Кадсила® порошок 100 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат - 106 мг немесе 171 мг трастузумаб эмтанзин, қосымша заттар: сахароза, янтарь қышқылы, натрий гидроксиді, полисорбат 20 Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі лиофилизат.

Сүт безінің ерте обыры (СБеО) Кадсила® препараты монотерапия режимінде сүт безінің HER2-оң бастапқы обыры (СБеО) және таксандармен неоадъювантты емнен және HER2-таргеттік емнен кейін сүт безінде және/немесе лимфа түйіндерінде инвазивті қалдық ісік бар ересек пациенттердің адъювантты емінде қолданылады. Сүт безінің метастаздық обыры (СБмО) Кадсила® препараты монотерапия ретінде сүт безінің HER-2 оң, операция жасалмайтын, жергілікті таралған немесе метастаздық обыры (СБмО) бар, бұрын трастузумабпен және таксандармен бірінен соң бірін немесе біріктірілімде ем қабылдаған ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады. Пациенттер келесі шарттарға сәйкес келуі тиіс: • бұрын жергілікті-таралған немесе метастаздық аурудың себебінен ем қабылдаған пациенттер немесе • пациенттерде адъювантты ем барысында немесе ем аяқталғаннан кейін алты ай шегінде аурудың қайталануы дамыған болса.

Әсер ету механизмі Кадсила (трастузумаб эмтанзин) - адамдағы 2 типті эпидермалық өсу HER2 факторының (трастузумаб) рецепторына гуманизацияланған моноклональді антидененің (IgG1) және тұрақты тиоэфирлі MCC линкер (4-(N- малеимидометил) циклогексан-1-карбоксилат) арқылы бір-бірімен ковалентті байланысқан DM1 тубулин (майтанзин туындысы) полимеризациясы тежегішінің конъюгаты. Эмтанзин DM1-MCC кешені болып табылады. Трастузумабтың әрбір молекуласымен конъюгацияланған DM1 молекулаларының орташа саны 3.5 құрайды. DM1 трастузумабпен конъюгациялау HER2-гиперэкспрессиялаушы ісік жасушаларына қатысты цитоуытты агенттің селективтілігін қамтамасыз етеді, осылайша DM1 тікелей қатерлі жасушаларға жасушаішілік жеткізілуін арттырады. HER2-мен байланысқаннан кейін трастузумаб эмтанзин рецепторлар түрткі болатын интернализацияға және кейіннен лизосомалық деградацияға ұшырайды, бұл құрамында DM1 бар цитоуытты катаболиттердің (ең алдымен лизин-MCC-DM1) босап шығуына алып келеді. Трастузумаб эмтанзин трастузумабтың да, DM1 да әсер ету механизмдеріне ие: • Трастузумаб эмтанзин, трастузумаб сияқты, жасушадан тыс HER2 доменінің (ЖТД) IV доменімен, сондай-ақ Fcγ рецепторларымен және C1q комплементі ақуызымен де байланысады. Трастузумаб эмтанзин, трастузумаб сияқты, жасушадан тыс HER2 доменінің бөлініп шығуын тежейді, фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3-K) жолы арқылы сигналдардың берілуін тежейді, сондай-ақ HER2 гиперэкспрессиясы бар адамдарда сүт безі обырының жасушаларында жасуша түрткі болатын, антиденеге тәуелді цитоуыттылықтың (ADCC) белсенділенуіне ықпал етеді. • Трастузумаб эмтанзиннің цитоуытты компоненті DM1 тубулинмен байланысады және оның полимерленуін бәсеңдетеді. DM1 сияқты, трастузумаб эмтанзиннің цитоуытты компонентінің әсері арқасында, G2/M фазасында жасушалық циклдің блокадасын туындатады, бұл соңында жасушалардың апоптоздық қырылуына алып келеді. DM1 цитоуыттылығын in vitro зерттеу нәтижелері DM1 белсенділігі таксандардың және қабыршөп алкалоидтарының белсенділігінен 20-200 есе артық екендігін көрсетті. • MCC линкері DM1 жүйелі босап шығуының шектелуіне мүмкіндік береді және оның жасуша ішінде бағытты түрде жеткізілуіне ықпал етеді, бұл қан плазмасындағы бос DM1 мөлшерінің өте төмен болуымен расталады. Клиникалық тиімділігі Сүт безінің