайда кейінгі дозаны келесі күні әдеттегі уақытта қабылдау керек; осы кейінгі дозаны екі еселеу керек емес. Емдеуді тоқтатудан кейін демеуші емнің қайта басталуы Бірізді күнделікті төрт немесе одан көп дозалармен демеуші емді тоқтату жағдайында дозаны титрлеу үшін жаңа қаптаманы қолданумен сипонимод қабылдауды қайта бастау қажет. Сипонимодпен емді тоқтату S1P рецепторының басқа модуляторын қолдануды тоқтатудан кейін сирек жағдайларда, оның симптомдарының жаңғыруын қоса, аурудың ауыр өршуі мәлімделді. Сипонимодпен емдеуді тоқтатудан кейін аурудың күрделі өршу мүмкіндігін қарастыру керек. Пациенттер сипонимод қабылдауды тоқтатудан және қажеттілігіне қарай тиісті емдеуді тағайындаудан кейін болуы мүмкін күрделі өршудің тиісті белгілерін анықтау немесе аурудың жоғары белсенділігінің оралуы тұрғысынан қадағалауда болуы тиіс. Сипонимодпен емді тоқтатудан кейін ол қанда 10 күнге дейін қалады. Осы уақыт кезеңі ішінде емнің басқа түрлерінің басталуы сипонимодтың қатар жүретін әсеріне әкеледі. СҮШС бар пациенттердің басым көпшілігінде (90%) лимфоциттер саны емдеуді тоқтатудан кейін 10 күн ішінде қалыпты деңгейіне оралады. Алайда, препараттың соңғы дозасын қабылдаудан кейін 3-4 апта ішінде шеткері лимфоциттер санының азаюы сияқты қалдық фармакодинамикалық әсерлерін байқауға болады. Осы кезең ішінде иммунодепрессанттарды қолдану иммундық жүйеге аддитивті әсер етуге әкелуі мүмкін, сондықтан да соңғы дозаны қабылдаудан кейін 3-4 апта бойы сақтық шарасын қадағалау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Кайендра препаратын қолдану тәсілін түсініп алу үшін емдеуші дәрігерге хабарласу қажет.

• әсер етуші затқа немесе жер жаңғағына, сояға немесе препарат құрамына кіретін қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; • иммундық тапшылық синдромы; • анамнездегі үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия немесе криптококкты менингит; • белсенді фазадағы қатерлі жаңа түзілімдер; • бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы); • осының алдындағы 6 ай ішінде миокард инфарктісі (МИ), тұрақсыз стенокардия, инсульт/транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ), декомпенсацияланған жүрек жеткіліксіздігі (стационарлық емдеуді талап ететін) немесе Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) жіктеуі бойынша III/IV класты жүрек жеткіліксіздігі диагностикаланған пациенттер; • II дәрежедегі Мобитц II атриовентрикулярлық (АВ) блокадасы, ІІІ дәрежедегі АВ блокадасы, жүректің синоартиальді блокадасы немесе анамнезінде синустық түйін әлсіздігі синдромы бар пациенттер, егер олар кардиостимуляторды пайдаланбаса; • CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) генотипі бойынша гомозиготалы пациенттер (баяу метаболизатор); • жүктілік кезінде және тиімді контрацепцияны қолданбайтын бала туу жасындағы әйелдерде.

Өте жиі: • бас ауыру • артериялық гипертензия • бауыр функциясы көрсеткіштерінің жоғарылауы Жиі: • белдемелі теміреткі (Herpes zoster) • меланоцитарлы невус • негіздік-жасушалық карцинома • лимфопения • бас айналу, құрысулар, тремор • макулалық ісіну • брадикардия, атриовентрикулярлы блокада (бірінші және екінші дәрежелі) • жүрек айну, диарея • аяқ-қолдың ауыруы • шеткері ісіну, астения • өкпе функциясы көрсеткіштерінің төмендеуі Жиі емес: • жалпақ жасушалы карцинома Сирек: • үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия Белгісіз: • криптококкты менингит Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Препаратты алғаш қабылдағанда немесе титрлеу фазасы кезінде артық дозалану дамуы болса, брадикардияның ықтималды белгілері мен симптомдарын анықтау мақсатында қадағалауды келесі күнгі таңертеңге дейін жалғастыру мүмкіндігімен пациенттің жай-күйін бақылап отыру керек. ЭКГ зерттеуін жүргізумен артериялық қысымының көрсеткіштерін, тамыр соғу жиілігін жүйелі бақылап отыру қажет. Сипонимод үшін спецификалық антидот жоқ. Сипонимод организмнен диализ немесе плазмаферез әдісімен елеулі мөлшерде шығарылмайды.