бастапқы обыры BO27938 (KATHERINE) BO27938 (KATHERINE) - сүт безінің HER2-оң бастапқы обыры бар 1486 пациенттің қатысуымен жүргізілген, химиотерапия мен HER2-таргеттік емді қамтитын операция алдындағы жүйелі ем аяқталғаннан кейін сүт безінде және/немесе қолтық асты лимфа түйіндерінде инвазивті қалдық ісігі бар (патоморфологиялық толық жауапқа (pCR) қол жеткізілмеген пациенттерге) рандомизацияланған көп орталықтық ашық зерттеу. Пациенттер бір HER2-таргетті препараттан көп қабылдауы мүмкін болды. Пациенттер емдеудің жергілікті хаттамаларына сәйкес зерттелетін препаратпен бір мезгілде сәулелік терапия және/немесе гормондық ем қабылдаған. Ісік тінінің үлгілеріндегі HER2-оң статус орталық зертханада анықталған иммуногистохимиялық талдаудың (IHC) нәтижелері бойынша 3+ балл және/немесе in situ (ISH) гибридизация нәтижелері бойынша амплификацияның ≥2.0 дәрежесі ретінде анықталды. Пациенттер трастузумаб немесе трастузумаб эмтанзинді қабылдау үшін рандомизацияланды (1:1). Рандомизация диагноз қою сәтіндегі клиникалық сатысы (операция жасалатын/операция жасалмайтын), гормондық рецепторлардың статусы, операция алдындағы HER2-таргеттік ем (трастузумаб, трастузумаб плюс қосымша HER2-таргетті препарат[тар]) және операция алдындағы емнен кейін бағаланған, лимфа түйіндерінің статусы бойынша стратификацияланған. Трастузумаб эмтанзин 21 күндік циклдің 1-ші күнінде 3.6 мг/кг дозада вена ішіне енгізілді. Трастузумаб 21 күндік циклдің 1-ші күнінде 6 мг/кг дозада вена ішіне енгізілді. Пациенттер жалпы алғанда 14 цикл бойы немесе аурудың қайталануына дейін, қайсысы ерте басталатындығына байланысты, келісімін кері қайтарып алғанға немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін, трастузумаб эмтанзинмен немесе трастузумабпен ем қабылдады. Егер уыттылығын талдауға және зерттеушінің қалауына байланысты бұған жол берілетін болса, трастузумаб эмтанзинді енгізу тоқтатылған пациенттер зерттеу аясында жоспарланған HER2-таргеттік емді ұзақтығы 14 циклге дейін созылатын трастузумабпен емдеумен аяқтап шыға алатын болды. Зерттеу тиімділігінің бастапқы ақырғы нүктесі инвазивті аурусыз өміршеңдік (IDFS) болды. IDFS рандомизация сәтінен бастап, сүт безі ісігінің ипсилатералдық инвазиялық қайталануының, сүт безі ісігінің ипсилатералдық жергілікті немесе аймақтық инвазиялық қайталануының алғаш білінуіне дейінгі, кешеуілдеп қайталануының, контралатералдық инвазиялық сүт безі ісігінің немесе кез келген себептен өлудің алғашқы пайда болуына дейінгі уақыт ретінде анықтады. Қосымша ақырғы нүктелері IDFS, соның ішінде сүт безіне байланысты емес екінші бастапқы обыр, ауру белгілерінсіз өміршеңдік (DFS), жалпы өміршеңдік (OS) және кейінгі қайталанбайтын аралықты (DRFI) қамтыды. Пациенттердің демографиялық сипаттамалары және ісіктің бастапқы параметрлері емдеу топтары арасында теңдестірілген. Орташа жасы шамамен 49 жас болды (диапазоны 23-80 жас), 72.8%-ы ақ нәсілділер болды, 8.7%-ы азиялықтар болды және 2.7%-ы қара нәсілділер немесе афроамерикандықтар болды. 5 пациенттен басқа, барлығы әйелдер болды; үш ер адам трастузумаб тобына және екеуі - трастузумаб эмтанзин тобына қосылды. Зерттеуге Солтүстік Америкада 22.5%, Еуропада - 54.2% және басқа елдерде - 23.3% пациент енгізілді. Ісіктің болжамдық сипаттамалары, соның ішінде гормон-рецепторлық статусы (оң: 72.3%, теріс: 27.7%), диагноз қою сәтіндегі клиникалық сатысы (операция жасалмайтын: 25.3%, операция жасалатыны: 74.8%) және операция алдындағы емнен (лимфа түйіндерін қамтыған: 46.4%, лимфа түйіндерін қамтымаған немесе бағаланбаған: 53.6%) кейінгі лимфа түйіндері статусы зерттелетін топтарда ұқсас болды. Пациенттердің көпшілігі (76.9%) құрамында антрациклин бар неоадьювантты химиотерапияны қабыылдады. 19.5% пациент неоадъювантты терапияның компоненті ретінде трастузумабқа қосымша басқа HER2-таргеттік препаратты қабылдады; осы пациенттердің 93.8%-ы пертузумабты қабылдаған. Барлық пациенттер неоадъювантты химиотерапияның бір бөлігі ретінде таксандарды қабылдады. Трастузумаб эмтанзинді қабылдаған пациенттерде IDFS көрсеткішінің клиникалық және статистикалық тұрғыдан маңызды жақсаруы трастузумабты қабылдаған пациенттермен салыстырғанда байқалды (ҚА=0.50, 95% СА [0.39, 0.64], p <0.0001. 3 жылдық IDFS көрсеткіші трастузумаб эмтанзинді және трастузумабты қабылдаған топтарда тиісінше, 77.0%-бен салыстырғанда 88.3%-ды құрады. 6-кестені және 1-суретті қараңыз. 6 кесте. BO27938 (KATHERINE) зерттеуінің тиімділік түйіндемесі Трастузумаб N = 743 — Трастузумаб эмтанзин N = 743 Бастапқы ақырғы нүктелер Инвазивті аурусыз өміршеңдік (IDFS) Оқиға болған пациенттердің саны (%) — 165 (22.2%) — 91 (12.2%) Қауіптердің арақатынасы [95% СА] — 0.50 [0.39, 0.64] р-мәні (сәйкестендірілмеген логрангілік критерий) — <0.0001 3 жылдық оқиғасыз өміршеңдік2, % [95% СА] — 77.02 [73.78, 80.26] — 88.27 [85.81, 90.72] Екінші ақырғы нүктелер1 Жалпы өміршеңдік (ЖӨ) Оқиға болған пациенттердің саны ( % ) — 56 (7.5%) — 42 (5.7%) Қауіптің арақатынасы [95% СА] — 0.70 [0.47, 1.05] р-мәні (сәйкестендірілмеген логрангілік критерий) — 0.0848 5 жылдық өміршеңдік2,% [95% СА] — 86.8 [80.95, 92.63] — 92.1 [89.44, 94.74] IDFS, оның ішінде екінші бастапқы обыр сүт безімен байланыссыз3 Оқиға болған пациенттердің саны ( % ) — 167 (22.5%) — 95 (12.8%) Қауіптердің арақатынасы [95% СА] — 0.51 [0.40, 0.66] р-мәні (сәйкестендірілмеген логрангілік критерий) — <0.0001 3-жылдық оқиғасыз өмір сүру2, % [95% СА] — 76.9 [73.65, 80.14] — 87.7 [85.18, 90.18] Ауру белгілерінсіз өміршеңдік (DFS)3 Оқиға болған пациенттердің саны ( % ) — 167 (22.5%) — 98 (13.2%) Қауіптердің арақатынасы [95% СА] — 0.53 [0.41, 0.68] р-мәні (сәйкестендірілмеген логрангілік критерий) — <0.0001 3 жылдық оқиғасыз өміршеңдік2, % [95% СА] — 76.9 [73.65, 80.14] — 87.41 [84.88, 89.93] Кейіннен қайталануының дамуына дейінгі аралық (DRFI)3 Оқиға болған пациенттердің саны ( % ) — 121 (16.3%) — 78 (10.5%) Қауіптердің арақатынасы [95% СА] — 0.60 [0.45, 0.79] р-мәні (сәйкестендірілмеген логрангілік критерий) — 0.0003 3 жылдық оқиғасыз өміршеңдік2, % [95% СА] — 83.0 [80.10, 85.92] — 89.7 [87.37, 92.01] 2018 жылғы 25 шілдедегі бірінші аралық талдау деректері СА: сенім аралығы, 1. IDFS және ЖӨ көрсеткіштері үшін иерархиялық бағалау қолданылды 2. 3 жылдық оқиғасыз өміршеңдік және 5 жылдық өміршеңдігі, Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау 3. Бұл екінші ақырғы нүктелер көптігі бойынша түзетілмеген 1 сурет. KATHERINE зерттеуіндегі инвазивті ауру белгілерінсіз өміршеңдіктің Каплан-Мейер қисығы Ескертпелер: Proportion event free - оқиғаларсыз пациенттердің үлесі Trastuzumab - трастузумаб Trastuzumab emtansine- трастузумаб эмтанзин Censored - цензураланған Patients at risk – қауіп тобындағы пациенттер Patiens with IDFS event - инвазиялық ауру белгілерінсіз пациенттер Patients censored – цензураланған пациенттер Time (months) – уақыты (айлар) KATHERINE зерттеуінде трастузумаб эмтанзинмен емдеуде IDFS көрсеткіштеріндегі тұрақты артықшылық барлық алдын ала