Инфекциялар қаупі Сипонимодтың негізгі фармакодинамикалық әсері шеткері қанда лимфоциттер санының бастапқы мәндерден 20-30% дейін дозаға тәуелді төмендеуі болып табылады. Бұл лимфоидты тіндерде лимфоциттердің қайтымды қайта таралуымен байланысты. Сипонимодтың иммундық жүйеге әсері инфекциялардың даму қаупін арттыруы мүмкін. Емдеуді бастар алдында таяуда жасалған толық қан талдауының нәтижелерін алу керек (яғни, соңғы 6 ай ішіндегі немесе алдыңғы емді тоқтатудан кейін). Толық қан талдауын емдеу басталғаннан кейін 3-4 айдан соң және одан әрі жылына кемінде бір рет, сондай-ақ инфекция белгілері анықталған жағдайда бағалау ұсынылады. Лимфоциттердің < 0,2 x 109/л абсолютті саны расталғанда дозаны 1 мг дейін төмендету керек, өйткені клиникалық зерттеулерде лимфоциттердің абсолютті саны < 0,2 x 109/л болатын пациенттерде сипонимод дозасы төмендетілді. 1 мг сипонимод қабылдап жүрген пациентте лимфоциттердің расталған < 0,2 x 109/л абсолютті саны 0,6 x 109/л деңгейіне жететін сәтке дейін сипонимодпен емді тоқтатуға әкелуі тиіс, осы орайда сипонимодпен емдеуді қайта бастау мүмкіндігін қарастыруға болады. Ауыр белсенді инфекциясы бар пациенттерде емдеуді бастау сауығуға дейін кейінге қалдырылу керек. Шеткері қан лимфоциттерінің санына ықпалының төмендеуі сияқты қалдық фармакодинамикалық әсерлер препарат қабылдауды тоқтатудан кейін 3-4 апта бойы сақталуы мүмкін екендіктен, осы бүкіл кезең ішінде инфекцияға қатысты қырағылықты сақтау керек («Тоқтату симптомдары қаупінің болуына көрсетілімдер» бөлімін қараңыз). Пациенттерге инфекция симптомдары туралы өз емдеуші дәрігеріне дереу мәлімдеуге қатысты нұсқау беру керек. Ем кезінде инфекция симптомдары бар пациенттерде тиімді диагностикалық және емдік стратегиялар қолданылуы тиіс. Егер пациентте күрделі инфекция дамыса, сипонимодпен емдеуді тоқтата тұру керек. Сипонимодты пайдалану кезінде криптококкты менингит (КМ) жағдайлары мәлімделді. КМ сәйкес симптомдары және белгілері бар пациенттерге жедел диагностикалық бағалау жүргізген жөн. Сипонимодпен емдеуді КМ жоққа шығарылуына дейін тоқтата тұру керек. КМ диагностикаланған жағдайда тиісті емдеуді бастау керек. S1P рецепторының модуляторларын, соның ішінде сипонимодты және шашыранды склерозды емдеуге арналған басқа препараттарды қоса қолдану кезінде үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияның (ҮМЛ) жағдайлары мәлімделді («ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар» бөлімін қараңыз). Дәрігерлер ҮМЛ бар екенін айғақтауы мүмкін клиникалық симптомдарды немесе магнитті-резонансты томография (МРТ) нәтижелерін мұқият қадағалауы тиіс. ҮМЛ күмән тудырғанда сипонимодпен емдеуді ҮМЛ жоққа шығарылуына дейін тоқтата тұру керек. ҮМЛ расталса сипонимодпен емдеуді тоқтату керек. Герпес вирусымен инфекция Сипонимодты қолдану кезінде кез келген уақытта герпес вирусымен инфекция жағдайлары (Varicella zoster (VZV) вирустары туғызған менингит немесе менингоэнцефалит жағдайларын қоса) туындауы мүмкін. Герпесті менингит немесе менингоэнцефалит дамыған жағдайда сипонимод қабылдауды тоқтату және герпестік инфекцияны тиісті емдеуді тағайындау керек. Желшешекке шалдығу немесе VZV қарсы толық вакцинация курсы туралы құжат жүзінде расталған деректері жоқ пациенттерді ем басталар алдында VZV антиденелерін анықтау үшін тексеру керек (төменде «Вакцинация» бөлімін қараңыз). Вакцинация VZV вирусына антиденелер болмағанда пациент препаратпен емнің басталуына дейін толық вакцинация курсынан өту керек, оны вакцинацияға толық иммундық жауап дамуына дейін 1 ай кейінге қалдырған дұрыс. Пациенттерге сипонимодты қабылдау кезінде және емдеуді тоқтатудан кейін 4 апта бойы аттенуирленген тірі вакциналарды қолданбау керек. Сипонимодпен емдеу кезінде вакцинация жасағанда оның тиімділігі