анықталған қосалқы топтарда байқалды, бұл жалпы нәтижемен расталған. Сүт безінің метастаздық обыры TDM4370g/BO21977 (EMILIA) III фазадағы рандомизацияланған көп орталықтық халықаралық ашық клиникалық зерттеу жүргізілді, онда бұрын таксандар тобына жататын препараттармен және трастузумабпен ем қабылдаған, сүт безінің операцияға жасалмайтын, HER-2 оң жергілікті таралған обыры (СБжтО) немесе сүт безінің метастаздық обыры (СБмО) бар пациенттер, оның ішінде бұрын емдеу кезіндегі немесе ем аяқталғаннан кейін 6 ай ішіндегі қайталанумен, таксандармен және трастузумабпен адъювантты ем қабылдаған пациенттер қатысты. ECOG (Шығыстың Біріккен онкологиялық тобы) шкаласы бойынша функционалдық статусы 0 немесе 1 болған пациенттер ғана зерттеуге қатысуға жіберілді. Зерттеуге енгізер алдында ісік үлгілері қарқындылығы 3+ жасушалардың иммуногистохимиялық боялуы (IHC) немесе insitu (ISH) гибридизация деректері бойынша геннің амплификациясы ретінде анықталған HER2 позитивті статусының орталықтандырылған растауынан өтті. Пациенттердің бастапқы сипаттамалары мен ісік параметрлері емдеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Мидағы метастаздары емделген пациенттерге симптомдарын бақылау үшін ем қажет болмаған жағдайда зерттеуге қатысуға рұқсат етілді. Трастузумаб эмтанзин тобына рандомизацияланған пациенттерде, жас шамасының медианасы 53 жас болды, пациенттердің көпшілігі әйелдер (99.8%), еуропалық нәсілді (72%) болды және пациенттердің 57%-ында аурудың эстроген және/немесе прогестерон рецептороң түрлері болды. Зерттеуде трастузумаб эмтанзиннің және лапатинибтің капецитабинмен біріктірілімінің тиімділігі мен қауіпсіздігін салыстыру жүргізілді. Жалпы алғанда, 991 пациент трастузумаб эмтанзинді немесе лапатиниб плюс капецитабинді қабылдау үшін төмендегіше рандомизацияланған: • Трастузумаб эмтанзин тобы: 21-күндік циклдің 1-күні ұзақтығы 30-90 минут венаішілік инфузия түріндегі 3.6 мг/кг есебімен трастузумаб эмтанзин; • Бақылау тобы (лапатиниб + капецитабин): лапатиниб 1250 мг бүкіл цикл бойы тәулігіне бір рет пероральді (21 күн) + 1000 мг/м2 есеппен капецитабин пероральді тәулігіне екі рет 1-ден 14-күнге дейін (қоса алғанда) 21-күндік циклда. Ko-бастапқы тиімділіктің ақырғы нүктелері тәуелсіз бақылау комитеті (ТБК) бағалауы бойынша үдеусіз (PFS) өміршеңдік және жалпы өміршеңдік (OS) болды (7-кестені және 2-3-суреттерді қараңыз). Зерттеуде сондай-ақ сүт безі обырын (FACT-B QoL) емдеу кезінде өмір сүру сапасын функционалдық бағалау сауалнамасының сүт безі зерттеулері (TOI-B) нәтижелері көрсеткішінің қосымша шкаласы бойынша 5 тармақтағы төмендеу ретінде айқындалатын симптомдардың үдеуіне дейінгі уақыт сияқты параметр бағаланды. TOI-B бойынша 5 тармақтағы өзгеріс клиникалық маңызды болып саналды. Кадсила препараты пациенттер репортациялайтын симптомдардың үдеуіне дейінгі уақытты бақылау тобындағы 4.6 аймен (қауіптің арақатынасы 0.796 (0.667, 0.951); p-0.0121 мәні) салыстырғанда 7.1 айға дейін арттырды. Деректер ашық зерттеуде алынған және бір мәнді қорытындылар жасауға болмайды. 7 кесте.TDM4370g/BO21977 (EMILIA) зерттеуінің тиімділік түйіндемесі Лапатиниб + Капецитабин N = 496 — Трастузумаб эмтанзин N = 495 Бастапқы ақырғы нүктелер ТБК бағалауы бойынша үдеусіз өміршеңдік (PFS) Оқиға болған пациенттер саны (%) — 304 (61.3%) — 265 (53.5%) PFS медианасы (айлар) — 6.4 — 9.6 Қауіптердің арақатынасы (ҚА) (стратификацияланған*) — 0.650 ҚА үшін 95% СА — (0.549,0.771) р-мәні (стратификацияланған логрангілік критерий*) — < 0.0001 Жалпы өміршеңдік (OS)** Өлген пациенттер саны (%) — 182 (36.7%) — 149 (30.1%) Жалпы өміршеңдіктің медианасы (айлар) — 25.1 — 30.9 Қауіптердің арақатынасы (ҚА) (стратификацияланған*) — 0.682 ҚА үшін 95% СА — (0.548,0.849) р-мәні (стратификацияланған логрангілік критерий*) — 0.0006 Негізгі екінші ақырғы нүктелер Зерттеуші бағалауы бойынша PFS Оқиға болған пациенттер саны (%) — 335 (67.5%) — 287 (58.0%) PFS медианасы (айлар) — 5.8 — 9.4 Қауіптің арақатынасы (95% СА) — 0.658 (0.560, 0.774) р-мәні (стратификацияланған логрангілік критерий*) — <0.0001 Объективті жауап жиілігі (ORR) Аурудың өлшенетін белгілері бар пациенттер — 389 — 397 Объективті жауабы бар пациенттер саны (ОR)(%) — 120 (30.8%) — 173 (43.6%) Айырмашылық (95% СА) — 12.7% (6.0,19.4) p-мәні (Мантель-Хенцель* хи-квадрат өлшемі) — 0.0002 Объективті жауап ұзақтығы (айлар) ОR бар пациенттер саны — 120 — 173 Медиана 95% СА — 6.5 (5.5,7.2) — 12.6 (8.4, 20.8) ТБК: тәуелсіз бақылау комитеті; СА: сенімді аралық. * Стратификация келесі критерийлер бойынша жүргізілді: аймақ (АҚШ, Батыс Еуропа, басқа елдер); жергілікті таралған немесе метастазалық аурулар үшін химиотерапияның алдыңғы курстарының саны (0-1 қарсы>1); висцеральді/висцеральді емес метастаздар. ** OS аралық талдауы 331 құбылысты тіркегеннен кейін жүргізілді. Осы зерттеуде тиімділік шектеріне қол жеткізілгендіктен, көрсетілген қорытынды талдау ретінде қарастырылады. Емнің артықшылықтары бұрын метастастаздық үдеріс себебі бойынша ісікке қарсы жүйелі ем қабылдамаған (n=118) адъювантты ем аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде аурудың қайталануы бар пациенттердің кіші тобында байқалды; PFS және OS көрсеткіштері үшін қауіптің арақатынасы тиісінше 0.51 (95% СА: 0.30, 0.85) және 0.61 (95% СА: 0.32, 1.16) құрады. PFS және ОS медианасы 10.8 құрады және тиісінше, лапатиниб және капецитабин тобындағы 5.7 және 27.9 айлармен салыстырғанда, трастузумаб эмтанзин тобында қол жеткізілмеді. 2 сурет.Үдеусіз өміршеңдіктің Каплан-Мейер қисығы (ТБК бағалауы бойынша) Ескертпелер: Proportion event free - оқиғаларсыз пациенттердің үлесі Lap+Cap – лапатиниб+капецитабин T-DM1 – трастузумаб эмтанзин Median time (mo) – уақыт медианасы (айлар) Hazard ratio – қауіп арақатынасы (Кокс моделімен стратификациялау бойынша бағалау) CI – сенім аралығы (СА) Log-rank p-value – р-логранг критерий мөлшері Number at risk – шығып қалу қаупіндегі пациенттер саны Time (months) – уақыт (айлар) 3 сурет.Жалпы өміршеңдіктің Каплан-Мейер қисығы Ескертпелер: Proportion event free – оқиғаларсыз пациенттердің үлесі Lap+Cap – лапатиниб+капецитабин T-DM1 – трастузумаб эмтанзин Median time (mo) – уақыт медианасы (айлар) Hazard ratio – қауіп арақатынасы (Кокс моделімен стратификациялау бойынша бағалау) CI – сенімді аралық (СА) Log-rank p-value –логрангілік критерийдің р шамасы Number at risk – шығып қалу қаупі бар пациенттер саны Duration of survival (months) – өміршеңдік уақыты (айлар) TDM4370g/BO21977 зерттеуінде көптеген бағаланған қосалқы топтарда трастузумаб эмтанзинмен емдеудің тұрақты әсері байқалды, бұл зерттеудің жалпы нәтижелерінің дұрыстығын растайды. СБО гормон-теріс (n=426) пациенттерінің қосалқы топтарында PFS және OS көрсеткіштері үшін қауіптің арақатынасы тиісінше 0.56 (95% СА: 0.44, 0.72) және 0.75 (95% СА: 0.54, 1.03) құрады. СБО гормон-оң (n=545) пациенттерінің қосалқы топтарында PFS және OS көрсеткіштері үшін қауіптің арақатынасы тиісінше 0.72 (95% СА: 0.58, 0.91) және 60.62 (95% СА: 0.46, 0.85) құрады. Аурудың өлшенбейтін көріністері бар пациенттердің қосалқы тобында (N=205), ТБК бағалауына сәйкес, PFS және ОS көрсеткіштері үшін қауіптің арақатынасы тиісінше 0.91 (95% СА: 0.59, 1.42) және 0. 