төмендеуі мүмкін. Жоспарлы вакцинациядан 1 апта бұрын және вакцинациядан кейін 4 апта бойы емдеуді 1 аптаға тоқтату ұсынылады. Вакцинация үшін сипонимодпен емді тоқтатқанда ауру белсенділігінің оралуы мүмкін екенін ескеру керек (төменнен «Тоқтату симптомдары қаупінің болуына көрсетілімдер» бөлімін қараңыз). Ісікке қарсы, иммуномодуляциялайтын немесе иммуносупрессиялық ем қолданумен қатарлас емдеу Ісікке қарсы, иммуномодуляциялайтын немесе иммуносупрессиялық емдеуді (кортикостероидтарды қоса), осындай ем кезіндегі иммундық жүйеге аддитивті әсерлер қаупімен байланысты, сақтықпен тағайындау керек. Макулалық ісіну Көрінетін симптомдарымен немесе оларсыз макулалық ісіну, плацебоға (0,2%) қарағанда, сипонимод пайдалану кезінде (1,8%) жиірек білінді. Жағдайлардың көпшілігі емнің алғашқы 3-4 айы ішінде туындады. Сондықтан емдеу басталған соң 3-4 айдан соң офтальмологиялық бағалау жүргізу ұсынылады. Макулалық ісіну жағдайлары ұзақ мерзімді емдеу кезінде де орын алғандықтан, пациенттерге сипонимодпен емдеу барысында кез келген уақытта көру бұзылуларын мәлімдеу керек, сондай-ақ макулалық аумақты қоса, көз түбін қарап тексеру ұсынылады. Макулалық ісінуі бар пациенттерде осы жай-күй басылғанша сипонимодпен емді бастауға болмайды. Сипонимод анамнезінде қант диабеті, увеит немесе торқабықтың негізгі/қатар жүретін ауруы бар пациенттерде, макулалық ісінудің даму қаупінің ықтималды артуына байланысты, абайлап қолданылу керек. Бұл пациенттерге макулалық ісінуді анықтау мақсатында ем басталуына дейін және сипонимодпен емдеу барысында жүйелі офтальмологиялық тексеруден өтуге кеңес беріледі. Макулалық ісінуі бар пациенттерде сипонимодпен емді жалғастыру бағаланбады. Пациентте макулалық ісіну дамығанда сипонимод қабылдауды тоқтату ұсынылады. Макулалық ісіну басылған соң сипонимодпен емдеуді қайта бастау керек-керек емесі туралы шешім жасалғанда пациент үшін әркімге жеке ықтималды пайдасы мен қауіптері ескерілуі тиіс. Брадиаритмия Сипонимодпен емдеуді бастау жүректің жиырылу жиілігінің (ЖЖЖ) уақытша төмендеуіне әкеледі және атриовентрикулярлық блокадамен де байланысты болуы мүмкін. Cондықтан да емдеудің басында алтыншы күні демеуші дозаға жеткізу үшін дозаны титрлеу сызбасы қолданылады. Дозаны алғаш титрлеуден кейін ЖЖЖ төмендеуі бір сағат ішінде басталады, ал алғашқы күні төмендеуі ең көп дегенде шамамен 3-4 сағаттан соң болады. Дозаны біртіндеп арттыруды жалғастырғанда әріқарай ЖЖЖ төмендеуі келесі күндері байқалады, осы орайда, бірінші күнмен (бастапқы деңгейі) салыстырғанда, ең жоғары төмендеуге 5-6-шы күні жетеді. Дозаны қабылдаудан кейін абсолютті орташа сағаттық ЖЖЖ ең көбірек тәуліктік төмендеуі алғашқы күні байқалады, осы орайда, тамырдың соғу жиілігі минутына (мин/соғу), орта есеппен, 5-6 рет соғуға төмендейді. Дозаны қабылдаудан кейінгі төмендеуі келесі күндері азырақ білінеді. Дозалар қабылдауды жалғастырғанда жүрек ырғағы 6 күн өткен соң арта бастайды және емдеу басталған соң 10 күн ішінде плацебо деңгейіне жетеді. Минутына 40 рет соғудан төмен ЖЖЖ мәндері сирек байқалды. Атриовентрикулярлы өткізгіштік баяулауы көптеген жағдайларда І дәрежедегі атриовентрикулярлы (АВ) бөгет түрінде көрініс береді (электрокардиограммада PR аралығының ұзаруы). Клиникалық зерттеулерде ІІ дәрежедегі АВ-блокада, әдетте, Мобитц I типі (Венкебах бөгеті) емдеу басталған сәтте пациенттердің 1,7%-нан азында байқалды. Брадиаритмиялық құбылыстардың көпшілігі немесе атриовентрикулярлық өткізгіштіктің баялауы симптомсыз, өтпелі болды, 24 сағат ішінде жойылды және емдеуді тоқтатуды қажет етпеді. Дозаны қабылдағаннан кейін симптомдар пайда болса (бас айналуы, кеуде қуысындағы кардиальді емес ауыруы және бас ауыруы), тиісті клиникалық емді бастау керек және симптомдар жойылғанша бақылауды жалғастыру керек. Қажет болса, сипонимод әсерінен туындаған ЖЖЖ төмендеуін атропиннің немесе изопреналиннің парентеральді дозаларын енгізу арқылы қалпына келтіруге болады. Бұрын белгілі бір жүрек аурулары болған пациенттерде емдеуге кірісу жөніндегі нұсқаулар Алдын ала сақтану шарасы ретінде келесі жүрек аурулары бар пациенттер сипонимодтың алғашқы дозасын қабылдаудан кейін 6 сағат бойы брадикардия белгілері мен симптомдарының бар-жоғы тұрғысынан қадағалауда болуы тиіс: • синустық брадикардия (ЖЖЖ минутына 55 рет соғудан төмен), • I немесе II дәрежедегі АВ-блокада (Мобитц I типі), • анамнездегі миокард инфарктісі; • анамнезінде жүрек жеткіліксіздігі (NYHA бойынша І және ІІ класына жататын пациенттер). Осы пациенттер үшін дозаны қабылдау алдында және қадағалау кезеңінің соңында электрокардиография (ЭКГ) түсіру ұсынылады. Егер дозаны қабылдаудан кейін брадиаритмия немесе өткізгіштікпен байланысты симптомдар немесе егер дозаны қабылдаудан кейін 6 сағаттан соң ЭКГ-да ІІ немесе одан жоғары дәрежедегі АВ-блокаданың жаңа басталуы немесе 500 мсек және одан көп түзетілген QTc аралығы білінсе, тиісті емдеуді бастау және симптомдар басылғанша/көрсеткіштер қалпына келгенше қадағалауды жалғастыру керек. Егер фармакологиялық емдеу қажет болған жағдайда, екінші дозадан кейінгі 6 сағаттық мониторингті қайталаумен мониторингтеуді түні бойы жалғастырған жөн. Жүрек ырғағының күрделі бұзылуларының немесе елеулі брадикардияның қаупіне орай, сипонимодты келесі бұзылулары: • анамнезінде симптоматикалық брадикардия немесе қайталамалы естен танулар; • бақыланбайтын гипертензия, немесе • емделмеген ауыр ұйқы кезіндегі апноэ бар пациенттерге қолдануға болмайды. Осындай пациенттерде сипонимодпен емдеу, егер күтілетін пайдасы ықтималды қауіптерінен басым болған жағдайда ғана, қарастырылу керек; емдеудің басталуына дейін мониторингтеудің ең лайықты стратегиясын анықтау үшін кардиолог кеңесін алу керек. QT зерттеуі кезінде тікелей QT ұзартатын маңызды әсері болмады, ал сипонимод QT аралығының ұзаруымен байланысты аритмогенді қуатымен астаспады. Емдеуді бастау ЖЖЖ төмендеуіне және титрлеу фазасы кезінде QT аралығының жанама ұзаруына әкелуі мүмкін. Сипонимод QT аралығының (QTc 500 мсек көбірек) елеулі ұзаруы бар немесе QT аралығын ұзартатын дәрілік заттар қабылдаған пациенттерде зерттелмеді. Егер сипонимодпен емдеу алдын ала ағымдағы клиникалық мәнді QT ұзаруы болған немесе аритмогенді қасиеттері белгілі QT ұзартатын дәрілік заттармен емдеуден өткен пациенттерде қарастырылса, емдеудің басталуына дейін емдеудің басында ең лайықты мониторингтеу стратегиясын анықтау үшін кардиолог кеңесін алу керек. Аритмияға қарсы IА класының (мысалы, хинидин, прокаинамид) немесе ІІІ класының (мысалы, амиодарон, соталол) дәрілік заттарымен емдеуді талап ететін аритмиялар бар пациенттерде сипонимод қолдану зерттелмеген. Аритмияға қарсы IА және ІІІ класс дәрілік заттарын қолдану брадикардия бар пациенттерде torsades de pointes типті жүрек ырғағы бұзылуларының даму жағдайларымен астасты. Емдеудің басында ЖЖЖ төмендеуі жүретіндіктен, емдеу басталған уақытта сипонимодты осы дәрілік заттармен бір мезгілде пайдалануға болмайды. ЖЖЖ төмендететін кальций өзектерінің блокаторларымен (верапамил немесе дилтиазем сияқты) немесе ЖЖЖ төмендетуі мүмкін басқа препараттармен (мысалы, ивабрадин немесе дигоксин) қатарлас ем қабылдаған пациенттерде қолдану тәжірибесі шектеулі, өйткені сипонимод қабылдаған пациенттерде бұл дәрілік заттар зерттелмеген. Емдеу басталған уақытта осы препараттарды бір мезгілде қабылдау ауыр брадикардиямен және жүрек блокадасымен байланысты болуы мүмкін. Сипонимодпен емдеуді, әдетте, осы препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде, ЖЖЖ тарапына ықтималды аддитивті ықпал етуі