96 (95% СА: 0.54, 1.68) құрады. ≥65 жастағы пациенттерде (екі емдеу тобында n=138) PFS және ОЅ көрсеткіштері үшін қауіптің арақатынасы тиісінше 1.06 (95% СА: 0.68, 1.66) және 1.05 (95% СА: 0.58, 1.91) құрады. ТБК бағалауына сәйкес, 65-тен 74-ке дейінгі пациенттерде PFS және ОЅ көрсеткіштері үшін қауіптің арақатынасы 0. 88 (95% СА: 0.53, 1.45) және 0.74 (95% СА: 0.37, 1.47) тиісінше. ТБК бағалауына сәйкес, 75 және одан жоғары жастағы пациенттерде PFS және ОЅ көрсеткіштері үшін қауіптің арақатынасы тиісінше 3.51 (95% СА: 1.22, 10.13) және 3.45 (95% СА: 0.94, 12.65) құрады. 75 жастан бастап пациенттердің қосалқы тобында PFS және ОЅ көрсеткіштері бойынша артықшылық көрсетілмеген, бірақ бұл қосалқы топ қандай да бір түпкілікті қорытынды жасау үшін өте аз болды (n=25). Кейінгі бақылау кезеңінде жүргізілген жалпы өміршеңдікті сипаттау талдауының нәтижелері бойынша қауіптің арақатынасы 0.75 (95% СА 0.64, 0.88) құрады. Жалпы өміршеңдік медианасы трастузумаб эмтанзин тобында 29.9 ай және лапатиниб пен капецитабин алған топта 25.9 ай болды. Осы талдауды жүргізу кезінде пациенттердің 27.4%-ы «лапатиниб + капецитабин» тобынан «трастузумаб эмтанзин» тобына ауысты. Пациенттерді басқа емдеу режимін алуға көшіру кезінде олардың цензуралану аясында жүргізілген сезімталдықты талдауда қауіптің арақатынасы 0.69 (95% СА 0.59, 0.82) құрағанын көрсетті. Кейінгі бақылау кезеңінде жүргізілген сипаттамалық талдаудың нәтижелері OS-ны растайтын талдаудың нәтижелерімен сәйкес келеді. TDM4450g зерттеуі Рандомизацияланған көп орталықты ашық зерттеулерде ІІ фаза трастузумаб эмтанзинді трастузумаб плюс доцетакселмен салыстырғанда, бұрын метастазалық процесс бойынша химиотерапия алмаған HER2-оң СБмО бар пациенттерде тиімділігі бағаланды. Пациенттер трастузумаб эмтанзинмен (3.6 мг/кг вена ішіне әр 3 апта (n = 67) не трастузумабпен (жүктемелік в/і 8 мг/кг, содан кейін 6 мг/кг в/і әр 3 апта сайын) доцетакселмен (75-100 мг/м2 в/і әрбір 3 апта (n = 70) біріктіріп ем алуға рандомизацияланған. Зерттеудің бастапқы нүктесі зерттеушілердің өздері бағалайтын үдеусіз (PFS) өміршеңдік болды. PFS медианасы трастузумаб плюс доцетаксел тобында 9.2 ай және трастузумаб эмтанзин тобында 14.2 ай (қауіптің арақатынасы 0.59; p = 0.035) құрады; екі тобында кейінгі бақылау медианасы шамамен 14 ай болды. Объективті жауаптардың жиілігі (ORR) трастузумаб плюс доцетаксел тобында 58.0% және трастузумаб эмтанзин тобында 64.2% құрады. Трастузумаб эмтанзин тобындағы жауаптың ұзақтығы медианасына қол жеткізілмеген, ал бақылау тобында ол 9.5 ай болды. TDM4374g зерттеуі II фазаның салыстырылмайтын ашық зерттеулерінде трастузумаб эмтанзиннің HER2-оң, инкурабельді СБжтО немесе СБмО бар пациенттерде әсері бағаланды. Барлық пациенттер бұрын HER2-таргеттік препараттармен (трастузумаб және лапатиниб) және химиотерапияны (антрациклиндер, таксандар және капецитабин) неоадъювантты/адъювантты режимдерде жергілікті-таралған немесе метастазалық СБО емін алды. Сүт безі обырын емдеуге арналған барлық препараттарды қоса алғанда, тағайындау режиміне қарамастан пациенттер бұрын алған ісікке қарсы препараттардың медианалық саны 8.5 (5-19 диапазон), метастазалық процесті емдеу кезінде - 7.0 (3-17 диапазоны) құрады. Пациенттер (n = 110) трастузумаб эмтанзинді 3.6 мг/кг