себепті, бастауға болмайды. Осындай пациенттерде сипонимодпен емдеуді, егер күтілетін пайдасы ықтималды қауіптерінен басым болған жағдайда ғана, қарастыру керек. Егер сипонимодпен емдеуді бастау кезінде жоғарыда көрсетілген заттардың біреуімен қатарлас емдеу қарастырылса, ЖЖЖ төмендетпейтін дәрілік заттарға ауысуға немесе емдеуге кірісу үшін тиісті мониторинг өткізуге қатысты кардиологқа қаралу керек. Брадиаритмия әсері сипонимодты бета-адреноблокаторлармен бір мезгілде қолдану кезінде айқын білінеді. Бета-адреноблокаторларды тұрақты дозаларда қабылдап жүрген пациенттерде тыныштық күйінде алдын ала ЖЖЖ бағалану керек. Бета-адреноблокаторларды ұзақ уақыт қабылдау аясында, егер тыныш күйде минутына > 50 рет соғатын ЖЖЖ болса, Кайендра препаратын қолдануға болады. Егер тыныш күйінде минутына ≤ 50 рет соғатын ЖЖЖ жағдайында, бета-адреноблокатор қабылдауды ЖЖЖ минутына > 50 соғатын қалпына келгенге дейін тоқтату керек. Осындай жағдайда титрлеу фазасы аяқталған соң және Кайендра препаратын демеуші дозасына жеткізуден кейін бета-адреноблокатормен емді қайта жаңғыртуға болады. Бауыр функциясы Ем басталар алдында трансаминазалар және билирубин деңгейлерінің нәтижелерін алу керек (яғни, емдеуді бастау алдындағы алты ай ішінде). Бауыр дисфункциясын көрсететін симптомдар дамыған пациенттерде бауыр ферменттерінің деңгейлеріне мониторинг өткізу және бауырдың елеулі зақымдануы расталғанда сипонимод қабылдауды тоқтату керек. Емдеуді жаңғырту, бауыр дисфункциясының қайталану қаупімен салыстырғанда, бауыр зақымдануының басқа себебі анықталған-анықталмағанына және емді жаңғыртудың пациент үшін пайдасына байланысты болады. Сипонимод қабылдағанда бауыр ауруы бұрыннан бар пациенттерде бауырдың функционалдық сынамалары көрсеткіштерінің артуын дамытатын қауіптің жоғарылауын анықтауға мүмкіндік беретін ешқандай деректер болмаса да, анамнезінде бауырдың клиникалық мәнді ауруы бар пациенттерде сақ болу керек. Терінің жаңа түзілімдері Пациенттердің бәріне емдеудің басында, ал артынан әр 6-12 ай сайын клиникалық бағасын есепке алып, теріні қарап тексеру ұсынылады. Ұзағырақ емдеу кезінде тері жабындарын мұқият қарап тексеруден өткізу керек. Пациенттерге терінің кез келген күмәнді зақымданулары туралы өз дәрігеріне шұғыл мәлімдеуге кеңес беру керек. Сипонимодпен ем қабылдап жүрген пациенттерді күн сәулесінің әсерінен қорғануды қолдану қажеттілігіне қатысты алдын ала сақтандыру керек. Бұл пациенттер В типті ультракүлгін сәулеленумен қатарлас фототерапияны немесе ПУВА-фотохимиялық емді қабылдамау керек. Болжанбаған неврологиялық немесе психиатриялық симптомдар/белгілер Қайтымды артқы энцефалопатия синдромының (PRES) сирек даму жағдайлары сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторының басқа модуляторын пайдалану кезінде тіркелді. Осындай оқиғалар зерттеу бағдарламасында сипонимод үшін тіркелмеген. Алайда, күтпеген кез келген неврологиялық немесе психиатриялық симптомдар немесе белгілер (мысалы, когнитивтік бұзылыс, мінез-құлықтың өзгеруі, көрудің кортикальді бұзылулары немесе кез келген басқа кортикальді неврологиялық симптомдар/құбылыстар немесе бассүйекішілік қысымның көтерілуінен күмәндануға мүмкіндік беретін кез келген басқалары) дамыған жағдайда немесе препаратпен ем аясында неврологиялық статус екпінді нашарлағанда физикалық және неврологиялық статусқа дереу толық баға беру және МРТ түсіру мүмкіндігін қарастыру керек. Иммуносупрессорлармен немесе иммуномодуляторлармен алдыңғы ем Емнің ауруды модификациялайтын басқа түрлерінен ауысқанда аддитивті иммундық әсерге жол бермеу үшін, жартылай шығарылу кезеңін және басқа емнің әсер ету механизмін есепке алу, ал аурудың қайта белсену қаупін барынша азайту керек. Сипонимодпен емдеуді бастар алдында осының алдындағы емнің