дозада аурудың өршуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін әр 3 апта сайын вена ішіне қабылдаған. Тиімділігінің негізгі көрсеткіштері объективті жауаптың жиілігі (ORR, тәуелсіз рентгенографиялық бағалау бойынша) және объективті жауаптың ұзақтығы болды. ORR 32.7% құрады (95% СА: 24.1, 42.1); 36 пациент екі бағалаудың (ТБК және зерттеуші) нәтижелері бойынша емдеуге жауап берді. Жауаптың ұзақтығы медианасына (ТБК бағалауы бойынша) қол жеткізілген жоқ (95% СА, 4.6 айдан «бағалауға болмайды» дейін). Балалар Еуропаның Дәрілік заттар жөніндегі агенттігі трастузумаб эмтанзинді сүт безі обырын балалар жасындағы пациенттердің барлық қосалқы топтарында қолдануды зерттеу нәтижелерін міндетті түрде ұсыну талабын жойды (препаратты балаларда қолдану туралы ақпарат 4.2-тармақта келтірілген).

Дозалау режимі Трастузумаб эмтанзиннің ұсынылатын дозасы әрбір 3 апта сайын (21 күндік цикл) венаішілік инфузия түрінде енгізілетін дене салмағына қарай 3.6 мг/кг құрайды Енгізу әдісі және жолы Кадсила® препараты вена ішіне енгізуге арналған. Трастузумаб эмтанзинді қалпына келтіру мен сұйылтуды медицина қызметкері жүргізеді, препарат венаішілік инфузия арқылы енгізіледі. Препаратты венаішіне сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды. Емдеу ұзақтығы Сүт безінің ерте обыры (СБеО) Емді 14 цикл бойы немесе аурудың қайталануына немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамуына дейін жалғастыру керек. Сүт безінің метастаздық обыры (СБмО) Емдеуді ауру үдегенге дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанға дейін жалғастыру керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізу кезінде қажетті шаралар Егер жоспарланған доза қабылданбай қалса, келесі жоспарланған циклды күтпестен препаратты мүмкіндігінше тезірек енгізу қажет. Енгізу кестесін енгізу арасындағы үш апталық аралықты қолдау мақсатында түзету керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін айқындау үшін медицина қызметкеріне хабарласыңыз.

Әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Өте жиі • несеп шығару жолдарының инфекциялары • анемия, тромбоцитопения • ұйқысыздық • шеткері нейропатия, бас ауыруы • қан кетулер • мұрыннан қан кету, жөтел, ентігу • стоматит, диарея, құсу, жүрек айнуы, іш қату, ауыздың құрғауы, іштің ауыруы • трансаминазалардың белсенділігінің артуы • қаңқа - бұлшықет ауруы, артралгия, миалгия • шаршау, дене температурасының көтерілуі, астения Жиі • нейтропения, лейкопения • дәріге аса жоғары сезімталдық • гипокалиемия • бас айналу, дәм сезудің бұрмалануы (дисгевзия), есте сақтаудың бұзылуы • көздің құрғауы, конъюнктивит, көрудің бұлыңғырлануы, көз жасы бөлінуінің артуы • сол жақ қарыншаның дисфункциясы • артериялық қан қысымының жоғарылауы • диспепсия, қызыл иектің қанағыштығы • қандағы сілтілі фосфатазаның белсенділігінің артуы, қандағы билирубин деңгейінің артуы • бөртпе, қышыну, алопеция, тырнақ құрылымының бұзылуы, алақан-табан эритродизестезия синдромы, есекжем • шеткері ісінулер, қалтырау • инфузиялық реакциялар Жиі емес • пневмония (ӨИА) • гепатоуыттылық, бауыр жеткіліксіздігі, түйінді регенеративті гиперплазия, порталды гипертензия • экстравазация • сәулелік пневмонит Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Трастузумаб эмтанзиннің ұсынылған дозасынан асқан жағдайда препараттың фармакологиялық әсеріне байланысты жағымсыз реакциялар белгілерінің немесе симптомдарының пайда болуына мұқият бақылау және тиісті симптоматикалық ем тағайындау қажет.