иммундық әсерлерінің (яғни, цитопенияның) басылғанына көз жеткізу үшін шеткері қан лимфоциттерінің (СВС) санына талдау жасау ұсынылады. Қолданылуы жөніндегі нұсқаулығында сипатталған алемтузумаб иммунодепрессиялық әсерлерінің сипаттамасын және ұзақтығын ескеріп, алемтузумабтан кейін Кайендра препаратын қолдану ұсынылмайды. Сипонимод қабылдауды, әдетте, бета-интерферон немесе глатирамер ацетатын қабылдауды тоқтатудан кейін бірден бастауға болады. Артериялық қысымына әсері Сипонимодпен емдеу систолалық және диастолалық артерия қысымының көтерілуіне әкелді, ол емдеу басталған соң ерте басталып, шамамен 6 ай емделуден соң ең жоғары әсеріне (систолалық 3 мм сын. бағ., диастолалық 1,2 мм сын. бағ.) жетті және кейінірек тұрақты күйде қалды. Бұл әсер емдеудің жалғасуымен сақталады. Сипонимодпен емдеу кезінде артериялық қысымына жүйелі мониторинг өткізу қажет. CYP2C9 генотипі Сипонимодпен емдеуді бастар алдында олардың CYP2C9 метаболизаторы статусын анықтау үшін пациенттерге CYP2C9 генотиптендіру өткізу қажет. CYP2C9*3 бойынша гомозиготалы пациенттерге (CYP2C9*3*3 генотипі: тұрғылықты халықтың 0,3-тен 0,4% жуығына дейін) сипонимодпен емдеуді тағайындауға болмайды. Сипонимодты осы пациенттерге қолдану қан плазмасында сипонимод деңгейлерінің едәуір артуына алып келді. Сипонимодтың жоғары экспозициясына жол бермеу үшін ұсынылатын демеуші доза CYP2C9*2*3 генотипімен пациенттерде (тұрғылықты халықтың 1,4-1,7% бөлігі) және *1*3 генотипімен пациенттерде (тұрғылықты халықтың 9-12%-ы) тәулігіне 1 мг құрайды. Гематологиялық тестілеу нәтижелеріне әсері Сипонимод салдарлы лимфоидты ағзаларда қайта таралу арқылы қанда лимфоциттер санын төмендететіндіктен, сипонимод қабылдаған пациентте шеткері қандағы лимфоциттерді есептеуді лимфоциттердің қосалқы шоғырының жағдайын бағалау үшін пайдалануға болмайды. Айналымдағы мононуклеарлы жасушаларды пайдаланумен зертханалық тестілерді орындау үшін айналымдағы лимфоциттер санының азаюына орай көп қан көлемдері талап етіледі. Арнайы сақтандырулар Қосымша заттар Таблетканың құрамында соя лецитині бар. Жер жаңғағына немесе сояға аса жоғары сезімталдығы бар пациенттерге сипонимодты қабылдауға болмайды. Таблетка құрамында лактоза бар. Галактоза жақпаушылығы, жалпы лактаза тапшылығы немесе глюкоза және галактозаның мальабсорбция синдромы сияқты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге осы препаратты қабылдауға болмайды. Егде жастағы пациенттер Сипонимодты 65 жастағы және одан асқан пациенттерде қолдану зерттелмеген. Сипонимод, қауіпсіздігі мен тиімділігі жөнінде деректердің жеткіліксіз болуы себепті, егде жастағы пациенттерде абайлап қолданылу керек. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Сипонимодты бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылулары бар (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы) пациенттерде қолдануға болмайды. Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмесе де, ондай пациенттерде емдеуге кіріскенде сақтық таныту керек. Педиатрияда қолдану Сипонимод қауіпсіздігі және тиімділігі балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қазіргі уақытқа дейін анықталмаған. Деректер жоқ. Бала туу жасындағы әйелдер/әйелдердегі контрацепция Тиімді контрацепцияны қолданбайтын бала туу жасындағы әйелдерде сипонимод қабылдау қарсы көрсетілімді. Демек, бала туу жасындағы әйелдер емдеуді бастар алдында жүктілік тестісінің теріс нәтижесін алуы қажет, сондай-ақ олар шарана үшін күрделі қаупіне қатысты кеңес алу керек. Бала туу жасындағы әйелдер емделу кезінде және сипонимодтың соңғы дозасын қабылдаудан кейін кемінде он күн бойы тиімді контрацепцияны қолдануға міндетті. Жүктілікті жоспарлау үшін сипонимодпен емді тоқтатқанда ауру белсенділігінің оралу мүмкіндігін ескеру керек.

Жүкті әйелдерде сипонимодты қолдануға қатысты тиісті деректер жоқ немесе деректер шектеулі. Демек, жүктілік кезінде әйелдерге сипонимод қабылдау қарсы көрсетілімді. Сипонимод қабылдауды жүктілікті жоспарлаудан, кем дегенде, он күн бұрын тоқтату керек. Егер әйелде жүктілік емделу кезінде басталса, сипонимод қабылдауды тоқтату қажет. Емдеумен байланысты шаранаға зиянды әсер ету қаупіне қатысты медициналық кеңес өткізу және УДЗ жүргізу керек. Бала емізу кезеңі Бала емізу кезеңінде сипонимодты қолдануға болмайды. Фертильділік Сипонимодтың адам фертильділігіне ықпал етуіне бағалау зерттелмеді. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әcер ету ерекшеліктері Сипонимод көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Алайда, сипонимодпен емнің басында кейде бас айналу туындауы мүмкін. Осылайша, пациенттерге сипонимодпен емдеу басталған бірінші күн ішінде көлік құралдарын басқаруға және механизмдермен жұмыс істеуге болмайды.

Ісікке қарсы, иммуномодуляциялайтын немесе иммуносупрессиялық ем Кайендра препаратын ісікке қарсы, иммуномодуляциялайтын немесе иммуносупрессиялық препараттармен біріктірілімде қолдану зерттелмеген. Ем кезінде иммундық жүйеге жиынтық ықпалының даму қаупіне байланысты аталған препараттарды сипонимодпен бір мезгілде қолданғанда, сондай-ақ көрсетілген препараттардың кез келгенін қолдануды тоқтатудан кейін бірнеше апта ішінде сақ болу керек. Алемтузумабтың әсер ету механизмін, сондай-ақ оның қолдану жөніндегі нұсқаулықта сипатталған иммуносупрессиялық әсерін назарға ала отырып, күтілетін пайдасы нақты пациентте болуы мүмкін қауіптен айқын басым болған жағдайларды қоспағанда, алемтузумабтан кейін Кайендра препаратымен емге кірісуге кеңес берілмейді. Аритмияға қарсы дәрілік заттар. Жүректің жиырылу жиілігін төмендетуі мүмкін QT аралығын ұзартатын дәрілік заттар Емдеу басталған уақытта аритмияға қарсы IА класс (мысалы, хинидин, прокаинамид) немесе ІІІ класс (мысалы, амиодарон, соталол) дәрілік заттарын, аритмогенді қасиеттері белгілі QT аралығын ұзартатын дәрілік заттарды, ЖЖЖ жүректің жиырылу жиілігін төмендететін кальций өзекшелерінің блокаторларын (мысалы, верапамил немесе дилтиазем сияқты) немесе ЖЖЖ төмендетуге қабілетті басқа препараттарды (мысалы, ивабрадин немесе дигоксин) қабылдап жүрген пациенттерде, ықтималды аддитивті әсеріне орай, сипонимодты бір мезгілде пайдалануға болмайды. Осы дәрілік препараттарды сипонимодпен бір мезгілде қолдану жөнінде деректер жоқ. Емдеу басталған уақытта осы препараттарды бір мезгілде қабылдау айқын брадикардиямен және жүрек бөгеттелуімен байланысты болуы мүмкін. Сипонимодпен емдеуді, әдетте, ЖЖЖ тарапына ықтималды аддитивті әсер етуі себепті, осы препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде бастауға болмайды. Сипонимодпен емдеу мүмкіндігін қарастырғанда кардиологтан ЖЖЖ төмендетпейтін дәрілік затқа ауысуға немесе емді бастау үшін тиісті мониторинг өткізуге қатысты кеңес алу керек. Бета-адреноблокаторлар Бета-адреноблокаторлар қабылдап жүрген пациенттерде, ЖЖЖ төмендеуінің аддитивті әсерінің болжамды дамуымен байланысты, сипонимод қолдану басталғанда сақ болу керек. Бета-адреноблокаторлармен емдеуді сипонимодтың тұрақты дозаларын қабылдап жүрген пациенттерде бастауға болады. Тепе-тең фармакодинамикалық/фармакокинетикалық жағдай аясында сипонимодпен емге пропранолол қосу (жиынтық әсер ету жағдайына қарағанда), тепе-тең фармакодинамикалық/фармакокинетикалық жағдайда пропранололмен емге сипонимод қосумен (ЖЖЖ тарапына жиынтық әсері) салыстырғанда, теріс хронотропты әсерінің азырақ білінуімен қатар жүрді. Вакцинация Тірі аттенуирленген вакциналарды қолдану инфекциялардың даму қаупін арттыруы мүмкін екендіктен, препаратпен ем аясында және емдеуден