Тромбоцитопения Тромбоцитопения немесе тромбоциттер санының азаюы трастузумаб эмтанзинді қолданған кезде жиі байқалды және емдеуді тоқтатуға, дозаны төмендетуге немесе емдеуде үзуге әкеп соққан жағымсыз реакцияның ең жиісі болды. Тромбоцитопенияның жиілігі мен ауырлығы азиялық этникалық топтағы пациенттерде жоғары. Қан құйылулар Трастузумаб эмтанзинмен емдеу кезінде қан кету, оның ішінде миға қан құйылу, өкпе және асқазан-ішектен қан кету жағдайлары байқалды. Кейбір қан кету жағдайлары өліммен аяқталды. Гепатоуыттылық Гепатоуыттылық, трастузумаб эмтанзинмен емдеу кезінде көбінесе сарысулық трансаминазалардың 1-4 дәрежелі концентрациясының симптомсыз артуы түрінде байқалды. Трастузумаб эмтанзин алған пациенттерде ауыр гепатобилиарлық бұзылулар, атап айтқанда бауырдың түйінді регенеративті гиперплазиясы, сондай-ақ бауырдың фатальді дәрілік-индукцияланған зақымдануы жағдайлары байқалды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуларының дамуына қатар жүретін патологиялар және/немесе белгіленген гепатоуыттылық әлеуеті бар дәрілік заттарды бірге қабылдау да әсер етуі мүмкін. Трастузумаб эмтанзинмен ем қабылдаған пациенттерде бауырдың түйінді регенеративті гиперплазиясының (ТРГ) даму жағдайлары байқалды. Нейроуыттылық Шеткері нейропатия, негізінен сенсорлық жағдайлар тіркелген. Сол жақ қарыншаның дисфункциясы Трастузумаб эмтанзинмен емдеу аясында сол жақ қарынша дисфункциясының даму қаупі артады. Өкпе уыттылығы Кейбіреулері жедел респираторлық дистресс-синдромға немесе өлімге әкеп соққан пневмонитті қоса, өкпенің интерстициальді ауруы жағдайлары туралы хабарланды. Өкпелік уыттылық белгілері мен симптомдары ентігу, жөтел, шаршау және өкпедегі инфильтраттарды қамтиды. Қатерлі аурудың өршуінен немесе қатарлас патологиядан туындаған тыныштықта ентігуі бар, сондай-ақ өкпенің қатарлас сәулелік емін алатын пациенттерде өкпе тарапынан бұзылулардың даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Инфузиялық реакциялар Трастузумабпен алдыңғы емді инфузиялық реакциялардың дамуы себебінен толық тоқтатуға тура келген пациенттерді трастузумаб эмтанзинмен емдеу ұсынылмайды. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Трастузумабпен алдыңғы емді аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы себебінен толық тоқтатуға тура келген пациенттерде трастузумаб эмтанзинмен емдеу ұсынылмайды. Натрий Дәрілік препаратта бір дозасында натрий 1 ммольден (23 мг) аз, яғни құрамында натрий жоқ. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолдану 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған, өйткені препаратты педиатриялық популяцияда "сүт безі обыры" көрсетілімі бойынша тиісті пайдалану болған жоқ. Егде жастағы пациенттер ≥65 жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының жеңіл және орташа ауырлықтағы бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде бастапқы дозаны түзету талап етілмейді. Ерлер мен әйелдердің контрацепциясы Бала туатын жастағы әйелдер трастузумаб эмтанзинмен емдеу кезінде және соңғы дозаны енгізгеннен кейін 7 ай ішінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Ер пациенттер немесе олардың әйел серіктестері контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Препараттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Трастузумаб эмтанзин көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер етеді. Инфузиялық реакциялар (құйылулар, қалтырау, дене температурасының көтерілуі, ентігу, артериялық қысымның төмендеуі, ысқырып тыныс алу, бронх түйілуі және тахикардия) дамыған кезде пациенттерге симптомдар толық жойылғанға дейін көлік құралдары мен механизмдерді басқарудан бас тарту ұсынылады.

Трастузумаб эмтанзинді жүкті әйелдерде қолдану ұсынылмайды. Трастузумаб, трастузумаб эмтанзин компоненті, жүкті әйелдерге тағайындау кезінде шаранаға зиянды әсер етуі немесе оның өлімін тудыруы мүмкін. Трастузумаб эмтанзинмен емдеуді бастамас бұрын емшек сүтімен қоректендіруді тоқтату керек. Бала емізуді ем аяқталғаннан кейін 7 айдан кейін жалғастыруға болады.

CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин және вориконазол) және трастузумаб эмтанзин экспозициясы мен уытты көріністерінің DM1 ықтимал ұлғаюына байланысты бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек.

Сақтау мерзімі 4 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!