кейін 4 аптаға дейін тірі аттенуирленген вакциналармен иммунизация жасалмау керек. Препаратпен ем кезінде, сондай-ақ сипонимодпен емдеуден кейін 4 аптаға дейін вакцинация тиімділігі аз болуы мүмкін. Жоспарлы вакцинациядан 1 апта бұрын сипонимодпен емді тоқтату және оны жүргізуден кейін 4 апта өткен соң барып препарат қабылдауды жаңғыртқанда вакцинация тиімділігі төмендемейді деп саналады. Сипонимод фармакокинетикасына басқа дәрілік препараттардың ықпал ету ықтималдығы Сипонимод, ең алдымен, P450 2C9 (CYP2C9) цитохромымен (79,3%) және аз дәрежеде P450 3A4 (CYP3A4) цитохромымен (18,5%) метаболизденеді. CYP2C9 – полиморфты фермент, ал, болжам бойынша, CYP3A немесе CYP2C9 тарапына ықпал ететін дәрілердің қатысуымен дәрілік заттың өзара әрекеттесу әсері CYP2C9 генотипіне байланысты. CYP2C9 және CYP3A4 тежегіштері Сипонимод пен CYP2C9 орташа тежелісін және CYP3A4 орташа немесе күшті тежелуін туындататын дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сипонимод экспозициясының едәуір күшеюіне орай ұсынылмайды. Дәрілік препараттарды бір мезгілде қолданудың осындай сызбасын CYP2C9/CYP3A4 орташа қосарлы тежегішін (мысалы, флуконазол) немесе CYP2C9 орташа тежегішін бөлек CYP3A4 орташа немесе күшті тежегішімен біріктірумен құрастыруға болады. Тепе-тең күйде флуконазолды (CYP2C9 орташа тежегіші/СYP3A4 күшті тежегіші) тәулігіне 200 мг дозада және CYP2C9*1*1 генотипімен дені сау еріктілерде 4 мг сипонимодтың бір реттік дозасымен бірге қабылдау сипонимодтың қисық астындағы ауданының (AUC) екі есе ұлғаюына алып келді. Физиологиялық тұрғыда негізделген фармакокинетикалық модельдеуді (РВРК) қолданып, дәрілік өзара әрекеттесу қуатын бағалауға сәйкес, сипонимодтың AUC мәнінен барынша жоғары екі есе артуы, CYP2C9*2* генотипімен пациенттерді қоспағанда, CYP3A4 және CYP2C9 тежегіштерінің кез келген типіндегі генотиптеріне тән болжанады. CYP2C9*2*2 генотипімен пациенттерде CYP2C9/CYP3A4 орташа тежегіштерінің қатысуымен сипонимод AUC мәнінің 2,7 есе артуы күтіледі. CYP2C9 және CYP3A4 индукторлары Сипонимодты CYP2C9 және CYP3A4 индукторларының көптеген типімен біріктіруге болады. Алайда, сипонимод экспозициясының күтілетін төмендеуіне орай, сипонимодты мыналармен біріктіргенде емдеудің мақсатқа сай болуын және болжамды пайдасын ескеру керек: • CYP3A4 күшті индукторларымен/CYP2C9 орташа индукторларымен (мысалы, карбамазепин) немесе CYP3A4 орташа индукторымен жеке CYP3A4 күшті индукторымен біріктірілімде пациенттердің бәрінде генотипіне байланыссыз; • CYP3A4 орташа индукторларымен (мысалы, модафинил) немесе CYP3A4 күшті индукторларымен CYP2C9*1*3 немесе *2*3 генотипімен пациенттерде. Осы жағдайларда РВРК модельдеуін қолданумен дәрілік өзара әрекеттесу қуатын бағалау нәтижелеріне сәйкес, сипонимод экспозициясының едәуір төмендеуі (тиісінше, 76% және 51% дейін) күтіледі. Тәулігіне 2 мг сипонимодті тәуліктік 600 мг дозадағы рифампинмен (CYP3A4 күшті индукторы және CYP2C9 орташа индукторы) бірге қабылдау CY2C9*1*1 генотипімен пациенттерде сипонимод AUCtau,ss және Cmax,ss мәндерін, тиісінше, 57% және 45% төмендетті. Ішуге арналған контрацептивтер Сипонимодпен бірге қабылдағанда құрамында этинилэстрадиол және левоноргестрел бар біріктірілген пероральді контрацептивтер фармакокинетикасына және фармакодинамикасына клиникалық мәнді әсерлері анықталмады. Сондықтан сипонимодты қабылдағанда зерттелетін ішуге арналған контрацептив тиімділігі сақталды. Құрамында басқа прогестагендер бар ішуге арналған контрацептивтермен өзара әрекеттесу зерттеулері жүргізілілмеді, алайда сипонимод ішуге арналған контрацептивтер тиімділігіне ықпал етуі күтілмейді.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 2оС-ден 8С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!